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KR101021828B1 - 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 - Google Patents

2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 Download PDF

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KR101021828B1
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substituted
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가즈히코 다마키
다카히로 야마구치
고조 오다
나오키 데라사카
다이스케 나카이
마사카즈 나카다이
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 LXR 조절제의 제공.
일반식 (Ⅰ)
Figure 112007032117083-pct00343
[식 중, R1 : -COR9 (식 중, R9 : 알킬, 치환 가능한 알콕시, 치환 가능한 아미노) ; R2 : H, OH, 알콕시, 치환 가능한 아미노 등 ; R3 : H, 치환 가능한 알킬, 시클로알킬, 치환 가능한 알콕시, 치환 가능한 아미노, 할로게노 등 ; R4, R5 : H, 치환 가능한 알킬, 할로게노 등 ; R6, R7 : H, 알킬 ; R8 : -X2R10 [식 중, R10 : -COR11 (식 중, R11 : OH, 치환 가능한 알콕시, 치환 가능한 아미노 등), -SO2R12 (식 중, R12 : 치환 가능한 알킬, 치환 가능한 아미노 등), 테트라졸-5-일 등 ; X2 : 단결합, 치환 가능한 알킬렌 등] ; X1 : -NH-, -O-, -S- 등 ; Y1 : 치환 가능한 페닐, 치환 가능한 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴 ; Y2 : 치환 가능한 아릴, 치환 가능한 헤테로시클릴 등] 으로 표시되는 화합물 등.
벤젠 화합물, 지질 대사

Description

2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물{BENZENE COMPOUND HAVING 2 OR MORE SUBSTITUENTS}
본 발명은, Liver X receptors (LXR) 의 기능을 조절하여, 지질 대사 이상을 개선하는 것, 또는, 염증 메디에이터의 생성을 제어함으로써, 우수한 항동맥 경화 작용 및 항염증 작용을 나타내는, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 LXR 모듈레이터, LXR 아고니스트, 또는, LXR 안타고니스트, 바람직하게는, LXR 모듈레이터 또는 LXR 아고니스트, 보다 바람직하게는, LXR 모듈레이터에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 자기 면역 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관성 질환, 신장 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 신장염, 간염, 암, 또는, 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 보다 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기 인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 또는, 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 더욱 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 더욱 더 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는, 동맥 경화성 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 가장 바람직하게는, 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 ABCA1 발현 유도, 또는, 콜레스테롤 역전송 촉진을 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 의약 조성물, 바람직하게는, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 사용에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 약리적인 유효량을, 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 것에 의한 질환, 바람직하게는, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
선진 문명국에서는, 고혈압증, 고지혈증, 고혈당증 등에 의해 야기되는 순환기 질환 (예를 들어, 심질환, 뇌혈관 질환, 신장 질환 등) 이, 큰 문제로 되어 있다. 이들 고혈압증, 고지혈증 및 고혈당증의 치료에는, 각각 항고혈압약, 항고지혈증약 및 항당뇨병약이 사용되고 있다. 임상에서는, 항고혈압약으로서, α 및 β 차단약, 이뇨제, 칼슘 길항제, ACE 저해제 및 A-Ⅱ 길항제 등이, 항고지혈증약으로서, HMG-CoA 환원 효소 저해제, 음이온 교환 수지, 니코틴산 유도체, 프로브콜 및 피브레이트류 등이, 항당뇨병약으로서, 인슐린, 술포닐우레아류, 메트포르민 및 글리타존류 등이 사용되고 있다. 이들 약제는, 혈압 및 혈중 지질 또는 혈당 레벨의 조절에 기여하고 있다. 그러나, 심질환, 뇌혈관 질환 및 신장 질환에 의한 사망률은, 이들 의약의 사용에 의해서도 크게 개선되지는 않아, 보다 우수한 이들 질환의 치료약의 개발이 요구되고 있다.
순환기 질환의 직접적인 위험 인자는, 동맥벽의 비후를 수반하는 동맥 경화이고, 그 비후의 원인은, 산화 저밀도 리포단백 콜레스테롤 (LDL-C) 의 동맥벽으로의 축적에 의한 플라크의 형성이다 (Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995년, 제57권, p.791-804 ; Steinberg, D., J. Biol. Chem. 1997년, 제272권, p.20963-20966). 이 플라크는 혈액의 흐름을 저해하고, 혈전의 생성을 촉진한다.
최근, 핵내 수용체 LXR 이, 지질 대사의 조절에 중요한 역할을 하고 있는 것이 밝혀졌다 (Janowski, B. A., Willy, P. J., Falck, J. R., Mangelsdorf, D. J., Nature, 1996년, 제383권, p.728-731). LXR 에는 2 종류의 아이소폼 LXRα 와 LXRβ 가 있다. LXRα 는, 포유 동물의 간장에 높은 비율로, 신장, 소장, 비장, 부신에 소량 분포하고, LXRβ 는 전신의 장기 및 조직에 분포되어 있다. LXR 은, 혈관벽의 마크로파지 중에 있는 산화 스테롤류의 전사 조절을 받아, ABCA1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) 및 ApoE (Apolipoprotein E) 의 발현을 유도하고, 혈관벽으로부터의 콜레스테롤의 추출 및 간장으로의 콜레스테롤 역전송계를 촉진시킨다 (Lu, T. T., Repa, J. J., Mangelsdorf, D. J., J. Biol. Chem., 2001년, 제276권, p.37735-37738). 또한, LXR 은, 소장에 있어서도 ABCA1 의 발현을 유도하고, 식이 유래의 콜레스테롤의 소화관으로부터의 흡수를 저해한다 (Repa, J. J., Turley, S. D., Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, R. A., Dietschy, J. M., Mangelsdorf, D. J., Science, 2002년, 제289권, p.1524-1529). 이러한 콜레스테롤 대사에 있어서의 LXR 의 중요성을 고려하면, LXR 을 조절하는 약제는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 지질 관련 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방에 있어서 유용할 것으로 기대된다.
아테롬성 동맥 경화증은, 또한, 만성 염증성 질환이라고도 생각되고 있다 (Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986년, 제314권, p.488-500). 최근, LXR 은, NO 합성 효소 (nitric oxide synthase), 시클로옥시게나아제-2 (COX-2), 인터류킨-6 (IL-6) 과 같은 염증성 메디에이터의 발현을 조절함으로써, 면역 기능의 제어에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 보고되어 있다 (Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al., Nat. Med., 2003년, 제9권, p.213-219). 따라서, LXR 조절제는, 지질 대사의 개선에 추가하여, 항염증 작용에 의해, 동맥 경화의 발생 및 진전을 억제하는 것이 기대된다. 또한, 천연에 존재하는 및 합성된 LXR 활성화제는, 동물 모델에 있어서, 화학적으로 발생시킨 피부염을 축소하는 것이 나타나 있다 (Fowler, A. J., et. al., J. Invest. Dermatol. 2003년, 제120권, p.246-255). 이와 같이, LXR 조절제는, 다양한 염증성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
지금까지 LXR 조절 작용을 갖는 (즉, ABCA1 의 발현에 작용하는) 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물이 알려져 있지만, 본 발명의 화합물과는 구조가 다르다 (특허 문헌 1 내지 2 참조).
특허 문헌 1 : 국제 공개 제2004/026816호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2002/024632호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
발명자들은, LXR 에 대하여 우수한 결합 활성을 갖는 화합물을 찾아내기 위해, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물의 합성 및 약리 활성에 관해서 예의 검토한 결과, 특정한 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물이, LXR 에 대하여 우수한 결합 활성을 갖는 것을 찾아내어 본 발명을 완성시켰다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은, LXR 의 기능을 조절하여, 지질 대사 이상을 개선하는 것, 또는, 염증 메디에이터의 생성을 제어함으로써, 우수한 항동맥 경화 작용 및 항염증 작용을 나타내는, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
또한, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 LXR 모듈레이터, LXR 아고니스트, 또는, LXR 안타고니스트, 바람직하게는, LXR 모듈레이터 또는 LXR 아고니스트, 보다 바람직하게는, LXR 모듈레이터를 제공한다.
또, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 자기 면역 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관성 질환, 신장 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 신장염, 간염, 암, 또는, 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 보다 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 또는, 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 더욱 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 더욱 더 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는, 동맥 경화성 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물 ; 가장 바람직하게는, 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 ABCA1 발현 유도, 또는, 콜레스테롤 역전송 촉진을 위한 의약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 의약 조성물, 바람직하게는, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 사용을 제공한다.
또, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 약리적인 유효량을, 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 것에 의한 질환, 바람직하게는, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은,
(1) 일반식 (Ⅰ)
Figure 112007032117083-pct00001
[식 중, R1 은, 식 -COR9 [식 중, R9 는, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 할로게노 C1-C10 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C10 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C10 알콕시기를 나타낸다), 페닐-(C1-C10 알콕시)기, C1-C10 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C10 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기를 나타내고 ;
R2 는, 수소 원자, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 또는 상이하다), 또는, 할로게노기를 나타내고 ;
R3 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 (당해 할로게노 C1-C6 알킬기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다), (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬티오)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬술피닐)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬술포닐)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬아미노)-(C1-C4 알킬)기, [디(C1-C4 알킬)아미노]-(C1-C4 알킬)기 (당해 알킬기는 동일하거나 또는 상이하다), C3-C6 시클로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 또는, 할로게노기를 나타내고 ;
R4 및 R5 는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C6 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), 또는, 할로게노기를 나타내고 ;
R6 및 R7 은, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고 ;
R8 은, 식 -X2R10
[식 중, R10 은, 식 -COR11 [식 중, R11 은, C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)옥시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, [(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기, 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C6 알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -SO2R12 [식 중, R12 는, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C3-C8 시클로알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, [(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, 또는, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -N(R13)COR14 [식 중, R13 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 또는, C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, R14 는, 수소 원자, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 또는, C3-C8 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -N(R13)SO2R15 [식 중, R13 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R15 는, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 또는, C3-C8 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
X2 는, 단결합, C1-C4 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C4 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기를 나타내고 ;
X1 은, 식 -NH-, -NR16- (식 중, R16 은, C1-C4 알킬기를 나타낸다), -O-, -S-, -SO-, 또는, -SO2- 를 갖는 기를 나타내고 ;
Y1 은, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 를 나타내고 ;
Y2 는, 6 내지 10 원자 아릴기, 치환 6 내지 10 원자 아릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 고리상 탄화수소기 (단, Y1 은, 당해 불포화 고리상 탄화수소기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합한다), 치환 9 내지 10 원자 불포화 고리상 탄화수소기 (단, Y1 은, 당해 불포화 고리상 탄화수소기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합한다), 또는, 치환 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 를 나타내고 ;
치환기군 α 는, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
치환기군 β 는, C1-C6 알킬기, 히드록시(C1-C6 알킬)기, 카르복시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)카르보닐-(C1-C6 알킬)기, 할로게노 C1-C6 알킬기 (당해 할로게노 C1-C6 알킬기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다), (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C2-C7 알케닐기, C2-C7 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, 포르밀아미노기, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, (C3-C8 시클로알킬)카르보닐아미노기, N-[(C1-C6 알킬)카르보닐]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, N-(C1-C6 알킬술포닐)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C1-C6 알킬술포닐)-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기, 포르밀기, (C1-C6 알킬)카르보닐기, 카르복실기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, (C3-C8 시클로알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
치환기군 γ 는, C1-C6 알킬기, 히드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, 메르캅토(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬티오)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬술피닐)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬술포닐)-(C1-C6 알킬)기, 아미노(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬아미노)-(C1-C6 알킬)기, (C3-C8 시클로알킬아미노)-(C1-C6 알킬)기, 디(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 디(C1-C6 알킬)아미노 부분의 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디(C3-C8 시클로알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C3-C8 시클로알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C3-C8 시클로알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C8 시클로알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타낸다]
로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
또한, 본 발명은, 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 LXR 모듈레이터, LXR 아고니스트, 또는, LXR 안타고니스트, 바람직하게는, LXR 모듈레이터 또는 LXR 아고니스트, 보다 바람직하게는, LXR 모듈레이터를 제공한다.
또한, 본 발명은, 유효량의 약리 활성을 나타내는 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 담체 또는 희석제를 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은, 온혈 동물에 있어서의 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 의약 조성물을 제공하고, 당해 온혈 동물은, 온혈 동물에 있어서의 LXR 기능의 조절에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환에 걸린 인간일 수 있다. 당해 질환은, LXR 기능의 조절에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환일 수 있고, 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 자기 면역 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관성 질환, 신장 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 신장염, 간염, 암, 및 알츠하이머병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 ; 보다 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 및 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 ; 더욱 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 및 관상 동맥 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 ; 더욱 더 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 및 동맥 경화성 심질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환 ; 가장 바람직하게는, 동맥 경화증일 수 있다. 본 발명은, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 유효 성분으로서 함유하는 ABCA1 발현 유도, 또는, 콜레스테롤 역전송 촉진을 위한 의약 조성물도 제공한다.
또한, 본 발명은, 의약으로서 사용하기 위한 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
또, 본 발명은, 온혈 동물에 있어서의 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 1 이상의 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 사용을 제공하고, 당해 온혈 동물은, 온혈 동물에 있어서의 LXR 기능의 조절에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환에 걸린 인간일 수 있다. 당해 질환은, 상기에 나타난 것과 동일할 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 유효량을, 온혈 동물에게 투여하는 것에 의한 온혈 동물용 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 당해 온혈 동물은, 온혈 동물에 있어서의 LXR 기능의 조절에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 질환에 걸린 인간일 수 있다. 당해 질환은, 상기에 나타난 것과 동일할 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르 ; HMG-CoA 환원 효소 저해제, HMG-CoA 신타아제 저해제, 혈장 HDL 상승제, 콜레스테롤 생합성 저해제, 스쿠알렌에폭시다아제 저해제, 스쿠알렌신세타아제 저해제, 고콜레스테롤혈증 치료제, 아실-코엔자임 A, cholesteryl ester transfer protein 저해제 (이하, CETP 저해제라고 한다), ACAT 저해제, 프로브콜, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산 흡착 이온 교환 수지, 피브레이트계 약제, 니코틴산 유도체, 나이아신아미드, LDL 수용체 유도 물질, 비타민 B6, 비타민 B12, 항산화 비타민, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, β-브로커, 피브리노겐 저해제, 아스피린, 및 이뇨제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약 ; 그리고 담체 또는 희석제를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 (1) 의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르에 있어서, 바람직한 화합물은,
(2) R1 이, 식 -COR9a [식 중, R9a 는, C1-C6 알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기인 (1) 에 기재된 화합물,
(3) R1 이, 식 -COR9b [식 중, R9b 는, C1-C6 알콕시기 또는 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다) 를 나타낸다] 를 갖는 기인 (1) 에 기재된 화합물,
(4) R1 이, 식 -COR9c (식 중, R9c 는, C3-C5 알콕시기를 나타낸다) 를 갖는 기인 (1) 에 기재된 화합물,
(5) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기인 (1) 에 기재된 화합물,
(6) R2 가, 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 히드록실기, 플루오로기, 또는, 클로로기인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(7) R2 가, 수소 원자 또는 히드록실기인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(8) R2 가, 히드록실기인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(9) R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(10) R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C1-C4 알콕시기, 플루오로기, 또는, 클로로기인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(11) R3 이, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시기, 플루오로기, 또는, 클로로기인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(12) R3 이, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 또는, 클로로기인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(13) R3 이, 트리플루오로메틸기인 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(14) R4 및 R5 가, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 히드록실기, 메톡시기, 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(15) R4 가, 수소 원자이고, R5 가, 수소 원자 또는 히드록실기인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(16) R4 및 R5 가, 수소 원자인 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(17) R6 및 R7 이, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기인 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(18) R6 및 R7 이, 수소 원자인 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(19) R8 이, 식 -X2aR10a
[식 중, R10a 는, 식 -COR11a [식 중, R11a 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C4 알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -SO2R12a [식 중, R12a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)기, C3-C6 시클로알킬기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 또는, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -N(R13a)COR14a [식 중, R13a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타내고, R14a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -N(R13a)SO2R15a [식 중, R13a 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R15a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
X2a 는, 단결합, C1-C2 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C2 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
치환기군 γ1 은, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메틸티오메틸기, 메틸티오에틸기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 시클로프로필아미노메틸기, 시클로프로필아미노에틸기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, (N-메틸-N-에틸아미노)메틸기, 디시클로프로필아미노메틸기, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 시클로프로필옥시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 시클로프로필티오기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디시클로프로필아미노기, N-시클로프로필-N-메틸아미노기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(20) R8 이, 식 -X2bR10b
[식 중, R10b 는, 식 -COR11b [식 중, R11b 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)옥시기, C3-C5 시클로알킬옥시기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 또는, 히드록실아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -SO2R12b [식 중, R12b 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
X2b 는, 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 또는 치환 에틸렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
치환기군 γ2 는, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 아미노메틸기, 메틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, (N-메틸-N-에틸아미노)메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(21) R8 이, 식 -X2cR10c
[식 중, R10c 는, 식 -COR11c (식 중, R11c 는, 히드록실기 또는 메톡시기를 나타낸다) 를 갖는 기, 또는,
식 -SO2R12c (식 중, R12c 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2c 는, 단결합, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ3 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
치환기군 γ3 은, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메톡시기, 및 에톡시기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(22) R8 이, 식 -X2dR10d
[식 중, R10d 는, 식 -COR11d (식 중, R11d 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2d 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ4 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
치환기군 γ4 는, 메틸기, 에틸기, 및 히드록시메틸기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(23) R8 이, 식 -X2eR10e
[식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기인 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(24) R8 이, 식 -X2fR10f
[식 중, R10f 는, 식 -SO2R12f (식 중, R12f 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2f 는, 단결합을 나타낸다] 를 갖는 기인 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(25) X1 이, 식 -NH-, -O- 또는 -S- 를 갖는 기인 (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(26) X1 이, 식 -O- 를 갖는 기인 (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(27) Y1 이, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타낸다), 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다) 이고,
치환기군 α1 은, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(28) Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다) 이고,
치환기군 α2 는, 메틸기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(29) Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 5 및 2 위치이다) 인 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(30) Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 인 (1) 내지 (26) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(31) Y2 가, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합한다), 치환 인다닐기 또는 치환 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타낸다), 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는, 크로마닐기를 나타낸다), 또는, 치환 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는 크로마닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 이고 ;
치환기군 β1 은, C1-C6 알킬기, 히드록시(C1-C4 알킬)기, 카르복시(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알콕시)카르보닐-(C1-C4 알킬)기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, C3-C6 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 포르밀아미노기, (C1-C4 알킬)카르보닐아미노기, (C3-C6 시클로알킬)카르보닐아미노기, N-[(C1-C4 알킬)카르보닐]-N-(C1-C4 알킬)아미노기, N-[(C3-C6 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C4 알킬)아미노기, C1-C4 알킬술포닐아미노기, N-(C1-C4 알킬술포닐)-N-(C1-C4 알킬)아미노기, 포르밀기, (C1-C4 알킬)카르보닐기, 카르복실기, (C1-C4 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 시아노기, 니트로기, 플루오로기, 클로로기, 및 브로모기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(32) Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 티아졸릴기 (당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티아졸릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다) 이고 ;
치환기군 β2 는, C1-C4 알킬기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, C3-C4 시클로알킬기, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 포르밀기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(33) Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 이고 ;
치환기군 β3 은, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 메탄술포닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(34) Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 이고 ;
치환기군 β4 는, 메틸기, 에틸기, 및 플루오로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(35) Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β5 에서 선택되는 1 개의 기, 2 개의 메틸기, 또는, 2 개의 플루오로기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다) 이고 ;
치환기군 β5 는, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물,
(36) Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 3, 5 및 4 위치이다) 이고 ;
치환기군 β6 은, C1-C4 알킬기, 메톡시기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는,
(37) Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β7 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다) 이고 ;
치환기군 β7 은, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 또는, 플루오로기로 이루어지는 군인 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 기재된 화합물이다.
