JP2015010049A - モンテルカストアルキルエステルを製造する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 特定の不純物の含有量が低減した、高純度の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルを効率的に製造する方法を提供する。
【解決手段】 ２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールと１−メルカプトメチルシクロプロパン酢酸アルキルエステルとの強塩基存在下における反応において、反応系中に特定量の弱塩基性窒素含有有機化合物を存在させる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、抗アレルギー薬として有用なモンテルカストナトリウム（化学名称：１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム）の合成中間体である１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルの新規な製造方法に関する。

化学式（１）

で示されるモンテルカストナトリウムは、気管支平滑筋等の標的細胞上のＣｙｓＬＴ１受容体にアンタゴニストとして結合し、システイニルロイコトリエンが受容体と結合することを妨げ、気管支喘息の症状を改善する治療薬として知られている。このような治療薬として有用なモンテルカストナトリウムは、非常に高純度であることが望まれていることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。

モンテルカストナトリウムの製造方法としては、公知の方法によって得られた化学式（２）

で示される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（以下、メシレート体とも言う。）と、化学式（３）

（式中、Ｒは水素原子、または、アルキル基とする。）
で示される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸、または、そのアルキルエステルとを反応させてチオエーテル化し、化学式（４）

（式中、Ｒは水素原子、または、アルキル基とする。）
で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸（以下、モンテルカスト遊離酸とも言う。）、または、そのアルキルエステル（以下、モンテルカストアルキルエステルとも言う。）とした後、必要に応じて加水分解し、ナトリウム塩化することによって、モンテルカストナトリウムを得る方法が知られている。

そして、上記チオエーテル化反応について、例えば、特許文献１には、メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステルとを、アセトニトリル溶媒中、炭酸セシウム存在下で反応させることによって、化学式（５）

で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸メチルエステル（以下、モンテルカストメチルエステルとも言う。）を製造する方法が記載されている。

さらに、特許文献２には、化学式（６）

で示される１−（（（１（Ｓ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−1−メチルエチル）フェニル）−１−プロパノール（以下、ジオール体とも言う。）とメタンスルホン酸クロリドとを、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦとも言う。）溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（使用量の記載なし）存在下でメシル化反応させてメシレート体とし、後処理にて反応液を濾過して有機アミン塩等を除去してから、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡとも言う。）溶液を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、チオエーテル化と加水分解を同じ反応系中で行ない、モンテルカスト遊離酸を製造する方法が記載されている。また、特許文献３には、ジオール体をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ジオール体１モルに対して１．５モル使用）存在下でメシル化した後、後処理を行なわずに、過剰のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ジオール体１モルに対して約０．５モル存在）存在下、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦとも言う。）を加え、次いでナトリウムメトキシドを加えて、モンテルカスト遊離酸を製造する方法が記載されている。

特開平５−１０５６６５号公報 特表２００８−５１０８４０号公報 国際公開第２００８／０２３０４４号

しかしながら、本発明者が、上記特許文献記載の条件に基づき、チオエーテル化反応について検討を行なったところ、モンテルカスト遊離酸と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを反応させると、化学式（７）

（式中、Ｒはアルキル基とする。）
で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−プロペニル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステル（以下、メチルスチレン体とも言う。）が多く副生することが分かった。そして、当該不純物が加水分解されて生成する、化学式（８）

で示される１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−プロペニル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸は、一旦生成してしまうと精製等によって除去することが困難であり、高純度のモンテルカストナトリウムを得るためには、チオエーテル化工程において当該メチルスチレン体の生成を抑制する方法の開発が望まれた。

したがって、本発明の目的は、チオエーテル化工程においてメチルスチレン体の生成を抑制した、高純度のモンテルカストアルキルエステルを製造する方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行なった。具体的には、上記のように、チオエーテル化反応においてメチルスチレン体が生成するのは、チオエーテル化反応で副生するメタンスルホン酸によって、三級アルコール部位の分子内脱水が起こるためと考え、当該副反応を抑制する方法について検討した。そこで、当該メタンスルホン酸を捕捉するために、チオエーテル化反応に用いられるｎ−ブチルリチウムや水酸化ナトリウム等の強塩基を過剰量使用したところ、メシレート体の脱離反応が起こり、化学式（９）

