JPH03200789A - ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は複素環化合物の製造方法に関する。

本願の優先権主張口において未公刊である英国特許出願
２２０９３３５Ａ号明細書には、下記−般式（Ｉ）によ
り表わされるラクタム誘導体群及びその生理学的に許容
可能な塩類及び溶媒和物力（記載されている： 〔式中、 １ｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。

Ｒ１は水素原子或いはＣアルキル、Ｃ ｌ−６３−６ アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃｌ−７シクロア−ｌＯ ルキル、ＣシクロアルキルＣ１−４アルキル、−７ フェニル、フェニルＣｌ−３アルキル、フェニルメトキ
シメチル、フェノキシエチル、フエノキシメ５　６　　
　　　　　　　　　５ −ＣＯＮＲＲ或いは−５Ｏ２Ｒから選ばれる基を表わす
（韮にＲ５及びＲ６は同種又は異種であり、各々水素原
子、Ｃｔ−ｅアルキル或いはＣ３−７シクロアルキル基
、或いはフェニル或いはフェニルＣｌ−４アルキル基を
表わし、フェニル基は一種以上のＣアルキル、Ｃｌ−４
アルコキシ−４ 或いはヒドロキシ基或いはハロゲン原子により場合によ
って置換されてよい。但しＲ１かにはＲ５は水素原子を
表わさない）。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４により表わされる基の一つは水素原
子或いはＣアルキル、Ｃ３−７シクロ−６ アルキル、Ｃ３−８アルケニル、フェニル或いはフェニ
ルＣ１−３アルキル基であり、他の二つの基の各々は同
種又は異種であり、水素原子或いはＣｌ−６アルキル基
を表わす。ｎは２又は３を表わす。〕 これらの化合物の幾つかの製造法が上記英国特許明細書
に記載されている。

英国特許出願２２０９３３５Ａ号明細書に記載されてい
るように、一般式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ３レセプ
ターにおける５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）
の強力且つ選択的拮抗剤である。それらは精神障害（例
、分裂病及び繰病）；不安；悪心及び吐気のような症状
、特に癌化学療法及び放射線療法に伴う症状の治療に有
用である。

〔発明の詳細な説明〕

本発明は一般式（Ｉ）の化合物の製造法において、下記
−紋穴（ＩＩ）で表わされる化合物：或いはその保護誘
導体を、下記−紋穴（ＩＩＩ）で表わされる化合物： ＨＯＣＨ２−１ｍ　　　　　　（ＩＩＩ　）或いはその
塩と、酸の存在下において高温において反応させ、次い
で必要に応じて任意の保ａ基を除去することを特徴とす
る方法を提供する。

この酸は、例えば強鉱酸（例、塩酸）、炭化水素スルホ
ン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸或いはメタンスルホ
ン酸）、或いはカルボン酸（例、マイレン酸或いは酢酸
）である。

反応はＮ−メチルピロリジノン或いはジメチルアセトア
ミドなどの高沸点極性溶媒中において、高温、例えば１
００〜２００℃の温度、で適宜行われる。或いは又反応
は水、アルコール（例、イソプロパツール或いはｎ−ブ
タノール）、キシレン或いは酢酸中で、溶媒の還流温度
において適宜行われる。

本発明の一面に従えば、酸は例えば強鉱酸（例、塩酸）
或いは炭化水素スルホン酸（例、ｐ−）ルエンスルホン
酸）である。本発明のもう一つの面に従えば、反応は水
或いはアルコール（例、インプロパツール）中で、溶媒
の還流温度において行われる。

最も好ましくは、反応は炭化水素スルホン酸（例、ｐ−
トルエンスルホン酸或いはメタンスルホン酸）或いは塩
酸の存在下において、Ｎ−メチルピロリジノン或いはジ
メチルアセトアミド中において、１００〜２００℃、よ
り好ましくは１００〜１５０℃、の範囲の温度において
行われる。炭化水素スルホン酸（例、ｐ−トルエンスル
ホン酸）の使用が特に好ましい。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、塩、より特別には塩酸塩
の形態で用いるのが好ましい。反応が一般式（ＩＩＩ）
の化合物の塩酸塩を用いて行われる場合には、−紋穴（
ＩＩＩ）の化合物に伴う塩化水素が十分な酸性条件を与
えるので酸の添加は任意である。