본 발명의 상기 (1) 의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르에 있어서, (2) 내지 (5) 에서 선택된 R1, (6) 내지 (8) 에서 선택된 R2, (9) 내지 (13) 에서 선택된 R3, (14) 내지 (16) 에서 선택된 R4 및 R5, (17) 내지 (18) 에서 선택된 R6 및 R7, (19) 내지 (24) 에서 선택된 R8, (25) 내지 (26) 에서 선택된 X1, (27) 내지 (30) 에서 선택된 Y1, 및 (31) 내지 (37) 에서 선택된 Y2 를 임의로 조합하여 얻어지는 화합물은 바람직하다. 또한, 이하의 조합에 의해 얻어지는 화합물은, 보다 바람직하다 ;
(i) (22) 내지 (23) 에서 선택된 R8, 및 (33) 내지 (35) 에서 선택된 Y2 ;
(ii) (23) 에 나타나는 R8, 및 (36) 내지 (37) 에서 선택된 Y2 ; 그리고
(iii) (24) 에 나타나는 R8, 및 (36) 내지 (37) 에서 선택된 Y2.
그와 같은 바람직한 화합물은, 예를 들어,
(38) R1 이, 식 -COR9a [식 중, R9a 는, C1-C6 알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬아미노기, 또는 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 히드록실기, 플루오로기, 또는, 클로로기이고 ;
R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기이고 ;
R4 및 R5 가, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 히드록실기, 메톡시기, 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기이고 ;
R6 및 R7 이, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기이고 ;
R8 이, 식 -X2aR10a
[식 중, R10a 는, 식 -COR11a [식 중, R11a 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C4 알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -SO2R12a [식 중, R12a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)기, C3-C6 시클로알킬기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -N(R13a)COR14a [식 중, R13a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타내고, R14a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는 C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -N(R13a)SO2R15a [식 중, R13a 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R15a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
X2a 는, 단결합, C1-C2 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C2 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -NH-, -O- 또는 -S- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타낸다), 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합한다), 치환 인다닐기 또는 치환 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타낸다), 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는, 크로마닐기를 나타낸다), 또는, 치환 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는, 크로마닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(39) R1 이, 식 -COR9b [식 중, R9b 는, C1-C6 알콕시기 또는 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 수소 원자 또는 히드록실기이고 ;
R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C1-C4 알콕시기, 플루오로기, 또는, 클로로기이고 ;
R4 가, 수소 원자이고, R5 가, 수소 원자 또는 히드록실기이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2bR10b
[식 중, R10b 는, 식 -COR11b [식 중, R11b 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)옥시기, C3-C5 시클로알킬옥시기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 또는, 히드록실아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
식 -SO2R12b [식 중, R12b 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
X2b 는, 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 또는 치환 에틸렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 티아졸릴기 (당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티아졸릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(40) R1 이, 식 -COR9c (식 중, R9c 는, C3-C5 알콕시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시기, 플루오로기, 또는, 클로로기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2cR10c
[식 중, R10c 는, 식 -COR11c (식 중, R11c 는, 히드록실기 또는 메톡시기를 나타낸다) 를 갖는 기, 또는,
식 -SO2R12c (식 중, R12c 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2c 는, 단결합, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ3 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 5 및 2 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 티아졸릴기 (당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티아졸릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(41) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 또는, 클로로기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2dR10d
[식 중, R10d 는, 식 -COR11d (식 중, R11d 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2d 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ4 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 5 및 2 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(42) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2eR10e
[식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(43) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2eR10e
[식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β5 에서 선택되는 1 개의 기, 2 개의 메틸기, 또는, 2 개의 플루오로기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(44) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2eR10e
[식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 3, 5 및 4 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(45) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2eR10e
[식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β7 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(46) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2fR10f
[식 중, R10f 는, 식 -SO2R12f (식 중, R12f 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2f 는 단결합을 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 3, 5 및 4 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물,
(47) R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
R2 가, 히드록실기이고 ;
R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
R8 이, 식 -X2fR10f
[식 중, R10f 는, 식 -SO2R12f (식 중, R12f 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
X2f 는, 단결합을 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β7 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다) 인 (1) 에 기재된 화합물, 또는,
(48) (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)-3-히드록시프로판산,
2-[4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일]부탄산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)프로판산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-트리플루오로메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
tert-부틸 6-[({2'-에틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(2-아미노-4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-포르밀-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시아노-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-(디메틸아미노)프로판산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
[5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세트산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
2-[4-(5-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-피리디닐)-3-메틸페닐]프로판산,
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산, 및
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산으로 이루어지는 군에서 선택되는 (1) 에 기재된 화합물이다.
또한, 본 발명은,
(49) R8 에 있어서의 식 -X2R10 을 갖는 기의 R10 에 나타난 식 -COR11 을 갖는 기에 있어서의 R11 이, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)옥시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, [(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기, 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C6 알킬)아미노기이고,
R8 에 있어서의 식 -X2R10 을 갖는 기의 X2 가, 단결합, C1-C4 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C4 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르, 및
(50) R8 이, 식 -X2gR10g
[식 중, R10g 는, 식 -COR11g [식 중, R11g 는, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
X2g 는, 단결합, C1-C4 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C4 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, C1-C4 알킬기 및 할로게노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
Y1 이, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 이고 ;
Y2 가, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 이고 ;
치환기군 δ 는, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하다), 카르복실기, (C1-C4 알콕시)카르보닐기, 시아노기, 및 할로게노기로 이루어지는 군인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르도 제공한다.
또한, 본 발명은,
(51) (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르 ; 그리고 HMG-CoA 환원 효소 저해제, CETP 저해제, ACAT 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산 흡착 이온 교환 수지, 피브레이트계 약제, 니코틴산 유도체, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 및 이뇨제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(52) (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르 ; 그리고 HMG-CoA 환원 효소 저해제, CETP 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(53) (1) 내지 (50) 중 어느 하나에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
(54) HMG-CoA 환원 효소 저해제가, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 또는, 로스바스타틴인 (53) 에 기재된 의약 조성물, 및
(55) HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로스바스타틴인 (53) 에 기재된 의약 조성물도 제공한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 있어서, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
일반식 (Ⅰ) 의 R9 에 있어서의 「C1-C10 알킬기」 는, 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 1,1-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2-에틸-1-부틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3-헵틸기, 4-헵틸기, 3-메틸-3-헥실기, 3-에틸-3-펜틸기, 3-옥틸기, 4-옥틸기, 3-에틸-3-헥실기, 4-노닐기, 5-노닐기, 4-에틸-4-헵틸기, 4-데실기, 5-데실기, 또는, 4-(1-프로필)-4-헵틸기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는, C2-C6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, C3-C5 알킬기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R9 에서의 「C1-C10 알콕시기」 는, 상기 C1-C10 알킬기로 치환된 히드록실기이고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2-에틸-1-부톡시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 1-헵틸옥시기, 3-헵틸옥시기, 4-헵틸옥시기, 3-메틸-3-헥실옥시기, 3-에틸-3-펜틸옥시기, 3-옥틸옥시기, 4-옥틸옥시기, 3-에틸-3-헥실옥시기, 4-노닐옥시기, 5-노닐옥시기, 4-에틸-4-헵틸옥시기, 4-데실옥시기, 5-데실옥시기, 또는, 4-(1-프로필)-4-헵틸옥시기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C8 알콕시기이고, 보다 바람직하게는, C1-C6 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, C2-C6 알콕시기이고, 더욱 더 바람직하게는, C3-C6 알콕시기이고, 특히 바람직하게는, C3-C5 알콕시기 (특히, 2-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기 또는 2-메틸-2-부톡시기) 이고, 가장 바람직하게는, 2-메틸-2-프로폭시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R4, R5, R16, 및 치환기군 α 등에 있어서의 「C1-C4 알킬기」 는, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 또는, 2-메틸-2-프로필기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R2, R4, R5, 및 치환기군 α 에 있어서의 「C1-C4 알콕시기」 는, 1 개의 상기 C1-C4 알킬기로 치환된 히드록실기이고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기, 또는, 2-메틸-2-프로폭시기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는, 메톡시기 또는 에톡시기이고, 가장 바람직하게는, 메톡시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R9 에 있어서의 「할로게노 C1-C10 알콕시기」 는, 1 내지 7 개의 하기 할로게노기로 치환된 상기 C1-C10 알콕시기이고, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-요오도에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로-1-프로폭시기, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시기, 1,1,1-트리클로로-2-프로폭시기, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시기, 4,4,4-트리플루오로-2-부톡시기, 2-트리플루오로메틸-1-프로폭시기, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시기, 5,5,5-트리플루오로-1-펜틸옥시기, 5,5,5-트리플루오로-2-펜틸옥시기, 1,1,1-트리플루오로-3-펜틸옥시기, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-2-부톡시기, 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-부톡시기, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-2-부톡시기, 6,6,6-트리플루오로-1-헥실옥시기, 6,6,6-트리플루오로-2-헥실옥시기, 6,6,6-트리플루오로-3-헥실옥시기, 5,5,5-트리플루오로-2-메틸-1-펜틸옥시기, 1,1,1-트리플루오로-3-메틸-3-펜틸옥시기, 6,6,6-트리플루오로-2-에틸-1-부톡시기, 6,6,6-트리플루오로-2,3-디메틸-1-부톡시기, 7,7,7-트리플루오로-1-헵틸옥시기, 7,7,7-트리플루오로-3-헵틸옥시기, 1,1,1-트리플루오로-4-헵틸옥시기, 6,6,6-트리플루오로-3-메틸-3-헥실옥시기, 1,1,1-트리플루오로-3-에틸-3-펜틸옥시기, 8,8,8-트리플루오로-3-옥틸옥시기, 8,8,8-트리플루오로-4-옥틸옥시기, 6,6,6-트리플루오로-3-에틸-3-헥실옥시기, 9,9,9-트리플루오로-4-노닐옥시기, 9,9,9-트리플루오로-5-노닐옥시기, 1,1,1-트리플루오로-4-에틸-4-헵틸옥시기, 9,9,9-트리플루오로-4-데실옥시기, 9,9,9-트리플루오로-5-데실옥시기, 또는, 1,1,1-트리플루오로-4-(1-프로필)-4-헵틸옥시기일 수 있고, 바람직하게는, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다) 이고, 보다 바람직하게는, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다) 이고, 더욱 바람직하게는, 할로게노 C3-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C3-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C3-C4 알콕시기를 나타낸다) 이고, 가장 바람직하게는, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시기 또는 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R9 에 있어서의 「페닐-(C1-C10 알콕시)기」 는, 1 개의 페닐기로 치환된 상기 C1-C10 알콕시기이고, 예를 들어 페닐메톡시기, 페닐에톡시기, 3-페닐-1-프로폭시기, 1-페닐-2-프로폭시기, 4-페닐-1-부톡시기, 1-페닐-2-부톡시기, 3-페닐-2-메틸-1-프로폭시기, 1-페닐-2-메틸-2-프로폭시기, 5-페닐-1-펜틸옥시기, 5-페닐-2-펜틸옥시기, 1-페닐-3-펜틸옥시기, 4-페닐-2-메틸-2-부톡시기, 4-페닐-3-메틸-2-부톡시기, 4-페닐-2-메틸-2-부톡시기, 6-페닐-1-헥실옥시기, 6-페닐-2-헥실옥시기, 6-페닐-3-헥실옥시기, 5-페닐-2-메틸-1-펜틸옥시기, 1-페닐-3-메틸-3-펜틸옥시기, 4-페닐-2-에틸-1-부톡시기, 4-페닐-2,3-디메틸-1-부톡시기, 7-페닐-1-헵틸옥시기, 7-페닐-3-헵틸옥시기, 1-페닐-4-헵틸옥시기, 6-페닐-3-메틸-3-헥실옥시기, 1-페닐-3-에틸-3-펜틸옥시기, 8-페닐-3-옥틸옥시기, 8-페닐-4-옥틸옥시기, 6-페닐-3-에틸-3-헥실옥시기, 9-페닐-4-노닐옥시기, 1-페닐-5-노닐옥시기, 1-페닐-4-에틸-4-헵틸옥시기, 9-페닐-4-데실옥시기, 1-페닐-5-데실옥시기, 또는, 1-페닐-4-(1-프로필)-4-헵틸옥시기일 수 있고, 바람직하게는, 페닐-(C1-C6 알콕시)기이고, 보다 바람직하게는, 페닐-(C1-C4 알콕시)기이고, 더욱 바람직하게는, 페닐-(C1-C3 알콕시)기이고, 가장 바람직하게는, 페닐메톡시기 또는 1-페닐에톡시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R9 에 있어서의 「C1-C10 알킬아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C10 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기, 2-프로필아미노기, 1-부틸아미노기, 2-부틸아미노기, 2-메틸-1-프로필아미노기, 2-메틸-2-프로필아미노기, 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 1-헵틸아미노기, 3-헵틸아미노기, 4-헵틸아미노기, 3-메틸-3-헥실아미노기, 3-에틸-3-펜틸아미노기, 3-옥틸아미노기, 4-옥틸아미노기, 3-에틸-3-헥실아미노기, 4-노닐아미노기, 5-노닐아미노기, 4-에틸-4-헵틸아미노기, 4-데실아미노기, 5-데실아미노기, 또는, 4-(1-프로필)-4-헵틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C6 알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는, C2-C6 알킬아미노기이고, 더욱 바람직하게는, C3-C6 알킬아미노기이고, 더욱 더 바람직하게는, C3-C5 알킬아미노기 (특히, 2-프로필아미노기, 2-메틸-2-프로필아미노기 또는 2-메틸-2-부틸아미노기) 이고, 가장 바람직하게는, 2-메틸-2-프로필아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R9 에서의 「디(C1-C10 알킬)아미노기」 는, 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C10 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 [예를 들어, N-(1-프로필)-N-메틸아미노기 등], 메틸부틸아미노기 [예를 들어, N-(1-부틸)-N-메틸아미노기, N-메틸-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기 등], N-메틸-N-(2-메틸-2-부틸)아미노기, N-메틸-N-(3-메틸-3-펜틸)아미노기, N-메틸-N-(3-에틸-3-펜틸)아미노기, N-메틸-N-(3-에틸-3-헥실)아미노기, N-메틸-N-(4-에틸-4-헵틸)아미노기, N-메틸-N-[4-(1-프로필)-4-헵틸]아미노기, 디에틸아미노기, 에틸프로필아미노기 [예를 들어, N-(1-프로필)-N-에틸아미노기 등], N-에틸-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, N-에틸-N-(2-메틸-2-부틸)아미노기, N-에틸-N-(3-메틸-3-펜틸)아미노기, N-에틸-N-(3-에틸-3-펜틸)아미노기, 디프로필아미노기 [예를 들어, 디(1-프로필)아미노기, 디(2-프로필)아미노기 등], N-(1-프로필)-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, 디부틸아미노기 [예를 들어, 디(1-부틸)아미노기, 디(2-부틸)아미노기 등], 디(2-메틸-1-프로필)아미노기, 디(2-메틸-2-프로필)아미노기, N-(1-부틸)-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, 디펜틸아미노기 [예를 들어, 디(1-펜틸)아미노기, 디(2-펜틸)아미노기, 디(3-펜틸)아미노기 등], 디(2-메틸-1-부틸)아미노기, 디(2-에틸-1-프로필)아미노기, N-(1-펜틸)-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, 디헥실아미노기 [예를 들어, 디(1-헥실)아미노기, 디(2-헥실)아미노기, 디(3-헥실)아미노기 등], 디(2-메틸-1-펜틸)아미노기, 디(3-메틸-1-펜틸)아미노기, 디(4-메틸-1-펜틸)아미노기, 디(2-메틸-2-펜틸)아미노기, 디(3-메틸-2-펜틸)아미노기, 디(4-메틸-2-펜틸)아미노기, 디(2,2-디메틸-1-부틸)아미노기, 디(3,3-디메틸-1-부틸)아미노기, 디(2,3-디메틸-1-부틸)아미노기, 디(2-에틸-1-부틸)아미노기, N-(1-헥실)-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, 디헵틸아미노기 [예를 들어, 디(1-헵틸)아미노기, 디(2-헵틸)아미노기 등], 디(3-에틸-3-펜틸)아미노기, 디옥틸아미노기 [예를 들어, 디(1-옥틸)아미노기, 디(2-옥틸)아미노기, 디(4-옥틸)아미노기 등], 디(3-에틸-3-헥실)아미노기, 디노닐아미노기 [예를 들어, 디(5-노닐)아미노기 등], 디(4-에틸-4-헵틸)아미노기, 디데실아미노기 [예를 들어, 디(5-데실)아미노기 등], 또는, 디[4-(1-프로필)-4-헵틸]아미노기일 수 있고, 바람직하게는, 디(C1-C6 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, 디(C2-C6 알킬)아미노기 또는 N-(C1-C4 알킬)-N-(C2-C6 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, 디(C3-C6 알킬)아미노기 또는 N-(C1-C4 알킬)-N-(C3-C6 알킬)아미노기이고, 더욱 더 바람직하게는, 디(C3-C5 알킬)아미노기 또는 N-(C1-C4 알킬)-N-(C3-C5 알킬)아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-메틸-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, N-에틸-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, N-(1-프로필)-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기, N-(1-부틸)-N-(2-메틸-2-프로필)아미노기 또는 디(2-메틸-2-프로필)아미노기이다. 