KR101088988B1

KR101088988B1 - 퀴놀린카르복실산 유도체 용매화물의 결정

Info

Publication number: KR101088988B1
Application number: KR1020057020448A
Authority: KR
Inventors: 준 아카이; 히로시 니시다
Original assignee: 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-04-30
Filing date: 2004-04-28
Publication date: 2011-12-01
Also published as: PL1626051T3; ES2388921T3; AU2010201309B2; RU2005137156A; AU2010201309A1; CA2523854A1; EP1626051A4; EP1626051A1; EP1626051B1; KR20060008930A; WO2004096815A1; PT1626051E; RU2335503C2; JPWO2004096815A1; MXPA05011525A; EP2354144A1; JP4655930B2; AU2004234287A1; CA2523854C; US20070149540A1

Abstract

본 발명은 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산(화합물 A)의 III형 결정을 우선적으로 제조하기 위한 제조 중간체인 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산·아세토니트릴 용매화물(화합물 B)의 결정을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다. 아세토니트릴을 용매로 이용한 결정화에 있어서, 과포화 농도를 제어함으로써 화합물 B의 결정을 우선적으로 정출시킬 수 있다. 계속해서, 이 결정을 탈용매화시킴으로써 화합물 A의 III형 결정을 제조할 수 있다.

Description

퀴놀린카르복실산 유도체 용매화물의 결정{CRYSTALS OF QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE SOLVATE}

본 발명은 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산(이하, 화합물 A라 함)의 아세토니트릴 용매화물(이하, 화합물 B라 함)의 결정, 화합물 B의 결정의 제조 방법 및 화합물 B의 결정을 이용한 화합물 A의 III형 결정의 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 A는 우수한 항균 활성을 가지며(예컨대, 특허 문헌 1 참조), 합성 항균제로서 시판되고 있다. 화합물 A에는 3종류의 결정 형태(I형, II형, III형)가 존재하는 것이 알려져 있고, 시차주사열량분석(이하, DSC라 함) 측정에 있어서의 융해 온도가 높은 순으로 I형, II형, III형으로 정해져 있다(예컨대, 비특허 문헌 1 참조). 또한, 각 결정의 용해성, 흡수성 및 치료 효과 등을 고려하여 III형 결정인 것이 시판되고 있다(예컨대, 비특허 문헌 1 참조).

화합물 A의 I형, II형, III형 결정은 아세토니트릴로부터 결정화함으로써 얻어지는 것이 알려져 있지만, 그 정출(晶出) 조건 등은 불명료하며, 화합물 B의 존재도 알려져 있지 않다(예컨대, 비특허 문헌 1 참조).

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 평성 제1-294680호 공보

비특허 문헌 1: 카케미 카즈로 외 7명, 「Prulifloxacin의 화학 구조, 물리적 화학적 성질 및 안정성」, 의약품 연구, 1997년, 제28권, 제1호, p1-11

본 발명은 주로 우수한 약효 약리 작용을 갖는 화합물 A의 III형 결정을 제조하기 위한 원료 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.

종래, 화합물 A의 III형 결정은 I형이나 II형 결정과 마찬가지로 화합물 A의 아세토니트릴 용액으로부터 직접 얻어지는 것이라고 생각되고 있었다. 그러나, 본 발명의 발명자들은 그 III형 결정은 I형이나 II형 결정과 같이 재결정에 의해 직접 얻어지는 것이 아니라, 화합물 B의 결정을 탈용매화시킴으로써 얻어지는 것이라고 하는 지견을 얻었다(후술하는 시험예 1∼3 참조). 본 발명의 발명자들은 화합물 B의 결정이 의약품(화합물 A의 III형 결정)의 중요한 제조 중간체인 것을 발견하였다.

또한, 본 발명의 발명자들은 화합물 B의 결정을 우선적으로 정출시키는 방법에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 과포화 농도를 제어함으로써 목적을 달성하는 것을 발견하였다(후술하는 시험예 1 참조).

