KR20040104677A

KR20040104677A - 신규의 온단세트론 결정 형태, 그 제조 방법, 그 신규의결정 형태를 함유하는 약학 조성물 및 이들을 이용한구역질 치료 방법

Info

Publication number: KR20040104677A
Application number: KR10-2004-7017467A
Authority: KR
Inventors: 아론히메주디스; 몰나르산도르; 스자보스사바; 메스자로스소스에르즈세벳; 살리스자볼크스; 타마스티바다르
Original assignee: 비오갈 기오기스제르갸르 알티.
Priority date: 2002-04-30
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2004-12-10
Also published as: WO2003093260A1; US20040019093A1; DE20320528U1; CA2483532A1; NO20045233L; JP2005529908A; EP1465887A1; IL164905A0; CN1665803A; MXPA04010845A; AU2003223763A1; PL373192A1; ZA200408935B; HRP20041136A2

Abstract

온단세트론 결정 형태 A 및 B는 구역질 및 구토의 치료에 유용하다. 형태 B는 독특하게 높은 약 244℃의 융점을 갖고 있으며, 상기 양 형태는 모두 30℃ 내지 융점이하의 온도에서 열적 유도 다형 전이에 대하여 안정하다.

Description

신규의 온단세트론 결정 형태, 그 제조 방법, 그 신규의 결정 형태를 함유하는 약학 조성물 및 이들을 이용한 구역질 치료 방법{NOVEL CRYSTAL FORMS OF ONDANSETRON, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE NOVEL FORMS AND METHODS FOR TREATING NAUSEA USING THEM}

위와 같은 분자 구조 및 화학식 C₁₈H₁₉N₃O를 갖는 (±) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-메틸]-4H-카바졸-4-온은 선택적인 5-HT₃수용체 길항제이다. 이는 유리 염기 및 염 형태에 존재할 수 있는 질소 함유 화합물이다. 상기 유리 염기는 온단세트론이라는 일반명으로 알려져 있다. 온단세트론은 화학요법 치료를 받는 환자의 구역질을 감소시키는 데에 유용하다 문헌(Grumberg, S.M.,; Hesketh, P.J. "Control of Chemotherapy-Induced Emesis"N. Engl. J. Med.1993, 329, 1790-96). 온단세트론은 일부 암 화학요법, 방사선요법 및 수술후 구역질 및/또는 구토와 관련된 구역질 및 구토를 예방 치료하기 위한 것으로 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었다. 온단세트론은 Zofran? ODT라는 상표명으로, 경구 붕해정(orally disintegrating tablets)으로 상업적으로 이용 가능하다.

본 발명은 온단세트론의 고체 상태의 물리적 성질에 관한 것이다. 문헌(Merck Index(12th ed., Merck&Co: Whitehouse Station, NJ1996))에 따르면, 온단세트론은 231~232℃ 범위의 융점을 갖고 있다.

미국 특허 제4,695,578호는 온단세트론의 몇 가지 제법을 개시하고 있다. 공동 양수되어 계류중인 미국 특허 출원(atty.ref. No. 2664/55602) 역시 온단세트론 제법을 개시하고 있다. 상기 미국 특허 '578호 및 특허 출원[2664/55602]은 그 전체가 본 명세서에 참고 인용되는데, 특히 상업적으로 이용 가능하고 쉽게 접할 수 있는 출발 물질로부터 온단세트론을 합성하기 위한 방법을 교시하기 위하여 인용되어 있다.

상기 미국 특허 '578호의 실시예 4에서, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-one은 카바졸-4-온 고리 시스템의 9-N 위치에서, N,N-디메틸포름아미드 중의 디메틸설페이트로 메틸화되었다. 온단세트론은 상기 반응 혼합물 중에 고체로서 형성된다. 이 분리된 고체는 223~224℃에서 분해된다.

상기 미국 특허 '578호의 실시예 7에서, 온단세트론은 수 중에서 3-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온으로부터 디메틸아민을 2-메틸이미다졸로 치환하여 제조하였다 (그러나, 상기 반응의 메커니즘은 단순한 치환일 필요는 없다). 융점이 221~221.5℃인 상기 침전된 미정제(crude) 생성물은 메탄올로부터 재결정화되어 융점이 231~232℃인 온단세트론을 제공하였다.

상기 미국 특허 '578호의 실시예 8에서, 온단세트론은 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-메틸렌-4H-카바졸-4-온에 2-메틸이미다졸을 마이클(Michael)유형 첨가방식으로 첨가함으로써 제조하였다. 생성물은 메탄올로부터 재결정화되어 융점이 232~234℃인 온단세트론을 제공하였다.

상기 미국 특허 '578호의 실시예 18(ii)에서, 2-메틸이미다졸로 3-(클로로메틸)-1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온 중의 염화물을 치환하고 이어서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 융점이 228~229℃인 온단세트론을 제조하였다.

