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WO2004096815A1 - キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶 - Google Patents

キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶 Download PDF

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Publication number
WO2004096815A1
WO2004096815A1 PCT/JP2004/006216 JP2004006216W WO2004096815A1 WO 2004096815 A1 WO2004096815 A1 WO 2004096815A1 JP 2004006216 W JP2004006216 W JP 2004006216W WO 2004096815 A1 WO2004096815 A1 WO 2004096815A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
compound
oxo
crystals
degrees
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/006216
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jun Akai
Hiroshi Nishida
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020057020448A priority Critical patent/KR101088988B1/ko
Priority to ES04730102T priority patent/ES2388921T3/es
Priority to PL04730102T priority patent/PL1626051T3/pl
Priority to US10/555,039 priority patent/US7612205B2/en
Priority to EP04730102A priority patent/EP1626051B1/en
Priority to BRPI0409930-3A priority patent/BRPI0409930A/pt
Application filed by Nippon Shinyaku Co. Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co. Ltd.
Priority to CA2523854A priority patent/CA2523854C/en
Priority to AU2004234287A priority patent/AU2004234287A1/en
Priority to MXPA05011525A priority patent/MXPA05011525A/es
Priority to JP2005505937A priority patent/JP4655930B2/ja
Publication of WO2004096815A1 publication Critical patent/WO2004096815A1/ja
Priority to AU2010201309A priority patent/AU2010201309B2/en

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to 6-funoleolone 1-methylol 7- [4 one (5-methinol 1-2-oxo 1 1,3-di-skilled xsolen 1-4-inole) methyl-1-piperazinyl] 1 4-oxo 1 4 H- [1 , 3] thiazet [3, 2-a] quinoline 1-strength norlevonic acid
  • Compound B A compound of Acetonitrile (hereinafter referred to as Compound B), a method for producing the compound B crystal, and III of Compound A using the compound B crystal.
  • Compound B A compound of Acetonitrile (hereinafter referred to as Compound B), a method for producing the compound B crystal, and III of Compound A using the compound B crystal.
  • the present invention relates to a method for producing a crystal.
  • Compound A has excellent antibacterial activity (see, for example, Patent Document 1) and is marketed as a synthetic antibacterial agent.
  • Compound A is known to have three types of crystal forms (type I, type II, type III), and the high melting point in differential scanning calorimetry (hereinafter referred to as DSC) measurement. It is defined as type I, type II, type III (for example, see Non-Patent Document 1).
  • I II type I crystals are marketed (for example, see Non-Patent Document 1).
  • type I, type II and type III crystals of compound A are obtained by crystallization from acetonitrile, but the crystallization conditions are unknown, and compound B Is not known (see Non-Patent Document 1, for example).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 1 2 9 4 6 80
  • Non-patent document 1 Kazuro Kakemi, 7 others, “Creation of Prul loxacin, physicochemical properties and stability”, Pharmaceutical Research, 1 997, Vol. 28, No. 1, pi— 1 1 Disclosure of the Invention
  • the present invention is mainly intended to provide a raw material for producing a type III crystal of compound A having excellent pharmacological activity and a method for producing the same.
  • the present inventors were able to preferentially crystallize the compound B by controlling the supersaturation concentration in the course of crystallization using acetonitrile in a solvent.
  • a type III crystal of Compound A could be produced, and the present invention was achieved.
  • autonomous refers to a crystal nucleus that occurs naturally when crystallizing without using a seed crystal.
  • C (g / 100 g) means the mass of Compound B dissolved in 100 g of solvent (solvate-free equivalent amount).
  • C s (g / 100 g) is the saturated dissolution amount of compound B dissolved in 100 g of solvent under the ⁇ ! When the natural nucleus is generated or when seed crystals are added (solvate-free amount) Means.
  • C ⁇ > 0 means ⁇ is in a supersaturated state
  • the “solvate-free mass” refers to the mass of the compound B (molten metal) with respect to the solvent-free product.
  • the compound B is 502.5 g.
  • the equivalent amount of non-solvent is 461.5 g.
  • desolvation means removal of a solvent in a solvate.
  • the solvent is water: ⁇ can be cited as an example of forming a hydrate into an anhydride.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the I-type crystal of Compound A.
  • the vertical axis represents intensity (c p s), and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 degrees).
  • Fig. 2 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the I I crystal of the composite compound.
  • the vertical axis represents intensity (c p s), and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 degrees).
  • FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the crystals of the Aich compound.
  • the vertical axis represents intensity (c p s), and the horizontal axis represents diffraction angle (26 ⁇ 0.2 degrees).
  • FIG. 4 shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of the II-I crystal of Compound A.
  • the vertical axis represents intensity (c p s), and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ soil 0.2 degree).
  • the crystal of the compound B is crystallized from the acetonitrile solution of the compound A by setting the supersaturation concentration (g / 1 OOg) at the time of natural nucleus generation to 2.15 to 2.36. It can be produced while suppressing the formation of type I or II crystal of compound A.
  • the crystals obtained depend on the crystal form of the seed crystal. Therefore, compared to crystal ⁇ ⁇ ⁇ by natural nucleation, crystallization with seed crystals produces crystals of compound B even if the supersaturation concentration (gZl OOg) is 0.41 to 2.36. be able to.
  • the seed crystals are powerful (less than 0.004 g and less than 0.004 g Z solvent: 100 g).
  • Z solvent i oog Z solvent i oog
  • the amount of seed crystal s is low, the added seed crystal stimulates the production of new natural nuclei, and a large amount of ⁇ 1 is added!]
  • the next crystal is prioritized and can suppress its own production and avoid the contamination of compound A type I or II crystals as much as possible.
  • the temperature is 70 ° C or less, preferably 67 ° C or less.
  • the temperature is preferably controlled to 55 ° C or lower.