총괄하면, 본 발명의 발명자들은 아세토니트릴을 용매로 이용한 결정화에서, 과포화 농도를 제어함으로써 화합물 B의 결정을 우선적으로 정출시킬 수 있고, 계속해서, 이 결정을 탈용매화시킴으로써 화합물 A의 III형 결정을 제조할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명으로서는 예컨대 하기 (1) 내지 (4) 등을 들 수 있다:

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 7.3°, 14.7°, 19.2°, 22.3°에서 회절 피크를 나타내는 화합물 B의 결정

(2) 화합물 A의 아세토니트릴 용액으로부터 자연핵 발생시의 과포화 농도(g/100 g)가 2.15∼2.36이 되도록 제어하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 화합물 B의 결정을 제조하는 방법

(3) 화합물 A의 아세토니트릴 용액으로부터, 씨결정(seed crystal)을 접종할 때의 과포화 농도(g/100 g)가 0.41∼2.36이 되도록 제어하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 화합물 B의 결정을 제조하는 방법

(4) 씨결정을 접종할 때의 용액 온도가 70℃ 이하인 (3)에 기재의 제조 방법.

본 발명에서 「자연핵」이란 씨결정을 이용하지 않고 결정화를 행할 때에 자연스럽게 발생하는 결정핵을 말한다.

본 발명에서 「과포화 농도: Cx(g/100 g)」란 과포화 상태의 정도를 말하며, 다음 식에 의해 표시된다.

Cx = C - Cs

여기서, C(g/100 g)는 용매 100 g 중에 용해되어 있는 화합물 B의 질량(무용매화물 환산량)을 의미한다.

Cs(g/100 g)는 자연핵이 발생할 때, 또는 씨결정을 첨가할 때의 온도 하에서 용매 100 g 중에 용해되는 화합물 B의 포화 용해량(무용매화물 환산량)을 의미한다.

즉, Cx>O의 경우는 과포화 상태에 있는 것을 나타내고, Cx<0의 경우는 포화에 이르고 있지 않은 상태를 나타낸다.

본 발명에 있어서, 「무용매화물 환산량」이란 화합물 B(용매화물)의 질량을 무용매화물로 환산한 질량을 말하며, 예컨대, 화합물 B가 502.5 g인 경우, 무용매화물 환산량으로서는 461.5 g이 된다.

본 발명에 있어서, 「탈용매화」란 용매화물 속의 용매를 제거하는 것을 말한다. 예컨대, 용매가 물인 경우는 수화물을 탈수하여 무수물로 하는 것을 예로서 들 수 있다.

도 1은 화합물 A의 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한 도면으로서, 종축은 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸 도면.

도 2는 화합물 A의 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한 도면으로서, 종축은 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸 도면.

도 3은 화합물 B의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한 도면으로서, 종축은 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸 도면.

도 4는 화합물 A의 III형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한 도면으로서, 종축은 강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타낸 도면.

화합물 B의 결정은 자연핵 발생시의 과포화 농도(g/100 g)를 2.15∼2.36으로 설정하고, 화합물 A의 아세토니트릴 용액으로부터 결정화함으로써 화합물 A의 I형 또는 II형 결정의 생성을 억제하면서 제조할 수 있다.

한편, 씨결정을 접종하는 조건 하에서 결정화를 행하는 경우, 얻어지는 결정은 씨결정의 결정 형태에 의존하게 된다. 따라서, 자연핵 발생에 의한 결정화에 비하여 씨결정을 접종하는 결정화에서는, 과포화 농도(g/100 g)가 0.41∼2.36의 상태라도 화합물 B의 결정을 제조할 수 있다. 첨가하는 씨결정은 통상적으로 이용되고 있는 양(0.004 g 미만/용매 100 g)에 비하여 다량(0.004 g 이상/용매 100 g)으로 첨가하는 편이 바람직하다. 씨결정이 적은 경우는 첨가한 씨결정이 자극이 되어 새로운 자연핵의 생성을 확인할 수 있게 되지만, 다량으로 첨가한 경우에는 첨가한 씨결정의 성장(2차 결정)이 우선되며, 자연핵의 생성을 억제하여 화합물 A의 I형 또는 II형 결정의 혼입을 극력 회피할 수 있다.