상기 미국 특허 '578호의 실시예 19에서, 2,3,4,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-카바졸 말레이트를 DDQ 산화시키고, 이어서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 융점이 227~228.5℃인 온단세트론을 제조하였다.

상기 미국 특허 '578호의 실시예 20에서, 2,3,4,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1H-카바졸-4-올을 DDQ 산화시키고, 이어서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 융점이 232~234℃인 온단세트론을 제조하였다.

미국 특허 제4,983,621호, 제4,783,478호 및 제4,835,173호에서, 온단세트론은 상기 미국 특허 제4,695,578호의 실시예 7에 설명한 것과 같이 제조되어, 동일한 융점 범위를 갖는 재결정화된 조 온단세트론을 생성하였다.

미국 특허 제4,957,609호에서, 3-[2-요오도페닐)메틸아미노]-6-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-2-시클로헥센-1-온을 팔라듐 촉매하에 분자내 결합(intramolecular palladium catalyzed coupling)시키고, 이어서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여, 온단세트론을 제조하였다. 생성물은 215~216℃에서 분해되었다.

미국 특허 제4,739,072호에서, 6-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-3-(2-메틸-2-페닐하이드라지노)-2-시클로헥센-1-온의 아연 촉매 고리화(zinc catalyzed cyclization)를 수반하는 반응에 의해 온단세트론을 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피는 융점이 216~218℃인 생성물을 산출하였다. 상기 크로마토그래피 처리된 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여, 융점이 227.5~228.5℃ 범위에 있는 온단세트론을 제공하였다.

온단세트론을 제조하기 위한 상기 몇몇 공지의 방법의 요약으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 온단세트론의 보고된 융점은, 온단세트론을 제조하고 분리하는 방법에 따라, 분해를 수반하는 215℃로부터, 분해를 수반하지 않는 234℃까지 넓은 범위에 걸쳐 다양하다. 과거에 메탄올로부터 결정화된 온단세트론은 이들 보고에 따르면, 넓은 범위(215~234℃)에 걸쳐 분산된 융점을 갖고 있는 것으로 보이는 크로마토그래피 처리된 물질보다 더 좁고 일관된 온도 범위(227~234℃)에서 녹는 것으로 보인다.

본 발명자들은 신규의 고융점 온단세트론 결정 형태와, 기존의 방법에 의해 제조되었던 온단세트론의 더 전형적인 온도에서 녹는 제2의 결정 형태를 발견하여 특성화하게 되었다.

신규의 온단세트론 결정 형태에 대한 요구가 있다. 약학 화합물의 신규의 결정 형태의 발견은 약학 제품의 성능 특성을 개선하는 기회를 제공한다. 이는, 제제화 연구자가, 예컨대 표적 지향 방출 프로필 또는 다른 바람직한 특성을 갖는 약물의 약학 제형을 설계하는 데 이용할 수 있는 물질의 품목을 확대시킨다.

본 출원은 2002년 4월 30일에 출원된 가출원 번호 제60/376,395호에 대해서 U.S.C.§1.119(e) 하의 권리를 주장하고, 상기 출원은 본 명세서에 참고 인용되어 있다.

본 발명은 (±) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[2-메틸-1h-이미다졸-1-일)-메틸]-4h-카바졸-4-온(온단세트론)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 새로이 발견된 고융점의 온단세트론 결정 형태, 새로이 발견된 제2의 결정 형태, 이들 신규 형태를 제조하기 위한 방법, 이들 결정 형태를 함유하는 약학 조성물, 이들을 이용하여 구역질(nausea) 및 구토(vomiting)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 온단세트론 형태 B의 시차 주사 열량계 열분석도(differential scanning calorimetry thermogram)이다.

도 2는 온단세트론 형태 B의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.

도 3은 온단세트론 형태 A의 시차 주사 열량계 열분석도이다.

도 4는 온단세트론 형태 A의 특징적인 분말 X선 회절 패턴이다.

발명에 관한 상세한 설명

제1 양태에 있어서, 본 발명은 형태 B로 표시되는, 신규의 열적으로 안정한 온단세트론 결정 형태를 제공한다. 형태 B는 시차 주사 열량계("DSC") 및 열중량 분석("TGA")을 포함하는 열적 방법, 분말 X선 회절("PXRD") 분석으로 특징지워진다. PXRD 패턴과 시차 열분석도가 도면으로 제공된다. 관련되는 부분에서는, TGA 결과가 상기 개시 부분에서 논의된다.