  • solvent-mediated transition means that a crystal is transformed into another crystal form in solution, for example, under a predetermined condition, the crystal force of compound B in a solvent. A transition to A type I crystal.
  • I II type I crystals of compound A can be produced by desolvating the crystals of compound B. Desolvation can be carried out as usual by drying the crystals of the melt, but it is preferable to perform it at a temperature below 80 ° C. In addition, as described above, since the III crystal of Compound A causes a solvent-mediated transition, the drying temperature is 70 ° C or lower, preferably 67 ° C or lower, more preferably 55 ° C or lower. Control.
  • the crystals of compound B can be produced, for example, as follows. (1) Dissolution process
  • Compound A is dissolved in acetonitrile.
  • the amount of Compound A and acetonitrile to be used is set so as to achieve a predetermined supersaturation concentration. It is preferable to perform the dissolution by heating. Caro heat is not particularly important, but it is preferable to perform it near the boiling point of acetonitrile. In addition, it is preferable to perform this process under an inert gas stream such as nitrogen or argon.
  • the solution may be filtered to remove insolubles. Prevent crystal precipitation during filtration For this reason, it is preferable to use a filter with a pressure sensor under pressure. In order to observe the crystallization output S in the filtrate, it can be re-dissolved by reheating after filtration.
  • the solution is cooled to precipitate crystals. Since it is necessary to control the 3 ⁇ 4i at which crystals begin to precipitate, caution must be exercised with respect to the age at which the crystals are formed without holding the seed crystals.
  • the cooling after crystallization is not particularly limited, but is preferably about 0.04 ° CZ min or more, and more preferably about 0.22 ° C / min or more.
  • the cooling separation (Si when collecting precipitated crystals) is not particularly critical, but is preferably 0 to 45 ° C, more preferably 0 to 25 ° C.
  • the holding time after reaching the cooling temperature is not particularly limited, but is preferably 30 minutes or more, more preferably 90 minutes or more. Moreover, it is preferable to perform this process under a stream of inert gas such as nitrogen or argon.
  • Precipitated crystals can be collected and dried by known means such as filtration or centrifugation.
  • the precipitated crystals can be dried by a conventional method.
  • the temperature during drying is set to 70 ° C or lower, preferably 67 ° C or lower, more preferably 55 ° C or lower.
  • the crystals are prone to desolvation, and the formation of desolubilized pseudolites is also confirmed: ⁇ .
  • I II type I crystals of compound A can be produced by desolvating the crystals of compound B by a conventional method. Drying is particularly important as long as the solvent can be removed from the solvate crystals, but drying at 80 ° C or lower is preferred. In order to prevent solvent-mediated transition, Si during drying is dried at 70 ° C. or lower, more preferably 67 ° C. or lower, more preferably 55 ° C. or lower for several hours to several tens of hours.
  • thermal analysis (DSC measurement, TG measurement) is made by Shimadzu Corporation. Measurement of powder X-ray diffraction using DSC-50, a thermogravimetric differential calorimeter made by Sakusho, thermogravimetric measuring device TGA-50, thermal analysis system TA-50, at a temperature rise of 10 ° C / min. This was performed with a powder X-ray diffractometer manufactured by Rigaku Denki. The difference of the device is ⁇ 0.2 degrees.
  • Non-Patent Document 1 melting is determined in descending order by DSC measurement as I type, I I type, and I I I type.
  • the crystal obtained in this Reference Example corresponded to 1 crystal of Compound A.
  • Fig. 1 shows the powder X-ray diffraction spectrum data of the crystals obtained.
  • the I-type crystal of Compound A shows unique peaks at 12.5 degrees, 15 degrees, 18.0 degrees, and 24.0 degrees.
  • Reference example 2
  • Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction spectrum data of the crystals obtained.
  • the I-type crystal of Compound A shows unique peaks at 9.9 degrees, 18.0 degrees, 20.3 degrees, and 24.6 degrees.
  • Example 1
  • Fig. 3 shows the powder X-ray diffraction spectrum data of the crystals obtained.
  • the crystals of Compound B are characteristic peaks at 7.3 degrees, 12.6 degrees, 14.7 degrees, 16.5 degrees, 19.2 degrees, 22.3 degrees, and 25.8 degrees. Indicates. In particular, the peaks at 7.3 degrees, 14.7 degrees, 19.2 degrees, and 22.3 degrees are characteristic.
  • Example 2
  • 6-Funoleol 1-methinole 7 _ [4— (5-Methyl-2-oxo-1, 1,3-dioxolen-4-inole) methyl-1-piperazinyl] -4-oxoxo 4 H— [1, 3] Thiazet [3, 2-a] quinoline 3-crystalline rubonic acid 'acetonitrile solvate (compound B)
  • I represents the I crystal of Compound A
  • II represents the Type II crystal of Compound A
  • III represents the Type III crystal of Compound A
  • B represents the crystal of Compound B.
  • is compound B even if the supersaturation concentration (gZ 1 0 0 0 g) at the time of inoculation is 0.4 1 to 2.1 2 Crystal was obtained. This is thought to be due to the preferential crystallization of the compound B crystals by suppressing the production of other crystal nuclei (type I crystals of compound A) by covering the seed crystal.
  • Test example 2 Dehi compound B crystals
  • the crystals of Compound B were desolvated by ffidrying at 80 for 24 hours, and the obtained crystals were measured with a powder X-ray diffractometer. As a result, the physical property values of the obtained crystal coincided with the spectrum of the crystal obtained in Example 3. Therefore, it can be seen that by desolvating the crystals of compound B, II-I crystals of compound A can be obtained.