화합물 B의 결정은 용매 매개 전이를 일으키기 때문에, 자연핵이 발생할 때 및 씨결정을 첨가할 때의 용액 온도를 70℃ 이하, 바람직하게는 67℃ 이하, 보다 바람직하게는 55℃ 이하로 제어한다.

본 발명에 있어서, 「용매 매개 전이」란 결정이 용매 존재 하에서 다른 결정 형태로 전이하는 것을 말하며, 예컨대, 소정 온도 하에서 화합물 B의 결정이 용매 속에서 화합물 A의 I형 결정으로 전이하는 것을 말한다.

화합물 A의 III형 결정은 화합물 B의 결정을 탈용매화시킴으로써 제조할 수 있다. 탈용매화는 통상적인 방법대로 용매화물의 결정을 건조시킴으로써 행할 수 있지만, 80℃ 이하에서 감압 하에 행하는 것이 바람직하다. 또한, 전술한 바와 같이, 화합물 A의 III형 결정은 용매 매개 전이를 일으키기 때문에, 건조시킬 때의 온도를 70℃ 이하, 바람직하게는 67℃ 이하, 보다 바람직하게는 55℃ 이하로 제어한다.

화합물 B의 결정은 보다 구체적으로 예컨대 다음과 같이 제조할 수 있다.

(1) 용해 공정

화합물 A를 아세토니트릴에 용해한다. 이용하는 화합물 A 및 아세토니트릴의 양은 소정의 과포화 농도가 되도록 설정한다. 이 용해는 가열하여 행하는 편이 바람직하다. 가열 온도는 특별히 문제삼지 않지만, 아세토니트릴의 비점 부근에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 본 공정을 질소, 아르곤 등의 불활성 가스 기류 하에 행하는 것이 바람직하다.

불용물을 제거하기 위해서 그 용액을 여과하여도 좋다. 여과중의 결정 석출을 막기 위해서 가압 하에서 가온 장치가 달린 여과기를 이용하여 행하는 편이 바람직하다. 여과액에 결정 석출이 확인되는 경우에는 여과 후에 재가열하여 재용해할 수 있다.

(2) 냉각 공정

그 용액을 냉각하여 결정을 석출시킨다. 결정이 석출되기 시작하는 온도를 제어해야 하기 때문에, 씨결정을 첨가하지 않고 결정화를 행하는 경우에는 주의가 필요하다. 결정 석출후의 냉각 속도는 특별히 문제삼지 않지만, 약 0.04℃/분 이상으로 행하는 것이 바람직하며, 약 0.22℃/분 이상으로 행하는 것이 보다 바람직하 다. 냉각 온도(석출 결정을 채취할 때의 온도)는 특별히 문제삼지 않지만, 0∼45℃가 바람직하고, 0∼25℃가 보다 바람직하다. 냉각 온도에 이른 후의 유지 시간은 특별히 문제삼지 않지만, 30분 이상이 바람직하며, 90분 이상이 보다 바람직하다. 또한, 본 공정을 질소, 아르곤 등의 불활성 가스 기류 하에서 행하는 것이 바람직하다.

(3) 결정 채취 공정

석출 결정을 여과, 원심 분리 등의 공지의 수단에 의해 채취하여 건조시킬 수 있다. 석출 결정의 건조는 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다. 용매 매개 전이를 막기 위해서 건조시의 온도는 70℃ 이하, 바람직하게는 67℃ 이하, 보다 바람직하게는 55℃ 이하로 설정한다. 또한, 그 결정은 탈용매화를 일으키기 쉬워 탈용매화물의 형성이 확인되는 경우도 있다. 탈용매화를 막기 위해서는 상온 이하, 감압 하에서 건조시키는 것이 바람직하다. 또, 그 결정은 화합물 A의 III형 결정의 원료로 이용되기 때문에, 특별히 건조시키지 않고, 후술하는 화합물 A의 III형 결정의 제조 원료로 이용하면 된다.