또한, 「디(C1-C10 알킬)아미노기」 는, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 되고, 이 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기는, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 또는, 퍼히드로아제피닐기일 수 있고, 바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 원자를 함유하는 5 내지 6 원자 포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 또는, 티오모르폴리닐기이고, 더욱 바람직하게는, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R2, R4, R5, 및 치환기군 α 에 있어서의 「할로게노 C1-C4 알킬기」 는, 1 내지 5 개의 하기 할로게노기로 치환된 상기 C1-C4 알킬기이고, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-요오도에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 4-플루오로부틸기, 또는, 4,4,4-트리플루오로부틸기일 수 있고, 바람직하게는, 할로게노 C1-C2 알킬기 (당해 할로게노 C1-C2 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C2 알킬기를 나타낸다) 이고, 보다 바람직하게는, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 또는, 펜타플루오로에틸기이고, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R2 에 있어서의 「C1-C4 알킬아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C4 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기 (예를 들어, 1-프로필아미노기, 2-프로필아미노기), 1-부틸아미노기, 2-부틸아미노기, 2-메틸-1-프로필아미노기, 또는, 2-메틸-2-프로필아미노기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, 메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R2 에 있어서의 「디(C1-C4 알킬)아미노기」 는, 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C4 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 [예를 들어, N-(1-프로필)-N-메틸아미노기 등], 메틸부틸아미노기 [예를 들어, N-(1-부틸)-N-메틸아미노기 등], 디에틸아미노기, 에틸프로필아미노기 [예를 들어, N-(1-프로필)-N-에틸아미노기 등], 디프로필아미노기 [예를 들어, 디(1-프로필)아미노기, 디(2-프로필)아미노기 등], 디(1-부틸)아미노기, 디(2-부틸)아미노기, 디(2-메틸-1-프로필)아미노기, 또는, 디(2-메틸-2-프로필)아미노기일 수 있고, 바람직하게는, 디(C1-C3 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하다) 이고, 보다 바람직하게는, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 디에틸아미노기, 에틸프로필아미노기, 또는, 디프로필아미노기이고, 더욱 바람직하게는, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, 디메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R2, R3, R4, R5, 치환기군 α, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「할로게노기」 는, 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 또는, 요오도기일 수 있고, 바람직하게는, 플루오로기, 클로로기 또는 브로모기이고, 보다 바람직하게는, 플루오로기 또는 클로로기이고, 가장 바람직하게는, 플루오로기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, R11, R12, R13, R14, R15, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 2-에틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 또는, 2,3-디메틸-1-부틸기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는, C1-C3 알킬기 (특히, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기) 이고, 더욱 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 및 치환기군 β 에 있어서의 「할로게노 C1-C6 알킬기」 는, 1 내지 7 개의 상기 할로게노기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-브로모에틸기, 2-클로로에틸기, 2-요오도에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 트리클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 4-플루오로부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 5,5,5-트리플루오로펜틸기, 6-플루오로헥실기, 또는, 6,6,6-트리플루오로헥실기일 수 있고, 바람직하게는, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다) 이고, 보다 바람직하게는, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 플루오로, 클로로 또는 브로모기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다) 이고, 더욱 더 바람직하게는, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 또는, 펜타플루오로에틸기이고, 특히 바람직하게는, 트리플루오로메틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C4 알콕시기로 치환된 상기 C1-C4 알킬기이고, 예를 들어 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, (1-프로폭시)메틸기, (2-프로폭시)메틸기, (1-부톡시)메틸기, (2-부톡시)메틸기, (2-메틸-2-프로폭시)메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, (1-프로폭시)에틸기, (2-프로폭시)에틸기, (1-부톡시)에틸기, (2-부톡시)에틸기, (2-메틸-2-프로폭시)에틸기, 메톡시(1-프로필)기, 에톡시(1-프로필)기, (1-프로폭시)-(1-프로필)기, (1-부톡시)-(1-프로필)기, 메톡시(1-부틸)기, 에톡시(1-부틸)기, (1-프로폭시)-(1-부틸)기, 또는, (1-부톡시)-(1-부틸)기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C2 알콕시)-(C1-C2 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 메톡시메틸기 또는 에톡시메틸기이고, 가장 바람직하게는, 메톡시메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알킬티오)-(C1-C4 알킬)기」 의 C1-C4 알킬티오 부분은, 1 개의 상기 C1-C4 알킬기로 치환된 메르캅토기이고, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기, 2-프로필티오기, 1-부틸티오기, 2-부틸티오기, 또는, 2-메틸-2-프로필티오기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는, 메틸티오기 또는 에틸티오기이고, 가장 바람직하게는, 메틸티오기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알킬티오)-(C1-C4 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C4 알킬티오기로 치환된 상기 C1-C4 알킬기이고, 예를 들어 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, (1-프로필티오)메틸기, (2-프로필티오)메틸기, (1-부틸티오)메틸기, (2-부틸티오)메틸기, (2-메틸-2-프로필티오)메틸기, 메틸티오에틸기, 에틸티오에틸기, (1-프로필티오)에틸기, (2-프로필티오)에틸기, (1-부틸티오)에틸기, (2-부틸티오)에틸기, (2-메틸-2-프로필티오)에틸기, 메틸티오(1-프로필)기, 에틸티오(1-프로필)기, (1-프로필티오)-(1-프로필)기, (1-부틸티오)-(1-프로필)기, 메틸티오(1-부틸)기, 에틸티오(1-부틸)기, (1-프로필티오)-(1-부틸)기, 또는, (1-부틸티오)-(1-부틸)기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C2 알킬티오)-(C1-C2 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 메틸티오메틸기 또는 에틸티오메틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸티오메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알킬술피닐)-(C1-C4 알킬)기」 의 C1-C4 알킬술피닐 부분은, 1 개의 상기 C1-C4 알킬기로 치환된 술피닐기 (-SO-) 이고, 예를 들어 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 1-프로필술피닐기, 2-프로필술피닐기, 1-부틸술피닐기, 2-부틸술피닐기, 또는, 2-메틸-2-프로필술피닐기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알킬술피닐기이고, 보다 바람직하게는, 메틸술피닐기 또는 에틸술피닐기이고, 가장 바람직하게는, 메틸술피닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알킬술피닐)-(C1-C4 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C4 알킬술피닐기로 치환된 상기 C1-C4 알킬기이고, 예를 들어 메틸술피닐메틸기, 에틸술피닐메틸기, (1-프로필술피닐)메틸기, (2-프로필술피닐)메틸기, (1-부틸술피닐)메틸기, (2-부틸술피닐)메틸기, (2-메틸-2-프로필술피닐)메틸기, 메틸술피닐에틸기, 에틸술피닐에틸기, (1-프로필술피닐)에틸기, (2-프로필술피닐)에틸기, (1-부틸술피닐)에틸기, (2-부틸술피닐)에틸기, (2-메틸-2-프로필술피닐)에틸기, 메틸술피닐(1-프로필)기, 에틸술피닐(1-프로필)기, (1-프로필술피닐)-(1-프로필)기, (1-부틸술피닐)-(1-프로필)기, 메틸술피닐(1-부틸)기, 에틸술피닐(1-부틸)기, (1-프로필술피닐)-(1-부틸)기, 또는, (1-부틸술피닐)-(1-부틸)기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C2 알킬술피닐)-(C1-C2 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 메틸술피닐메틸기 또는 에틸술피닐메틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸술피닐메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알킬술포닐)-(C1-C4 알킬)기」 의 C1-C4 알킬술포닐 부분은, 1 개의 상기 C1-C4 알킬기로 치환된 술포닐기 (-SO2-) 이고, 예를 들어 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 1-프로판술포닐기, 2-프로판술포닐기, 1-부탄술포닐기, 2-부탄술포닐기, 또는, 2-메틸-2-프로판술포닐기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알킬술포닐기이고, 보다 바람직하게는, 메탄술포닐기 또는 에탄술포닐기이고, 가장 바람직하게는, 메탄술포닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알킬술포닐)-(C1-C4 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C4 알킬술포닐기로 치환된 상기 C1-C4 알킬기이고, 예를 들어 메탄술포닐메틸기, 에탄술포닐메틸기, (1-프로판술포닐)메틸기, (2-프로판술포닐)메틸기, (1-부탄술포닐)메틸기, (2-부탄술포닐)메틸기, (2-메틸-2-프로판술포닐)메틸기, 메탄술포닐에틸기, 에탄술포닐에틸기, (1-프로판술포닐)에틸기, (2-프로판술포닐)에틸기, (1-부탄술포닐)에틸기, (2-부탄술포닐)에틸기, (2-메틸-2-프로판술포닐)에틸기, 메탄술포닐(1-프로필)기, 에탄술포닐(1-프로필)기, (1-프로판술포닐)-(1-프로필)기, (1-부탄술포닐)-(1-프로필)기, 메탄술포닐(1-부틸)기, 에탄술포닐(1-부틸)기, (1-프로판술포닐)-(1-부틸)기, 또는, (1-부탄술포닐)-(1-부틸)기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C2 알킬술포닐)-(C1-C2 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 메탄술포닐메틸기 또는 에탄술포닐메틸기이고, 가장 바람직하게는, 메탄술포닐메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「(C1-C4 알킬아미노)-(C1-C4 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C4 알킬아미노기로 치환된 상기 C1-C4 알킬기이고, 예를 들어 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, (1-프로필아미노)메틸기, 2-(프로필아미노)메틸기, (1-부틸아미노)메틸기, (2-부틸아미노)메틸기, (2-메틸-2-프로필아미노)메틸기, 메틸아미노에틸기, 에틸아미노에틸기, (1-프로필아미노)에틸기, (2-프로필아미노)에틸기, (1-부틸아미노)에틸기, (2-부틸아미노)에틸기, (2-메틸-2-프로필아미노)에틸기, 메틸아미노(1-프로필)기, 에틸아미노(1-프로필)기, (1-프로필아미노)-(1-프로필)기, (1-부틸아미노)-(1-프로필)기, 메틸아미노(1-부틸)기, 에틸아미노(1-부틸)기, (1-프로필아미노)-(1-부틸)기, 또는, (1-부틸아미노)-(1-부틸)기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C2 알킬아미노)-(C1-C2 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 메틸아미노메틸기 또는 에틸아미노메틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸아미노메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「디(C1-C4 알킬아미노)-(C1-C4 알킬)기」 는, 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C4 알킬아미노기로 치환된 상기 C1-C4 알킬기이고, 예를 들어 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 메틸프로필아미노메틸기 [예를 들어, [N-(1-프로필)-N-메틸아미노]메틸기 등], 메틸부틸아미노메틸기 [예를 들어, [N-(1-부틸)-N-메틸아미노]메틸기 등], 디에틸아미노메틸기, 에틸프로필아미노메틸기 [예를 들어, [N-(1-프로필)-N-에틸아미노]메틸기 등], 디프로필아미노메틸기 [예를 들어, 디(1-프로필)아미노메틸기, 디(2-프로필)아미노메틸기 등], 디부틸아미노메틸기 [예를 들어, 디(1-부틸)아미노메틸기, 디(2-부틸)아미노메틸기], 디(2-메틸-1-프로필)아미노메틸기, 디(2-메틸-2-프로필)아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기 [예를 들어, 2-디메틸아미노에틸기 등], 메틸에틸아미노에틸기 [예를 들어, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸기 등], 메틸프로필아미노에틸기 [예를 들어, 2-[N-메틸-N-(1-프로필)아미노]에틸기 등], 메틸부틸아미노에틸기 [예를 들어, 2-[N-메틸-N-(1-부틸)아미노]에틸기 등], 디에틸아미노에틸기 (예를 들어, 2-디에틸아미노에틸기 등), 에틸프로필아미노에틸기 [예를 들어, 2-[N-(1-프로필)-N-에틸아미노]에틸기 등], 디프로필아미노에틸기 [예를 들어, 2-[디(1-프로필)아미노]에틸기 등], 디부틸아미노에틸기 [예를 들어, 2-디(1-부틸)아미노에틸기 등], 디(2-메틸-1-프로필)아미노에틸기 [예를 들어, 2-디(2-메틸-1-프로필)아미노에틸기 등], 디(2-메틸-2-프로필)아미노에틸기 [예를 들어, 2-디(2-메틸-2-프로필)아미노에틸기 등], 디메틸아미노프로필기 [예를 들어, 3-디메틸아미노-1-프로필기 등], 메틸에틸아미노프로필기 [예를 들어, 3-(N-메틸-N-에틸아미노)-1-프로필기 등], 디에틸아미노프로필기 [예를 들어, 3-디에틸아미노-1-프로필기 등], 디프로필아미노프로필기 [예를 들어, 3-디(1-프로필)아미노-1-프로필기 등], 디부틸아미노프로필기 [예를 들어, 3-디(1-부틸)아미노-1-프로필기 등], 디메틸아미노부틸기 [예를 들어, 4-디메틸아미노-1-부틸기 등], 메틸에틸아미노부틸기 [예를 들어, 4-(N-메틸-N-에틸아미노)-1-부틸기 등], 디에틸아미노부틸기 [예를 들어, 4-디에틸아미노-1-부틸기 등], 디프로필아미노부틸기 [예를 들어, 4-디(1-프로필)아미노-1-부틸기 등], 또는, 디부틸아미노부틸기 [예를 들어, 4-디(1-부틸)아미노-1-부틸기 등] 일 수 있고, 바람직하게는, 디(C1-C2 알킬아미노)-(C1-C2 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 디메틸아미노메틸기 또는 디에틸아미노메틸기이고, 가장 바람직하게는, 디메틸아미노메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, R4 및 R5 에 있어서의 「C3-C6 시클로알킬기」 는, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 고리상 알킬기이고, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는, 시클로헥실기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C5 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「C2-C6 알케닐기」 는, 1 내지 2 개의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기이고, 예를 들어 비닐기, 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 1,3-부타디엔-1-일기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 또는, 2-헥세닐기일 수 있고, 바람직하게는, C2-C4 알케닐기이고, 보다 바람직하게는, C2-C3 알케닐기이고, 가장 바람직하게는, 비닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 에 있어서의 「C2-C6 알키닐기」 는, 1 내지 2 개의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기이고, 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐기, 1-부티닐기, 1,3-부타디인-1-일기, 1-펜티닐기, 또는, 1-헥시닐기일 수 있고, 바람직하게는, C2-C4 알키닐기이고, 보다 바람직하게는, C2-C3 알키닐기이고, 가장 바람직하게는, 에티닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, R11, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 히드록실기이고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 2-에틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 또는, 2,3-디메틸-1-부톡시기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C4 알콕시기이고, 보다 바람직하게는, C1-C3 알콕시기 (특히, 메톡시기, 에톡시기 또는 프로폭시기) 이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시기 또는 에톡시기이고, 가장 바람직하게는, 메톡시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 및 치환기군 β 에 있어서의 「할로게노 C1-C6 알콕시기」 는, 1 내지 7 개의 상기 할로게노기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-요오도에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로-1-프로폭시기, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시기, 1,1,1-트리클로로-2-프로폭시기, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시기, 4,4,4-트리플루오로-2-부톡시기, 2-트리플루오로메틸-1-프로폭시기, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시기, 5,5,5-트리플루오로-1-펜틸옥시기, 5,5,5-트리플루오로-2-펜틸옥시기, 1,1,1-트리플루오로-3-펜틸옥시기, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-2-부톡시기, 4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2-부톡시기, 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-2-부톡시기, 6,6,6-트리플루오로-1-헥실옥시기, 6,6,6-트리플루오로-2-헥실옥시기, 6,6,6-트리플루오로-3-헥실옥시기, 5,5,5-트리플루오로-2-메틸-1-펜틸옥시기, 1,1,1-트리플루오로-3-메틸-3-펜틸옥시기, 6,6,6-트리플루오로-2-에틸-1-부톡시기, 6,6,6-트리플루오로-2,3-디메틸-1-부톡시기일 수 있고, 바람직하게는, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다) 이고, 보다 바람직하게는, 할로게노 C1-C2 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C2 알콕시기는, 1 내지 5 개의 플루오로, 클로로 또는 브로모기로 치환된 C1-C2 알콕시기를 나타낸다) 이고, 더욱 더 바람직하게는, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 또는 펜타플루오로에톡시기이고, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메톡시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C1-C6 알킬티오기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 메르캅토기이고, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기, 2-프로필티오기, 1-부틸티오기, 2-부틸티오기, 2-메틸-1-프로필티오기, 2-메틸-2-프로필티오기, 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 또는, 2,3-디메틸-1-부틸티오기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C4 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는, C1-C3 알킬티오기 (특히, 메틸티오기, 에틸티오기 또는 프로필티오기) 이고, 더욱 바람직하게는, 메틸티오기 또는 에틸티오기이고, 가장 바람직하게는, 메틸티오기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C1-C6 알킬술피닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 술피닐기 (-SO-) 이고, 예를 들어 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 1-프로필술피닐기, 2-프로필술피닐기, 1-부틸술피닐기, 2-부틸술피닐기, 2-메틸-1-프로필술피닐기, 2-메틸-2-프로필술피닐기, 1-펜틸술피닐기, 2-펜틸술피닐기, 3-펜틸술피닐기, 2-메틸-2-부틸술피닐기, 3-메틸-2-부틸술피닐기, 1-헥실술피닐기, 2-헥실술피닐기, 3-헥실술피닐기, 2-메틸-1-펜틸술피닐기, 3-메틸-1-펜틸술피닐기, 2-에틸-1-부틸술피닐기, 2,2-디메틸-1-부틸술피닐기, 또는, 2,3-디메틸-1-부틸술피닐기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C4 알킬술피닐기이고, 보다 바람직하게는, C1-C3 알킬술피닐기 (특히, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기 또는 프로필술피닐기) 이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술피닐기 또는 에틸술피닐기이고, 가장 바람직하게는, 메틸술피닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C1-C6 알킬술피닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 술포닐기 (-SO2-) 이고, 예를 들어 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 1-프로판술포닐기, 2-프로판술포닐기, 1-부탄술포닐기, 2-부탄술포닐기, 2-메틸-1-프로판술포닐기, 2-메틸-2-프로판술포닐기, 1-펜탄술포닐기, 2-펜탄술포닐기, 3-펜탄술포닐기, 2-메틸-2-부탄술포닐기, 3-메틸-2-부탄술포닐기, 1-헥산술포닐기, 2-헥산술포닐기, 3-헥산술포닐기, 2-메틸-1-펜탄술포닐기, 3-메틸-1-펜탄술포닐기, 2-에틸-1-부탄술포닐기, 2,2-디메틸-1-부탄술포닐기, 또는, 2,3-디메틸-1-부탄술포닐기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C4 알킬술포닐기이고, 보다 바람직하게는, C1-C3 알킬술포닐기 (특히, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 또는 프로판술포닐기) 이고, 더욱 바람직하게는, 메탄술포닐기 또는 에탄술포닐기이고, 가장 바람직하게는, 메탄술포닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, R11, R12, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C1-C6 알킬아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기, 2-프로필아미노기, 1-부틸아미노기, 2-부틸아미노기, 2-메틸-1-프로필아미노기, 2-메틸-2-프로필아미노기, 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 또는, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C4 알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는, C1-C3 알킬아미노기 (특히, 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기) 이고, 더욱 바람직하게는, 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, 메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3, R11, R12, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 동일하거나 또는 상이한 2 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 [예를 들어, N-(1-프로필)-N-메틸아미노기 등], 메틸부틸아미노기 [예를 들어, N-(1-부틸)-N-메틸아미노기 등], 디에틸아미노기, 에틸프로필아미노기 [예를 들어, N-(1-프로필)-N-에틸아미노기 등], 디프로필아미노기 [예를 들어, 디(1-프로필)아미노기, 디(2-프로필)아미노기 등], 디부틸아미노기 [예를 들어, 디(1-부틸)아미노기, 디(2-부틸)아미노기 등], 디(2-메틸-1-프로필)아미노기, 디펜틸아미노기 [예를 들어, 디(1-펜틸)아미노기, 디(2-펜틸)아미노기, 디(3-펜틸)아미노기 등], 또는, 디헥실아미노기 [예를 들어, 디(1-헥실)아미노기, 디(2-헥실)아미노기, 디(3-헥실)아미노기 등] 일 수 있고, 바람직하게는, 디(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, 디(C1-C3 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, 디메틸아미노기이다. 