で示される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）アリル）フェニル）−２−プロパノール等の不純物が生成し、最終的に高純度のモンテルカストナトリウムが得られなかった。そこで、上記メタンスルホン酸を捕捉する方法についてさらに検討したところ、チオエーテル化反応において、反応系中に弱塩基性の有機化合物を特定量以上存在させることによって、驚くべきことに、上記のような脱離反応が起こることなく、当該副反応が抑制され、最終的にメチルスチレン体の含有量を低減された高純度のモンテルカストナトリウムが得られることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、前記メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを、ｐＫｂが−４０以上０以下である塩基の存在下でチオエーテル化反応させることにより、前記モンテルカストアルキルエステルを製造する方法において、前記反応における反応系中にｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を前記メシレート体１モルに対して１．０モル以上存在させることを特徴とする方法である。

また、本発明においては、前記ジオール体をｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物の存在下でメシル化することによって得られる、前記メシレート体及びｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を含む反応液を、そのまま上記チオエーテル化反応に用いることができる。すなわち、もう一つの本発明は、前記ジオール体、メタンスルホン酸クロリド、及び、ｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を混合して前記メシレート体及びｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を含む溶液を得るメシル化工程、当該溶液と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸エステルとｐＫｂが−４０以上０以下である塩基とを混合して前記モンテルカストアルキルエステルを含む溶液を得るチオエーテル化工程を含む前記モンテルカストアルキルエステルの製造方法において、前記チオエーテル化工程の反応系中にｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を前記メシレート体１モルに対して１．０モル以上存在させることを特徴とする方法である。このように、メシル化反応で得られた反応液を用い、連続してチオエーテル化反応を行なっても、本発明の効果は得られるものであり、効率的で好ましい。

本発明によれば、メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを特定の強塩基存在下で反応させてモンテルカストアルキルエステルを製造する方法において、反応系中に特定の弱塩基性有機化合物をメシレート体１モルに対して１．０モル以上存在させることによって、不純物、特にメチルスチレン体の生成量が低減された、高純度のモンテルカストアルキルエステルを取得することができる。

本発明は、メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを特定の強塩基存在下で反応させてモンテルカストアルキルエステルを製造する方法において、反応系中にｐＫｂが１〜６である窒素含有有機化合物（以下、弱塩基性有機化合物とも言う。）を特定量存在させることを特徴とする方法である。

本発明で使用されるメシレート体は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造されたものを使用することができる。また、本発明では、当該メシレート体として、ジオール体とメタンスルホン酸クロリドとを反応させて得られたメシレート体を含む溶液をそのまま使用することが好ましい。すなわち、本発明では、ジオール体、メタンスルホン酸クロリド、及び、弱塩基性有機化合物を混合してメシレート体及び弱塩基性有機化合物含む溶液を得るメシル化工程に続いて、当該溶液と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルと強塩基とを混合してモンテルカストアルキルエステルを含む溶液を得るチオエーテル化工程を行なうことが好ましい態様である。そこで、以下に、当該メシル化工程及びチオエーテル化工程を順に説明する。

（（メシル化工程））
本発明において、前記メシル化工程は、弱塩基性有機化合物の存在下にて、ジオール体とメタンスルホン酸クロリドとをメシル化反応させてメシレート体を得る工程である。

（ジオール体）
当該メシル化工程で使用されるジオール体は、公知の方法で製造されたものが特に制限なく使用される。当該ジオール体の形態は特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、または、これらが混合した形状であってもよく、溶媒和物であってもよい。また、当該メシル化工程において、メシル化反応の反応性を考慮すると、使用する化合物の水分量が制御されていることが好ましく、具体的には、水分量が１％以下であることが好ましく、０．５％以下であることがより好ましい。なお、水分量を当該範囲に制御することが好適であることは、下記のメタンスルホン酸クロリド、弱塩基性有機化合物及び反応溶媒においても該当する。

（メタンスルホン酸クロリド）
当該メシル化工程で使用されるメタンスルホン酸クロリドは、市販の試薬や工業品が特に制限されるものではなく使用される。当該メタンスルホン酸クロリドの使用量は、前記ジオール体１モルに対して１．０モル以上１．６モル以下であることが好ましく、１．１モル以上、１．４モル以下であることがより好ましい。

（ｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物（弱塩基性有機化合物））
当該メシル化工程では、ジオール体とメタンスルホン酸クロリドを反応させるのに、ｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物（弱塩基性有機化合物）が必要である。当該メシル化工程において、過剰の弱塩基性有機化合物を使用することによって、得られるメシレート体を含む反応溶液中に当該メシル化反応で消費されなかった弱塩基性有機化合物が存在することになり、当該余剰の弱塩基性有機化合物によって、次のチオエーテル化工程にて、本発明の効果を得ることができる。