  • indicates that the solvent has a boiling point of 13 ° C or higher, and that the compound A dissolves at 130 ° C, while the boiling point of the solvent is 130 ° C or lower. Indicates that compound A dissolves at its boiling point (solvent considered to be suitable as a crystallization solvent), ⁇ indicates that compound A dissolves at room temperature (possible solvent for crystallization), and X Is a solvent with a boiling point of 130 ° C or higher: ⁇ does not dissolve compound A at 130 ° C. Indicates that it does not dissolve (solvent inappropriate as crystallization solvent). Also, in the column * 2 in Table 2, ⁇ indicates that there was no peak other than Compound A ( ⁇ no premature), and X indicates that there was a peak other than Compound A ( ⁇ is present). One indicates untested.
  • the possible solvents that can be used for the crystallization of Compound B are pyridine, nitromethane, chloroacetonitrile, N, N-dimethylformamide, Seven types of formic acid, acetic acid and aniline.
  • the compound A of the compound A was observed, so the above three solvents are unsuitable as crystallization solvents.
  • the crystals of compound B according to the present invention are important intermediates for producing II 1 crystals of compound A.
  • I I I type crystals of compound A can be preferentially produced.
  • the strength and the production method provide a high-quality pharmaceutical bulk powder (compound A III crystal). An excellent way to do that. '

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Abstract

 6−フルオロ−1−メチル−7−[4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル−1−ピペラジニル]−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸(化合物A)のIII型結晶を優先的に製造するための製造中間体(6−フルオロ−1−メチル−7−[4−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル−1−ピペラジニル]−4−オキソ−4H−[1,3]チアゼト[3,2−a]キノリン−3−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物(化合物B)の結晶を提供することを主な目的とする。 アセトニトリルを溶媒に用いた結晶化において、過飽和濃度を制御することにより化合物Bの結晶を優先的に晶出させることができる。続いて、該結晶を脱溶媒和させることにより、化合物AのIII型結晶を製造することができる。

Description

キノリンカルボン酸誘導体 口物の結晶 技術分野
本発明は、 6—フノレオロー 1—メチノレ一 7— [4一 (5—メチノレ一 2—ォキソ 一 1, 3—ジ才キソレン一 4ーィノレ) メチルー 1ーピペラジニル] 一 4—ォキソ 一 4 H— [ 1, 3 ] チアゼト [ 3 , 2 - a ] キノリン一 3—力ノレボン酸 (以下、 明
ィ匕合物 Aという) のァセトニトリル溶擬口物 (以下、 ィ匕合物 Bという) の結晶、 化合物 Bの結晶の製造方法、 及び、 ィヒ合物 Bの結晶を用いた化合物 Aの I I I型 書
結晶の製造方法に関するものである。 背景技術
ィ匕合物 Aは優れた抗菌活性を有し. (例えば、 特許文献 1参照。)、 合成抗菌剤と して上市されている。 ィ匕合物 Aには 3種類の結晶形 (I型、 I I型、 I I I型) が雜することが知られており、 示差走査熱量分析 (以下、 D S Cという) 測定 における融解 の高レ、順に I型、 I I型、 I I I型と定められている (例えば、 非特許文献 1参照。)。 また、 各結晶の溶解性、 吸収性、 及び、 治療効果等を考慮 して、 I I I型結晶のものが上市されている (例えば、 非特許文献 1参照。)。 ィ匕合物 Aの I型、 I I型、 I I I型結晶は、 ァセトニトリルから結晶化するこ とにより得られることが知られているが、 その晶出条件等は不明であり、 ィ匕合物 Bの も知られていない (例えば、 非特許文献 1参照。)。