또한, 「디(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 되고, 이 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기는, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 또는, 퍼히드로아제피닐기일 수 있고, 바람직하게는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 원자를 함유하는 5 내지 6 원자 포화 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 모르폴리닐기, 또는, 티오모르폴리닐기이고, 더욱 바람직하게는, 피페리딜기 또는 모르폴리닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R3 및 치환기군 β 에 있어서의 「(C1-C6 알콕시)카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알콕시기로 치환된 카르보닐기 (-CO-) 이고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로폭시카르보닐기, 2-프로폭시카르보닐기, 1-부톡시카르보닐기, 2-부톡시카르보닐기, 2-메틸-1-프로폭시카르보닐기, 2-메틸-2-프로폭시카르보닐기, 1-펜틸옥시카르보닐기, 2-펜틸옥시카르보닐기, 3-펜틸옥시카르보닐기, 2-메틸-2-부톡시카르보닐기, 3-메틸-2-부톡시카르보닐기, 1-헥실옥시카르보닐기, 2-헥실옥시카르보닐기, 3-헥실옥시카르보닐기, 2-메틸-1-펜틸옥시카르보닐기, 3-메틸-1-펜틸옥시카르보닐기, 2-에틸-1-부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸-1-부톡시카르보닐기, 또는, 2,3-디메틸-1-부톡시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알콕시)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, 가장 바람직하게는, 메톡시카르보닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R4 및 R5 에 있어서의 「할로게노 C1-C4 알콕시기」 는, 1 내지 5 개의 상기 할로게노기로 치환된 상기 C1-C4 알콕시기이고, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-요오도에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로-1-프로폭시기, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시기, 1,1,1-트리클로로-2-프로폭시기, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시기, 4,4,4-트리플루오로-2-부톡시기, 2-트리플루오로메틸-1-프로폭시기, 또는, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시기일 수 있고, 바람직하게는, 할로게노 C1-C2 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C2 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C2 알콕시기를 나타낸다) 이고, 보다 바람직하게는, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 또는 펜타플루오로에톡시기이고, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메톡시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R6 및 R7 에 있어서의 「C1-C3 알킬기」 는, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 또는, 2-프로필기일 수 있고, 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11 에서의 「(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)옥시기」 는, 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 상기 C1-C6 알콕시기이고, 예를 들어 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기, 시클로헥실메톡시기, 1-시클로프로필에톡시기, 2-시클로프로필에톡시기, 2-시클로부틸에톡시기, 2-시클로펜틸에톡시기, 2-시클로헥실에톡시기, 2-시클로헵틸에톡시기, 3-시클로프로필-1-프로폭시기, 2-시클로프로필-1-프로폭시기, 2-시클로프로필-2-프로폭시기, 3-시클로부틸-1-프로폭시기, 3-시클로펜틸-1-프로폭시기, 3-시클로헥실-1-프로폭시기, 4-시클로프로필-1-부톡시기, 4-시클로프로필-2-부톡시기, 3-시클로프로필-2-메틸-1-프로폭시기, 3-시클로프로필-2-메틸-2-프로폭시기, 4-시클로부틸-1-부톡시기, 5-시클로프로필-1-펜틸옥시기, 5-시클로프로필-2-펜틸옥시기, 5-시클로프로필-3-펜틸옥시기, 4-시클로프로필-2-메틸-2-부톡시기, 4-시클로프로필-3-메틸-2-부톡시기, 6-시클로프로필-1-헥실옥시기, 6-시클로프로필-2-헥실옥시기, 6-시클로프로필-3-헥실옥시기, 5-시클로프로필-2-메틸-1-펜틸옥시기, 5-시클로프로필-3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-시클로프로필-2-에틸-1-부톡시기, 4-시클로프로필-2,2-디메틸-1-부톡시기, 또는, 4-시클로프로필-2,3-디메틸-1-부톡시기일 수 있고, 바람직하게는, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)옥시기이고, 보다 바람직하게는, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)옥시기이고, 더욱 바람직하게는, (C3-C4 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)옥시기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필메틸옥시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬옥시기」 는, 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 히드록실기이고, 예를 들어 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 또는, 시클로옥틸옥시기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C6 시클로알킬옥시기이고, 보다 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬옥시기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필옥시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11 및 R12 에 있어서의 「[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기」 는, 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 상기 C1-C6 알킬아미노기이고, 예를 들어 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기, 1-시클로프로필에틸아미노기, 2-시클로프로필에틸아미노기, 2-시클로부틸에틸아미노기, 2-시클로펜틸에틸아미노기, 2-시클로헥실에틸아미노기, 2-시클로헵틸에틸아미노기, 3-시클로프로필-1-프로필아미노기, 2-시클로프로필-1-프로필아미노기, 2-시클로프로필-2-프로필아미노기, 3-시클로부틸-1-프로필아미노기, 3-시클로펜틸-1-프로필아미노기, 3-시클로헥실-1-프로필아미노기, 4-시클로프로필-1-부틸아미노기, 4-시클로프로필-2-부틸아미노기, 3-시클로프로필-2-메틸-1-프로필아미노기, 3-시클로프로필-2-메틸-2-프로필아미노기, 4-시클로부틸-1-부틸아미노기, 5-시클로프로필-1-펜틸아미노기, 5-시클로프로필-2-펜틸아미노기, 5-시클로프로필-3-펜틸아미노기, 4-시클로프로필-2-메틸-2-부틸아미노기, 4-시클로프로필-3-메틸-2-부틸아미노기, 6-시클로프로필-1-헥실아미노기, 6-시클로프로필-2-헥실아미노기, 6-시클로프로필-3-헥실아미노기, 5-시클로프로필-2-메틸-1-펜틸아미노기, 5-시클로프로필-3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-시클로프로필-2-에틸-1-부틸아미노기, 4-시클로프로필-2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 또는, 4-시클로프로필-2,3-디메틸-1-부틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, (C3-C4 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11, R12, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬아미노기」 는, 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 또는, 시클로옥틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C6 시클로알킬아미노기이고, 보다 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬아미노기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11 및 R12 에 있어서의 「디[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기」 는, 동일하거나 또는 상이한 2 개의 하기 (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 디(시클로프로필메틸)아미노기, N-시클로프로필메틸-N-시클로부틸메틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-시클로펜틸메틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-시클로헥실메틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-시클로헵틸메틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-시클로옥틸메틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-시클로프로필에틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-(3-시클로프로필-1-프로필)아미노기, 디(시클로부틸메틸)아미노기, 디(시클로펜틸메틸)아미노기, 디(시클로헥실메틸)아미노기, 디(시클로헵틸메틸)아미노기, 또는, 디(시클로옥틸메틸)아미노기일 수 있고, 바람직하게는, 디[(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기이고, 보다 바람직하게는, 디[(C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)]아미노기이고, 더욱 바람직하게는, 디[(C3-C4 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)]아미노기이고, 가장 바람직하게는, 디(시클로프로필메틸)아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11, R12, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「디(C3-C8 시클로알킬)아미노기」 는, 동일하거나 또는 상이한 2 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 디시클로프로필아미노기, N-시클로프로필-N-시클로부틸아미노기, N-시클로프로필-N-시클로펜틸아미노기, N-시클로프로필-N-시클로헥실아미노기, N-시클로프로필-N-시클로헵틸아미노기, N-시클로프로필-N-시클로옥틸아미노기, 디시클로부틸아미노기, 디시클로펜틸아미노기, 디시클로헥실아미노기, 디시클로헵틸아미노기, 또는, 디시클로옥틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, 디(C3-C6 시클로알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, 디(C3-C4 시클로알킬)아미노기이고, 가장 바람직하게는, 디시클로프로필아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11 및 R12 에 있어서의 「N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 1 개의 하기 (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 및 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 N-시클로프로필메틸-N-메틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-에틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노기, N-시클로프로필메틸-N-부틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-펜틸아미노기, N-시클로프로필메틸-N-헥실아미노기, N-시클로프로필에틸-N-메틸아미노기, N-(3-시클로프로필-1-프로필)-N-메틸아미노기, N-시클로부틸메틸-N-메틸아미노기, N-시클로펜틸메틸-N-메틸아미노기, N-시클로헥실메틸-N-메틸아미노기, N-시클로헵틸메틸-N-메틸아미노기, 또는, N-시클로옥틸메틸-N-메틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, N-[(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]-N-(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, N-[(C3-C4 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)]-N-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, N-[(C3-C4 시클로알킬)메틸]-N-메틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-시클로프로필메틸-N-메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11, R12, 치환기군 β, 및 치환기군 γ 에 있어서의 「N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기, 및 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 N-시클로프로필-N-메틸아미노기, N-시클로프로필-N-에틸아미노기, N-시클로프로필-N-프로필아미노기, N-시클로프로필-N-부틸아미노기, N-시클로프로필-N-펜틸아미노기, N-시클로프로필-N-헥실아미노기, N-시클로부틸-N-메틸아미노기, N-시클로펜틸-N-메틸아미노기, N-시클로헥실-N-메틸아미노기, N-시클로헵틸-N-메틸아미노기, 또는, N-시클로옥틸-N-메틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, N-(C3-C6 시클로알킬)-N-(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, N-(C3-C4 시클로알킬)-N-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, N-(C3-C4 시클로알킬)-N-메틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-시클로프로필-N-메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11 및 R12 에 있어서의 「N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기」 는, 1 개의 하기 (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 및 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 N-시클로프로필메틸-N-시클로프로필아미노기, N-시클로부틸메틸-N-시클로프로필아미노기, N-시클로펜틸메틸-N-시클로프로필아미노기, N-시클로헥실메틸-N-시클로프로필아미노기, N-시클로헵틸메틸-N-시클로프로필아미노기, N-시클로옥틸메틸-N-시클로프로필아미노기, N-시클로프로필에틸-N-시클로프로필아미노기, N-(3-시클로프로필-1-프로필)-N-시클로프로필아미노기, N-시클로프로필메틸-N-시클로부틸아미노기, 또는, N-시클로프로필메틸-N-시클로펜틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, N-[(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]-N-(C3-C6 시클로알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, N-[(C3-C4 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)]-N-(C3-C4 시클로알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, N-[(C3-C4 시클로알킬)메틸]-N-(C3-C4 시클로알킬)아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-시클로프로필메틸-N-시클로프로필아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R11 에서의 「히드록실(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기 및 1 개의 히드록실기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 히드록실(메틸)아미노기, 히드록실(에틸)아미노기, 히드록실(1-프로필)아미노기, 히드록실(2-프로필)아미노기, 히드록실(1-부틸)아미노기, 히드록실(2-부틸)아미노기, 히드록실(2-메틸-1-프로필)아미노기, 히드록실(2-메틸-2-프로필)아미노기, 히드록실(1-펜틸)아미노기, 히드록실(2-펜틸)아미노기, 히드록실(3-펜틸)아미노기, 히드록실(2-메틸-2-부틸)아미노기, 히드록실(3-메틸-2-부틸)아미노기, 히드록실(2-메틸-2-부틸)아미노기, 히드록실(1-헥실)아미노기, 히드록실(2-헥실)아미노기, 히드록실(3-헥실)아미노기, 히드록실(2-메틸-1-펜틸)아미노기, 히드록실(3-메틸-3-펜틸)아미노기, 히드록실(2-에틸-1-부틸)아미노기, 히드록실(2,3-디메틸-1-부틸)아미노기, 히드록실(1-헵틸)아미노기, 히드록실(3-헵틸)아미노기, 히드록실(4-헵틸)아미노기, 히드록실(3-메틸-3-헥실)아미노기, 히드록실(3-에틸-3-펜틸)아미노기, 히드록실(3-옥틸)아미노기, 히드록실(4-옥틸)아미노기, 히드록실(3-에틸-3-헥실)아미노기, 히드록실(4-노닐)아미노기, 히드록실(5-노닐)아미노기, 히드록실(4-에틸-4-헵틸)아미노기, 히드록실(4-데실)아미노기, 히드록실(5-데실)아미노기, 또는, 히드록실[4-(1-프로필)-4-헵틸]아미노기일 수 있고, 바람직하게는, 히드록실(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, 히드록실(메틸)아미노기 또는 히드록실(에틸)아미노기이고, 가장 바람직하게는, 히드록실메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R12, R13, R14, R15, 및 치환기군 β 에 있어서의 「(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기, 시클로옥틸메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 2-시클로프로필에틸기, 2-시클로부틸에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 2-시클로헵틸에틸기, 3-시클로프로필-1-프로필기, 2-시클로프로필-1-프로필기, 2-시클로프로필-2-프로필기, 3-시클로부틸-1-프로필기, 3-시클로펜틸-1-프로필기, 3-시클로헥실-1-프로필기, 4-시클로프로필-1-부틸기, 4-시클로프로필-2-부틸기, 3-시클로프로필-2-메틸-1-프로필기, 3-시클로프로필-2-메틸-2-프로필기, 4-시클로부틸-1-부틸기, 5-시클로프로필-1-펜틸기, 5-시클로프로필-2-펜틸기, 5-시클로프로필-3-펜틸기, 4-시클로프로필-2-메틸-2-부틸기, 4-시클로프로필-3-메틸-2-부틸기, 6-시클로프로필-1-헥실기, 6-시클로프로필-2-헥실기, 6-시클로프로필-3-헥실기, 5-시클로프로필-2-메틸-1-펜틸기, 5-시클로프로필-3-메틸-1-펜틸기, 4-시클로프로필-2-에틸-1-부틸기, 4-시클로프로필-2,2-디메틸-1-부틸기, 또는, 4-시클로프로필-2,3-디메틸-1-부틸기일 수 있고, 바람직하게는, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, (C3-C4 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 더욱 더 바람직하게는, 시클로프로필메틸기 또는 시클로프로필에틸기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 R12, R13, R14, R15, 및 치환기군 β 에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬기」 는, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 고리상 알킬기이고, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 또는, 시클로옥틸기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는, C3-C5 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬기 (시클로프로필기 또는 시클로부틸기) 이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 X2 에 있어서의 「C1-C4 알킬렌기」 는, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기 [-(CH2)2-], 메틸메틸렌기 [-CH(Me)-], 트리메틸렌기 [-(CH2)3-], 메틸에틸렌기 [-CH(Me)CH2- 또는 -CH2CH(Me)-], 테트라메틸렌기 [-(CH2)4-], 메틸트리메틸렌기 [-CH(Me)CH2CH2-, -CH2CH(Me)CH2- 또는 -CH2CH2CH(Me)-] 일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는, 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 가장 바람직하게는, 메틸렌기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 Y1 에 있어서의 「5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기」 는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 함유하는 5 내지 6 원자 방향족 복소환기이고, 예를 들어 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 테트라졸릴기, 피라닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 또는, 피라지닐기일 수 있고, 바람직하게는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 또는, 피리딜기이고, 보다 바람직하게는, 티에닐기 또는 피리딜기이고, 가장 바람직하게는, 피리딜기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 Y2 에서의 「6 내지 10 원자 아릴기」 는, 6 내지 10 원자의 방향족 탄화수소기이고, 예를 들어 페닐기 또는 나프틸기이고, 바람직하게는, 페닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 Y2 에서의 「9 내지 10 원자 불포화 고리상 탄화수소기」 는, 9 내지 10 원자 방향족 탄화수소기가 부분적으로 환원된 기이고, 포화 탄화수소기가 아니라, Y1 에 결합하는 고리상기가 페닐기인 기를 나타낸다. 9 내지 10 원자 불포화 고리상 탄화수소기는, 예를 들어 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기일 수 있고, 바람직하게는, 인다닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 Y2 에 있어서의 「5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기」 는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 5 내지 10 원자 방향족 복소환기이고, 예를 들어 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 아제피닐기, 아조시닐기, 아조니닐기, 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 또는, 퀴나졸리닐기일 수 있고, 바람직하게는, 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기이고, 보다 바람직하게는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기이고, 더욱 바람직하게는, 티에닐기, 티아졸릴기 또는 피리딜기이고, 가장 바람직하게는, 피리딜기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 Y2 에 있어서의 「9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기」 는, 9 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기가 부분적으로 환원된 기이고, 포화 헤테로시클릴기가 아니라, Y1 에 결합하는 고리상기가 방향고리기인 기를 나타낸다. 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기는, 예를 들어 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는, 크로마닐기일 수 있고, 바람직하게는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 또는, 디히드로벤조티에닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 및 치환기군 γ 에 있어서의 「히드록시(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 히드록실기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시(1-프로필)기, 히드록시(2-프로필)기, 히드록시(1-부틸)기, 히드록시(2-부틸)기, 히드록시(2-메틸-1-프로필)기, 히드록시(2-메틸-2-프로필)기, 히드록시(1-펜틸)기, 또는, 히드록시(1-헥실)기일 수 있고, 바람직하게는, 히드록시(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 히드록시(C1-C3 알킬)기 (특히, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 또는 히드록시프로필기) 이고, 더욱 바람직하게는, 히드록시메틸기 또는 히드록시에틸기이고, 가장 바람직하게는, 히드록시메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「카르복시(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 카르복실기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 카르복시(1-프로필)기, 카르복시(2-프로필)기, 카르복시(1-부틸)기, 카르복시(2-부틸)기, 카르복시(2-메틸-1-프로필)기, 카르복시(2-메틸-2-프로필)기, 카르복시(1-펜틸)기, 또는, 카르복시(1-헥실)기일 수 있고, 바람직하게는, 카르복시(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 카르복시(C1-C3 알킬)기 (특히, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기 또는 카르복시프로필기) 이고, 더욱 바람직하게는, 카르복시메틸기 또는 카르복시에틸기이고, 가장 바람직하게는, 카르복시메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「(C1-C6 알콕시)카르보닐-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 하기 (C1-C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, 펜틸옥시카르보닐메틸기, 헥실옥시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 메톡시카르보닐프로필기, 메톡시카르보닐부틸기, 메톡시카르보닐펜틸기, 또는, 메톡시카르보닐헥실기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알콕시)카르보닐-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C2 알콕시)카르보닐-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시카르보닐메틸기 또는 메톡시카르보닐에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메톡시카르보닐메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「C2-C7 알케닐기」 는, 2 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 (1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 있어도 된다) 이고, 예를 들어 비닐기, 2-프로페닐기 (알릴기), 2-부테닐기, 2-펜테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 2-헥세닐기, 3-메틸-2-펜테닐기, 2-헵테닐기, 또는, 3-에틸-2-펜테닐기일 수 있고, 바람직하게는, C2-C5 알케닐기이고, 보다 바람직하게는, C2-C4 알케닐기이고, 가장 바람직하게는, 비닐기 또는 2-프로페닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「C2-C7 알키닐기」 는, 2 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기 (1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 있어도 된다) 이고, 예를 들어 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 2-펜티닐기, 2-헥시닐기, 또는, 2-헵티닐기일 수 있고, 바람직하게는, C2-C5 알키닐기이고, 보다 바람직하게는, C2-C4 알키닐기이고, 가장 바람직하게는, 에티닐기 또는 2-프로피닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「(C1-C6 알킬)카르보닐아미노기」 는, 카르보닐아미노기 (-CONH-) 의 탄소 원자가 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 기이고, 예를 들어 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, (1-프로필)카르보닐아미노기, (2-프로필)카르보닐아미노기, (1-부틸)카르보닐아미노기, (2-부틸)카르보닐아미노기, (2-메틸-1-프로필)카르보닐아미노기, (2-메틸-2-프로필)카르보닐아미노기, (1-펜틸)카르보닐아미노기, 또는, (1-헥실)카르보닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알킬)카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C3 알킬)카르보닐아미노기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸카르보닐아미노기 또는 에틸카르보닐아미노기이고, 가장 바람직하게는, 메틸카르보닐아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「(C3-C8 시클로알킬)카르보닐아미노기」 는, 카르보닐아미노기 (-CONH-) 의 탄소 원자가 1 개의 상기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 기이고, 예를 들어 시클로프로필카르보닐아미노기, 시클로부틸카르보닐아미노기, 시클로펜틸카르보닐아미노기, 시클로헥실카르보닐아미노기, 시클로헵틸카르보닐아미노기, 또는, 시클로옥틸카르보닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는, (C3-C6 시클로알킬)카르보닐아미노기이고, 보다 바람직하게는 (C3-C5 시클로알킬)카르보닐아미노기이고, 더욱 바람직하게는, (C3-C4 시클로알킬)카르보닐아미노기 (시클로프로필카르보닐아미노기 또는 시클로부틸카르보닐아미노기) 이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필카르보닐아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「N-[(C1-C6 알킬)카르보닐]-N-(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 상기 (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기의 질소 원자가 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 기이고, 예를 들어 