도 1을 참조하면, 온단세트론 형태 B의 시차 주사 열량계 분석도는 이 결정형태의 독특한 열적 안정성을 보여주고 있다. 도 1은 244℃에서 최대값을 갖는 예리한 융점 흡열을 갖는다. 동일한 가열 속도를 이용하여 다른 상업적인 열량계에서 분석한 형태 B의 유사 샘플로부터 얻어지는 최대 융점 흡열 온도의 변화는 ±2℃보다 현저히 작아야 한다. 그러나, 보통, 모세관 융점(capillary melting point)은 정밀하게 정해진 가열 속도로 측정된다거나 기록되지 않는다. 열적 관성과 조합된 상이한 가열 속도는 상기 모세관 융점이 샘플의 진정한 융점으로부터 벗어나게 할 수 있다. 따라서, 244 ±2℃에서의 용융을 나타내는, 예컨대 측정된 융점, 최대 용융 흡열, 열 흡수 곡선에서의 변곡점 등과 같은 열분석 결과를 생성하는 온단세트론은 형태 B와 그 동일성이 일치되는 것으로 고려된다. 상기 용융 흡열의 크기는 140.11 Jg^-1인 것으로 평가되었지만, 다른 흡열과의 중복은 정확한 융합열을 측정할 수 없도록 했다.

상기 용융 흡열 위로 그리고 그것과 부분적으로 겹쳐지는 곳에, 온단세트론의 휘발 또는 화학적 분해에 의해 야기되는 넓은 흡열이 있다. 상기 용융 흡열 미만의 온도에서, 상기 시차 주사 열량계 열분석도는 편평하다. 이러한 특징은 용융 전에 다형 전이(polymorphic transition)가 없는 것과 일치한다. 따라서, 검출할 수 있을 정도로 흡열성이 아닌 전이가 일어날 수도 있지만, 형태 B는 30℃ 및 180℃ 사이의 열적 유도 다형 전이에 안정한 것으로 보인다. 상기 열분석은 건조한 불활성 분위기 하에서 수행되었다. 따라서, 형태 B가 상기 온도 범위에서의 증기 유도 전이를 비롯한 용매 유도 전이되기 쉬운 것 역시 배제되지 않는다.

시차 주사 열량계는 Mettler Toledo 821 STAR^e시스템을 이용하여 수행하였다. 3~5 mg의 샘플을 뚜껑이 느슨하게 끼워진 알루미늄 도가니 내에서 분석하였다. 주사는 40.0 ㎖/min 유속의 질소 퍼지 하에서 10℃/min의 램프(ramp) 속도로 30~300℃에서 수행하였다. 도 1에 재생한 열분석도를 생산한 샘플은 무게가 5.05 mg 이었다.

온단세트론 형태 B의 PXRD 패턴(도 2)은 독특하다. 형태 B는 이 형태를 형태 A와 구별시키는 표 1에 나타낸 PXRD 특성을 특징으로 할 수 있다.

피크 위치(°2θ)^a
11.0
11.2
14.9
15.5
15.9
16.5
20.6
21.4
23.1
23.5
24.2
24.7
24.8
25.8
26.9
28.1

^a장치들 간의 예상된 변화: ±1.0°

PXRD 패턴은 구리 음극관 및 고체 상태 검출기가 장착된 Scintag X선 분말 회절기 모델 X'TRA에서 만들어졌다. 샘플들은 우선 배향(preferential orientation)을 감소시키기 위해 마노 모르타르(agate mortar)에서 부드럽게 그리고 철저히 연마하여 준비하였다. 연마하여 준비한 샘플에서 결정성 손상은 관찰되지 않았다. 상기 분말화된 샘플을 샘플 홀더의 둥근 공동 내로 붓고 유리판으로 가압하여 부드러운 표면을 형성하였다. 3°/min으로 2~40°2θ까지 연속 주사를 실행하였다. 보고된 피크 위치는 ±0.05° 내에서 정확한 것으로 고려된다. X선 결정학의 당업자라면 다른 장치에서 결정된 피크 위치는 ±1°정도로 변할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

온단세트론 형태 B의 건조 손실량("LOD")은 약 2%인 것으로 밝혀졌는데, 이는 가설적 1/2수화물(hypothetical hemi-hydrate)(또는 C₁-C₃알코올 1/2용매화물)에 대하여 계산한 양보다 작으며, 흡착 수분을 갖고 있는 비용매화된 온단세트론과 일치하는 것으로 생각된다. LOD는 Mettler TG50을 사용하여 TGA에 의해 측정하였는데, 샘플 중량은 7~15 mg, 가열 속도는 10℃/min이었다. 표준 알루미나 도가니를 사용하였다.

온단세트론 형태 B는 제어 조건 하에서 준비하였다. 단지, 형태 B를 성공적으로 산출한 방법을 기술할 수 있다. 온단세트론 형태 B를 생산하는 다른 조건들은 일상적인 실험을 통해 밝혀질 수 있다.