特許文献 1 :特開平 1一 2 9 4 6 8 0号公報
非特許文献 1 :掛見和郎、外 7名, 「Prul loxacinの化^ f造, 物理的化学的 性質及び安定性」, 医薬品研究, 1 9 9 7年, 第 2 8巻, 第 1号, p i— 1 1 発明の開示
本発明は.、 主として、 優れた薬効薬理作用を有する化合物 Aの I I I型結晶を 製造するための原料、 及び、 その製造方法を することを目的とするものであ る。
従来、 ィ匕合物 Aの I I I型結晶は、 I型や I I型結晶と同様、 化合物 Aのァセ トニトリル激夜から直接得られるものと考えられていた。 しかし、本発明者らは、 該 I I I型結晶は I型や I I 結晶のように再結晶により直接得られるものでは なく、 化合物 Bの結晶を脱溶擬口することにより得られるものであるという知見 を得た(後述する試験例 1〜 3参照)。本§明者らは、化合物 Bの結晶が医薬品(化 合物 Aの I I I雖晶) の重要な製造中閬体であることを見出した。
また、 本発明者らは、 化合物 Bの結晶を優先的に晶出させる方法について鋭意 研究を重ねた結果、 過飽和濃度を制御することにより目的を達成することを見出 した (後述する試験例 1参照)。
総括すると、 本発明者らは、 ァセトニトリルを溶媒に用レヽた結晶化にぉレヽて、 過飽和濃度を制御することによりィ匕合物 Bの結晶を優先的に晶出させることがで き、 続いて、該結晶を脱溶媒和させることにより、 ィ匕合物 Aの I I I型結晶を製 造できることを見出し、 本発明を ¾ ^した。
本発明としては、 例えば、
( 1 ) 粉末 X線回折スペクトルにおいて、 少なくとも 7. 3度、 1 4. 7度、 1 9. 2度、 2 2. 3度に回折ピークを示す、 ィ匕合物 Bの結晶、
( 2) ィ匕合物 Aのァセトニトリル激夜から、 自然核発生時の過飽和濃度 ( g / 1 0 0 g ) が 2. 1 5〜 2. 3 6になるように制御して結晶化することを樹敷とす る、 化合物 Bの結晶を製造する方法、
( 3) ィ匕合物 Aのァセトニトリル裔夜から、 種晶を接種する時の過飽和濃度 (g Z l O O g ) が 0. 4 1〜 2. 3 6になるように制御して結晶化することを擀 とする、 ィ匕合物 Bの結晶を製造する方法、
(4) 種晶を接種する時の溶液 が 7 0°C以下である、 (3 ) 記載の製造方法、 を挙げることができる。
本発明において 「自纖」 とは、 種晶を用いずに結晶ィ匕を行う際に自然に発生 する結晶核をいう。
本発明において 「過飽和濃度: C x (gZ l O O g)J とは、過飽和状態の度合 いをいい、 次式により表される。 Cx=C-C s
ここで、 C (g/100 g) は、溶媒 100 g中に溶解している化合物 Bの質 量 (無溶媒和物換算量) を意味する。
C s (g/100 g) は、 自然核が発生するとき、 又は、 種晶を加えるときの ^! 下において、 溶媒 100 g中に溶解する化合物 Bの飽和溶解量 (無溶媒和物 量) を意味する。
すなわち、 C X > 0の:^は過飽和状態にあることを表し、 Cx<0の:^は 飽和に達して!/ヽなレヽ状態を表す。
本発明において、 「無溶媒和物纏量」 とは、化合物 B (溶辦口物)の質量を無 溶媒和物に娜した質量をレヽレ \ 例えば、 ィ匕合物 Bが 502. 5 gの 、 無溶 媒和物換算量では 461. 5 gとなる。
本発明にぉレ、て、 「脱溶媒和」とは、溶媒和物中の溶媒を除去することをいう。 例えば、 溶媒が水である:^は、 水和物を «して無水物にすることを例として 挙げることができる。 図面の簡単な説明
第 1図は、 ィ匕合物 Aの I型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチャートを示す。 縦 軸は強度 (c p s) を表し、 横軸は回折角 (2 Θ±0. 2度) を表す。
第 2図は、 ィ匕合物 Αの I I 結晶の粉末 X線回折スぺクトルチャートを示す。 縦軸は強度 (c p s) を表し、 横軸は回折角 (2 Θ±0. 2度) を表す。
第 3図は、 ィヒ合物 Βの結晶の粉末 X線回折スペクトルチャートを示す。 縦軸は 強度 (c p s) を表し、 横軸は回折角 (26±0. 2度) を表す。
第 4図は、化合物 Aの I I I型結晶の粉末 X線回折スぺクトルチャートを示す。 縦軸は強度 (c p s) を表し、 横軸は回折角 (2 Θ土 0. 2度) を表す。 発明を実施するための最良の形態
ィ匕合物 Bの結晶は、 自然核発生時の過飽和濃度 (g/1 OOg) を 2. 15〜 2. 36に設定して、ィ匕合物 Aのァセトニトリル溶液から結晶化することにより、 ィ匕合物 Aの I型又は I I 桔晶の生成を抑制しながら製造することができる。 一方、 種晶を する条件下で結晶化を行う場合、 得られる結晶は種晶の結晶 形に依存することとなる。 従って、 自然核発生による結晶ィ匕に比べて、 種晶を接 種する結晶化では、 過飽和濃度 (gZl OOg) が 0. 41〜 2. 36の状態で あっても化合物 Bの結晶を製造することができる。 力!]える種晶は、 通常用いられ ている量 (0. 004g未満 Z溶媒 100g) に比べ、 多量 (0. 004 g以上
Z溶媒 i oog) に加える方が好ましい。 種晶カ s少なレヽ は、 加えた種晶が刺 激となって新たな自然核の産生が認められることになる力、多量に加えた^ 1ま、 力!]えた種晶の成長 (二次結晶) カ優先され、 自 の産生を抑え、 ィ匕合物 Aの I 型又は I I 結晶の混入を極力避けることができる。
ィ匕合物 Bの結晶は、 溶女雄介転移を起こすことから、 自纖カ S発生するとき、 及び、 種晶を加えるときの赚 ¾を 70 °C以下、 好ましくは 67 °C以下、 より 好ましくは 55 °C以下に制御する。