N-메틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-에틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-프로필카르보닐-N-메틸아미노기, N-부틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-펜틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-헥실카르보닐-N-메틸아미노기, N-메틸카르보닐-N-에틸아미노기, N-메틸카르보닐-N-프로필아미노기, N-메틸카르보닐-N-부틸아미노기, N-메틸카르보닐-N-펜틸아미노기, 또는, N-메틸카르보닐-N-헥실아미노기일 수 있고, 바람직하게는, N-[(C1-C4 알킬)카르보닐]-N-(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, N-[(C1-C2 알킬)카르보닐]-N-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, N-메틸카르보닐-N-메틸아미노기 또는 N-에틸카르보닐-N-메틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-메틸카르보닐-N-메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「N-[(C3-C8 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 상기 [(C3-C8 시클로알킬)카르보닐아미노기의 질소 원자가 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 기이고, 예를 들어 N-시클로프로필카르보닐-N-메틸아미노기, N-시클로부틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-시클로펜틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-시클로헥실카르보닐-N-메틸아미노기, N-시클로헵틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-시클로옥틸카르보닐-N-메틸아미노기, N-시클로프로필카르보닐-N-에틸아미노기, N-시클로프로필카르보닐-N-프로필아미노기, N-시클로프로필카르보닐-N-부틸아미노기, N-시클로프로필카르보닐-N-펜틸아미노기, 또는, N-시클로프로필카르보닐-N-헥실아미노기일 수 있고, 바람직하게는, N-[(C3-C6 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, N-[(C3-C5 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, N-[(C3-C4 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-시클로프로필카르보닐-N-메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「C1-C6 알킬술포닐아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬술포닐기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 메탄술포닐아미노기, 에탄술포닐아미노기, 1-프로판술포닐아미노기, 2-프로판술포닐아미노기, 1-부탄술포닐아미노기, 2-부탄술포닐아미노기, 2-메틸-1-프로판술포닐아미노기, 2-메틸-2-프로판술포닐아미노기, 1-펜탄술포닐아미노기, 2-펜탄술포닐아미노기, 3-펜탄술포닐아미노기, 2-메틸-2-부탄술포닐아미노기, 3-메틸-2-부탄술포닐아미노기, 1-헥산술포닐아미노기, 2-헥산술포닐아미노기, 3-헥산술포닐아미노기, 2-메틸-1-펜탄술포닐아미노기, 3-메틸-1-펜탄술포닐아미노기, 2-에틸-1-부탄술포닐아미노기, 2,2-디메틸-1-부탄술포닐아미노기, 또는, 2,3-디메틸-1-부탄술포닐아미노기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C4 알킬술포닐아미노기이고, 보다 바람직하게는, 메탄술포닐아미노기 또는 에탄술포닐아미노기이고, 가장 바람직하게는, 메탄술포닐아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「N-(C1-C6 알킬술포닐)-N-(C1-C6 알킬)아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬술포닐기 및 1 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 N-메탄술포닐-N-메틸아미노기, N-메탄술포닐-N-에틸아미노기, N-메탄술포닐-N-프로필아미노기, N-메탄술포닐-N-부틸아미노기, N-메탄술포닐-N-펜틸아미노기, N-메탄술포닐-N-헥실아미노기, N-에탄술포닐-N-메틸아미노기, N-프로판술포닐-N-메틸아미노기, N-부탄술포닐-N-메틸아미노기, N-펜탄술포닐-N-메틸아미노기, 또는, N-헥산술포닐-N-메틸아미노기일 수 있고, 바람직하게는, N-(C1-C4 알킬술포닐)-N-(C1-C4 알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, N-(C1-C2 알킬술포닐)-N-(C1-C2 알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, N-메탄술포닐-N-메틸아미노기 또는 N-에탄술포닐-N-메틸아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-메탄술포닐-N-메틸아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「N-(C1-C6 알킬술포닐)-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬술포닐기 및 1 개의 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 아미노기이고, 예를 들어 N-메탄술포닐-N-시클로프로필아미노기, N-메탄술포닐-N-시클로부틸아미노기, N-메탄술포닐-N-시클로펜틸아미노기, N-메탄술포닐-N-시클로헥실아미노기, N-에탄술포닐-N-시클로프로필아미노기, N-프로판술포닐-N-시클로프로필아미노기, N-부탄술포닐-N-시클로프로필아미노기, N-펜탄술포닐-N-시클로프로필아미노기, 또는, N-헥산술포닐-N-시클로프로필아미노기일 수 있고, 바람직하게는, N-(C1-C4 알킬술포닐)-N-(C3-C6 시클로알킬)아미노기이고, 보다 바람직하게는, N-(C1-C2 알킬술포닐)-N-(C3-C4 시클로알킬)아미노기이고, 더욱 바람직하게는, N-메탄술포닐-N-시클로프로필아미노기 또는 N-에탄술포닐-N-시클로프로필아미노기이고, 가장 바람직하게는, N-메탄술포닐-N-시클로프로필아미노기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「(C1-C6 알킬)카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬기로 치환된 카르보닐기 (-CO-) 이고, 예를 들어 메틸카르보닐기(아세틸기), 에틸카르보닐기, (1-프로필)카르보닐기, (2-프로필)카르보닐기, (1-부틸)카르보닐기, (2-부틸)카르보닐기, (2-메틸-1-프로필)카르보닐기, (2-메틸-2-프로필)카르보닐기, (1-펜틸)카르보닐기, 또는, (1-헥실)카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알킬)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C3 알킬)카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸카르보닐기 또는 에틸카르보닐기이고, 가장 바람직하게는, 메틸카르보닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「(C1-C6 알킬아미노)카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 (-CO-) 이고, 예를 들어 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, (1-프로필아미노)카르보닐기, (2-프로필아미노)카르보닐기, (1-부틸아미노)카르보닐기, (2-부틸아미노)카르보닐기, (2-메틸-1-프로필아미노)카르보닐기, (2-메틸-2-프로필아미노)카르보닐기, (1-펜틸아미노)카르보닐기, 또는, (1-헥실아미노)카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알킬아미노)카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C3 알킬아미노)카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 메틸아미노카르보닐기 또는 에틸아미노카르보닐기이고, 가장 바람직하게는, 메틸아미노카르보닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「(C3-C8 시클로알킬아미노)카르보닐기」 는, 1 개의 상기 C3-C8 시클로알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 (-CO-) 이고, 예를 들어 시클로프로필아미노카르보닐기, 시클로부틸아미노카르보닐기, 시클로펜틸아미노카르보닐기, 시클로헥실아미노카르보닐기, 시클로헵틸아미노카르보닐기, 또는, 시클로옥틸아미노카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C6 시클로알킬아미노카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬아미노카르보닐기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필아미노카르보닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기」 는, 1 개의 상기 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환된 카르보닐기 (-CO-) 이고, 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐기, (N-메틸-N-에틸아미노)카르보닐기, (N-메틸-N-프로필아미노)카르보닐기 [예를 들어, [N-(1-프로필)-N-메틸아미노]카르보닐기 등], (N-메틸-N-부틸아미노)카르보닐기 [예를 들어, [N-(1-부틸)-N-메틸아미노]카르보닐기 등], (N-메틸-N-펜틸아미노)카르보닐기, (N-메틸-N-헥실아미노)카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기 [예를 들어, 디(1-프로필)아미노카르보닐기, 디(2-프로필)아미노카르보닐기 등], 디부틸아미노카르보닐기, 디펜틸아미노카르보닐기, 또는, 디헥실아미노카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, 디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하다) 이고, 보다 바람직하게는, 디(C1-C2 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하다) 이고, 더욱 바람직하게는, 디메틸아미노카르보닐기 또는 디에틸아미노카르보닐기이고, 가장 바람직하게는, 디메틸아미노카르보닐기이다. 또한, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기에 있어서, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 되고, 이 경우, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기는, 예를 들어 피롤리디닐카르보닐기, 피페리딜카르보닐기, 피페라지닐카르보닐기, 모르폴리닐카르보닐기, 또는, 티오모르폴리닐카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, 피롤리디닐카르보닐기, 피페리딜카르보닐기, 또는, 모르폴리닐카르보닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 β 에 있어서의 「N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기」 는, 1 개의 상기 N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기로 치환된 카르보닐기 (-CO-) 이고, 예를 들어 N-시클로프로필-N-메틸아미노카르보닐기, N-시클로프로필-N-에틸아미노카르보닐기, N-시클로프로필-N-프로필아미노카르보닐기, N-시클로프로필-N-부틸아미노카르보닐기, N-시클로프로필-N-펜틸아미노카르보닐기, N-시클로프로필-N-헥실아미노카르보닐기, N-시클로부틸-N-메틸아미노카르보닐기, N-시클로펜틸-N-메틸아미노카르보닐기, N-시클로헥실-N-메틸아미노카르보닐기, N-시클로헵틸-N-메틸아미노카르보닐기, 또는, N-시클로옥틸-N-메틸아미노카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는, N-(C3-C6 시클로알킬)-N-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기이고, 보다 바람직하게는, N-(C3-C4 시클로알킬)-N-(C1-C2 알킬)아미노카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, N-(C3-C4 시클로알킬)-N-메틸아미노카르보닐기이고, 가장 바람직하게는, N-시클로프로필-N-메틸아미노카르보닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「(C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알콕시기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 헥실옥시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 메톡시펜틸기, 또는, 메톡시헥실기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C2 알콕시)-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시메틸기 또는 메톡시에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메톡시메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「메르캅토(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 메르캅토기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 메르캅토메틸기, 메르캅토에틸기, 메르캅토(1-프로필)기, 메르캅토(2-프로필)기, 메르캅토(1-부틸)기, 메르캅토(2-부틸)기, 메르캅토(2-메틸-1-프로필)기, 메르캅토(2-메틸-2-프로필)기, 메르캅토(1-펜틸)기, 또는, 메르캅토(1-헥실)기일 수 있고, 바람직하게는, 메르캅토(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 메르캅토(C1-C3 알킬)기 (특히, 메르캅토메틸기, 메르캅토에틸기 또는 메르캅토프로필기) 이고, 더욱 바람직하게는, 메르캅토메틸기 또는 메르캅토에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메르캅토메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「(C1-C6 알킬티오)-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬티오기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어, 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 프로필티오메틸기, 부틸티오메틸기, 펜틸티오메틸기, 헥실티오메틸기, 메틸티오에틸기, 메틸티오프로필기, 메틸티오부틸기, 메틸티오펜틸기, 또는, 메틸티오헥실기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알킬티오)-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C2 알킬티오)-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸티오메틸기 또는 메틸티오에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸티오메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「(C1-C6 알킬술피닐)-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬술피닐기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 메틸술피닐메틸기, 에틸술피닐메틸기, 프로필술피닐메틸기, 부틸술피닐메틸기, 펜틸술피닐메틸기, 헥실술피닐메틸기, 메틸술피닐에틸기, 메틸술피닐프로필기, 메틸술피닐부틸기, 메틸술피닐펜틸기, 또는, 메틸술피닐헥실기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알킬술피닐)-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C2 알킬술피닐)-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸술피닐메틸기 또는 메틸술피닐에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸술피닐메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「(C1-C6 알킬술포닐)-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬술포닐기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 메탄술포닐메틸기, 에탄술포닐메틸기, 프로판술포닐메틸기, 부탄술포닐메틸기, 펜탄술포닐디메틸기, 헥산술포닐메틸기, 메탄술포닐에틸기, 메탄술포닐프로필기, 메탄술포닐부틸기, 메탄술포닐펜틸기, 또는, 메탄술포닐헥실기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알킬술포닐)-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C2 알킬술포닐)-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, 메탄술포닐메틸기 또는 메탄술포닐에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메탄술포닐메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「아미노(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 아미노기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노(1-프로필)기, 아미노(2-프로필)기, 아미노(1-부틸)기, 아미노(2-부틸)기, 아미노(2-메틸-1-프로필)기, 아미노(2-메틸-2-프로필)기, 아미노(1-펜틸)기, 또는, 아미노(1-헥실)기일 수 있고, 바람직하게는, 아미노(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 아미노(C1-C3 알킬)기 (특히, 아미노메틸기, 아미노에틸기 또는 아미노프로필기) 이고, 더욱 바람직하게는, 아미노메틸기 또는 아미노에틸기이고, 가장 바람직하게는, 아미노메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「(C1-C6 알킬아미노)-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬아미노기로 치환된 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어, 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, (1-프로필아미노)메틸기, (2-프로필아미노)메틸기, (1-부틸아미노)메틸기, (2-부틸아미노)메틸기, (2-메틸-2-프로필아미노)메틸기, 메틸아미노에틸기, 에틸아미노에틸기, (1-프로필아미노)에틸기, (2-프로필아미노)에틸기, (1-부틸아미노)에틸기, (2-부틸아미노)에틸기, (2-메틸-2-프로필아미노)에틸기, 메틸아미노(1-프로필)기, 에틸아미노(1-프로필)기, (1-프로필아미노)-(1-프로필)기, (1-부틸아미노)-(1-프로필)기, 메틸아미노(1-부틸)기, 에틸아미노(1-부틸)기, (1-프로필아미노)-(1-부틸)기, (1-부틸아미노)-(1-부틸)기, 메틸아미노(1-펜틸)기, 또는, 메틸아미노(1-헥실)기일 수 있고, 바람직하게는, (C1-C4 알킬아미노)-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C1-C2 알킬아미노)-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 또는, 메틸아미노에틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸아미노메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「(C3-C8 시클로알킬아미노)-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 C3-C8 시클로알킬아미노기로 치환된 1 개의 상기 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 시클로프로필아미노메틸기, 시클로부틸아미노메틸기, 시클로펜틸아미노메틸기, 시클로헥실아미노메틸기, 시클로헵틸아미노메틸기, 시클로옥틸아미노메틸기, 시클로프로필아미노에틸기, 시클로프로필아미노프로필기, 시클로프로필아미노부틸기, 시클로프로필아미노펜틸기, 또는, 시클로프로필아미노헥실기일 수 있고, 바람직하게는, (C3-C6 시클로알킬아미노)-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, (C3-C4 시클로알킬아미노)-(C1-C2 알킬)기이고, 더욱 바람직하게는, 시클로프로필아미노메틸기 또는 시클로프로필아미노에틸기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필아미노메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「디(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 디(C1-C6 알킬)아미노기로 치환된 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 디메틸아미노메틸기, (N-메틸-N-에틸아미노)메틸기, (N-메틸-N-프로필아미노)메틸기, (N-메틸-N-부틸아미노)메틸기, (N-메틸-N-펜틸아미노)메틸기, (N-메틸-N-헥실아미노)메틸기, 디에틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기, 디메틸아미노부틸기, 디메틸아미노펜틸기, 또는, 디메틸아미노헥실기일 수 있고, 바람직하게는, 디(C1-C4 알킬)아미노-(C1-C4 알킬)기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하다) 이고, 보다 바람직하게는, 디(C1-C2 알킬)아미노-(C1-C2 알킬)기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하다) 이고, 더욱 바람직하게는, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 또는, (N-메틸-N-에틸아미노)메틸기이고, 더욱 더 바람직하게는, 디메틸아미노메틸기 또는(N-메틸-N-에틸아미노)메틸기이고, 가장 바람직하게는, 디메틸아미노메틸기이다. 또한, 디(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기에 있어서, 디(C1-C6 알킬)아미노 부분의 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 되고, 이 경우, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기는, 예를 들어 피롤리디닐메틸기, 피페리딜메틸기, 피페라지닐메틸기, 모르폴리닐메틸기, 또는, 티오모르폴리닐메틸기일 수 있고, 바람직하게는, 피롤리디닐메틸기, 피페리딜메틸기, 또는, 모르폴리닐메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「디(C3-C8 시클로알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기로 치환된 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 디시클로프로필아미노메틸기, (N-시클로프로필-N-시클로부틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-시클로펜틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-시클로헥실아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-시클로헵틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-시클로옥틸아미노)메틸기, 디시클로부틸아미노메틸기, 디시클로펜틸아미노메틸기, 디시클로헥실아미노메틸기, 디시클로헵틸아미노메틸기, 디시클로옥틸아미노메틸기, 디시클로프로필아미노에틸기, 디시클로프로필아미노프로필기, 디시클로프로필아미노부틸기, 디시클로프로필아미노펜틸기, 또는, 디시클로프로필아미노헥실기일 수 있고, 바람직하게는, 디(C3-C6 시클로알킬)아미노-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, 디(C3-C4 시클로알킬)아미노-(C1-C2 알킬)기이고, 가장 바람직하게는, 디시클로프로필아미노메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「[N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기」 는, 1 개의 상기 N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기로 치환된 C1-C6 알킬기이고, 예를 들어 (N-시클로프로필-N-메틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-에틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-프로필아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-부틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-펜틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-헥실아미노)메틸기, (N-시클로부틸-N-메틸아미노)메틸기, (N-시클로펜틸-N-메틸아미노)메틸기, (N-시클로헥실-N-메틸아미노)메틸기, (N-시클로헵틸-N-메틸아미노)메틸기, (N-시클로옥틸-N-메틸아미노)메틸기, (N-시클로프로필-N-메틸아미노)에틸기, (N-시클로프로필-N-메틸아미노)프로필기, (N-시클로프로필-N-메틸아미노)부틸기, (N-시클로프로필-N-메틸아미노)펜틸기, 또는, (N-시클로프로필-N-메틸아미노)헥실기일 수 있고, 바람직하게는, [N-(C3-C6 시클로알킬)-N-(C1-C4 알킬)아미노]-(C1-C4 알킬)기이고, 보다 바람직하게는, [N-(C3-C4 시클로알킬)-N-(C1-C2 알킬)아미노]-(C1-C2 알킬)기이고, 가장 바람직하게는, (N-시클로프로필-N-메틸아미노)메틸기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬티오기」 는, 1 개의 상기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 메르캅토기이고, 예를 들어 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 또는, 시클로옥틸티오기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C6 시클로알킬티오기이고, 보다 바람직하게는, C3-C5 시클로알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬티오기 (시클로프로필티오기 또는 시클로부틸티오기) 이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필티오기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬술피닐기」 는, 1 개의 상기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 술피닐기 (-SO-) 이고, 예를 들어, 시클로프로필술피닐기, 시클로부틸술피닐기, 시클로펜틸술피닐기, 시클로헥실술피닐기, 시클로헵틸술피닐기, 또는, 시클로옥틸술피닐기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C6 시클로알킬술피닐기이고, 보다 바람직하게는, C3-C5 시클로알킬술피닐기이고, 더욱 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬술피닐기 (시클로프로필술피닐기 또는 시클로부틸술피닐기) 이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필술피닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 γ 에 있어서의 「C3-C8 시클로알킬술포닐기」 는, 1 개의 상기 C3-C8 시클로알킬기로 치환된 술포닐기 (-SO2-) 이고, 예를 들어 시클로프로판술포닐기, 시클로부탄술포닐기, 시클로펜탄술포닐기, 시클로헥산술포닐기, 시클로헵탄술포닐기, 또는, 시클로옥탄술포닐기일 수 있고, 바람직하게는, C3-C6 시클로알킬술포닐기이고, 보다 바람직하게는, C3-C5 시클로알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는, C3-C4 시클로알킬술포닐기 (시클로프로판술포닐기 또는 시클로부탄술포닐기) 이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로판술포닐기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 치환기군 δ 에 있어서의 각 치환기는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
일반식 (Ⅰ) 에 있어서, X1 은, 바람직하게는, 식 -NH-, -O- 또는 -S- 를 갖는 기이고, 보다 바람직하게는, 식 -O- 를 갖는 기이다.
일반식 (Ⅰ) 에 있어서, Y1 이 페닐기 또는 치환 페닐기일 때, Y1 에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 바람직하게는, 각각 1 및 3 위치 (하기 Y1a 에 의해 나타난다), 또는, 1 및 4 위치 (하기 Y1b 에 의해 나타난다) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 1 및 4 위치이다. Y1 이 티에닐기 또는 치환 티에닐기일 때, X1 및 Y2 의 치환 위치는, 바람직하게는, 각각 2 및 4 위치, 또는, 2 및 5 위치 (하기 Y1c 에 의해 나타난다) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 2 및 5 위치이다. Y1 이 피리딜기 또는 치환 피리딜기일 때, X1 및 Y2 의 치환 위치는, 바람직하게는, 각각 2 및 4 위치, 2 및 5 위치 (하기 Y1d 에 의해 나타난다), 3 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치 (하기 Y1e 에 의해 나타난다) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이고, 가장 바람직하게는, 각각 5 및 2 위치이다.