온단세트론 형태 B는 C₁-C₃알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올 및 이들의 혼합물 중의 용액으로부터 온단세트론을 결정화하여 제조할 수 있다. 온단세트론을 C₁-C₃알코올 중에, 바람직하게는 약 50 mM 내지 약 300 mM, 보다 바람직하게는 약 85 mM 내지 약 150 mM 용액을 생성하기에 충분한 양으로 용해시킨다. 온단세트론은 실온에서 이들 알코올에서 제한된 용해도를 갖는다. 따라서, 온단세트론을 충분히 용해시키기 위하여 그 혼합물을 가열할 필요가 있을 수도 있다. 바람직하게는, 그 혼합물이 투명한 용액이 될 때까지 상기 혼합물을 환류시킨다. 상기 용액은 고체 온단세트론이 없는 것이 바람직한데, 이 고체 온단세트론은 잠재적으로 상기 혼합물을 접종시켜 온단세트론이 형태 B 이외의 결정 형태로 침전되게 한다든지, 형태 B가 다른 형태와 함께 동시 결정화되게 할 수 있다. 바람직하게는, 상기 알코올 용액으로부터 결정화에 의해 얻는 형태 B는 약 5% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유하고, 보다 바람직하게는 형태 B는 약 1% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유한다.

상기 용액으로부터의 형태 B의 결정화는 실온에서의 방치시 자발적으로 일어날 수 있다. 상기 혼합물이 가열된 경우, 상기 용액을 냉각하면 형태 B의 결정화를 유도하는 과포화를 야기할 수 있다. 결정화는 또한, 온단세트론 형태 B의 결정으로 접종하여 유도될 수 있다. 온단세트론 형태 B의 최대 회수는 상기 혼합물을 약 20℃ 내지 약 0℃와 같은 실온 미만의 온도로 냉각하여 얻어진다. 형태 B의 수율을 증대시키는 다른 수단은 출발 온단세트론이 완전히 용해된 후에 알코올의 일부를 증발시키는 것이다. 형태 B를 최적으로 회수하기 위해 기술을 조합하여 사용하는 것을 보여주는 실시예들이 이하에 제공된다. 바람직한 용액 농도는 묽은 것이라는 점에 유의하여야 한다. 이것은 형태 B가 얻어지는 저급 알코올 중에서 온단세트론이 잘 용해되지 않음으로 인한 것이다. 용매의 냉각 및/또는 부분적인 증발이 본 발명을 실시하는 데에 중요한 것은 아니지만, 부분적인 결정화 후에 용액 중의 미량의 용해 온단세트론을 회수하는 것을 최대화하기 위하여, 용매의 냉각 및/또는부분적인 증발이 추천된다.

결정화가 충분히 완료된 것으로 생각되면, 여과, 경사분리(decantation), 원심분리 등과 같은 종래의 수단에 의해 알코올로부터 결정들을 분리한다. 이 결정들은 차가운 메탄올과 같은 용매로 세정되고, 흡입 펌프 또는 오일 펌프 진공 하의 65℃와 같은 건조 조건 하에서 건조될 수 있다. 70~90% 범위의 수율이 통상적이지만, 더 크거나 작을 수도 있다.

온단세트론 형태 B는 전술한 과정의 바람직한 실시예들을 따름으로써 우수한 다형 순도로 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 과정에 의해 제조된 온단세트론 형태 B는 약 5% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태, 보다 바람직하게는 약 1% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유한다. 덜 바람직한 방법 실시예 또는 다른 방법은, 특히 다른 다형 시드가 존재한다면, 순도가 떨어지는 온단세트론 형태 B를 산출할 수 있다. 25% 이하와 같이 적은 양의 온단세트론 형태 B를 함유하는 혼합물은 형태 B의 존재 때문에 개선된 성질을 나타낼 수 있고, 따라서 이러한 혼합물은 본 발명에 의해 개선되고, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다. 물론, 부차적 성분으로서라도, 약학 부형제와 같은 다른 물질과 함께 혼합되어 발견되는 온단세트론 형태 B는 224 ±2℃의 융점을 나타내는 열분석 결과를 생성하는 온단세트론 형태 B에 의해 포괄되는 물질로서 구체적으로 생각된다.

본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은 온단세트론 형태 A를 제공한다. 형태 A는 형태 B를 특징지우는 데에 사용된 것과 동일한 장비와 샘플 제조를 이용하여 PXRD, DSC 및 TGA에 의해 특징지웠다.