当該メシル化工程において、当該弱塩基性有機化合物は、ｐＫｂが１以上６以下の窒素含有有機化合物であればよく、当該メシル化工程における反応性や、次のチオエーテル化工程で副生するメタンスルホン酸の捕捉能力、精製操作における除去の容易さ等を考慮すると、ｐＫｂが３以上６以下であることが好ましい。具体的には、第三級有機アミン及びピリジン誘導体が用いられ、反応性等を考慮すると、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン（ｐＫｂ３〜６）、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン誘導体（ｐＫｂ３〜６）を用いることが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることが特に好ましい。これらは単独で用いてもよいし、複数種を併せて用いることもでき、第三級有機アミンとピリジン誘導体を併用することもできる。また、当該メシル化工程における弱塩基性有機化合物の使用量は、メシレート体１モルに対して１モル以上１５モル以下であれば良いが、次のチオエーテル化工程にて、反応系中に弱塩基性有機化合物を存在させることを考慮すると、２モル以上であることが好ましい。なお、当該メシル化工程において、弱塩基性有機化合物を過剰量使用せず、次のチオエーテル化工程において、反応系中に存在する弱塩基性有機化合物の量がメシレート体１モルに対して１．０モル以上となるように追加することもできる。

（反応溶媒）
当該メシル化工程では、反応溶媒を用いることが好ましい。当該反応溶媒は特に制限されず、ジオール体を溶解するものであればよく、具体的には、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、Ｎ−メチルピロリドンを用いることができ、次のチオエーテル化工程を考慮すると、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドンが好ましく、ＴＨＦが特に好ましく用いられる。これらは単独でも、複数種を混合して使用することもできる。当該反応溶媒の使用量は、操作性や反応性を考慮すると、ジオール体１ｇに対して、０．５ｍＬ以上２００ｍＬ以下であればよく、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であることが好ましく、２ｍＬ以上５０ｍＬ以下であることがより好ましい。

（メシル化工程の反応条件）
当該メシル化工程において、弱塩基性有機化合物の存在下にて、ジオール体とメタンスルホン酸クロリドとを反応させる方法は特に限定されず、ジオール体、メタンスルホン酸クロリド、弱塩基性有機化合物、及び、必要に応じて反応溶媒を混合すればよく、その際の方法や順序も特に限定されない。具体的には、ジオール体、弱塩基性有機化合物を反応溶媒に溶解させた後、メタンスルホン酸クロリドを加える方法が好ましい。また、当該メシル化工程において、反応の温度は、−５０℃以上２０℃以下であればよく、−４０℃以上１０℃以下であることが好ましく、−３０℃以上０℃以下であることがより好ましい。当該温度範囲とすることによって、不純物の副生が抑制され、効率的に反応を行なうことができる。また、反応の時間は、通常、２時間以上２４時間以下である。

本発明において、当該メシル化工程で得られたメシレート体及び弱塩基性有機化合物を含む反応液は、そのまま次のチオエーテル化反応に用いることができる。なお、当該メシル化工程では、メシル化反応で副生する酸と弱塩基性有機化合物によって副生するアミン塩やピリジン塩等が反応液中に析出するが、これらの塩については、そのまま次の工程に用いてもよく、除去してもよい。当該塩は、デカンテーションやろ過等一般的な方法によって除去することができる。

（（チオエーテル化工程））
チオエーテル化工程とは、本発明であるところの、反応系中に特定量の弱塩基性有機化合物を存在させて、メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを特定の強塩基存在下で反応させてモンテルカストアルキルエステルを製造する方法を行なうものであり、前記メシル化工程で得られたメシレート体を含む溶液をそのまま使用することができる。

（メシレート体）
本発明で使用されるメシレート体は、前記の通り、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造されたものを使用することができる。当該メシレート体の形態は特に制限されず、固体として単離されたものであってもよく、任意の溶媒との溶液やスラリーの状態であってもよく、前記メシル化工程で得られたメシレート体を含む溶液をそのまま使用することが好ましい。固体の場合は、結晶、アモルファス、または、これらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、または、これらが混合した形態であってもよく、溶媒和物であってもよい。また、当該チオエーテル化反応に使用する溶媒を含む湿体であってもよく、反応に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでいてもよい。