Figure 112007032117083-pct00002
일반식 (Ⅰ) 에 있어서, Y2 가 페닐기 또는 치환 페닐기일 때, Y2 에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 바람직하게는, 각각 1 및 3 위치 (하기 Y2a 에 의해 나타난다), 또는, 1 및 4 위치 (하기 Y2b 에 의해 나타난다) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 1 및 4 위치이다. Y2 가 티에닐기 또는 치환 티에닐기일 때, Y1 및 R8 의 치환 위치는, 바람직하게는, 각각 2 및 4 위치 (하기 Y2c 에 의해 나타난다), 2 및 5 위치 (하기 Y2d 에 의해 나타난다), 또는, 4 및 2 위치 (하기 Y2e 에 의해 나타난다) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 2 및 5 위치이다. Y2 가 티아졸릴기 또는 치환 티아졸릴기일 때, Y1 및 R8 의 치환 위치는, 바람직하게는, 각각 2 및 4 위치 (하기 Y2f 에 의해 나타난다), 2 및 5 위치 (하기 Y2g 에 의해 나타난다), 또는, 5 및 2 위치 (하기 Y2h 에 의해 나타난다) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 2 및 5 위치이다. Y2 가 피리딜기 또는 치환 피리딜기일 때, Y1 및 R8 의 치환 위치는, 바람직하게는, 각각 2 및 4 위치 (하기 Y2i 에 의해 나타난다), 2 및 5 위치 (하기 Y2j 에 의해 나타난다), 또는, 3 및 5 위치 (하기 Y2k 에 의해 나타난다) 이고, 보다 바람직하게는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이고, 가장 바람직하게는, 각각 3 및 5 위치이다.
Figure 112007032117083-pct00003
일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
(i) Y2 가 치환 페닐기이고, Y2 에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치가 각각 1 및 4 위치인 경우 ;
(ii) Y2 가 치환 티에닐기이고, Y2 에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치가 각각 2 및 5 위치인 경우 ; 또는,
(iii) Y2 가 치환 피리딜기이고, Y2 에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치가 각각 2 및 5 위치인 경우, Y2 의 당해 치환기는, 바람직하게는, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이고, 보다 바람직하게는, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 더욱 더 바람직하게는, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 가장 바람직하게는, 치환기군 β5 에서 선택되는 1 개의 기, 2 개의 메틸기, 또는, 2 개의 플루오로기이다. (i) 의 경우에 있어서의 Y2 의 당해 치환기의 치환 위치는, 바람직하게는, 2 위치, 3 위치, 2 및 3 위치, 또는, 2 및 5 위치이고, 보다 바람직하게는, 2 위치, 3 위치, 또는, 2 및 3 위치이고, 가장 바람직하게는, 2 위치 또는 3 위치이다.
일반식 (Ⅰ) 에 있어서,
(iv) Y2 가 치환 페닐기이고, Y2 에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치가 각각 1 및 3 위치인 경우 ; 또는,
(v) Y2 가 치환 피리딜기이고, Y2 에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치가 각각 3 및 5 위치인 경우, Y2 의 당해 치환기는, 바람직하게는, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이고, 보다 바람직하게는, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 가장 바람직하게는, 치환기군 β7 에서 선택되는 1 개의 기이다. Y2 의 당해 치환기의 치환 위치는, 바람직하게는, (iv) 의 경우에 있어서 2 위치, (v) 의 경우에 있어서 4 위치이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 에스테르가, 염기성기를 갖는 경우, 산과 반응시켜 염으로 변환할 수 있고, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 에스테르가, 산성기를 갖는 경우, 염기와 반응시켜 염으로 변환할 수 있다. 이들 염이 질환의 치료에 사용되는 경우, 이들은 약리상 허용되는 것이어야 한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 염기성기와 형성되는 염은, 바람직하게는, 예를 들어 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 등의 할로겐화 수소산염 ; 질산염 ; 과염소산염 ; 황산염 ; 또는 인산염과 같은 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 불소 원자로 치환되어도 되는 C1-C6 알칸술폰산과의 염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 C1-C4 알킬로 치환되어도 되는 C6-C10 아릴술폰산과의 염 ; 아세트산염 ; 말산염 ; 푸마르산염 ; 숙신산염 ; 시트르산염 ; 타르타르산염 ; 옥살산염, 또는 말레산염과 같은 유기산염 ; 또는, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염일 수 있고, 보다 바람직하게는, 할로겐화 수소산염이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 산성기와 형성되는 염은, 바람직하게는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염 ; 철염 ; 아연염 ; 구리염 ; 니켈염 ; 또는 코발트염과 같은 금속염 ; 암모늄염 등의 무기 아민염 ; 또는, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질펜에틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, 콜린염, 트로메타민염 [2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올염] 등의 유기 아민염과 같은 아민염 ; 또는, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염일 수 있고, 보다 바람직하게는, 알칼리 금속염이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, 대기 중에 방치함으로써, 또는, 재결정시에 수분을 흡착함으로써, 수화물을 형성하는 경우가 있는데, 이들 수화물도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 용매를 넣어 용매화물을 형성하는 경우가 있는데, 이들 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 1 개 이상의 부제 중심을 갖는 경우, 광학 이성체 (디아스테레오머를 포함한다) 가 존재할 수 있고, 이들 이성체 및 그 혼합물은, 식 (Ⅰ) 과 같은 단일의 식으로 기재된다. 본 발명은, 이들 각 이성체 및 임의의 비율의 그것들의 혼합물 (라세미체를 포함한다) 모두를 포함한다.
본 발명은, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 에스테르를 포함한다. 이들 에스테르는, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 히드록실기 또는 카르복실기가, 당해 분야에서 주지된 방법에 따라서, 보호기의 부가에 의해 수식된 화합물이다 (예를 들어, 「Protective Groups in Organic Synthesis, Second Editio」, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
이 보호기의 성질에는 특별히 한정은 없다. 단, 이 에스테르가 질환의 치료에서의 사용에 이용되는 경우에는, 약리상 허용되는 것이어야 하고, 예를 들어 이 보호기는, 당해 화합물을 포유 동물의 생체내에 투여했을 때 대사 과정 (예를 들어, 가수분해) 에서 탈리되고, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 생성할 수 있는 것이어야 한다. 즉, 약리상 허용되는 에스테르는, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 「프로드러그」 이다. 그러나, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 에스테르가, 질환의 치료 이외에 사용되는 경우 (예를 들어, 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용되는 경우) 에는, 이 에스테르는 약리상 허용되는 것일 필요는 없다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 에스테르가 약리상 허용되는 것인지는, 용이하게 결정된다. 당해 화합물을 래트 또는 마우스와 같은 실험 동물에게 정맥내 투여하고, 동물의 혈액 또는 체액을 조사하여, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 검출된 경우, 당해 화합물은 약리상 허용되는 에스테르라고 판단된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물은 에스테르로 변환할 수 있고, 그 에스테르는, 예를 들어 당해 화합물의 히드록실기가 에스테르화된 화합물일 수 있다. 에스테르 잔기는, 에스테르화된 화합물이 중간체로서 사용되는 경우에는, 일반적 보호기일 수 있고, 또한, 에스테르화된 화합물이 약리상 허용되는 것인 경우에는, 생체내의 대사 과정 (예를 들어, 가수분해) 에서 탈리될 수 있는 보호기일 수 있다.
상기 일반적 보호기는, 가수분해, 가수소분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 조건 하에서 탈리될 수 있는 에스테르 보호기이다. 히드록실기가 수식된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물의 제조에 사용되는 이들 일반적 보호기는, 바람직하게는, 예를 들어 이하의 것일 수 있다 :
(i) 1 내지 25 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐기, 포화 또는 불포화 C2-C10 디카르복실산의 에스테르 형성 잔기, 1 내지 25 개의 탄소 원자를 갖는 할로게노알킬카르보닐기, 1 내지 25 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시알킬카르보닐기 또는, 1 내지 25 개의 탄소 원자를 갖는 불포화 알킬카르보닐기와 같은 지방족 아실기 ;
(ii) 아릴카르보닐기, 할로게노아릴카르보닐기, 저급 알킬아릴카르보닐기, 저급 알콕시아릴카르보닐기, 니트로화 아릴카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐아릴카르보닐기, 또는, 아릴화 아릴카르보닐기와 같은 방향족 아실기 ;
(iii) (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 또는, 할로게노기 및 트리(C1-C6 알킬)실릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6 알콕시)카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기 ;
(iv) C1-C6 알킬, 할로게노 및 C1-C6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환되어도 되는 테트라히드로피라닐기 또는 테트라히드로티오피라닐기 ;
(v) C1-C6 알킬, 할로게노 및 C1-C6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환되어도 되는 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로티오푸라닐기 ;
(vi) 트리(C1-C6 알킬)실릴기, 디(C1-C6 알킬)아릴실릴기 또는 디아릴(C1-C6 알킬)실릴기와 같은 실릴기 ;
(vii) (C1-C6 알콕시)메틸기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)메틸기, 또는, 할로게노기로 치환된 (C1-C6 알콕시)메틸기와 같은 알콕시메틸기 ;
(viii) (C1-C6 알콕시)에틸기, 또는, 할로게노기로 치환된 (C1-C6 알콕시)에틸기와 같은 치환 에틸기 ;
(ix) C1-C6 알킬, 할로게노 및 C1-C6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환되어도 되는 트리페닐메틸기, 또는, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트로, 할로게노 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환되어도 되는 벤질기와 같은 아르알킬기 ;
(x) 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시카르보닐기 ;
(xi) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 니트로, 할로게노 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 치환기로 치환되어도 되는 아르알킬옥시카르보닐기 ;
(xii) C1-C10 술폰산의 에스테르 형성 잔기 ;
(xiii) 탄산 에스테르 ;
(xiv) 탄산 모노(C1-C6 알킬)에스테르 또는 탄산 디(C1-C6 알킬)에스테르와의 에스테르 ;
(xv) 탄산 모노(C6-C10 방향족 탄화수소)에스테르 또는 탄산 디(C6-C10 방향족 탄화수소)에스테르와의 에스테르 ;
(xvi) 인산 에스테르 ;
(xvii) 인산 모노(C1-C6 알킬)에스테르 또는 인산 디(C1-C6 알킬)에스테르와의 에스테르 ; 또는,
(xviii) 인산 모노(C6-C10 방향족 탄화수소)에스테르 또는 인산 디(C6-C10 방향족 탄화수소)에스테르와의 에스테르.
생체내의 대사 과정 (예를 들어, 가수분해) 에서 탈리될 수 있는 에스테르기는, 포유 동물의 생체내에 투여했을 때 대사 과정 (예를 들어, 가수분해) 에서 탈리되고, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 염을 생성하는 에스테르기이다. 이러한 에스테르 잔기로서의 보호기는, 바람직하게는, 예를 들어 이하의 것일 수 있다 :
(i) 1-[(C1-C6 알킬)카르보닐옥시]-(C1-C6 알킬)기, 1-[(C3-C8 시클로알킬)카르보닐옥시]-(C1-C6 알킬)기, 또는, 1-[(C6-C12 아릴)카르보닐옥시]-(C1-C6 알킬)기와 같은 1-(아실옥시)-(C1-C6 알킬)기 ;
(ii) (C1-C6 알콕시)카르보닐옥시알킬기, 또는, 치환되어도 되는 옥소디옥솔레닐메틸기 (당해 치환기는, C1-C6 알킬기, 및 C1-C6 알킬 또는 할로게노로 치환되어도 되는 아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다) 와 같은 치환 카르보닐옥시알킬기 ;
(iii) C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되어도 되는 프탈리딜기 ;
(iv) 히드록실기의 일반적 보호기에 있어서 나타낸 지방족 아실기 ;
(v) 히드록실기의 일반적인 보호기에 있어서 나타낸 방향족 아실기 ;
(vi) 숙신산의 하프에스테르 잔기 ;
(vii) 인산 에스테르 잔기 ;
(viii) 글루타메이트, 아스파르테이트 등의 아미노산의 에스테르 형성 잔기 ;
(ix) 1 내지 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환되어도 되는 카르바모일기 ; 또는,
(x) 1-(아실옥시)알콕시카르보닐기 (당해 아실옥시기는, 상기 지방족 아실옥시기 또는 상기 방향족 아실옥시기를 나타낸다).
히드록실기가 수식된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물을 생성하기 위해서 사용되는, 생체내의 대사 과정 (예를 들어, 가수분해) 에서 탈리될 수 있는 상기 보호기에 있어서, 지방족 아실기 (특히, C1-C25 알킬카르보닐기) 및 치환 카르보닐옥시알킬기는, 바람직하다.
일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물에 있어서 바람직한 화합물은, 하기의 표 1 또는 2 에 나타나는 화합물일 수 있다. 단, 본 발명의 화합물은, 이들 화합물에 한정되는 것이 아니다.
하기의 표 1, 2 및 3 에 있어서는, 이하의 약호를 사용한다 ;
cBu : 시클로부틸
cbx-cBu : 1-카르복시-1-시클로부틸
cbx-cPr : 1-카르복시-1-시클로프로필
cPr : 시클로프로필
Dmbu : 2,3-디메틸-2-부틸
Et : 에틸
Ety : 에티닐
iPr : 2-프로필
Mbu : 2-메틸-2-부틸
Me : 메틸
Mpe : 3-메틸-3-펜틸
nPr : 1-프로필
tBu : 2-메틸-2-프로필
Tet : 테트라졸릴
Tfe : 2,2,2-트리플루오로에틸
Vin : 비닐.
Figure 112007032117083-pct00004
Figure 112007032117083-pct00005
Figure 112007032117083-pct00006
Figure 112007032117083-pct00007
Figure 112007032117083-pct00008
Figure 112007032117083-pct00009
Figure 112007032117083-pct00010
Figure 112007032117083-pct00011
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Figure 112007032117083-pct00014
Figure 112007032117083-pct00015
Figure 112007032117083-pct00016
Figure 112007032117083-pct00017
Figure 112007032117083-pct00018
Figure 112007032117083-pct00019
Figure 112007032117083-pct00020
Figure 112007032117083-pct00021
Figure 112007032117083-pct00022
Figure 112007032117083-pct00023
Figure 112007032117083-pct00024
Figure 112007032117083-pct00025
Figure 112007032117083-pct00026
상기 예시 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은, 예시 화합물 번호 1-16, 1-55, 1-62,
Figure 112007032117083-pct00027
또는 2-245 의 화합물이고, 보다 바람직한 화합물은,
예시 화합물 번호 1-55 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 1-62 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
예시 화합물 번호 1-64 : 1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산,
예시 화합물 번호 1-114 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)-3-히드록시프로판산,
예시 화합물 번호 1-132 : 2-[4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일]부탄산,
예시 화합물 번호 2-31 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-43 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-46 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-48 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-49 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-63 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)프로판산,
예시 화합물 번호 2-64 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
예시 화합물 번호 2-70 : 1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산,
예시 화합물 번호 2-184 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-185 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-트리플루오로메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-186 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-189 : tert-부틸 6-[({2'-에틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
예시 화합물 번호 2-191 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-192 : (2-아미노-4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-195 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-197 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-포르밀-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-198 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-199 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시아노-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-221 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-223 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-227 : (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산,
예시 화합물 번호 2-230 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-(디메틸아미노)프로판산,
예시 화합물 번호 2-231 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
예시 화합물 번호 2-232 : [5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세트산,
예시 화합물 번호 2-235 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
예시 화합물 번호 2-236 : 2-[4-(5-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-피리디닐)-3-메틸페닐]프로판산,
예시 화합물 번호 2-242 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
예시 화합물 번호 2-244 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산, 또는,
예시 화합물 번호 2-245 : 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산
의 화합물이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물은, 이하의 A 법 내지 P 법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112007032117083-pct00028
Figure 112007032117083-pct00029
Figure 112007032117083-pct00030
Figure 112007032117083-pct00031
Figure 112007032117083-pct00032
Figure 112007032117083-pct00033
Figure 112007032117083-pct00034
Figure 112007032117083-pct00035
Figure 112007032117083-pct00036
Figure 112007032117083-pct00037
Figure 112007032117083-pct00038
Figure 112007032117083-pct00039
Figure 112007032117083-pct00040
Figure 112007032117083-pct00041
Figure 112007032117083-pct00042
Figure 112007032117083-pct00043
상기 A 법 내지 P 법의 화합물의 구조식에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X2, Y1 및 Y2 는, 상기한 것과 동일한 의미를 나타내고, Ra 는, R9 에 있어서의 C1-C10 알콕시기, 할로게노 C1-C10 알콕시기, 페닐-(C1-C10 알콕시)기, C1-C10 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C10 알킬)아미노기를 나타내고, Rb 는, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 2 개의 Rb 가 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기 (당해 에틸렌기 또는 트리메틸렌기는, 1 내지 4 개의 메틸기로 치환되어도 된다) 를 형성해도 되고, Rc 는, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 또는 메톡시메틸기를 나타내고, Rd 는, C1-C6 알킬기 또는 알릴기를 나타내고, Re 는, C1-C6 알킬기를 나타내고, Rf 는, R11 에서의 C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C6 알킬)아미노기를 나타내고, Rg 는, 알릴기를 나타내고, Rh 는, C1-C6 알킬기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 3 개의 기로 치환된 실릴기 (바람직하게는, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 트리이소프로필실릴기) 를 나타내고, Ri 는, 히드록실기의 보호기를 나타내고, 바람직하게는, C1-C6 알킬기 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 3 개의 기로 치환된 실릴기 (특히, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 트리이소프로필실릴기), 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기, 또는, 알릴기이고, Rj 및 Rk 는, C1-C4 알킬기를 나타내고, 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성해도 되고, Xa 및 Xc 는, 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 나타내고, Xb 는, 식 -NH-, -NR12-, -O- 또는 -S- 를 갖는 기를 나타내고, Xd 는, 클로로기, 브로모기, 요오도기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내고, Allyl 은, 알릴기를 나타내고, Boc 는, tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, t-Bu 는, tert-부틸기를 나타내고, MOM 은, 메톡시메틸기를 나타낸다.
하기 A 법 내지 P 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 기질이 되는 화합물이, 아미노기, 수산기 또는 카르복실기 등의 목적으로 하는 반응을 저해하는 기를 갖는 경우, 필요에 따라 적절히, 그들 기로의 보호기의 도입을 실시해도 되고, 또한, 필요에 따라 적절히, 도입한 보호기의 제거를 실시해도 된다. 그와 같은 보호기는, 통상 반응을 진행시키기 위해서 사용되는 보호기이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 보호기일 수 있다. 그들 보호기의 도입 반응, 및 당해 보호기의 제거 반응은, 상기 문헌에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있다.
하기 A 법 내지 P 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없고, 하기 용매군에서 선택된다. 용매군은, 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산, 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류 ; 물 ; 및 이들의 혼합물로 이루어진다.
하기 A 법 내지 P 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 산은, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 하기 산군에서 선택된다. 산군은, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산, 및 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산으로 이루어진다.
하기 A 법 내지 P 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 하기 염기군에서 선택된다. 염기군은, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 수산화 칼슘, 수산화 바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물 ; 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 리튬디이소프로필아미드와 같은 리튬알킬아미드 ; 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드와 같은 리튬실릴아미드 ; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬 ; 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO), 1,8-비아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) 와 같은 유기 아민으로 이루어진다.
하기 A 법 내지 P 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는, 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 반응 시간은, 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 다르다.
하기 A 법 내지 P 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료후, 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 단리된다. 예를 들어, (i) 필요에 따라 촉매 등의 불용물을 여과 제거하고, (ii) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 염화 메틸렌, 디에틸에테르, 아세트산 에틸 등) 를 첨가하여, 목적 화합물을 추출하고, (iii) 유기층을 수세하고, 무수 황산 마그네슘 등의 건조제를 사용하여 건조시키고, (iv) 용매를 증류 제거함으로써, 목적 화합물이 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해, 추가로 정제할 수 있다. 또한, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용할 수도 있다.
(A 법)
A 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -CORa 이고, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 Xb 인 화합물 (Ⅰa) 를 제조하는 방법이다.
(A-1 공정)
A-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (1) 을, 염기의 존재하 또는 비존재 하에서 화합물 (2) 와 반응시켜, 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다.
A-1 공정에서, 화합물 (2) 의 Ra 가 C1-C10 알콕시기, 할로게노 C1-C10 알콕시기 또는 페닐-(C1-C10 알콕시)기인 경우에는, 염기의 비존재 하에서, 화합물 (2) 대신에 화합물 (2a) RaXe (식 중, Xe 는, 알칼리 금속을 나타내고, 바람직하게는, 나트륨 또는 칼륨이다) 를 사용할 수 있다.