本発明において、 「溶媒媒介転移」 とは、結晶が溶 下で他の結晶形に転移 することをレ、い、 例えば、 所定 下において、 ィ匕合物 Bの結晶力 S溶媒中で化合 物 Aの I型結晶に転移することをいう。
ィ匕合物 Aの I I I型結晶は、 ィ匕合物 Bの結晶を脱溶媒和させることにより製造 することができる。 脱溶媒和は、 常法通り、 溶擬ロ物の結晶を乾燥させることに より行うことができるが、 80 °C以下で 下に行うことが好ましレ、。 また、 上 述の通り、 ィ匕合物 Aの I I I麵晶は溶媒媒介転移を起こすため、 乾燥するとき の温度を 70 °C以下、 好ましくは 67 °C以下、 より好ましくは 55 °C以下に制御 する。
ィ匕合物 Bの結晶は、 より具体的に、 例えば次のように製造することができる。 (1) 溶解工程
ィ匕合物 Aをァセトニトリルに溶解する。 用いる化合物 A、 及ぴァセトニトリル の量は、 所定の過飽和濃度となるように設定する。 該溶解は加熱して行う方が好 ましレ、。 カロ熱 は特に問わなレ、が、 ァセトニトリルの沸点付近で行うことが好 ましレヽ。 また、 本工程を窒素、 アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好 ましい。
不溶物を除去するために、 該溶液をろ過してもよレヽ。 ろ過中の結晶析出を防ぐ ために、 カ卩圧下で加雖置付きろ過器を用レヽて行う方が好ましレヽ。 ろ液に結晶析 出力 S認められる には、 ろ過後に再加熱して再溶解することができる。
( 2) 工程
該溶液を冷却して結晶を析出させる。 結晶が析出し始める ¾i を制御する必要 があるため、 種晶をカ卩えないで結晶ィ匕を行う齢には注意が必要である。 結晶析 出後の冷却 ¾gは特に問わなレ、が、 約 0. 0 4 °CZ分以上で行うのが好ましく、 約 0. 2 2 °C /分以上で行うのがより好ましレヽ。 冷却離 (析出結晶を採取する ときの Si ) は特に問わなレ、が、 0〜 4 5 °Cが好ましく、 0〜 2 5 °Cがより好ま しい。 冷却温度到達後の保持時間は特に問わないが、 3 0分以上が好ましく、 9 0分以上がより好ましい。 また、 本工程を窒素、 アルゴンなどの不活性ガス気流 下に行うことが好ましい。
( 3) 結晶採取工程
析出結晶を、 ろ過、 遠心分離など公知の手段によって採取し乾燥させることが できる。 析出結晶の乾燥は、 常法により行うことができる。 溶媒媒介転移を防ぐ ため、乾燥時の温度は 7 0 °C以下、好ましくは 6 7 °C以下、より好ましくは 5 5 °C 以下に設定する。 また、 該結晶は、 脱溶媒和を起こし易く脱溶擬ロ物の形成も確 認される:^もある。 脱溶媒和を防ぐには、 常温以下、 下で乾燥させること が望ましい。 なお、 該結晶は化合物 Aの I I I型結晶の原料に用いられるため、 特に乾燥させることなく、 後述する化合物 Aの I I I型結晶の製 科に用いれ ばよい。
(4) ィヒ合物 Aの I I I型結晶の製造方法
ィ匕合物 Aの I I I型結晶は、 ィ匕合物 Bの結晶を常法により脱溶媒和させること により製造することができる。 乾 件は溶媒和物の結晶から溶媒を除去するこ とができれば特に問わなレ、が、 8 0 °C以下、 下で乾燥させることが好ましレ、。 また、 溶媒媒介転移を防ぐため、 乾燥時の Si を 7 0°C以下、 より好ましくは 6 7 °C以下、 更に好ましくは 5 5 °C以下で数時間〜数十時間乾燥させる。
以下に、 参考例、 実施例、 試験例を掲げて、 本発明をさらに詳しく説明する。 本発明は、 以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもなレ、。 なお、本明細書中において、熱分析(D S C測定、 T G測定) は、 (株) 島津製 作所製の熱流速示差熱量計 D S C— 50、 熱重量測定装置 T G A— 50、 熱分析 システム TA— 50を用いて、 昇温 10°C/分で行レ、、 粉末 X線回折の測定は、 理学電気 (株) 製の粉末 X線回折装置で行った。 なお、 該装置の測 差は ±0. 2度である。 参考例 1
6 _フルオロー 1—メチル一7— [4— ( 5—メチル一2—才キソ _ 1, 3— ジォキソレン一 4—ィル)メチルー 1―ピペラジニル] - 4—ォキソ一 4 H— [ 1 , 3 ] チアゼト [3, 2_a] キノリン一 3—カルボン酸 (化合物 A) の I 結晶 特許文献 1の記載に基づき、 ィ匕合物 Aを得た。 該化合物 7. Ogをァセトニト リル 560 gに加熱溶解した。 該激夜を徐々に冷却し、 溜夜の^ J が 25°Cにな >つた時点で種晶として I 結晶を 0. 022 g加えて結晶ィ匕し、 ィ匕合物 Aの I型 結晶を 1. sog得た。 該結晶を DSC測定した結果、 m^ (吸熱ピーク) は、 213〜225°C であった。
非特許文献 1では、 DSC測定で融解 が高レヽ順に、 I型、 I I型、 I I I 型と規定している。 参考例 1、 参考例 2、 実施例 3で得られた結晶の DSC測定 結果を比較したところ、 本参考例により得られた結晶は、 ィ匕合物 Aの 1 結晶に 該当した。
得られた結晶の粉末 X線回折スぺクトルデータを第 1図に示す。 ィ匕合物 Aの I 型結晶は 1 2. 5度、 1 5度、 1 8. 0度、 24. 0度に特有のピークを示 す。 参考例 2
6—フノレオ口一 1—メチノレー 7— [4- ( 5—メチル一2—ォキソ一 1, 3— ジォキソレン一 4—ィル)メチルー 1一ピペラジニル]一 4—ォキソ一 4 H_ [ 1 , 3] チアゼト [3, 2— a] キノリン一 3—力ノレボン酸 (化合物 A) の I I 結 曰
曰曰