도 3을 참조하면, 형태 A의 시차 열분석도는 230℃에서 최대값을 갖는 용융 흡열을 갖는다. 230℃보다 높은 온도에서는, 상기 용융 흡열과 겹치는 넓은 흡열이 있는데, 이는 온단세트론의 휘발에 기여한다. 형태 A가 "개방 팬"에서 가열된 경우, 상기 겹쳐지는 넓은 흡열은 관찰되지 않았다. 그러나, 형태 B를 개방 팬에서 가열한 경우, 그 DSC 열분석도는 형태 B를 폐쇄 팬에서 가열하였을 때 관찰된 열분석도와 동일하였다. 형태 A의 DSC 열분석도는 형태 B에 대해 사용된 것과 동일한 장비 상에서 그리고 동일한 과정(언급한 몇몇 차이점은 제외)을 이용하여 이루어졌다. 도 3의 열분석도를 생성한 샘플은 무게가 4.75 mg이었다.

온단세트론 형태 A의 PXRD 패턴은 형태 A를 형태 B와 명확하게 구별시킨다. 형태 A의 PXRD 패턴에서 특징적 피크의 위치가 표 2에 개시되어 있다.

피크 위치(°2θ)^a
11.0
11.2
14.8
15.4
16.4
20.6
21.4
23.2
24.1
24.7
25.4
25.9
26.7
27.8

^a장치들 간의 예상된 변화: ±1.0°

형태 A 및 형태 B에 공통적인 PXRD 특징으로 시작하여, 7.0, 11.0 및 11.2 ±1.0°2θ에서 강한 피크가 있고, 14.8, 15.4, 16.5, 20.6, 21.4 및 24.2 ±1.0°2θ에서 다른 공통적인 피크들이 있다.

형태 A와 형태 B의 현저한 차이는 상기 패턴의 22~28° 범위에서 발견된다. 형태 A는 25.4°2θ에서 피크를 생산한다. 형태 B 패턴에서 25.4°2θ에 가장 가까운 피크는 25.8°2θ에 있다. 또한, 형태 A는 22~24°의 범위에 있는 23.2°2θ에서 단지 하나의 피크만을 갖고 있다. 형태 B는 상기 영역에 있는 23.1 및 23.5°2θ에서 두 개의 피크를 생성한다. 또한, 형태 A 패턴에서 26.7 및 27.8°2θ에서의 피크는 형태 B 패턴에서 대응되는 부분을 갖고 있지 않다.

마지막으로, 형태 A 패턴에서, 15.9°2θ에서의 피크는 형태 B 패턴에서 대응 부분을 갖고 있지 않으며, 형태 B 패턴의 25.9°2θ에서의 피크는 형태 A 패턴에서 대응 부분을 갖고 있지 않다.

형태 B처럼, 형태 A의 샘플은 약 2%의 LOD를 갖고 있는 것으로 밝혀졌다.

형태 A를 제어된 조건 하에서 제조하였다. 형태 A를 성공적으로 산출하는 방법들을 설명할 수만 있다. 온단세트론 형태 A를 생성하는 다른 조건들은 일상적인 실험을 통해 밝혀질 수 있다.

형태 A는 넓은 범위의 유기 용매 및 유기 용매와 물의 혼합물로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 적당한 유기 용매는 C₄이상의 모노히드록실, 디히드록실 및 폴리히드록실 알코올; 벤젠 및 톨루엔과 같은 액체 방향족 화합물; 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 아세트산 에스테르; N,N-디메틸포름아미드("DMF")와 같은 극성의 비양성자성 용매(polar aprotic solvent)를 포함한다. 바람직한 용매는 1-부탄올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, DMF 및 DMF-물 혼합물이다. 특히 바람직한 용매는 1-부탄올 및 DMF이다.

온단세트론은 형태 A를 침전물로서 분리하려고 하기 전에 용매 중에 완전히 용해시키는 것이 바람직하다. 용매 중의 온단세트론 용해도는 결합되는 온단세트론 및 용매의 상대적인 양에 영향을 주는 인자이다. 형태 A가 결정화되는 용매의 극성은 어느 정도 변하는 반면에, 온단세트론 대 용매의 비는 용매 선택에 따라 현저하게 변한다. 특히 바람직한 용매 중 하나를 사용하는 경우, 온단세트론은 일단 완전히 용해되면, 50 mM 내지 약 300 mM 용액을 형성하기에 충분한 양으로 용매에 첨가되는 것이 바람직하다.

용해를 가속하고 용해도를 증대시키기 위하여, 온단세트론과 용매의 혼합물을 가열하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 용매의 환류 온도로 가열된다. 형태 A의 결정화는 자발적으로 일어날 수 있고, 또는 예컨대, 냉각, 용매의 증발 또는 접종에 의해 유도될 수 있다. 가열된 용액은 주변 온도로 냉각될 수 있고, 가열되거나 주변 온도의 용액은 20℃ 내지 0℃와 같은 낮은 온도로 냉각될 수 있다.

형태 A의 결정화가 충분하게 이루어진 것으로 생각된 후에, 결정들을 여과, 경사분리, 원심분리 등과 같은 종래의 방법에 의해 용매로부터 분리한다. 결정들은 적절한 용매로 세정하고 종래의 기법으로 건조시킬 수 있다.