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되고, 통상 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 바람직하게는, 유기 아민이고, 보다 바람직하게는, 트리에틸아민이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 통상, -20 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 0 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 6 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 3 시간이다.
A-1 공정은, 화합물 (1) 대신에 카르복실산 화합물을 사용하여, D-2 공정과 동일한 방법에 따라서 실시할 수도 있다.
(A-2 공정)
A-2 공정은, A-1 공정에서 얻어지는 화합물 (3) 을 할로겐화제로 할로겐화하여, 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 할로겐화제는, 통상 할로겐화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드와 같은 N-할로게노숙신이미드, 또는, 브롬, 요오드와 같은 할로겐일 수 있고, 바람직하게는, N-할로게노숙신이미드이고, 보다 바람직하게는, N-브로모숙신이미드이다. A-2 공정은, 필요에 따라, 아조이소부티로니트릴과 같은 라디칼 반응 개시 시약 (바람직하게는, 아조이소부티로니트릴 또는 과산화 벤조일) 의 존재 하에서 실시할 수 있다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 방향족 탄화수소류 또는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는, 벤젠 또는 사염화탄소이다.
반응 온도는, 통상, 20 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 50 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 6 시간이다.
(A-3 공정)
A-3 공정은, A-2 공정에서 얻어지는 화합물 (4) 를, 염기 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (5) 와 반응시켜, 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되고, 통상 페놀류의 알킬화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수소화물이고, 보다 바람직하게는, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 아미드류이고, 보다 바람직하게는, 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 통상, -20 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 0 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 24 시간이다.
(A-4 공정)
A-4 공정은, A-3 공정에서 얻어지는 화합물 (6) 을, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 화합물 (7) 과 반응시켜, 화합물 (Ⅰa) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (7) 은, 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지거나, 또는, I 법에 의해 제조할 수 있다.
사용되는 팔라듐 촉매는, 통상 탄소-탄소 결합 생성 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis : New Perspectives for the 21st Centuty, 2004년, John Wiley & Sons, Inc 등에 기재된팔라듐 촉매일 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐 (O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (O), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (O), 염화 팔라듐 (Ⅱ), 아세트산 팔라듐 (Ⅱ), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ), 디클로로비스[메틸렌비스(디페닐포스핀)]디팔라듐-디클로로메탄 부가물, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐 (Ⅱ), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물, 팔라듐 (Ⅱ) 아세틸아세토네이트, 비스(벤조니트릴)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드, 비스(아세타이트)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (Ⅱ), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 (Ⅱ), trans-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ), 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐, 또는, 수산화 팔라듐-탄소일 수 있고, 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O), 아세트산 팔라듐 (Ⅱ), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O), 또는, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물이다.
A-4 공정에서, 필요에 따라 적절히, 상기 팔라듐 촉매에 배위할 수 있는 인 배위자를 사용해도 된다. 사용되는 인 배위자는, J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis : New Perspectives for the 21st Centuty, 2004년, John Wiley & Sons, Inc 등에 기재된 인 배위자일 수 있다. 사용되는 인 배위자는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-m-톨릴포스핀, 트리-p-톨릴포스핀, 트리스(2,6-디메톡시페닐)포스핀, 트리스[2-(디페닐포스피노)에틸]포스핀, 비스(2-메톡시페닐)페닐포스핀, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 트리-t-부틸포스핀, 비스(디페닐포스피노)메탄, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄, 1,6-비스(디페닐포스피노)헥산, 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 비스(2-디페닐포스피노에틸)페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-PHOS), 2-(디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-iso-프로필-1,1'-비페닐 (X-PHOS), 또는, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEphos) 일 수 있고, 바람직하게는, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2-(디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 또는, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르이다.
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되는 염기 또는 알칼리 금속 인산염일 수 있고, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 인산염이고, 보다 바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 인산칼륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 아미드류, 물, 또는, 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 에탄올, 디메틸아세트아미드, 물, 또는, 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는, 톨루엔과 에탄올의 혼합물, 테트라히드로푸란과 물의 혼합물, 또는, 디메틸아세트아미드와 물의 혼합물이다.
반응 온도는, 통상, 20 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 50 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는, 3 시간 내지 24 시간이다.
(B 법)
B 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -CORa 이고, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 Xb 인 화합물 (Ⅰa) 를 제조하는 방법이다.
(B-1 공정)
B-1 공정은, A-3 공정에서 얻어지는 화합물 (6) 을, 팔라듐 시약 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (8) 과 반응시켜, 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 팔라듐 촉매는, A-4 공정에서 나타난 것과 동일할 수 있고, 바람직하게는, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물이다. 또한, A-4 공정과 동일하게, 필요에 따라 적절히 인 배위자를 사용할 수 있다.
사용되는 염기는, 상기 염기군에 나타난 염기, 또는, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨과 같은 아세트산 알칼리 금속염이고, 바람직하게는, 아세트산 알칼리 금속염이고, 보다 바람직하게는, 아세트산 칼륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류, 술폭시드류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸술폭시드, 또는, 이들의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는, 디메틸술폭시드 또는 디옥산이다.
반응 온도는, 통상, 20 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 50 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 12 시간이다.
(B-2 공정)
B-2 공정은, B-1 공정에서 얻어지는 화합물 (9) 를, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (10) 과 반응시켜, 화합물 (Ⅰa) 를 제조하는 공정이다.
B-2 공정은, A-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(C 법)
C 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 Xb 인 화합물 (Ⅰb) 를 제조하는 방법이다.
(C-1 공정)
C-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (11) 을 할로겐화제로 할로겐화하여, 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.
C-1 공정은, A-2 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(C-2 공정)
C-2 공정은, C-1 공정에서 얻어지는 화합물 (12) 를, 염기 존재 하에서 화합물 (13) 과 반응시켜, 화합물 (Ⅰb) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (13) 은, 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지거나, 또는, J 법, L 법 또는 M 법에 의해 얻을 수 있다.
C-2 공정은, A-3 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
C-2 공정은, 화합물 (12) 에 있어서 Xa 가 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기인 화합물 (12a) 를 사용하여 실시할 수도 있다.
C-2 공정에서 얻어지는 화합물 (Ⅰb) 에 있어서 Xb 가 식 -S- 를 갖는 기인 화합물 (Ⅰb-1) 을, 용매 (바람직하게는, 염화 메틸렌 등) 중, 1 또는 2 몰의 메타클로로과벤조산으로 산화시킴으로써, 식 (Ⅰ) 에 있어서 R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 식 -SO- 또는 -SO2- 를 갖는 기인 화합물 (Ⅰb-2) 를 제조할 수 있다.
(D 법)
D 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -CORa 이고, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 Xb 인 화합물 (Ⅰa) 를 제조하는 방법이다.
(D-1 공정)
D-1 공정은, A 법, B 법 또는 C 법으로 얻어지는 화합물 (14) 를 산으로 처리하여, 화합물 (15) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 산은, 상기 산군에서 선택되고, tert-부틸기의 탈리 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 바람직하게는, 트리플루오로아세트산 또는 염산이고, 보다 바람직하게는, 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는, 염화 메틸렌이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 24 시간이다.
(D-2 공정)
D-2 공정은, D-1 공정에서 얻어지는 화합물 (15) 를, 축합제의 존재 하에서 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (2) 와 반응시켜, 화합물 (Ⅰa) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 축합제는, 통상 카르복실산 및 아민, 또는, 카르복실산 및 알코올의 축합 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 축합제일 수 있다. 사용되는 축합제는, 예를 들어
(i) 디에틸포스포릴시아니드, 디페닐포스포릴아지드와 같은 인산 에스테르류와 하기 염기의 조합 ;
(ii) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 와 같은 카르보디이미드류 ; 상기 카르보디이미드류와 하기 염기의 조합 ; 상기 카르보디이미드류와 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시 화합물의 조합 ;
(iii) 2,2'-디피리딜디술피드, 2,2'-디벤조티아졸릴디술피드와 같은 디술피드류와 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류의 조합 ;
(iv) 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드화물, 2-브로모-1-에틸피리디늄클로라이드와 같은 2-할로게노-1-저급 알킬피리디늄할라이드류와 하기 염기의 조합 ; 또는,
(v) 1,1'-옥살릴디이미다졸, N,N'-카르보닐디이미다졸과 같은 이미다졸류 ; 또는,
(vi) p-톨루엔술포닐클로라이드, 2,4,6-트리메틸술포닐클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필술포닐클로라이드와 같은 술포닐클로라이드류와 하기 염기의 조합일 수 있고, 바람직하게는, 카르보디이미드류와 염기의 조합, 2-할로게노-1-저급 알킬피리디늄할라이드류와 염기의 조합, 또는, 술포닐클로라이드류와 염기의 조합일 수 있고, 보다 바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 염기의 조합, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드화물과 염기의 조합, 또는, 2,4,6-트리이소프로필술포닐클로라이드와 염기의 조합이다.
상기 축합제와 조합하여 사용되는 염기는, 바람직하게는, 상기 염기군의 유기 아민이고, 보다 바람직하게는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 또는, 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는, 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 또는, 이들의 혼합물이다. D-2 공정에서 화합물 (12) 가 아민인 경우에는, 과잉량의 화합물 (12) 를 염기로서 사용할 수도 있다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는, 염화 메틸렌이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는, 3 시간 내지 24 시간이다.
또한 D-2 공정은, 화합물 (15) 를 용매 (바람직하게는, 염화 메틸렌 등) 중에서, 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등에 의해 산클로라이드로 변환한 후, 염기 (바람직하게는, 트리에틸아민 등) 의 존재 하에서 화합물 (2) 또는 상기 화합물 (2a) 과 반응시킴으로써 실시할 수도 있다.
(E 법)
E 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -COO(t-Bu) 이고, R2 가 히드록실기이고, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 식 -O- 를 갖는 기이고, R8 이 -X2COOH 인 화합물 (Ⅰc) 를 제조하는 방법이다.
(E-1 공정)
E-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (16) 을, 알킬리튬 및 염기의 존재 하에서, 디메틸포름아미드와 반응시켜, 화합물 (17) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 알킬리튬은, 상기 염기군에 나타난 알킬리튬에서 선택되고, 바람직하게는, n-부틸리튬이다.
사용되는 염기는, 리튬이온에 배위하는 성질을 갖는 것일 수 있고, 바람직하게는, 테트라메틸에틸렌디아민이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 디에틸에테르이다.
반응 온도는, 통상, -80 내지 50℃ 이고, 바람직하게는, -50 내지 20℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 6 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 3 시간이다.
E-1 공정에서, 화합물 (16) 의 종류에 따라, 화합물 (17) 에 있어서 히드록실기가 -ORc 인 화합물이 얻어지는 경우가 있다. 이 경우에는, 얻어진 화합물을 산 (바람직하게는, 무기산, 보다 바람직하게는, 염산) 으로 처리하여 Rc 의 제거 반응을 실시함으로써, 화합물 (17) 을 얻을 수 있다.
(E-2 공정)
E-2 공정은,
(E-2a 공정) : E-1 공정에서 얻어지는 화합물 (17) 을, 산 존재 하에서 오르토포름산 메틸과 반응시키는 공정 ; 및
(E-2b 공정) : E-2a 공정에서 얻어지는 화합물을, 염기 존재 하에서 클로로메틸메틸에테르와 반응시켜, 화합물 (18) 을 제조하는 공정으로 이루어진다.
(E-2a 공정)
사용되는 산은, 상기 산군에서 선택되고, 바람직하게는, 유기 술폰산이고, 보다 바람직하게는, 캄포술폰산이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 알코올류이고, 보다 바람직하게는, 메탄올이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 12 시간이다.
(E-2b 공정)
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되고, 바람직하게는, 유기 아민이고, 보다 바람직하게는, 디이소프로필에틸아민이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는, 염화 메틸렌이다.
반응 온도는, 통상, -20 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 0 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는, 3 시간 내지 24 시간이다.
(E-3 공정)
E-3 공정은,
(E-3a 공정) : E-2 공정에서 얻어지는 화합물 (18) 을, 알킬리튬 및 염기의 존재 하에서, 디메틸포름아미드와 반응시키는 공정 ; 및
(E-3b 공정) : E-3a 공정에서 얻어지는 화합물을 환원제에 의해 환원하여, 화합물 (19) 를 제조하는 공정으로 이루어진다.
(E-3a 공정)
사용되는 알킬리튬은, 상기 염기군에 나타난 알킬리튬에서 선택되고, 바람직하게는, n-부틸리튬이다. E-3a 공정에서, 화합물 (18) 및 n-부틸리튬의 몰수의 비는, 바람직하게는, 1:1 내지 1:3 이고, 보다 바람직하게는, 1:1.5 내지 1:2.5 이다.
사용되는 염기는, 리튬이온에 배위하는 성질을 갖는 것일 수 있고, 바람직하게는, 테트라메틸에틸렌디아민이다. E-3a 공정에서, 화합물 (18) 및 테트라메틸에틸렌디아민의 몰수의 비는, 바람직하게는, 1:1 내지 1:3 이고, 보다 바람직하게는, 1:1 내지 1:2.5 이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 통상, -80 내지 60℃ 이고, 바람직하게는, -50 내지 40℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 6 시간이다.
(E-3b 공정)
사용되는 환원제는, 통상 포르밀기의 환원 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 수소화 붕소나트륨, 수소화 트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소리튬과 같은 수소화 붕소 알칼리 금속일 수 있고, 바람직하게는, 수소화 붕소나트륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류, 알코올류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는, 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 6 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 3 시간이다.
(E-4 공정)
E-4 공정은, E-3 공정에서 얻어지는 화합물 (19) 를, 아조디카르복실레이트 시약 및 포스핀 시약의 존재 하에서 화합물 (20) 과 반응시켜, 화합물 (21) 을 제조하는 공정이다. 화합물 (20) 은, 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지거나, 또는, J 법, L 법 또는 M 법에 의해 얻을 수 있다.
사용되는 아조디카르복실레이트 시약은, 통상 Mitsunobu 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 디메틸아조디카르복실레이트, 디에틸아조디카르복실레이트, 디프로필아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디(tert-부틸)아조디카르복실레이트와 같은 디알킬아조디카르복실레이트 ; 비스(2,2,2-트리클로로에틸)아조디카르복실레이트 ; 디페닐아조디카르복실레이트 ; 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 ; N,N,N',N'-(테트라메틸아조디카르복사미드) ; 또는, 디벤질아조디카르복실레이트일 수 있고, 바람직하게는, 디알킬아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘이고, 보다 바람직하게는, 디에틸아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘이다. 아조디카르복실레이트 시약으로서, 폴리스티렌 등의 고분자에 고정화된 아조디카르복실레이트 시약 [바람직하게는, 에톡시카르보닐아조카르복시메틸폴리스티렌 (노바바이오켐사, 제품 번호 01-64-0371) 과 같은 폴리스티렌에 고정화된 아조디카르복실레이트 시약] 을 사용할 수도 있다.
사용되는 포스핀 시약은, 통상 Mitsunobu 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리스(메톡시페닐)포스핀, 트리스(클로로페닐)포스핀, 트리-n-부틸포스핀 또는, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐일 수 있고, 바람직하게는, 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀이다. 포스핀 시약으로서, 폴리스티렌 등의 고분자에 고정화된 포스핀 시약 (바람직하게는, 트리페닐포스핀폴리스티렌과 같은 폴리스티렌에 고정화된 트리페닐포스핀) 을 사용할 수도 있다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 방향족 탄화수소류 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 6 시간이다.
(E-5 공정)
E-5 공정은,
(E-5a 공정) : E-4 공정에서 얻어지는 화합물 (21) 에 있어서, 산 존재 하에서, 디메톡시메틸기를 포르밀기로 변환하고, 메톡시메틸기를 제거하는 공정 ;
(E-5b 공정) : E-5a 공정에서 얻어지는 화합물의 히드록실기를, 염기 존재 하에서 알릴브로마이드와 반응시키는 공정 ;
(E-5c 공정) : E-5b 공정에서 얻어지는 화합물을, 인산 2 수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐의 존재 하에서, 하이포 아염소산나트륨 (NaClO2) 에 의해 산화시키는 공정 ; 및
(E-5d 공정) : E-5c 공정에서 얻어지는 화합물을, N,N-디메틸포름아미드 디tert-부틸아세탈 [Me2NC[O(t-Bu)]2] 와 반응시켜 화합물 (22) 를 제조하는 공정으로 이루어진다.
(E-5a 공정)
사용되는 산은, 상기 산군에서 선택되고, 바람직하게는, 유기 술폰산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는, p-톨루엔술폰산 또는 염산이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류 또는 케톤류이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란 또는 아세톤이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 12 시간이다.
(E-5b 공정)
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되고, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염이고, 보다 바람직하게는, 탄산칼륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 아미드류이고, 보다 바람직하게는, 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 12 시간이다.
(E-5c 공정)
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류, 알코올류, 물, 또는, 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 1,4-디옥산과 물의 혼합물, 2-메틸-2-프로판올과 물의 혼합물, 또는, 1,4-디옥산/2-메틸-2-프로판올/물의 혼합물이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 6 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 3 시간이다.
(E-5d 공정)
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 방향족 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는, 톨루엔이다.
반응 온도는, 통상, 50 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 80 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 12 시간이다.
(E-6 공정)
E-6 공정은,
(E-6a 공정) : E-5 공정에서 얻어지는 화합물 (22) 의 알릴옥시기에 있어서, 팔라듐 시약 존재 하에서, 알릴기를 제거하는 공정 ; 및
(E-6b 공정) : E-6a 공정에서 얻어지는 화합물의 염기 존재하에 있어서의 가수분해 반응에 의해 화합물 (Ⅰc) 를 제조하는 공정으로 이루어진다.
E-6 공정에서, 화합물 (22) 의 Rd 가 알릴기인 경우에는, E-6a 공정에서 Rd 가 동시에 제거되기 때문에, E-6b 공정을 실시할 필요는 없다.
(E-6a 공정)
사용되는 팔라듐 시약은, 통상 알릴기의 탈리 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 A-4 공정에서 나타난 것과 동일할 수 있고, 바람직하게는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 이다.
E-6a 공정에서, 필요에 따라 적절히, 보충제를 사용할 수 있다. 사용되는 보충제는, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디에틸아민, 포름산, 아세트산, 2-에틸헥산산, 2-메틸헥산산 나트륨염, 5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온, 말론산 디메틸, 또는, 트리부틸 주석 히드리드일 수 있고, 바람직하게는, 피롤리딘 또는 모르폴린이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류, 또는, 에테르류 및 물의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 디옥산 및 물의 혼합물이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 6 시간이다.
(E-6b 공정)
사용되는 염기는, 상기 염기군의 알칼리 금속 수산화물일 수 있고, 바람직하게는, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류, 알코올류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 이들의 혼합물이다. E-6b 공정에서 물은 반드시 사용되며, 용매로서 물만을 사용할 수도 있다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 36 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 24 시간이다.
(F 법)
F 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -COO(t-Bu) 이고, R2 가 히드록실기이고, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 식 -O- 를 갖는 기이고, R8 이 -X2CORf 인 화합물 (Ⅰd) 를 제조하는 방법이다.
(F-1 공정)
F-1 공정은, E-5 공정에서 얻어지는 화합물 (23) 에 있어서, Re 의 제거 반응을 실시함으로써, 화합물 (24) 를 제조하는 공정이다.
F-1 공정은, E-6b 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(F-2 공정)
F-2 공정은, F-1 공정에서 얻어지는 화합물 (24) 를, 축합제의 존재 하에서 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (25) 와 반응시켜, 화합물 (26) 을 제조하는 공정이다.
F-2 공정은, D-2 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(F-3 공정)
F-3 공정은, F-2 공정에서 얻어지는 화합물 (26) 의 알릴옥시기에 있어서, 팔라듐 시약 존재 하에서 알릴기를 제거함으로써, 화합물 (Ⅰd) 를 제조하는 공정이다.