−紋穴（ＩＩ）の化合物は、例えば英国特許出願２２０
９３３５Ａ号明細書に記載の方法により製造される。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか或いは通常
の操作により公知の化合物から製造される。

上記方法において、−紋穴（ｎ）の化合物の保護誘導体
が用いられる場合には、それはインドール窒素原子が保
護されている誘導体である。Ｎ−保護基は、例えばアリ
ールメトキシメチル（例、フェニルメトキシメチル）基
である。この基は、−紋穴（Ｉ）の化合物の保護誘導体
から、触媒（例、木炭上パラジウム）存在下の水素添加
分解により切断される。

一般式（Ｉ）の化合物を塩、例えば生理学的に許容可能
な塩、例えば塩酸塩、として単離したい場合には、これ
は遊離塩基の形態の一般式（Ｉ）の化合物を適当な酸を
、好ましくは当量、用いて適当な溶媒、例えばアルコー
ル（例、エタノール或いはメタノール）、水性アルコー
ル（例、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（例、
ジクロロメタン）、エステル（例、酢酸エチル）、エー
テル（例、テトラヒドロフラン）或いはケトン（例、ア
セトン）中において反応させることにより達成される。

或いは又、塩形成は１ｎ　５ｉｔｕで行われてよく、一
般式（Ｉ）の化合物は反応液から直接塩の形態で単離さ
れてよい。

生理学的に許容可能な塩類は、常法を用いて一般式（Ｉ
）の化合物のその他の生理学的に許容可能な塩類を含む
他の塩類からも製造される。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは光学的活性分
割酸などの道當の手段を用いてエナンチオマーの混合物
（例、ラセミ混合物）の分割により得られる（例えば、
「炭素化合物の立体化学（ＳｔｅｒｃｏｃｈｅＩｌｌｓ
ｔｒｙ　ｏｒＣａｒｂｏｎ　ＣｏｒＡｐｏｕｎｄｓ）Ｊ
、Ｅ、Ｌ、Ｅ１１ｅｌ著、（ＭｃＧｒａｖ　Ｈｉｌｌ、
１９８２年）及び「分割剤の一覧表（Ｔａｂｌｃｓ　ｏ
ｆ’　ＲｃｓｏＩｖＩｎｇ　Ａｇａｎｔｓ）　Ｊ、Ｓ、
Ｈ，ＷＩ　ｆａｎ著、参照）。

好ましい実施態様に従えば、本発明の方法は、Ｒは水素
原子或いはＣ１−３アルキル（例、メチル、エチル、ｎ
−プロピル或いはイソプロピル）基を表わし、Ｒ２及び
Ｒ３が水素原子を表わし、Ｒ４がメチル基を表わし、及
びｎが２を表わす一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いら
れる。

より特別には、本発明の方法は、２．３．４゜５−テト
ラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾルー４−イル）メチル〕１Ｈ−ピリド（４，３−
ｂ〕インドル−１−オン及びその生理学的に許容可能な
塩類（例、塩酸塩）及び溶媒和物の製造に用いられる。

〔実施例〕

本発明を以下の２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メ
チル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾルー４−イ
ル）メチル〕　−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドル
−１−オン（化合物Ｘ）の製造を説明する実施例により
例示する。全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフ
ィ（ｔ、１．ｃ、）はシリカ上において行われた。ｔ、
＋、ｃ、に用いられた溶媒系Ａはジクロロメタン：メタ
ノール：０．８ｇアンモニア溶液を示す。ｌＨ−Ｎ、ｍ
、ｒ、スペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシド中の
稀釈溶液について２５０ＭＨｚについて得られた。中間
体１は２．３，４．５−テトラヒドロ−５−メチル−１
Ｈ−ピリド（４，３−ｂｌインドル−１−オンを示し、
中間体２は４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾ
ール塩酸塩を示す。