(4) 화합물 A의 III형 결정의 제조 방법

화합물 A의 III형 결정은 화합물 B의 결정을 통상적인 방법에 의해 탈용매화시킴으로써 제조할 수 있다. 건조 조건은 용매화물의 결정으로부터 용매를 제거할 수 있으면 특별히 문제삼지 않지만, 80℃ 이하, 감압 하에서 건조시키는 것이 바람직하다. 또한, 용매 매개 전이를 막기 위해서 건조시의 온도를 70℃ 이하, 보다 바람직하게는 67℃ 이하, 더욱 바람직하게는 55℃ 이하로 수 시간∼수십 시간 건조시 킨다.

이하에, 참고예, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 본 발명은 물론 이하의 실시예에 한정되지 않는다.

또한, 본 명세서 중에 있어서, 열분석(DSC 측정, TG 측정)은 가부시키가이샤 시마쯔 세이사쿠쇼에서 제조한 열유속 시차 열량계 DSC-50, 열중량 측정 장치 TGA-50, 열분석 시스템 TA-50을 이용하여 승온 10℃/분으로 행하고, 분말 X선 회절의 측정은 리가꾸 덴키 가부시키가이샤에서 제조한 분말 X선 회절 장치에 의해 행하였다. 또한, 그 장치의 측정 오차는 ±0.2°이다.

참고예 1

6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산(화합물 A)의 I형 결정

특허 문헌 1의 기재에 기초하여 화합물 A를 얻었다. 이 화합물 7.0 g을 아세토니트릴 560 g에 가열 용해하였다. 이 용액을 서서히 냉각시켜 용액의 온도가 25℃가 된 시점에서 씨결정으로서 I형 결정을 0.022 g 첨가하여 결정화하고, 화합물 A의 I형 결정을 1.80 g 얻었다. 이 결정을 DSC 측정한 결과, 융해 온도(흡열 피크)는 213∼225℃(분해)였다.

비특허 문헌 1에서는 DSC 측정에 의해 융해 온도가 높은 순으로 I형, II형, III형으로 규정하고 있다. 참고예 1, 참고예 2, 실시예 3에서 얻어진 결정의 DSC 측정 결과를 비교한 결과, 본 참고예에 의해 얻어진 결정은 화합물 A의 I형 결정에 해당하였다.

얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터를 도 1에 나타낸다. 화합물 A의 I형 결정은 12.5°, 16.5°, 18.0°, 24.0°에서 특유의 피크를 나타낸다.

참고예 2

6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산(화합물 A)의 II형 결정

특허 문헌 1의 기재에 기초하여 화합물 A를 얻었다. 이 화합물 14.4 g을 아세토니트릴 560 g에 가열 용해하였다. 이 용액을 서서히 냉각시켜 용액의 온도가 25℃가 된 시점에서 씨결정으로서 II형 결정을 0.02 g 첨가하여 결정화하고, 화합물 A의 II형 결정을 10.8 g 얻었다. 이 결정을 DSC 측정한 결과, 융해 온도(흡열 피크)는 179∼189℃(I형 결정으로 전이) 및 213∼225℃(분해)였다.

참고예 1, 참고예 2, 실시예 3에서 얻어진 결정의 DSC 측정 결과를 비교한 결과, 본 참고예에 의해 얻어진 결정은 화합물 A의 II형 결정에 해당하였다.

얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터를 도 2에 나타낸다. 화합물 A의 II형 결정은 9.9°, 18.0°, 20.3°, 24.6°에서 특유의 피크를 나타낸다.

실시예 1

6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산·아세토니트릴 용매화물(화합물 B)의 결정

특허 문헌 1의 기재에 기초하여 화합물 A를 얻었다. 이 화합물 15.0 g을 아세토니트릴 560 g에 가열 용해하고, 씨결정을 첨가하지 않고 결정화를 행하여 화합 물 B의 결정을 무용매화물 환산량으로 11.99 g 얻었다. 이 결정을 DSC 측정한 결과, 융해 온도(흡열 피크)는 상온∼130℃(탈용매화), 134∼149℃(전이) 및 213∼225℃(분해)였다.