（１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステル）
本発明で使用される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルは、メシレート体をチオエーテル化してモンテルカストアルキルエステルを得るために用いられるものであり、特に制限されるものではないが、メシレート体との反応性や、得られたモンテルカストアルキルエステルからモンテルカストナトリウムを製造する工程における反応性等を考慮すると、当該アルキルエステルのアルキル基が、炭素数が１〜５であることが好ましく、直鎖状であることが好ましく、特にメチル基またはエチル基であることが好ましい。また、当該１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルの形態は特に制限されず、メシレート体と同様に、当該チオエーテル化反応に使用する溶媒を含む湿体であってもよく、反応に影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでいてもよい。本発明において、当該１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸エステルの使用量は、メシレート体１モルに対して１．０モル以上１．５モル以下であればよく、１．１モル以上１．３モル以下であることが好ましい。

（ｐＫｂが−４０以上０以下である塩基（強塩基））
本発明で使用されるｐＫｂが−４０以上０以下である塩基（以下、強塩基とも言う。）は、メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとをチオエーテル化反応させるために必要とされる。なお、本発明において、ｐＫｂの値は２５℃におけるものとする。当該強塩基は、ｐＫｂの値が−４０以上０以下であれば、当該チオエーテル化反応が十分に進行するため、特に制限されるものではないが、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物（ｐＫｂ−２〜０）、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド（ｐＫｂ−３〜−１．５）、メチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム（ｐＫｂ−３９〜−３４）、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属（ｐＫｂ−２１）、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド等の金属アミド（ｐＫｂ−２３〜−２２）等が挙げられ、なかでも、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウムが好ましく、特にｔ−ブトキシカリウムが好ましい。本発明において、当該強塩基の使用量は、メシレート体１モルに対して１．０モル以上であればよく、上記脱離反応による不純物生成を考慮すると、メシレート体１モルに対して１．０モル以上１．３モル以下であることが好ましい。なお、本発明において、メシレート体として、メシル化工程で得られたメシレート体を含む溶液を用いる場合において、メシル化反応で副生したアミン塩及び／又はピリジン塩を除去していない場合は、当該アミン塩によって当該チオエーテル化反応の反応性が低下するため、当該強塩基の使用量を、メシレート体１モルに対して、２．１〜２．４モルとすることが好ましい。

（ｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物（弱塩基性有機化合物））
本発明では、当該チオエーテル化工程における反応系中に、前記強塩基の他に、ｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物（弱塩基性有機化合物）をメシレート体１モルに対して１．０モル以上存在させることが特徴である。当該量の弱塩基性有機化合物を存在させることによって、特に前記メチルスチレン体の生成が抑制され、不純物量が低減されたモンテルカストアルキルエステルを取得することができる。

本発明において、当該弱塩基性有機化合物は、前記メシル化工程と同様に、ｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物であればよく、副生するメタンスルホン酸の捕捉能力、精製操作における除去の容易さ等を考慮すると、ｐＫｂが３以上６以下であることが好ましい。具体的には、前記メシル化工程に例示した化合物が同様に用いられる。当該弱塩基性有機化合物を用いることによって、当該チオエーテル化反応を阻害することなく、副生したメタンスルホン酸が捕捉され、不純物であるメチルスチレン体の含有量を低減させることができる。なお、前記メシレート体として、メシル化工程で得られたメシレート体を含む溶液を用いる場合で、前記メシル化工程で弱塩基性有機化合物を過剰量使用しなかった場合は、当該チオエーテル化工程において、反応系中に存在する弱塩基性有機化合物の量がメシレート体１モルに対して１．０モル以上となるように追加しなければならない。チオエーテル化工程にて、弱塩基性有機化合物を追加する場合には、前記メシル化工程で使用した化合物と同じ化合物を用いてもよいし、異なる化合物を用いてもよく、複数種を併用することもできる。

（反応溶媒）
本発明において、メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを反応させる際には、反応溶媒を用いることが好ましい。当該反応溶媒は特に制限されるものではなく、メシレート体を溶解させるものであればよい。具体的には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸ジメチルが挙げられ、なかでも、ＴＨＦを用いることが好ましい。これらは単独でも、複数種を混合して使用することもできる。また、当該チオエーテル化工程において使用する溶媒量は、操作性や反応性を考慮すると、メシレート体１ｇに対して、１ｍＬ以上２００ｍＬ以下であればよく、当該反応の反応性や効率を考慮すると、３ｍＬ以上１００ｍＬ以下とすることが好ましく、５ｍＬ以上５０ｍＬ以下とすることがより好ましい。なお、本発明において、メシレート体として、メシル化工程で得られたメシレート体を含む溶液を用いる場合は、当該溶液に含まれる溶媒の種類や量を考慮して、当該反応溶媒の種類と量を適宜調整する必要がある。