例　　Ｉ Ｎ−メチルピロリジノン（２５０ｍｌ）中の中間体１　
（４９，９７ｇ）　、ｐ　−トルエンスルホン酸水和物
（９，５０ｇ）及び中間体２ （２０，２５ｇ）の混合物を攪拌し、１２５’に加熱し
た（Ｉ時間に亘って）。反応液を次いで１２５〜１３０
”で４．５時間加熱し、その間に更に二つの′中間体２
の部分（Ｉ７，５１ｇ及び６．８８ｇ）を添加した。反
応液を冷却し、水（Ｉ００ｍｌ）で稀釈し、攪拌混合物
をゆっくり８％の重炭酸ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ
）で処理した。得られた懸濁液を水浴中において１時間
攪拌した後、濾過して固体（５７，６４ｇ）を得た。

この固体の一部（Ｉ１，０９ｇ）をジクロロメタン（３
０７ｍｌ）及びエタノール（Ｉ６６ｍｌ）に溶解し、脱
色木炭と共に１０分間煮沸した後濾過した。ジクロロメ
タンを混合物の温度が６５°になるまで大気圧において
留去した。攪拌混合物を冷却し、得られた沈殿を濾別し
て化合物Ｘ（９，２８ｇ）を得た。ｔ、＋、ｃ、　（系
Ａ、５０：８：１）ＲｆＯ，５５゜ １Ｈ−ｎ、ｍ、ｒ、　： ２、　２０　（３Ｈ，ｓ）　、３．　０３　（２Ｈ，ｔ
）、３．６４　（２Ｈ，ｍ）　、３．７１　（３Ｈ，ｓ
）、４．５０　　（２Ｈ，ｓ）　、７．　１９　　（２
Ｈ，ｍ）、７．４４　　（１Ｈ，ｓ）　、７．５０　　
（１Ｈ，ｄ）、７、　９９　　（１Ｈ，ｄ）、１１．７
６　　（１Ｈ，ｓ）。

例２ 塩化水素ガス（Ｉｇ）をＮ−メチルピロリジノン（Ｉ０
ｍｌ）中に吹込んだ。この溶液に中間体１（２ｇ）及び
中間体２　（０，７４ｇ）を添加し１、溶液を窒素下に
約１３０＠まで加熱した。３０分後、更に中間体２　（
０，７４ｇ）を添加し、加熱を更に４時間継続した。溶
液を冷却させ、水（３０ｍｌ）中に添加し、及び１Ｍ重
炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）をｐＨ７〜８まで添加
した。２時間放置後、沈殿固体を濾別し、水（２Ｘ１０
ｍｌ）で洗浄し、４０°で真空乾燥させて化合物Ｘ（Ｉ
，３ｇ）を得た。　ｔ、１．ｃ、　（系Ａ、５Ｑ：ｇ：
１）Ｒｆｏ、５９゜この物質の１Ｈ−ｎ、１１．ｒ、デ
ータは例１の生成物について得られたものと一致した。

例３ キシレン（２４ｍｌ）中の中間体１　（２，００ｇ）、
中間体２　（２，９７ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸
−水和物（０，４８ｇ）の混合物を撹拌し、０．７５時
間に亘って加熱還流した。反応液を撹拌しながら更に４
時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。溶媒を
デカントして分離し、残存率固体をキシレン（２０ｍｌ
）と共にすりつぶした。キシレンをデカントして分離し
、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を２Ｎ水酸化
ナトリウムで処理した（ｐＨ１４まで）。ガム状物が堆
積し、これを水（２０ｍｌ）及びエタノール（Ｉ５ｍｌ
）と共にすりつぶして化合物Ｘ　（Ｉ，３０ｒ）を得た
。この物質のｔ、１．ｅ、データは例１の生成物につい
て得られたものと一致した。

例４ 氷酢酸１０ｍｌ中の中間体１　（Ｉ，５０ｇ）及び中間
体２　（Ｉ，８９ｇ）の混合物を撹拌し、０．７５時間
に亘って加熱還流した後、５．２５時間加熱還流し、そ
の間に更に中間体２（Ｉ，６３ｇ）を更に添加した。反
応液を４０″に冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍ
ｌ）で塩基性化した（ｐＨ１４まで）。混合物を固体炭
酸カリウムで飽和させ、酢酸エチルとエタノールの混合
物（Ｉ：１．１００ｍ１）で抽出した。抽出液を蒸発さ
せてガム状物を得、それを酢酸エチル／メタノール（４
：　１）で溶出させるＦＣＣにより精製して化合物Ｘ　
（０，７０ｇ）を得た。この物質の１Ｈ−ｎ、１．ｒ、
及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。