① DSC 측정 및 TG 측정한 결과, 탈용매화했을 때의 질량 감소량이 화합물 A1 분자에 대해 아세토니트릴 1 분자가 용매화하고 있는 것을 나타내고 있고, 질량감소후의 결정을 분말 X선 회절 분석하면 화합물 A의 III형 결정의 스펙트럼과 동일한 차트를 얻을 수 있으며, ② 화합물 A의 III형 결정을 아세토니트릴의 포화 증기 중에 방치한 후에 그 결정을 분말 X선 회절 측정하면, 실시예 1의 결정의 스펙트럼 데이터와 일치하였다. 또한, ③ 충분히 건조시켜 부착 용매를 완전히 배제한 결정을 가스 크로마토그래피로써 측정한 결과, 아세토니트릴을 검출한 것, 또한, ④ 결정화에는 아세토니트릴 이외의 용매는 이용하고 있지 않는 등에 의해, 실시예 1에서 얻어진 결정은 화합물 A의 아세토니트릴 용매화물(화합물 B)인 것이 판명되었다.

얻어진 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터를 도 3에 나타낸다. 화합물 B의 결정은 7.3°, 12.6°, 14.7°, 16.5°, 19.2°, 22.3°, 25.8°에서 특유의 피크를 나타낸다. 특히, 7.3°, 14.7°, 19.2°, 22.3°의 피크가 특징적이다.

실시예 2

특허 문헌 1의 기재에 기초하여 화합물 A를 얻었다. 이 화합물 3.93 g을 아세토니트릴 561.5 g에 가열 용해하였다. 이 용액을 서서히 냉각시켜 용액의 온도가 25℃가 된 시점에서 씨결정으로서 화합물 B를 무용매화물 환산으로 0.449 g 첨가하여 결정화하고, 화합물 B의 결정을 무용매화물 환산량으로 0.70 g 얻었다. 물성치(DSC 측정치 및 X선 회절 측정치)는 실시예 1에서 얻어진 결정과 일치하였다.

실시예 3

6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산(화합물 A)의 III형 결정

화합물 B의 결정 9.8 g을 50℃에서 감압 하(20 mmHg)에 24시간 건조시켜 탈용매화하였다(수량 9.0 g). 이 결정을 DSC 측정한 결과, 융해 온도(흡열 피크)는 134∼149℃(전이) 및 213∼225℃(분해)였다.

참고예 1, 참고예 2, 실시예 3에서 얻어진 결정의 DSC 측정 결과를 비교한 결과, 본 참고예에 의해 얻어진 결정은 화합물 A의 III형 결정에 해당한다.

얻어진 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터를 도 4에 나타낸다. 화합물 B의 결정은 7.5°, 8.1°, 13.7°, 17.5°, 26.1°에서 특유의 피크를 나타낸다. 본 스펙트럼 차트는 비특허 문헌 1에 있어서의 화합물 A의 III형 결정의 X선 회절 스펙트럼과 일치하였다.

시험예 1 결정화에 있어서 과포화 농도가 미치는 영향

소정량의 화합물 A를 소정량의 아세토니트릴에 용해하고, 여러 가지 과포화 농도로 결정화를 행하여 얻어진 결정을 분말 X선 회절 측정 장치에 의해 측정하였 다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.

상기 표 1에서 I는 화합물 A의 I형 결정, II는 화합물 A의 II형 결정, III는 화합물 A의 III형 결정, B는 화합물 B의 결정을 나타낸다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 자연핵 발생에 의한 결정화뿐만 아니라 화합물 A의 III형 결정을 씨결정으로 접종한 경우라도 화합물 A의 III형 결정은 얻어지지 않고, 얻어진 것은 화합물 A의 I형, II형 및 화합물 B의 결정뿐이었다. 따라서, 화합물 A의 III형 결정은 재결정에 의해 직접 얻을 수 없는 것이 판명되었다.

또한, 씨결정이 없는 경우는 자연핵 발생시의 과포화 농도(g/100 g)가 2.15∼2.36일 때에 화합물 B의 결정을 얻을 수 있었지만, 이 범위보다 고농도일 때에는 화합물 A의 II형 결정, 저농도일 때에는 화합물 A의 I형 결정의 혼입이 보였다.