特許文献 1の記載に基づき、 化合物 Aを得た。 該化合物 14· 4 gをァセトニ トリル 560 gに加熱溶解した。 該?嫌を徐々に冷却し、 激夜の が 25 に なった時点で種晶として I I 結晶を 0. 02 g加えて結晶化し、 化合物 Aの I I型結晶を 10. 8 g得た。 該結晶を DSC測定した結果、 翻军温度 (吸熱ピー ク) は 179〜189°C (I型結晶に転移)、及ぴ、 213〜225°C ( ^) で あつァこ o
参考例 1、 参考例 2、 実施例 3で得られた結晶の DSC測 诘果を比較したと ころ、 本参考例により得られた結晶は、 ィ匕合物 Aの I I麵晶に該当した。
得られた結晶の粉末 X線回折スぺクトルデータを第 2図に示す。 ィ匕合物 Aの I I型結晶は 9. 9度、 18. 0度、 20. 3度、 24. 6度に特有のピークを示 す。 ■ 実施例 1
6—フノレオ口一 1—メチノレ _ 7— [4- (5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3— ジォキソレン一 4—ィル)メチル一 1 -ピペラジニル] - 4一ォキソ一 4 H— [ 1, 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン一 3—カルボン酸 'ァセトニトリル溶擬ロ 物 (化合物 の結晶
特許文献 1の記載に基づき、 ィ匕合物 Aを得た。 該化合物 15. 0 gをァセト 二トリル 560 gに加熱溶解し、 種晶をカロえずに結晶化を行い、 ィ匕合物 Bの結晶 を無溶礙ロ物換算量で 11. 99 g得た。 該結晶を DSC測定した結果、 融解温 度 (吸熱ピーク) は常温〜 130°C (脱溶媒和)、 134〜149°C (転移)、 及 ぴ、 213〜225°C ( ) であった。
① DSC測定、 及び、 TG測定した結果、 脱溶媒和したときの質量減少量がィ匕 合物 A 1分子につきァセトニトリル 1分子が溶媒和していることを示しており、 質量減少後の結晶を粉末 X線回折分析すると化合物 Aの I I I型結晶のスぺクト ルと同一のチャートが得られ、 ②化合物 Aの I I 1¾結晶をァセトニトリルの飽 和蒸気中に放置した後にその結晶を粉末 X線回折測定すると、 実施例 1の結晶の スぺクトルデータと一致した。 また、 ③十分に乾燥して付着溶媒を完全に排除し た結晶をガスク口マトグラフィ一にて測定した結果、 ァセトニトリルを検出した こと、 さらに、 ④結晶化にはァセトニトリル以外の溶媒は用レ、て ヽなレ、ことなど 、 実施例 1で得られた結晶は、 ィ匕合物 Aのァセトニトリル溶辦ロ物 (化合物 B) であること力 S判明した。
得られた結晶の粉末 X線回折スぺクトルデータを第 3図に示す。 ィ匕合物 Bの結 晶は、 7. 3度、 1 2. 6度、 14. 7度、 16. 5度、 1 9. 2度、 22. 3 度、 25. 8度に特有のピークを示す。 特に、 7. 3度、 14. 7度、 1 9. 2 度、 22. 3度のピークが特徴的である。 実施例 2
6—フノレオロー 1ーメチノレー 7 _ [4— (5—メチル一2—ォキソ一 1, 3— ジォキソレン一 4ーィノレ)メチル一 1 -ピペラジニル]― 4ーォキソ一 4 H— [ 1 , 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン一 3—力ルボン酸'ァセトニトリル溶媒和 物 (化合物 B) の結晶
特許文献 1の記載に基づき、 化合物 Aを得た。 該化合物 3. 93 gをァセト 二トリル 561. 5 gに加熱溶解した。 該溜夜を徐々に冷却し、 辯夜の figが 2 5 になつた時点で種晶として化合物 Bを無溶媒和物換算で 0. 449 g加えて 結晶ィ匕し、 ィ匕合物 Bの結晶を無溶擬ロ物纏量で 0. 70 g得た。 物性値 (DS C測定 び X線回折測定値) は、 実施例 1で得られた結晶と一致した。 実施例 3
6―フルォロ一 1ーメチルー 7― [4一 (5—メチノレー 2—ォキソ一 1, 3- ジォキソレン一 4—ィノレ)メチル一 1―ピペラジニル]一 4一ォキソ一 4 H— [ 1 ; 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン一 3—力ノレボン酸 (化合物 A) の I I I型 結晶
ィ匕合物 Bの結晶 9. 8 gを、 50°Cで、 E下 (20mmHg) で 24時間乾 燥し、脱溶擬口した(収量 9. 0 g)。該結晶を DSC測定した結果、融解 (吸 熱ピーク) は 134〜: 149°C (転移)、及ぴ、 213〜225°C (^?) であつ た。
参考例 1、 参考例 2、実施例 3で得られた結晶の D S C測 果を比較したと ころ、 本参考例により得られた結晶は、 化合物 Aの I I I型結晶に該当する。 得られた粉末 X線回折スぺクトルデータを第 4図に示す。 ィ匕合物 Bの結晶は、 7. 5度、 8. 1度、 13. 7虔、 17. 5度、 26. 1度に特有のピークを示 す。 本スぺクトルチャートは、 非特許文献 1における化合物 Aの I I I型結晶の X線回折スぺクトルと一致した。 試験例 1 結晶ィ匕において過飽和濃度力 S及ぼす影響
所定量の化合物 Aを所定量のァセトニトリルに溶解し、 種々の過飽和濃度で結 晶化を行レヽ、得られた結晶を粉末 X線回折測定装置で測定した。 その結果を表 1. に示す。
白雜発生時、 自^! ¾発生時、 又は
仕込濃度 過飽和濃度
fe日日 又は接種時の 接種時の溶解度 析出した結晶形
(C) (°c) (Cs) (Cx)
2.14 なし 25 0.29 1.85 B+I
2.44 なし 25 0.29 2.15 B
2.40 ¾し 17 0.19 2.21 B
2.40 なし 14.3 0.16 2.24 B
2.68 なし 27 0.32 2.36 B
3.66 なし 0 0.07 3.59 Π
2.32 ΠΙ 50 1.00 1.32 B+I
1.80 Π 25 0.29 1.51 B+I
1.89 m 25 0.29 1.60 B
2.00 m 25 0.29 1.71 B
2.14 m 25 0.29 1.85 B