例５ １−ブタノール（Ｉ０ｍｌ）中の中間体１（Ｉ，５０ｇ
）　、中間体２　（Ｉ，８９ｇ）及びｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物（０，２９’ｇ）の混合物を撹拌し、１
時間に亘って加熱還流し、次いで更に２３時間加熱還流
し、その間に更に中間体２　（Ｉ，８９ｇ）を添加した
。反応液を周囲温度まで冷却させ、水（Ｉ０ｍｌ）で処
理し、次いで８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）
で処理した。混合物を５″まで冷却し、酢酸エチル（２
５ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を
水で洗浄して化合物Ｘ　（Ｉ，５１ｇ）を得た。

この物質についての１Ｈ−ｎ、１１．ｒ、及びｔ、１．
ｃ、データは例１の生成物に対して得られたものと一致
した。

例６ ジメチルアセトアミド（Ｉ０ｍｌ）中の中間体１（Ｉ，
５０ｇ）　、中間体２　（２，，５０ｇ）及びｐ−トル
エンスルホン酸−水和物（０，３８ｇ）の混合物を撹拌
し、０．５時間に亘って１２５”まで加熱し、次いで更
に３．７５時間１２５”で加熱し、その間に更に中間体
２　（０，５０ｒ）を添加した。反応液を周囲温度まで
冷却し、水（Ｉ０ｍｌ＞で処理し、次いで撹拌しながら
８％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を滴下して処
理した。

得られた懸濁液を５＠まで冷却し、濾過して固体を得、
これを水で洗浄して化合物Ｘ　（Ｉ，５４ｇ）を得た。

この物質の１Ｈ−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｅ、は例１
の生成物について得られたものと一致した。

例７ １−メチル−２−ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１　（Ｉ，５０ｒ）、中間体２　（，２，０８ｇ）及び
濃塩酸（０、４ｍｌ　）の混合物を撹拌し、０．５時間
に亘って１１５＠まで加熱し、次いで１１５〜１２０＠
で３．５時間加熱した。反応液を周囲温度まで冷却し、
水（Ｉ０ｍｌ）で処理し、次いで８％重炭酸ナトリウム
水溶液（２８ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を５＠
まで冷却し、濾過して固体を得、これを水で洗浄して化
合物Ｘ（Ｉ，５８ｇ）を得た。この物質についての１Ｈ
−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物
について得られたものと一致した。

例８ １−メチル−２−ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１（Ｉ゜５０ｇ）、中間体２　（Ｉ，８９ｇ）及びメタ
ンスルホン酸（０，１９ｇ）の混合物を撹拌し、０．８
時間に亘って１２３”まで加熱した後、１１７〜１２４
＠で１時間加熱した。反応液を周ＶＢ！！度まで冷却し
、水（６ｍｌ）で処理し、次いで撹拌しながら８％重災
酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で滴下処理した。得ら
れた懸濁液を２″まで冷却し、濾過して固体を得、これ
を水で洗浄して化合物Ｘ　（Ｉ，４７ｇ）を得た。この
物質についての”Ｈ−ｎ、１．ｒ、及びｔ、１．ｃ、デ
ータは、ＰＪＩの生成物について得られたものと一致し
た。

例９ １−メチル−２−ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１　（Ｉ，５０ｇ）　、中間体２　（Ｉ，８９ｔｒ）及
びマレイン酸（０，２０ｇ）の混合物を撹拌し、０．７
５時間に亘って１２４°まで加熱し、次いで１１２〜１
２５＠で２．２５時間加熱した。反応液を周囲温度まで
冷却し、水（６ｍｌ）で処理し、次いで８％重炭酸ナト
リウム水溶液（２２ｍｌ）で撹拌しながら滴下処理した
。得られた懸濁液を５ｍまで冷却し、濾過して固体を得
、これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ　（Ｉ，
０３ｇ）を得た。この物質についての１Ｈ−ｎ、１．ｒ
、及びり、１．ｃ、データは例１の生成物について得ら
れたものと一致した。

例１０ １−メチル−２〜ピロリジノン（Ｉ０ｍｌ）中の中間体
１　（Ｉ，５０ｇ）及び中間体２　（Ｉ，８９ｇ）の混
合物を撹拌し、０，５時間に亘って１１３”まで加熱し
、次いで１１３〜１２６°で１．２時間加熱した。反応
液を周囲温度まで冷却し、水（６ｍｌ　）で処理後、８
％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で撹拌しながら
滴下処理した。