또한, 화합물 B의 결정을 씨결정으로서 첨가한 경우는 접종시의 과포화 농도(g/100 g)가 0.41∼2.12일 때에도 화합물 B의 결정을 얻을 수 있었다. 이것은 씨결정을 첨가함으로써 다른 결정핵(화합물 A의 I형 결정)의 생성이 억제됨으로써 화합물 B의 결정이 우선적으로 정출되기 때문이라고 생각할 수 있다.

시험예 2 화합물 B의 결정의 탈용매화물

화합물 B의 결정을 80℃에서 24시간 감압 건조시킴으로써 탈용매화하여 얻어진 결정을 분말 X선 회절 측정 장치에 의해 측정하였다. 그 결과, 얻어진 결정의 물성치는 실시예 3에서 얻어진 결정의 스펙트럼과 일치하였다. 따라서, 화합물 B의 결정을 탈용매화시킴으로써 화합물 A의 III형 결정을 얻을 수 있음을 알 수 있었다.

시험예 3 결정화 용매에 대한 검토

(1) 화합물 A 50 ㎎에 3 ㎖의 용매를 첨가하여 용해되는지의 여부를 검토하였다.

(2) 화합물 A의 용매 속에서의 안정성을 조사하기 위해 화합물 A에 2배 용량[용매 용적(㎖)/용질 중량(g)]의 용매를 첨가하여 50℃에서 1000분간 유지한 후, 고속 액체 크로마토그래피로써 이 화합물의 안정성을 검토하였다.

상기 (1)의 결과는 표 2에서 *1란에 나타내고, 상기 (2)의 결과는 표 2에서 *2란에 나타낸다.

용매	용해성(*1)	화학적 안정성(*2)
아세토니트릴	○	○
석유 에테르	×	-
리그로인	×	-
헥산	×	-
벤젠	×	-
헵탄	×	-
메틸시클로헥산	×	-
톨루엔	×	-
크실렌	×	-
p-시멘	×	-
사염화탄소	×	-
클로로포름	×	-
트리클로로에틸렌	×	-
테트라클로로에틸렌	×	-
디이소프로필에테르	×	-
테트라히드로푸란	×	-
디옥산	×	-
디부틸에테르	×	-
디페닐에테르	×	-
아세트산에틸	×	-
아세트산메틸	×	-
아세트산이소프로필	×	-
아세톤	×	-
메틸에틸케톤	×	-
에탄올	×	-
메탄올	×	×
2-프로판올	×	-
이소부틸알콜	×	-
1-부탄올	×	-
글리세린	×	-
크레졸	×	-
포름아미드	×	-
피리딘	△	-
니트로메탄	△	-
클로로아세토니트릴	△	-
N,N-디메틸포름아미드	△	-
포름산	△	×
아세트산	△	×
아닐린	△	×
2-에톡시에탄올	○	×
페놀	○	×
무수 아세트산	○	×

표 2의 *1란에서 ○는 비점이 130℃ 이상의 용매의 경우에는 130℃에서 화합물 A가 용해되는 것, 비점이 130℃ 이하의 용매의 경우에는 그 비점에서 화합물 A가 용해되는 것(결정화 용매로서 적당하다고 생각되는 용매)을 나타내고, △는 상온에서 화합물 A가 용해되는 것(결정화 용매로서 가능성이 있는 용매)을 나타내며, ×는 비점이 130℃ 이상의 용매의 경우에는 130℃에서 화합물 A가 용해되지 않는 것, 비점이 130℃ 이하의 용매의 경우에는 그 비점에서 화합물 A가 용해되지 않는 것(결정화 용매로서 부적당한 용매)을 나타낸다. 또한, 표 2의 *2란에서 ○는 화합물 A 이외의 피크가 없던 것(분해물 없음)을 나타내고, ×는 화합물 A 이외의 피크가 있었던 것(분해물 있음)을 나타내며, -는 미시험을 나타낸다.