2.21 π 25 0.29 1.92 B
2.39 ΠΙ 30 0.38 2.01 B
2.41 m 25 0.29 2.12 B
2.68 π 25 0.29 2.39 B
2.73 π 25 0.29 2.44 B
2.36 Β 70 2.36 0.00 B+I
0.70 Β 25 0.29 0.41 B
2.36 Β 65 1.92 0.44 B
1.34 Β 45 0.79 0.55 B
1.07 Β 30 0.38 0.69 B
1.61 Β 45 0.79 0.82 B
1.25 Β 25 0.29 0.96 B
1.43 Β 30 0.38 1.05 B
2.36 Β 55 1.25 1.11 B
1.52 Β 25 0.29 1.23 B
1.75 Β 30 0.38 1.37 B
1.75 Β 25 0.29 1:46 B
2.36 Β 45 0.79 1.57 B
1.96 Β 25 0.29 1.67 B
2.10 Β 30 0.38 1.72 B
2.14 Β 25 0.29 ■ 1.85 B
2.36 Β 30 0.38 1.98 B
2.36 Β 25 0.29 2.07 B
2. 1 Β 25 0.29 2.12 B 表 1中、 Iは化合物 Aの I 結晶、 I Iは化合物 Aの I I型結晶、 I I Iはィ匕 合物 Aの I I I型結晶、 Bは化合物 Bの結晶を表す。
表 1に示す通り、 自^^発生による結晶化のみならず、 ィ匕合物 Aの I I I型結 晶を種晶として接種した であっても、 ィ匕合物 Aの I I 1 結晶は得られず、 得られたのは、 ィ匕合物 Aの I型、 I Ι ¾Ό ^匕合物 Bの'結晶のみであった。 従つ て、 ィ匕合物 Αの I I 1 結晶は、 再結晶により直接得られないことが判明した。 また、 種晶なしの:^は、 自纖発生時の過飽和濃度 ( g/ 1 0 0 g) が 2 · 1 5〜2. 3 6のときに化合物 Βの結晶が得られたが、 この範囲より高濃度のと きは化合物 Αの I I型結晶、 低濃度のときは化合物 Aの I型結晶の混入が見られ た。
また、 ィ匕合物 Bの結晶を種晶として加えた: ^は、 接種時の過飽和濃度 ( gZ 1 0 0 g) が 0. 4 1〜 2. 1 2のときにおレヽても化合物 Bの結晶が得られた。 これは、 種晶をカ卩えることによって他の結晶核 (化合物 Aの I型結晶) の産生が 抑制されることにより、 ィ匕合物 Bの結晶が優先的に晶出したためと考えられる。 試験例 2 ィヒ合物 Bの結晶の脱溶嫩ロ物
ィ匕合物 Bの結晶を、 8 0 で 2 4時間 ffi乾燥することにより脱溶媒和し、 得 られた結晶を粉末 X線回折測定装置で測定した。 その結果、 得られた結晶の物性 値は、 実施例 3で得られた結晶のスぺクトルと一致した。 従って、 ィ匕合物 Bの結 晶を脱溶媒和することにより、 ィ匕合物 Aの I I I型結晶が得られることが分かつ
試験例 3 結晶化溶媒についての検討
( 1 ) ィ匕合物 A 5 0 m gに 3 m 1の溶媒をカロえ、 溶解する力、否かを検討した。 ( 2) ィ匕合物 Aの溶媒中における安定性を調べるべく、 ィ匕合物 Aに 2倍容量 (溶 媒容積 (m 1 ) Z溶質重量(g)) の溶媒を加え、 5 0。Cで 1 0 0 0分間 後、 高速液体ク口マトグラフィ一にて該化合物の安定性を検討した。
上記 ( 1 ) の結果は表 2中 * 1の欄に、 上記 ( 2) の結果は表 2中 * 2の欄に 示す。 . 溶解性 化学的安定性 溶媒
( * 1 ) ( * 2 ) ァセトニトリル 〇 〇 石油エーテル X ― リグ口イン X ― へキサン X 一 ベンゼン X 一 ヘプタン X ― メチノレシク口へキサン X ― トノレエン X ― キシレン X ― p -シメン X ― 四塩化炭素 X ― クロ口ホノレム X ― トリクロロエチレン X ― テトラクロ口エチレン X ― ジィソプロピルエーテル X ― テトラヒドロフラン X ― ジォキサン X ― ジブチノレエーテ/レ X 一 ジフエニノレエーテノレ X ― 酢酸ェチル X ― 酢酸メチル X ― 酢酸ィソプロピル X ― アセトン X ― メチルェチルケトン X ― エタノール X 一 メタノーノレ X X
2-プロパノール X ― ィソブチノレアノレコール X ―
1 -プタノール X ― グリセリン X ― クレゾーノレ X ― ホルムアミ ド X ― ピリジン Δ ― ニトロメタン Δ 一 クロロアセトニトリノレ Δ ―
Ν, Ν -ジメチノレホノレムアミ ド Δ ― ギ酸 Δ X 酢酸 Δ X ァニリン △ X
2 -ェトキシエタノール 〇 X フエノール 〇 X 無水酢酸 〇 X 表 2の * 1欄中、 〇は沸点が 1 3 0°C以上の溶媒の場合には 1 3 0°Cで化合物 Aが溶解するもの、 沸点が 1 3 0°C以下の溶媒の場合にはその沸点で化合物 Aが 溶解するもの (結晶化溶媒として適当と思われる溶媒) を示し、 △は常温で化合 物 Aが溶解するもの (結晶化溶媒として可能性のある溶媒) を示し、 Xは沸点が 1 3 0 °C以上の溶媒の:^には 1 3 0 °Cで化合物 Aが溶解しなレヽもの、 沸点が 1 3 0°C以下の溶媒の齢にはその沸点で化合物 Aが溶解しないもの (結晶化溶媒 として不適当な溶媒) を示す。 また、 表 2の * 2欄中、 〇は化合物 A以外のピー クがなかったもの (^早物なし) を示し、、 Xは化合物 A以外のピークがあった もの (^^物あり) を示し、 一は未試験を示す。
表 2の * 1欄に示す通り、 ィ匕合物 Bの結晶化に用いることができる可能性のあ る溶媒は、 ァセトニトリノレ以外には、 ピリジン、 ニトロメタン、 クロロアセトニ トリル、 N, N -ジメチルホルムアミド、 ぎ酸、 酢酸、 ァニリンの 7種であった。 し 力 、 ぎ酸、 酢酸、 ァニリンの 3種の溶媒中では、 ィ匕合物 Aの^军物カ S認められ たため、 上記 3種の溶媒は、 結晶化溶媒として不適当である。