온단세트론 형태 A는 전술한 방법의 바람직한 실시예를 후속함으로써, 우수한 다형 순도로 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법에 의해 제조된 온단세트론 형태 A는 약 5% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태, 보다 바람직하게는 약 1% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유한다. 덜 바람직한 방법 실시예 또는 다른 방법은, 특히 다른 다형의 시드가 존재한다면, 순도가 덜한 온단세트론 형태 A를 산출할 수 있다. 25% 이하와 같이 적은 양의 온단세트론 형태 A를 함유하는 혼합물은 형태 A의 존재 때문에 개선된 성질을 나타낼 수 있고, 따라서, 이러한 혼합물은 본 발명에 의해 개선되고, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다. 물론, 부차적 성분으로서라도, 약학 부형제와 같은 다른 물질과 함께 혼합물 중에서 발견되는 온단세트론 형태 A는 구체적으로, 온단세트론 형태 A에 의해 포괄되는 물질로서 생각된다.

온단세트론 형태 A 및 B는 수술, 구토유발 암 화학요법 및 방사선요법과 관련된 구역질 및 구토를 방지하기 위한 약학 조성물 및 제형에서 활성제로서의 용도를 갖고 있다. 온단세트론 형태 A 및 B는, 현재 미국에서 환자들에게 처방되는 염산염 2수화물과 같은, 온단세트론의 염 및 용매화물을 제조하는 데에 유용하다. 염 형성 또는 용매화로 온단세트론의 원자적 위치 및 분자적 형태가 크게 변하지 않는 정도까지, 이러한 염 및 용매화물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.

온단세트론 형태 A 및 B는 구토를 억제할 필요가 있는 인간 또는 다른 포유 동물에게 투여하기 위한 약학 제품에 통합될 수 있다. 약학 조성물 및 제형은 경피 전달, 소화관 전달 또는 비경구 전달용으로 조제될 수 있다. 임의의 주어진 상황에서 가장 적당한 경로는 치료할 상태의 본질 및 심각성, 의사에 의해 평가되는 다른 상황에 따라 다르다. 소화관 전달용 약학 조성물은 액체 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixirs) 뿐만 아니라, 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 샤세트(sachets), 구내정(troches), 로젠지(losenges)로 가공될 수 있다.

장용성 제형에 포함될 수 있고 약학 분야에서 공지된 많은 부형제로서는 미세결정 셀룰로즈, 락토즈, 전분, 탄산칼슘, 당, 덱스트로즈, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 말토덱스트린 및 만니톨과 같은 희석제; 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 에틸 셀룰로즈, 젤라틴, 구아검, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 및 알긴산나트륨염과 같은 결합제; 예비겔화된 전분, 알긴산, 카르복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리코레이트와 같은 붕해제; 알코올, 벤조산나트륨, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 킬레이트제 및 산화방지제; 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 항균제, 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제, 및 이산화티탄, 산화제일철 및 산화제이철과 같은 착색제, 및 수크로즈, 아스파르탐 및 딸기향과 같은 감미료 및 향신료 등이 있다.

온단세트론 형태 A 및 B를 함유하는 약학 조성물은 선택적으로 콘 시럽과 같은 점도 개질제; 벤조산나트륨과 같은 항균제; 시트르산 및 시트르산나트륨과 같은 완충제; 및 딸기향과 같은 향신료 등과 함께, 온단세트론이 액체 비히클에 분산되어 있는 경구 현탁액을 더 포함한다.

이러한 약학 제품은 온단세트론이, 선택적으로 항균제와 함께 수성 또는 유성 매질에 현탁되어 있고, 단일 투여 또는 복수 투여 용기 내에 포장되어 있는 주입가능한 현탁액을 더 포함한다.

온단세트론 형태 A 및/또는 형태 B의 특히 바람직한 약학 제형은 경구 붕해정이다. 경구 붕해정은, 침에 분산 또는 용해되지만 고체 형태의 약을 보유하지 않는 약학 부형제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 조제될 수 있다. 이러한 부형제는 젤라틴 및 만니톨을 포함하고, 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 항균제, 아스파르탐 및 딸기향과 같은 감미료 및 향신료를 더 포함할 수도 있다.

본 발명의 약학 조성물 및 제형은, 화학요법 및 수술후 구역질 또는 구토와 관련된 구역질 및 구토를 방지하기 위한 목적으로, 공지의 온단세트론을 함유하는 조성물이 투여되는 방식으로 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 온단세트론 형태 A 및/또는 형태 B는 바람직하게는 약 10 ~ 약 50 mg/일, 보다 바람직하게는 약 24 mg/일의 양으로 투여된다.