（チオエーテル化工程の反応条件）
本発明で、メシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを特定の強塩基存在下で反応させる方法は特に制限されず、メシレート体、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステル、強塩基、弱塩基性有機化合物、及び、必要に応じて反応溶媒を混合すればよく、その際の方法や順序も特に制限されないが、反応開始時に反応系中に弱塩基性有機化合物が存在していることが好ましい。具体的には、例えば、前記メシル化工程で得られたメシレート体を含む溶液と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとを混合し、必要に応じて弱塩基性有機化合物を追加してから、強塩基を添加する方法や、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルと強塩基と反応溶媒とを予め混合し、必要に応じて弱塩基性有機化合物を追加し、次いでメシレート体を加える方法等が挙げられる。また、本発明において、反応の温度は、−３０〜２０℃であればよく、当該反応の反応性や効率を考慮すると、−２０〜１５℃とすることが好ましく、−１０〜１０℃とすることがより好ましい。また、反応の時間は、通常、４〜４８時間である。

本発明で得られたモンテルカストアルキルエステルを含む溶液は、適宜後処理を行なうことにより、モンテルカストアルキルエステルを粗体あるいは結晶として得ることができるが、当該モンテルカストアルキルエステルは結晶性が良くないことから、溶液の状態で次の工程に供することが好ましい。すなわち、当該モンテルカストアルキルエステルは、公知の方法、例えば、加水分解してモンテルカスト遊離酸としてからナトリウム塩化することによって、モンテルカストナトリウムとすることができる。本発明で得られるモンテルカストアルキルエステルは、不純物であるメチルスチレン体の含有量が低減された、高純度のものであるため、当該モンテルカストアルキルエステルを用いることによって、非常に高純度のモンテルカストナトリウムを得ることができる。

（（加水分解工程））
当該加水分解工程は、本発明で得られたモンテルカストアルキルエステルを加水分解してモンテルカスト遊離酸を得る工程である。モンテルカストアルキルエステルの加水分解の方法は特に制限されないが、具体的には、特許文献１に記載の方法、すなわち、ＴＨＦとメタノールの混合溶媒中、モンテルカストアルキルエステルと水酸化ナトリウム水溶液とを混合する方法が挙げられる。また、当該モンテルカストアルキルエステルは、前記チオエーテル化工程で得られた溶液として、あるいは、粗体や結晶として用いることができ、前記チオエーテル化工程で得られた溶液をそのまま用いることが好ましい。

このようにして得られたモンテルカスト遊離酸は、そのままナトリウム塩化することもできるが、一旦アミン塩として精製した後で、中和し、再度モンテルカスト遊離酸とすることが好ましい。モンテルカスト遊離酸のアミン塩は、モンテルカスト遊離酸やモンテルカストナトリウムと比較して、精製が容易の為、最終的に得られるモンテルカストナトリウムを高純度化することができる。

モンテルカスト遊離酸をアミン塩化する方法は特に制限されないが、一般的には、モンテルカスト遊離酸と対応するアミンを反応させることによって、モンテルカスト遊離酸のアミン塩が得られる。当該アミン塩化で用いられるアミンの種類は特に制限されず、公知のものが用いられ、その使用量は、１．０当量以上、２．０当量以下であることが好ましい。また、反応溶媒として、酢酸エチルや酢酸ブチル等の酢酸エステル及びトルエンを使用することができるが、精製効果を考慮すると、酢酸エステルを用いることが好ましい。当該溶媒の使用量は、特に制限されず、モンテルカスト遊離酸のアミン塩の溶液を得られればよいが、操作性や回収率を考慮すると、モンテルカスト遊離酸１ｇに対して反応溶媒を１ｍＬ以上１００ｍＬ以下にすることが好ましい。さらに、アミン塩化する際の反応温度は、特に制限されないが、０℃以上８０℃以下であることが好ましい。反応後は、溶媒留去等の公知の方法で固液分離することによって、モンテルカスト遊離酸のアミン塩を固体として得ることができる。具体的には、反応液の温度を１０℃以下に冷却することによって、モンテルカスト遊離酸のアミン塩の結晶を析出させ、ろ過や遠心分離等の方法で固液分離することによって、モンテルカスト遊離酸のアミン塩を結晶として取得することが好ましい。このようにして得られたモンテルカスト遊離酸のアミン塩の固体は、公知の方法、例えば、再結晶やリスラリー等によって１回以上精製されることによって、最終的に得られるモンテルカストナトリウムがより高純度となるため好ましい。