そこで、他の 4種の溶媒を用いて、所定量の溶媒中に所定量の化合物 Aをカロえ、 7 8 °C以上に昇温して溶解させた後、 2 5 °Cまで冷却した。 析出した結晶をろ別 し、 粉末 X線回折測定装置で測定した。 その結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000014_0001
表 3中、 Iは化合物 Aの I 結晶、 I Iは化合物 Aの I I 結晶を表す。 表 3に示す通り、 検討した 4溶媒では、 ィ匕合物 Aの I型、 I 1 锆晶以外の結 晶は得られなかった。 試験例 4 溶媒媒介転移についての検討
所定 における飽和濃度以上となる量の化合物 Bの結晶をァセトニトリノレに 加え 0¾えた結晶が全部溶解せず、結晶が する状態)、 3 0分間攪拌した後に 該結晶をろ取し、 粉末 X線回折測定装置で測定した。 その結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000015_0001
表 4に示す通り、 6 7 °C以下では、 ィヒ合物 Bの結晶から他の結晶への転移はみ られなかったが、 8 0°Cにおいては、 化合物 Bの結晶の一部が、 ィ匕合物 Aの I型 結晶に転移することが分かった。
従って、 化合物 Bの結晶は、 極力 7 0°C以上のァセトニトリル中に存在させな レ、ように結晶化の条件を設定した方が好ましいと考えられる。 産業上の利用可能性
本発明にかかる化合物 Bの結晶は、 ィ匕合物 Aの I I 1 ¾結晶を製造するための 重要な中間体である。 ィ匕合物 Bの結晶を製造することにより、 ィ匕合物 Aの I I I 型結晶を優先的に製造することができる。
また、 ィ匕合物 Bの結晶は、 過飽和濃度を制御することにより製造することが可 能であるので、 力、かる製法は、 高品質の医薬品原末 (化合物 Aの I I I雖晶) を提供するための優れた方法である。 '

Claims

請 求 の 範 囲
1. 粉末 X線回折スペクトルにおいて、 少なくとも 7. 3度、 14. 7 度、 19. 2度、 22. 3度に回折ピークを示す、 6—フル才ロ一1—メチルー 7— [4一 (5—メチルー 2—ォキソ一1, 3—ジォキソレン一 4ーィノレ) メチ ル一1—ピペラジニル] — 4一ォキソ一 4Η— [1, 3] チアゼト [3, 2-a ] キノリン一 3—カルボン酸 'ァセトニトリル溶媒和物の結晶。
2. 粉末 X線回折スペクトルにおいて、 少なくとも 7. 3度、 12. 6 度、 14. 7度、 16. 5度、 19. 2度、 22. 3度、 25. 8度に回折ピー クを示す、 請求項 1記載の結晶。
3. 6—フルオロー 1一メチル一7— [4一 (5—メチル一 2 _ォキソ 一 1, 3 _ジォキソレン一 4 _ィル) メチノレ一 1ーピペラジニノレ] 一 4 _ォキソ -4H- [1, 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン一 3—カルボン酸のァセト 二トリノレ溶液力、ら、 自纖発生 Hきの過飽禾ロ濃度 (g/100 g) 力 S2. 15〜2. 36になるように制御して結晶化することを樹敫とする、 6—フルオロー 1·ーメ チルー 7— [4一 (5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4ーィル ) メチルー 1ーピペラジニル] —4一ォキソ一 4H— [1, 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン一 3—力ルボン酸 'ァセトニトリル溶擬口物の結晶を製造する 方法。 .
4. 6—フルオロー 1一メチル _ 7— [4- (5—メチルー 2—ォキソ 一 1, 3 _ジォキソレン一 4—ィノレ) メチル _1ーピペラジニル] 一 4一ォキソ — 4H— [1, 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン一 3—カルボン酸のァセト 二トリル渐夜カ ら、 種晶を接種する時の過飽和濃度 (g/100 g) が 0. 41 〜2. 36になるように制御して結晶化することを樹敫とする、 6—フルォロ一 1ーメチノレー 7— [4— (5—メチルー 2—ォキソ _1, 3—ジォキソレン一 4 —ィル) メチル一 1—ピぺラジュル] —4—ォキソ一 4 H— [1, 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン一 3 _カルボン酸 ·ァセトニトリル溶媒和物の結晶を製 造する方法。
5. 種晶を,する時の^ が 70°C以下である、 請求項 4記載の 製造方法。
6. 6―フノレオ口一 1ーメチル一 7一 [4一 (5—メチノレー 2—ォキソ -1, 3 _ジォキソレン一 4—ィノレ) メチルー 1—ピペラジニル] —4ーォキソ -4H- [1, 3] チアゼト [3, 2-a] キノリン _ 3—力ノレボン酸'ァセト 二トリル溶擬口物の結晶を脱溶媒和させることを特徴とする、 6 -フルォロ一 1 一メチル一7— [4— (5—メチル_2_ォキソ一1, 3—ジォキソレン一 4一 ィル) メチルー 1―ピペラジニノレ] - 4—ォキソー 4 H— [ 1 , 3]チアゼト [ 3 2-a] キノリン _ 3—力ノレボン酸の I I I型結晶を製造する方法。
mm) 暴
Figure imgf000018_0001
9U900/^00ZdT/X3d ST8960/f00Z OAV
Figure imgf000019_0001
第 2図
差替 え 用紙.(規則 26) Ιϋε绻
Figure imgf000020_0001
9TZ900/l700Zdf/X3d /ε 8960請 OAV
Figure imgf000021_0001
U900請 Zdf/ェ:) d 8960請 OAV
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