표 2의 *1란에 나타낸 바와 같이, 화합물 B의 결정화에 이용할 수 있는 가능성이 있는 용매는 아세토니트릴 이외에는 피리딘, 니트로메탄, 클로로아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 포름산, 초산, 아닐린 등의 7종이었다. 그러나, 포름산, 초산, 아닐린 등의 3종의 용매 속에서는 화합물 A의 분해물이 확인되었기 때문에, 상기 3종의 용매는 결정화 용매로서 부적당하다.

그래서, 다른 4종의 용매를 이용하여 소정량의 용매 중에 소정량의 화합물 A를 첨가하여 78℃ 이상으로 승온하여 용해시킨 후, 25℃까지 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과하고, 분말 X선 회절 측정 장치로 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.

용매	공급물 량		결정형
용매	용질량(g)	용매량(mL)	결정형
피리딘	4	67	I
니트로메탄	3	50	II
클로로아세토니트릴	1	5	I
N,N-디메틸포름아미드	6	50	I

표 3에서 I는 화합물 A의 I형 결정, II는 화합물 A의 II형 결정을 나타낸다.

표 3에 나타낸 바와 같이, 검토한 4 용매로는 화합물 A의 I형, II형 결정 이외의 결정은 얻어지지 않았다.

시험예 4 용매 매개 전이에 대한 검토

소정 온도에서의 포화 농도 이상이 되는 양의 화합물 B의 결정을 아세토니트릴에 첨가하여(첨가한 결정이 전부 용해되지 않고, 결정이 존재하는 상태), 30분간 교반한 후에 그 결정을 여과하여 취하고, 분말 X선 회절 측정 장치로 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.

온도(℃)	결정형
25	변화없음
40	변화없음
55	변화없음
67	변화없음
80	화합물 A의 I형 결정이 혼입

표 4에 나타낸 바와 같이, 67℃ 이하에서는 화합물 B의 결정으로부터 다른 결정으로의 전이는 보이지 않았지만, 80℃에서는 화합물 B의 결정의 일부가 화합물 A의 I형 결정으로 전이하는 것을 알 수 있었다.

따라서, 화합물 B의 결정은 최대한 70℃ 이상의 아세토니트릴 속에 존재시키지 않도록 결정화의 조건을 설정하는 편이 바람직하다고 생각된다.

본 발명에 따른 화합물 B의 결정은 화합물 A의 III형 결정을 제조하기 위한 중요한 중간체이다. 화합물 B의 결정을 제조함으로써 화합물 A의 III형 결정을 우선적으로 제조할 수 있다.

또한, 화합물 B의 결정은 과포화 농도를 제어함으로써 제조할 수 있기 때문에, 이러한 제법은 고품질의 의약품 원말(bulk substance; 화합물 A의 III형 결정)을 제공하기 위한 우수한 방법이다.

Claims

분말 X선 회절 스펙트럼에서, 적어도 7.3°, 14.7°, 19.2°, 22.3°에서 회절 피크를 나타내는 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산·아세토니트릴 용매화물의 결정.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에서, 적어도 7.3°, 12.6°, 14.7°, 16.5°, 19.2°, 22.3°, 25.8°에서 회절 피크를 나타내는 것인 결정.
6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산의 아세토니트릴 용액으로부터, 자연핵 발생시의 과포화 농도(g/100 g)가 2.15∼2.36이 되도록 제어하여 결정화하는 것을 특징으로 하는, 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산·아세토니트릴 용매화물의 결정을 제조하는 방법.
6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산의 아세토니트릴 용액으로부터, 씨결정을 접종할 때의 과포화 농도(g/100 g)가 0.41∼2.36이 되도록 제어하 여 결정화하는 것을 특징으로 하는, 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산·아세토니트릴 용매화물의 결정을 제조하는 방법.
제4항에 있어서, 씨결정을 접종할 때의 용액 온도가 25℃ 이상 70℃ 이하인 것인 제조 방법.
6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산·아세토니트릴 용매화물의 결정을 탈용매화시키는 것을 특징으로 하는, 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산의 III형 결정을 제조하는 방법.