得られた懸濁液を５″まで冷却し、濾過して固体を得、
これを水及びエタノールで洗浄して化合物Ｘ　（Ｉ，０
５ｇ）を褐た。この物質についての１Ｈ−ｎ、ｓ、ｒ、
及びｔ、１．ｃ、データは例１の生成物について得られ
たものと一致した。

例１１ １−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍｌ）中の中間体
１　（Ｉ０，０ｇ）　、中間体２　（Ｉ３，４ｇ）及び
ｐ−）ルエンスルホン酸−永和物（２，３８ｇ）の混合
物を撹拌し、０，７５時間に互って１２８°まで加熱し
、次いで１２２〜１４０’で更に１．１時間加熱した。

反応液を次いで５″まで冷却し、濾過して固体を得、こ
れをエタノールで洗浄して化合物Ｘをその塩酸塩の形態
で得た（９．９５　ｇ）。融点２８１−２８２’　　（
分解）。

この物質のｔ、＋、ｃ、データは例１の生成物について
得られたものと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物の製造方法
   において： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｉｍは次式で表わされるイミダゾリル基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ＾１は水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキニル
   、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シク
   ロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル、フェニ
   ルＣ＿１＿−＿３アルキル、フェニルメトキシメチル、
   フェノキシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ＿２Ｒ＾
   ５、−ＣＯＲ＾５、 −ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６或いは−ＳＯ＿２Ｒ＾５から選ば
   れる基を表わす（茲にＲ＾５及びＲ＾６は同種又は異種
   であり、各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル或いは
   Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル基、或いはフェニル或い
   はフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル基を表わし、フェニ
   ル基は場合によって一種以上のＣ＿１＿−＿４アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ或いはヒドロキシ基或いは
   ハロゲン原子により置換されてよい。但しＲ＾１が−Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾５或いは−ＳＯ＿２Ｒ＾５基を表わす場合に
   はＲ＾５は水素原子を表わさない）。 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４により表わされる基の一つは
   水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿
   ７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニ
   ル或いはフエニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であり、他
   の二つの基の各々は同種又は異種であり、水素原子或い
   はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 ｎは２又は３を表わす〕、 下記一般式（II）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 或いはその保護誘導体を、下記一般式（III）で表わさ
   れる化合物： ＨＯＣＨ＿２−Ｉｍ（III） 或いはその塩と、酸の存在下において高温で反応させ、
   次いで必要に応じて任意の保護基の除去を行うことを特
   徴とする方法。 ２、一般式（II）の化合物としての２，３，４，５−テ
   トラヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
   インドル−１−オンと一般式（III）の化合物としての
   ４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾールとの反
   応による、一般式（III）の化合物が場合によって塩酸
   塩の形態で用いられる、２，３，４，５−テトラヒドロ
   −５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾル
   −４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
   ンドル−１−オンの製造のための、請求項１記載の方法
   。 ３、酸が強鉱酸或いは炭化水素スルホン酸である、請求
   項１又は２記載の方法。 ４、酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１〜３
   のいずれかに記載の方法。 ５、反応が高沸点極性溶媒中において行われる、請求項
   １〜４のいずれかに記載の方法。６、反応がＮ−メチル
   ピロリジノン或いはジメチルアセトアミド中において行
   われる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７、反応が１００〜２００℃の温度において行われる、
   請求項５又は６に記載の方法。 ８、反応が、水或いはアルコール中で、溶媒の還流温度
   において行われる、請求項１〜４のいずれかに記載の方
   法。 ９、生成される一般式（ I ）の化合物が引続き塩に転
   換される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０、一般式（ I ）の化合物が塩酸塩に転換される、
   請求項９に記載の方法。 １１、Ｒ＾１が水素原子或いはメチル、エチル、ｎ−プ
   ロピル或いはイソプロピル基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾
   ３が各々水素原子を表わし、Ｒ＾４がメチル基を表わし
   、ｎが２を表わす一般式（ I ）の化合物或いはその生
   理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物の製造のための、
   請求項１に記載の方法。