さらに、当該アミン塩を中和して、再度モンテルカスト遊離酸とする方法についても特に制限されないが、一般的には、当該アミン塩と酸とを反応させることによってモンテルカスト遊離酸とすることができる。当該中和で用いられる酸の種類や量は特に制限されず、酢酸やシュウ酸等の有機酸、塩化水素や硫酸等の無機酸を使用することができるが、有機酸を用いることが好ましい。また、反応溶媒として、メタノールやエタノール等のアルコール、酢酸エチルや酢酸ブチル等の酢酸エステル、ジクロロメタンやクロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエンやベンゼン等の芳香族炭化水素を使用することができ、当該溶媒の使用量は、特に制限されず、前記モンテルカスト遊離酸のアミン塩が溶解すればよいが、操作性や回収率を考慮すると、モンテルカスト遊離酸のアミン塩１ｇに対して、溶媒を１ｍＬ以上１００ｍＬ以下用いることが好ましい。さらに、中和する際の反応温度は、特に制限されないが、０℃以上６０℃以下であることが好ましい。反応後は、反応液の温度を３０℃以下に冷却することにより、モンテルカスト遊離酸の結晶を析出させ、ろ過や遠心分離等の方法で固液分離することによって、モンテルカスト遊離酸を結晶として取得することができる。

（（ナトリウム塩化工程））
当該ナトリウム塩化工程は、モンテルカスト遊離酸をナトリウム塩化してモンテルカストナトリウムを得る工程である。モンテルカスト遊離酸をナトリウム塩化する方法は特に制限されず、公知の方法、例えば、モンテルカスト遊離酸と、水酸化ナトリウムやナトリウムメトキシド等の塩基とを反応させることによって行なわれる。当該塩基の使用量は、モンテルカスト遊離酸１モルに対して１モルであればよい。また、当該ナトリウム塩化は溶媒中で行なうことが好ましく、当該溶媒の種類や使用量は特に限定されないが、メタノール等を、モンテルカスト遊離酸１ｇに対して１０ｍＬ用いることが好ましい。また、当該反応の温度や時間も特に限定されず、２０℃、１時間であればよい。反応後は、固液分離することによって、モンテルカストナトリウムの結晶またはアモルファスを得ることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。

また、本実施例において、モンテルカストメチルエステル、モンテルカストジプロピルアミン塩、モンテルカストナトリウム及びメチルスチレン体の純度及び不純物量は、下記に従って測定した。
＜純度及び不純物量の測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度検出器（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
測定波長：２３８ｎｍ
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−ＰＨＥＮＹＬ、内径４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．製）
カラム温度：３０℃ 一定温度
サンプル温度：２５℃ 一定温度
移動相Ａ：蒸留水／トリフルオロ酢酸＝１０００／１．５
移動相Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝１０００／１．５
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：１．２ｍｌ／分
測定時間：４５分
上記条件において、モンテルカストメチルエステルは約１２．９分、モンテルカスト遊離酸、モンテルカストジプロピルアミン塩、及び、モンテルカストナトリウムは約７．７分、メチルスチレン体は約１９．９分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。

実施例１
（メシル化工程）
窒素雰囲気下で、ジオール体５．０ｇ（純度９９．６％）にトルエン１５ｍｌ、アセトニトリル４０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇを加えて撹拌混合して得られた液を−３０℃に冷却した後、メタンスルホン酸クロリド１．４ｇとアセトニトリル５ｍｌを混合した溶液を３０分かけて滴下し、同温にて反応液を５時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、アセトニトリル５ｍｌ及びヘキサン１０ｍｌで洗浄して、メシレート体の結晶５．１ｇ（収率８５．９％）を取得した。
（チオエーテル化工程）
窒素雰囲気下で、メシレート体の結晶５．０ｇに１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステル１．５ｇ、トリエチルアミン１．０ｇ及びＤＭＦ５０ｍｌを加えて撹拌混合し、溶解させて得られた溶液を−１０℃に冷却した後、ｔ−ブトキシカリウム１．３ｇを３０分かけて投入し、反応液を４℃に昇温して、同温にて１６時間撹拌した。得られた反応液を２０℃に昇温し、酢酸エチル５０ｍｌ及び水１００ｍｌを添加し、有機層を分離し、溶媒を留去して、モンテルカストメチルエステルのオイル６．３９ｇ（モンテルカストメチルエステル純度８０．６％、メチルスチレン体含有量１．０３％）を得た。

実施例２
実施例１のチオエーテル化工程において、トリエチルアミン１．０ｇをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１ｇに変更した以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのオイル６．３９ｇ（モンテルカストメチルエステル純度８０．６％、メチルスチレン体含有量０．９２％）を得た。