본 발명을 몇몇 바람직한 실시예와 관련하여 설명하였지만, 본 발명을 다음의 실시예를 참조로 보다 자세히 설명한다.

본 발명의 제1 양태는 온단세트론의 결정 형태 B에 관한 것이다. 온단세트론 형태 B는 독특하게 높은 244 ±2℃의 융점을 갖고 있고, 30℃와 180℃ 사이의 열적 유도 다형(polymorphic) 전이를 향해 안정하다. 형태 B는 그 열적 성질 뿐만 아니라 분말 X선 결정학으로도 식별 가능하다. 형태 B는 제어 조건 하에서, 특정 알코올 용매로부터의 침전에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 제2 양태는 온단세트론의 결정 형태 A에 관한 것인데, 이는 그 분말 X선 회절 패턴으로부터 용이하게 식별 가능하다. 온단세트론 형태 A는 또한 30℃ 와 180℃ 사이의 열적 유도 다형 전이에 안정하다. 형태 A는 제어된 조건 하에서, 선택한 유기 용매, 및 이 유기 용매와 물의 혼합물로부터의 침전에 의해 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 온단세트론 형태 A, 온단세트론 형태 B 및 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 온단세트론 형태 A 및 온단세트론 형태 B로 구역질 및 구토를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 특히, 온단세트론 형태 A 및 B는 수술, 구토유발 암 화학요법 및 방사선요법과 관련된 구역질 및 구토를 치료 및/또는 예방하는 데에 유용하다.

온단세트론 형태 A의 제조

실시예 1

온단세트론(2g)을 N,N-디메틸포름아미드(80㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 완전히 용해시켰다. 형성된 투명 용액을 20℃로 냉각하고 2~8℃ 냉장고에밤새 넣어두었다. 다음날, 결정들을 여과하고 하루 동안 진공에서 60℃에서 건조시켜, 온단세트론 형태 A(0.81g, 41%)를 얻었다.

실시예 2

온단세트론(2g)을 1-부탄올(30㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 형성된 용액을 20℃로 냉각한 다음에, 2~8℃ 냉장고에 밤새 넣어두었다. 다음날, 결정들을 여과하고 하루 동안 진공 중에서 60℃에서 건조시켜, 온단세트론 형태 A(1.26g, 63%)를 얻었다.

온단세트론 형태 B의 제조

실시예 3

온단세트론(2g)을 에탄올(45㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 형성된 투명 용액을 20℃로 냉각한 다음에 2~8℃ 냉장고에 밤새 넣어두었다. 다음날, 결정들을 여과하고 하루 동안 진공 중에서 60℃에서 건조시켜, 온단세트론 형태 B(1.76g, 88%)를 얻었다.

실시예 4

온단세트론(1.5 kg)을 메탄올(60 L)에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 이 투명한 고온 용액을 탄소(Norti-SX-1)를 통해 여과하였다. 메탄올 부피의 약 1/4을 증류시켰다. 다음에, 그 용액을 4시간에 걸쳐 0~5℃로 냉각하였다. 다음에, 결정들을 여과하고 메탄올로 세정하고, 하루동안 진공 중에서 65℃에서 건조시켜 온단세트론 형태 B(1.1 kg, 73%)를 얻었다.

Claims

244 ±2℃의 융점을 나타내는 열분석 결과를 특징으로 하는 고융점의 온단세트론 결정 형태.
제1항에 있어서, 상기 열분석 결과는 폐쇄 팬에서 10℃/분의 가열 속도로 취한 시차 주사 열량계 열분석도이며, 이 열분석도는 244 ±2℃에서 최대점을 갖는 용융 흡열을 나타내는 것인 고융점의 온단세트론 결정 형태.
제2항에 있어서, 상기 용융 흡열은 140 ±10 J/g의 크기를 갖는 것인 온단세트론 결정 형태.
제1항에 있어서, 25.8, 26.9 및 28.1 ±1.0°2θ(쎄타)에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 온단세트론 결정 형태.
제4항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴에서, 15.9, 23.1, 23.5, 25.8, 26.9 및 28.1 ±1.0°2θ에서 강한 세기 피크, 그리고 25.8 및 26.9 ±1.0°2θ에서 중간 세기 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 온단세트론 결정 형태.
제5항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴에서, 11.0, 14.9, 15.5, 16.5,20.6, 21.4, 24.2 ±1.0°2θ에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 온단세트론 결정 형태.
제1항에 있어서, 약 5% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유하는 온단세트론 결정 형태.
제7항에 있어서, 약 1% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유하는 온단세트론 결정 형태.
제1항의 온단세트론 결정 형태 및 1종 이상의 약학 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 제형.
제9항에 있어서, 경구 붕해정인 약학 조성물 또는 제형.
제1항의 온단세트론 결정 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 구역질 및 구토의 치료 방법.
(a) 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올 및 프로판-2-올로 구성되는 군에서 선택되는 알코올에 온단세트론을 용해시키는 단계,

(b) 제1항의 온단세트론 결정 형태를 생성하기에 효과적인 조건 하에서 상기알코올로부터 온단세트론을 결정화시키는 단계,

(c) 상기 알코올로부터 온단세트론의 결정 형태를 분리하는 단계

를 포함하는 온단세트론 결정 형태의 제조 방법.
제12항에 있어서, 상기 용해 단계는 투명 용액을 생성시키는 것인 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 용액의 농도가 약 50 mM 내지 약 300 mM인 제조 방법.
제14항에 있어서, 상기 알코올로부터 온단세트론 결정 형태를 분리하는 단계는, 여과 과정 및 약 2 중량%의 건조 손실량으로 건조시키는 과정을 포함하는 것인 제조 방법.
(a) 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올 및 프로판-2-올로 구성되는 군으로부터 선택되는 소정량의 알코올과 온단세트론을 혼합하는 단계,

(b) 열을 가하여 상기 알코올 중에서 온단세트론의 용액을 형성시키고, 이때 소정량의 알코올은 약 85 mM 내지 약 150 mM 용액의 농도를 갖는 용액을 생성하도록 선택되는 것인 단계,

(c) 상기 알코올을 약 0℃ 내지 약 20℃로 냉각하여 상기 용액으로부터 온단세트론을 결정화시키는 단계,

(d) 상기 온단세트론을 상기 알코올로부터 분리하는 단계, 및

(e) 건조시키는 단계

를 포함하는 제1항의 제조 방법.
제16항에 있어서, 상기 용액을 형성시키는 단계는 상기 알코올에 가시적인 부유 고체가 없도록 하는 것인 제조 방법.
25.4, 26.7 및 27.8 ±1.0°2θ에서 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 온단세트론 결정 형태.
제18항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴에서, 23.2, 25.9 및 27.8 ±1.0°2θ에서 강한 세기 피크, 그리고 25.4 및 26.7±1.0°2θ에서 중간 세기 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 온단세트론 결정 형태.
제18항에 있어서, 상기 분말 X선 회절 패턴에서, 11.0, 14.8, 15.5, 16.4, 20.6, 21.4, 24.2 ±1.0°2θ에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 온단세트론 결정 형태.
제18항에 있어서, 약 5% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유하는 온단세트론 결정 형태.
제21항에 있어서, 약 1% 이하의 다른 온단세트론 결정 형태를 함유하는 온단세트론 결정 형태.
제18항에 있어서, 230 ±2℃의 융점을 나타내는 열분석 결과를 특징으로 하는 온단세트론 결정 형태.
제23항에 있어서, 상기 열분석 결과는 폐쇄 팬에서 10℃/분의 가열 속도로 취한 시차 주사 열량계 열분석도이며, 이 열분석도는 230 ±2℃에서 최대점을 갖는 용융 흡열을 나타내는 것인 온단세트론 결정 형태.
제24항에 있어서, 상기 용융 흡열은 324.26 J/g의 크기를 갖는 것인 온단세트론 결정 형태.
제18항의 온단세트론 결정 형태 및 1종 이상의 약학 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 제형.
제26항에 있어서, 경구 붕해정인 약학 조성물 또는 제형.
제18항의 온단세트론 결정 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 구역질 및 구토 치료 방법.
(a) 4개 이상의 탄소 원자를 포함하는 모노히드록실, 디히드록실 및 폴리히드록실 알코올, 액체 방향족 화합물, 아세트산 에스테르 및 극성의 비양성자성 용매로 구성되는 군에서 선택되는 유기 용매 및 이 유기용매와 물의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 용매 시스템에 온단세트론을 용해시키는 단계,

(b) 제18항의 온단세트론 결정 형태를 생성하기에 효과적인 조건 하에서 상기 알코올로부터 온단세트론을 결정화시키는 단계, 및

(c) 상기 온단세트론 결정 형태를 상기 용매로부터 분리하는 단계

를 포함하는 제조 방법.
제29항에 있어서, 상기 유기 용매는 1-부탄올, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 DMF로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
제30항에 있어서, 상기 유기 용매는 1-부탄올 및 DMF로 구성되는 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
제29항에 있어서, 상기 용해 단계는 투명 용액을 생성하는 것인 제조 방법.
제32항에 있어서, 상기 용액의 농도가 약 50 mM 내지 약 300 mM인 제조 방법.
제29항에 있어서, 상기 용해 단계는 온단세트론과 상기 용매의 혼합물을 가열하는 것을 포함하는 제조 방법.
제29항에 있어서, 상기 결정화 단계는 상기 액체 매질에서 온단세트론 용액을 냉각하는 것을 포함하는 제조 방법.