実施例３
（メシル化工程）
窒素雰囲気下で、ジオール体５．０ｇ（純度９９．５％）にＴＨＦ１５ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇを加えて撹拌混合し、得られた液を−１０℃に冷却した後、メタンスルホン酸クロリド１．４ｇとＴＨＦ５ｍｌとを混合した溶液を３０分かけて滴下し、同温にて２時間撹拌した。得られた反応液をろ過して、固体を除去し、メシレート体のＴＨＦ溶液を取得した。
（チオエーテル化工程）
窒素雰囲気下で、メシレート体のＴＨＦ溶液に１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステル１．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇ及びＴＨＦ３０ｍｌを加えて撹拌混合し、溶解させて得られた溶液を−１０℃に冷却した後、ｔ−ブトキシカリウム１．４ｇを３０分かけて投入し、反応液を４℃に昇温して、同温にて１６時間撹拌した。得られた反応液を２０℃に昇温し、５％食塩水１０ｍｌを加えて反応を停止した。水層を分離し、５％食塩水１０ｍｌを用いて有機層を洗浄して、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８３．９％、メチルスチレン体含有量０．７７％）を得た。

実施例４
（メシル化工程）
窒素雰囲気下で、ジオール体５．０ｇ（純度９９．５％）にＴＨＦ１５ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇを加えて撹拌混合し、得られた液を−１０℃に冷却した後、メタンスルホン酸クロリド１．４ｇとＴＨＦ５ｍｌとを混合した溶液を３０分かけて滴下し、同温にて２時間撹拌し、メシレート体のＴＨＦ溶液を取得した。
（チオエーテル化工程）
窒素雰囲気下で、メシレート体のＴＨＦ溶液に１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステル１．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇ及びＴＨＦ３０ｍｌを加えて撹拌混合し、溶解させて得られた溶液を−１０℃に冷却した後、ｔ−ブトキシカリウム２．８ｇを３０分かけて投入し、反応液を４℃に昇温して、同温にて１６時間撹拌した。得られた反応液を２０℃に昇温し、５％食塩水１０ｍｌを加えて反応を停止した。水層を分離し、５％食塩水１０ｍｌを用いて有機層を洗浄して、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８３．９％、メチルスチレン体含有量０．７７％）を得た。

実施例５
実施例４のチオエーテル化工程において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を２．１ｇから０．７ｇに変更した以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８０．１％、メチルスチレン体含有量０．９０％）を得た。

実施例６
実施例４のメシル化工程において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量を２．１ｇから４．２ｇに変更し、チオエーテル化工程において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用しない以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８２．６％、メチルスチレン体含有量０．５８％）を得た。

実施例７
実施例６のメシル化工程において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２ｇをトリエチルアミン４．０ｇに変更した以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８０．１％、メチルスチレン体含有量０．９１％）を得た。

実施例８
実施例６のメシル化工程において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２ｇをピリジン２．６ｇに変更した以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８１．１％、メチルスチレン体含有量０．８４％）を得た。

実施例９
実施例６のチオエーテル化工程において、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルエステル１．５ｇを１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸エチルエステル１．６ｇに変更した以外は同様の操作を行ない、モンテルカストエチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストエチルエステル純度８１．３％、メチルスチレン体含有量０．７３％）を得た。

実施例１０
実施例６のチオエーテル化工程において、ｔ-ブトキシカリウム２．８ｇをｔ-ブトキシナトリウム２．６ｇに変更した以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８１．０％、メチルスチレン体含有量０．７４％）を得た。

実施例１１
実施例６のチオエーテル化工程において、ｔ-ブトキシカリウム２．８ｇをナトリウムメトキシド１．４ｇに変更した以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度８０．０％、メチルスチレン体含有量０．６９％）を得た。

実施例１２
窒素雰囲気下で、実施例３で得られたモンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液にメタノール３０ｍｌ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液１０．３ｇを加え、２５℃で６時間撹拌混合した。得られた反応液にトルエン３０ｍｌを加えて有機層を分離し、分離した有機層に０．５Ｍ酒石酸１０．３ｇを加えてｐＨを４に調整し、溶媒を留去して有機層の液量を１５ｍｌとしてから、５℃で１２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、トルエン５ｍｌで２回洗浄し、減圧乾燥することによって、モンテルカスト遊離酸の粗体５．１ｇ（モンテルカスト遊離酸純度９５．３％、メチルスチレン体含有率０．９２％）を得た。
窒素雰囲気下で、モンテルカスト遊離酸の粗体５．０ｇに酢酸ブチル４５ｍｌを加えて撹拌混合し、得られた液に、ジプロピルアミン０．８６ｇを酢酸ブチル５ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。固体が全て溶解したことを確認した後、１−（（（１（Ｒ）−（３−（２（Ｅ）−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジプロピルアミン塩（以下、モンテルカストジプロピルアミン塩とも言う。）の種結晶５．０ｍｇを加え、３時間撹拌した後、４℃に冷却し、同温で１６時間撹拌し、−１０℃に冷却し、同温で２時間撹拌した。析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、酢酸ブチル５ｍｌ及びヘプタン１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶４．７ｇ（モンテルカストジプロピルアミン塩純度９９．７％、メチルスチレン体含有率０．０３％）を得た（収率７９．８％）。
モンテルカストジプロピルアミン塩の結晶３．０ｇにトルエン３０ｍｌ及び水１５ｍｌを加えて撹拌混合し、得られた液に、酢酸０．３０ｇを加え、３０分間撹拌した後、水層を除去して得られた有機層を４℃に冷却し、析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、減圧乾燥して、モンテルカスト遊離酸の結晶を得た。得られたモンテルカスト遊離酸の結晶にメタノール３０ｍｌを加えて撹拌混合した液に、水酸化ナトリウム０．１５ｇを加え、１時間撹拌した後、溶媒を留去し、析出した結晶を加圧濾過によって濾取し、減圧乾燥して、モンテルカストナトリウム２．９ｇ（モンテルカストナトリウム純度９９．９％、メチルスチレン体含有率０．０２％）を得た（収率９３．２％）。

比較例１
実施例１のチオエーテル化工程において、トリエチルアミンを使用しない以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのオイル６．２８ｇ（モンテルカストメチルエステル純度７７．０％、メチルスチレン体含有量３．１２％）を得た。

比較例２
実施例３のチオエーテル化工程において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用しない以外は同様の操作を行ない、モンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液（モンテルカストメチルエステル純度７８．６％、メチルスチレン体含有量２．３１％）を得た。

比較例３
比較例２で得られたモンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液について、実施例１２と同様の操作を行ない、モンテルカストナトリウム（モンテルカストナトリウム純度９９．５％、メチルスチレン体含有率０．３３％）を得た。

実施例１〜１１では、チオエーテル化工程において、反応系中にメシレート体１モルに対して１．０モル以上の弱塩基性有機化合物が存在するようにして反応を行なったところ、不純物であるメチルスチレン体の生成が抑制され、純度が８０％以上でメチルスチレン体の含有量が１％以下である高純度のモンテルカストメチルエステルが得られた。一方、比較例１〜２では、チオエーテル化工程において、反応系中存在する弱塩基性有機化合物がメシレート体１モルに対して１．０モル未満として反応を行なったところ、メチルスチレン体が多く生成し、高純度のモンテルカストメチルエステルを得ることができなかった。さらに、本発明で得られたモンテルカストメチルエステルのＴＨＦ溶液を用いてモンテルカストナトリウムを製造したところ、高純度でモンテルカストメチルスチレン体含有量の低いモンテルカストナトリウムが得られた。

Claims (3)

1. 下記式（１）
   

   

   で示されるメシレート体と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとをｐＫｂが−４０以上０以下である塩基の存在下に反応させることにより、下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒはアルキル基とする。）
   で示されるモンテルカストアルキルエステルを製造する方法において、
   前記反応における反応系中にｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を前記メシレート体１モルに対して１．０モル以上存在させることを特徴とする方法。
2. 下記式（３）
   

   

   で示されるジオール体、メタンスルホン酸クロリド、及び、ｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を混合して下記式（１）
   

   

   で示されるメシレート体及びｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を含む溶液を得るメシル化工程、当該溶液と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸アルキルエステルとｐＫｂが−４０以上０以下である塩基とを混合して下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒはアルキル基とする。）
   で示されるモンテルカストアルキルエステルを含む溶液を得るチオエーテル化工程を含むことを特徴とする前記モンテルカストアルキルエステルを製造する方法において、
   前記チオエーテル化工程における反応系中にｐＫｂが１以上６以下である窒素含有有機化合物を前記メシレート体１モルに対して１．０モル以上存在させることを特徴とする方法。
3. 請求項１または２に記載の方法で下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒはアルキル基とする。）
   で示されるモンテルカストアルキルエステルを製造する工程、当該モンテルカストアルキルエステルを加水分解して下記式（４）
   

   

   で示されるモンテルカスト遊離酸を得る加水分解工程、当該モンテルカスト遊離酸をナトリウム塩化してモンテルカストナトリウムを得るナトリウム塩化工程を含むモンテルカストナトリウムの製造方法。