F-3 공정은, E-6a 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(G 법)
G 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -CORa 이고, R7 이 수소 원자이고, X1 이 식 -O- 를 갖는 기이고, R8 이 -X2COOH 또는 -X2CORf 인 화합물 (Ⅰe) 또는 화합물 (Ⅰf) 를 제조하는 방법이다.
(G-1 공정)
G-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (27) 을, 알킬리튬 및 염기의 존재 하에서, 디메틸포름아미드와 반응시켜, 화합물 (28) 을 제조하는 공정이다.
G-1 공정은, E-3a 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(G-2 공정)
G-2 공정은, G-1 공정에서 얻어지는 화합물 (28) 을, 화합물 (29) 와 반응시켜 화합물 (30) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 60℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 12 시간이다.
G-2 공정에서는, 화합물 (29) 대신에 화합물 R6MgCl 을 사용할 수도 있다.
(G-3 공정)
G-3 공정은, G-2 공정에서 얻어지는 화합물 (30) 을, 아조디카르복실레이트 시약 및 포스핀 시약의 존재 하에서 화합물 (31) 과 반응시켜, 화합물 (32) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (31) 은, 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지거나, 또는, J 법, L 법 또는 M 법에 의해 얻을 수 있다.
G-3 공정은, E-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(G-4 공정)
G-4 공정은,
(G-4a 공정) : G-3 공정에서 얻어지는 화합물 (32) 에 있어서, 산 존재 하에서, 디메톡시메틸기를 포르밀기로 변환하는 공정 ;
(G-4b 공정) : G-4a 공정에서 얻어지는 화합물을, 인산 2 수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐의 존재 하에서, 하이포 아염소산 나트륨 (NaClO2) 에 의해 산화시키는 공정 ;
(G-4c 공정) : G-4b 공정에서 얻어지는 화합물을, 축합제의 존재 하에서 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 상기 화합물 (2) 와 반응시키는 공정 ; 및
(G-4d 공정) : G-4c 공정에서 얻어지는 화합물의 -COORg 기에 있어서, 팔라듐 시약 존재 하에서 Rg 기를 제거하여, 화합물 (Ⅰe) 를 제조하는 공정으로 이루어진다.
G-4a 공정, G-4b 공정, G-4c 공정, 및 G-4d 공정은, 각각 E-5a 공정, E-5c 공정, D-2 공정, 및 E-6a 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(G-5 공정)
G-5 공정은, G-4 공정에서 얻어지는 화합물 (Ⅰe) 을, 축합제의 존재 하에서 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (25) 와 반응시켜, 화합물 (Ⅰf) 를 제조하는 공정이다.
G-5 공정은, D-2 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(H 법)
H 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -COO(t-Bu) 이고, R2 가 히드록실기이고, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 식 -O- 를 갖는 기이고, R8 이 -X2COOH 인 화합물 (Ⅰc) 를 제조하는 방법이다.
(H-1 공정)
H-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (33) 을, 알킬리튬 및 염기의 존재 하에서, 2 탄산 디-tert-부틸 [(t-BuOCO)2O] 와 반응시켜, 화합물 (34) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 알킬리튬은, 상기 염기군에 나타난 알킬리튬에서 선택되고, 바람직하게는, n-부틸리튬이다.
사용되는 염기는, 리튬이온에 배위하는 성질을 갖는 것일 수 있고, 바람직하게는, 테트라메틸에틸렌디아민이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 디에틸에테르이다.
반응 온도는, 통상, -80 내지 50℃ 이고, 바람직하게는, -50 내지 20℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 6 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 3 시간이다.
(H-2 공정)
H-2 공정은, H-1 공정에서 얻어지는 화합물 (34) 에 있어서, 실릴기 (Rh) 의 제거 반응을 실시함으로써, 화합물 (35) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 시약은, 통상 실릴기의 제거 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 상기 산군에 나타난 산, 테트라-n-부틸암모늄플로라이드, 불화 칼륨과 같은 불화물 이온 (F-) 을 생성하는 시약, 또는, 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 아세트산, 테트라-n-부틸암모늄플로라이드 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 아세트산 및 테트라-n-부틸암모늄플로라이드의 혼합물이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다. H-2 공정에 사용되는 시약 및 용매의 조합으로서, 아세트산, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물도 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 6 시간이다.
(H-3 공정)
H-3 공정은, H-2 공정에서 얻어지는 화합물 (35) 를, 아조디카르복실레이트 시약 및 포스핀 시약의 존재 하에서 화합물 (20) 과 반응시켜, 화합물 (36) 을 제조하는 공정이다. 화합물 (20) 은, 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지거나, 또는, J 법, L 법 또는 M 법에 의해 얻을 수 있다.
H-3 공정은, E-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(H-4 공정)
H-4 공정은, H-3 공정에서 얻어지는 화합물 (36) 에 있어서, 메톡시메틸기의 제거 반응을 실시함으로써, 화합물 (37) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 시약은, 통상 메톡시메틸기의 제거 반응에 사용되는 것이고, -COO(t-Bu) 기에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴브로마이드와 같은 실릴할라이드류, 및 테트라-n-부틸암모늄클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄브로마이드와 같은 암모늄할라이드류의 조합일 수 있고, 바람직하게는, 트리메틸실릴클로라이드 및 테트라-n-부틸암모늄브로마이드의 조합이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는, 염화 메틸렌이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 12 시간이다 (H-5 공정).
H-5 공정은, H-4 공정에서 얻어지는 화합물 (37) 에 있어서, Rd 기의 제거 반응을 실시함으로써, 화합물 (Ⅰc) 를 제조하는 공정이다.
H-5 공정은, E-6b 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다. 또한, 화합물 (37) 의 Rd 가 알릴기인 경우에는, H-5 공정은, E-6a 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수도 있다.
(I 법)
I 법은, A-4 공정에서 사용되는 화합물 (7) 을 제조하는 방법이다.
(I-1 공정)
I-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (10) 을, 팔라듐 시약 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (8) 과 반응시켜, 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
I-1 공정은, B-1 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(J 법)
J 법은, E-4 공정 또는 H-3 공정에서 사용되는 화합물 (20) 을 제조하는 방법이다.
(J-1 공정)
J-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (38) 을, 팔라듐 시약 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (8) 과 반응시켜, 화합물 (39) 를 제조하는 공정이다.
J-1 공정은, B-1 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(J-2 공정)
J-2 공정은, J-1 공정에서 얻어지는 화합물 (39) 를, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (40) 과 반응시켜, 화합물 (41) 을 제조하는 공정이다.
J-2 공정은, A-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(J-3 공정)
J-3 공정은, J-2 공정에서 얻어지는 화합물 (41) 에 있어서, Ri 기의 제거를 실시하여, 화합물 (20) 을 제조하는 공정이다.
J-3 공정은, Ri 기의 종류에 따라 통상적인 방법 (예를 들어, T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 방법) 에 따라서 실시할 수 있다.
(K 법)
K 법은, J-3 공정에서 사용되는 화합물 (41) 을 제조하는 방법이다.
(K-1 공정)
K-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (40) 을, 팔라듐 시약 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (8) 과 반응시켜, 화합물 (42) 를 제조하는 공정이다.
K-1 공정은, B-1 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(K-2 공정)
K-2 공정은, K-1 공정에서 얻어지는 화합물 (42) 를, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (38) 과 반응시켜, 화합물 (41) 을 제조하는 공정이다.
K-2 공정은, A-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(L 법)
L 법은, E-4 공정 또는 H-3 공정에서 사용되는 화합물 (20) 에 있어서 X2 가 메틸렌기인 화합물 (47) 을 제조하는 방법이다.
(L-1 공정)
L-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (43) 을 시아노화 시약과 반응시켜, 화합물 (44) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 시아노화 시약은, 통상 할로겐화 알킬의 시아노화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 알칼리 금속 시안화물일 수 있고, 바람직하게는, 시안화 나트륨 또는 시안화 칼륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 알코올류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는, 에탄올 및 물의 혼합물이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 12 시간이다.
(L-2 공정)
L-2 공정은, L-1 공정에서 얻어지는 화합물 (44) 를, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (45) 와 반응시켜, 화합물 (46) 을 제조하는 공정이다.
L-2 공정은, A-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(L-3 공정)
L-3 공정은,
(L-3a 공정) : L-2 공정에서 얻어지는 화합물 (46) 을, 산 존재 하에서 가수분해하는 공정 ; 및
(L-3b 공정) : L-3a 공정에서 얻어지는 화합물을, 산 존재 하에서 화합물 RdOH 와 반응시켜, 화합물 (47) 을 제조하는 공정으로 이루어진다.
(L-3a 공정)
사용되는 산은, 상기 산군에서 선택되는 산 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는, 염산 또는 염산 및 아세트산의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 염산 및 아세트산의 혼합물이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 물이다. L-3a 공정에서 물은 반드시 사용되며, 용매로서 물만을 사용할 수도 있다.
반응 온도는, 통상, 20 내지 180℃ 이고, 바람직하게는, 50 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 72 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 48 시간이다.
L-3a 공정은, M-1a 공정과 동일한 방법에 따라서도 실시할 수 있다.
(L-3b 공정)
사용되는 산은, 상기 산군에서 선택되고, 바람직하게는, 염산 또는 황산이며, 보다 바람직하게는, 황산이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 알코올류이다. L-3b 공정에서, 화합물 RdOH 를 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는, 통상, 20 내지 180℃ 이고, 바람직하게는, 50 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 36 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 24 시간이다.
L-3b 공정은, M-1b 공정과 동일한 방법에 따라서도 실시할 수 있다.
(M 법)
M 법은, E-4 공정 또는 H-3 공정에서 사용되는 화합물 (20) 에 있어서 X2 가 메틸렌기인 화합물 (47) 을 제조하는 방법이다.
(M-1 공정)
M-1 공정은,
(M-1a 공정) : L-1 공정에서 얻어지는 화합물 (44) 를, 염기 존재 하에서 가수분해하는 공정 ; 및
(M-1b 공정) : M-1a 공정에서 얻어지는 화합물을, 염기 존재 하에서 화합물 RdXd 와 반응시켜, 화합물 (48) 을 제조하는 공정으로 이루어진다.
(M-1a 공정)
사용되는 염기는, 상기 염기군의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물일 수 있고, 바람직하게는, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 알코올류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 알코올류 및 물의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는, 에틸렌글리콜 및 물의 혼합물이다. M-1a 공정에서 물은 반드시 사용되며, 용매로서 물만을 사용할 수도 있다.
반응 온도는, 통상, 50 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 80 내지 160℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 72 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 48 시간이다.
M-1a 공정은, L-3a 공정과 동일한 방법에 따라서도 실시할 수 있다.
(M-1b 공정)
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되고, 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수소화물이고, 보다 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염이고, 더욱 바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 아미드류이고, 보다 바람직하게는, 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 12 시간이다.
M-1b 공정은, L-3b 공정과 동일한 방법에 따라서도 실시할 수 있다.
(M-2 공정)
M-2 공정은, M-1 공정에서 얻어지는 화합물 (48) 을, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (45) 와 반응시켜, 화합물 (47) 을 제조하는 공정이다.
M-2 공정은, A-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(N 법)
N 법은, E-4 공정 또는 H-3 공정에서 사용되는 화합물 (20) 에 있어서, X2 가 Rj 및 Rk 로 치환된 메틸렌기인 화합물 (53) 을 제조하는 방법이다.
(N-1 공정)
N-1 공정은, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (49) 를, 염기 존재 하에서 화합물 (50) 및 화합물 (51) 과 순차 반응시켜, 화합물 (52) 를 제조하는 공정이다. N-1 공정은, 화합물 (50) 및 화합물 (51) 대신에 화합물 Xc-Rl-Xc (식 중, Rl 은 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 나타낸다) 를 사용하여 실시할 수도 있다.
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수소화물이고, 보다 바람직하게는, 수소화 나트륨이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 아미드류이고, 보다 바람직하게는, 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 6 시간이다.
(N-2 공정)
N-2 공정은, N-1 공정에서 얻어지는 화합물 (52) 를, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서, 공지되어 있거나 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지는 화합물 (45) 와 반응시켜, 화합물 (53) 을 제조하는 공정이다.
N-2 공정은, A-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(O 법)
O 법은, A-4 공정 또는 B-1 공정에서 사용되는 화합물 (6) 에 있어서, Ra 가 t-부톡시기이고, R2 가 히드록실기이고, Xb 가 식 -O- 를 갖는 기인 화합물 (57) 을 제조하는 방법이다.
(O-1 공정)
O-1 공정은, E-3 공정에서 얻어지는 화합물 (19) 를, 아조디카르복실레이트 시약 및 포스핀 시약의 존재 하에서 화합물 (54) 와 반응시켜, 화합물 (55) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (54) 는, 공지되어 있거나, 또는, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어진다.
O-1 공정은, E-4 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(O-2 공정)
O-2 공정은,
(O-2a 공정) : O-1 공정에서 얻어지는 화합물 (55) 에 있어서, 산 존재 하에서, 디메톡시메틸기를 포르밀기로 변환하고, 메톡시메틸기를 제거하는 공정 ; 및
(O-2b 공정) : O-2a 공정에서 얻어지는 화합물을, 인산 2 수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐의 존재 하에서, 하이포 아염소산 나트륨 (NaClO2) 에 의해 산화시키는 공정으로 이루어진다.
O-2a 공정은, E-5a 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
O-2b 공정은, E-5c 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(O-3 공정)
O-3 공정은,
(O-3a 공정) : O-2 공정에서 얻어지는 화합물 (56) 을, 염기 존재 하에서, 2 탄산 디-tert-부틸 [(tBuOCO)2O] 와 반응시키는 공정 ; 및
(O-3b 공정) : O-3a 공정에서 얻어지는 화합물의 히드록실기 상의 Boc 기를, 염기 존재 하에서 제거하는 공정으로 이루어진다.
(O-3a 공정)
사용되는 염기는, 상기 염기군에서 선택되고, 바람직하게는, 유기 아민이고, 보다 바람직하게는, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류, 알코올류, 또는, 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 2-메틸-2-프로판올, 또는, 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 30 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 12 시간이다.
(O-3b 공정)
사용되는 염기는, 바람직하게는, 피롤리딘 또는 피페리딘이고, 보다 바람직하게는, 피롤리딘이다.
사용되는 용매는, 상기 용매군에서 선택되고, 바람직하게는, 에테르류이고, 보다 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 통상, 0 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, 20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 통상, 10 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 6 시간이다.
(P 법)
P 법은, 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 이 -COO(t-Bu) 이고, R2 가 히드록실기이고, R6 및 R7 이 수소 원자이고, X1 이 식 -O- 를 갖는 기이고, R8 이 -X2COOH 인 화합물 (Ⅰc) 를 제조하는 방법이다.
(P-1 공정)
P-1 공정은, E-2 공정에서 얻어지는 화합물 (18) 을, 알킬리튬 및 염기의 존재 하에서, 요오드화 메틸과 반응시키는 공정이다.
P-1 공정은, E-3a 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(P-2 공정)
P-2 공정은,
(P-2a 공정) : P-1 공정에서 얻어지는 화합물 (58) 에 있어서, 산 존재 하에서, 디메톡시메틸기를 포르밀기로 변환하고, 메톡시메틸기를 제거하는 공정 ; 및
(P-2b 공정) : P-2a 공정에서 얻어지는 화합물을, 인산 2 수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐의 존재 하에서, 하이포 아염소산 나트륨 (NaClO2) 에 의해 산화시키는 공정으로 이루어진다.
P-2a 공정은, E-5a 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
P-2b 공정은, E-5c 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(P-3 공정)
P-3 공정은,
(P-3a 공정) : P-2 공정에서 얻어지는 화합물 (59) 를, 염기 존재 하에서, 2 탄산 디-tert-부틸 [(tBuOCO)2O] 와 반응시키는 공정 ; 및
(P-3b 공정) : P-3a 공정에서 얻어지는 화합물을 할로겐화제로 할로겐화하여, 화합물 (60) 을 제조하는 공정으로 이루어진다.
P-3a 공정은, O-3a 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
P-3b 공정은, A-2 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(P-4 공정)
P-4 공정은, P-3 공정에서 얻어지는 화합물 (60) 을, 염기 존재 하에서 화합물 (20) 과 반응시켜, 화합물 (61) 을 제조하는 공정이다. 화합물 (20) 은, 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 얻어지거나, 또는, J 법, L 법 또는 M 법에 의해 얻을 수 있다.
P-4 공정은, A-3 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
P-4 공정은, 화합물 (60) 에 있어서 Xa 가 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기인 화합물 (60a) 를 사용하여 실시할 수도 있다.
(P-5 공정)
P-5 공정은, P-4 공정에서 얻어지는 화합물 (61) 의 히드록실기 상의 Boc 기를, 염기 존재 하에서 제거하는 공정이다.
P-5 공정은, O-3b 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
(P-6 공정)
P-6 공정은, P-5 공정에서 얻어지는 화합물 (62) 의 염기 존재 하에 있어서의 가수분해 반응에 의해, 화합물 (1c) 를 제조하는 공정이다.
P-5 공정은, E-6b 공정과 동일한 방법에 따라서, 실시할 수 있다.
또한, 필요에 따라 적절히, 이하의 반응 조건 하에서의 치환기 도입 반응 등을 상기 A 법 내지 P 법에 적용할 수 있다 ;
(a) 티오펜고리 2 위치의 브로모화 : N-브로모숙신이미드, 아세트산 (Jackson, P. M., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990년, 제11권, p.2909-2918) ;
(b) 피라졸고리 질소 상으로의 메톡시카르보닐메틸기의 도입 : 브로모아세트산 메틸, 탄산칼륨 ;
(c) 벤질 위치로의 히드록시메틸기의 도입 : 파라포름알데히드, 탄산수소나트륨 ;
(d) 페닐아세트산 에스테르의 벤질 위치로의 알킬기의 도입 :
(d-1) 테트라-n-부틸암모늄황산수소염, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 또는, 리튬디이소프로필아미드, 및
(d-2) 할로겐화 알킬 ;
(e) 페닐아세트산 에스테르의 벤질 위치로의 알킬기의 도입 :
(e-1) 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 또는, 리튬디이소프로필아미드,
(e-2) 지방족 알데히드, 및
(e-3) 시아노수소화 붕소나트륨, 아세트산 ;
(f) 페닐아세트산 에스테르의 벤질 위치로의 디메틸아미노메틸기의 도입 :
(f-1) N,N-디메틸포름아미드 디tert-부틸아세탈, 및
(f-2) 시아노수소화 붕소나트륨, 아세트산.
본 발명에 있어서, 「동맥 경화증」 은, (i) 흡연, 유전과 같은 여러 가지 요인 (복합적인 요인을 포함한다) 에 기인하는 동맥 경화증 ; 및 (ii) 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 당뇨병, 비만, 고혈압증과 같은 동맥 경화증을 일으킬 수 있는 질환에 기인하는 동맥 경화증을 포함하고, 예를 들어 아테롬성 동맥 경화증, 세동맥 경화증, 및 폐색성 동맥 경화증을 포함한다. 「동맥 경화성 심질환」 은, 동맥 경화증에 기인하는 심혈관성 질환을 나타내고, 「심혈관성 질환」 은, 예를 들어 허혈성 심질환, 심부전, 협심증, 및 심근경색을 포함한다.
본 발명에 있어서, 「염증성 질환」 은, 염증성 사이토카인에 의해 야기되는 질환을 나타내고, 예를 들어 만성관절 류마티즘, 골관절염, 알레르기성 질환, 천식, 패혈증, 건선 및 골다공증을 포함한다. 「자기 면역 질환」 은, 전신성 엘리테마트데스, 궤양성 대장염, 및 클론병을 포함한다. 「당뇨병 합병증」 은, 망막증, 신증, 신경증, 및 관상 동맥 질환을 포함한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르가, 의약으로서 사용되는 경우에는, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 하기의 다른 의약을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 형성할 수 있고, 이러한 의약 조성물은 본 발명에 포함된다. 상기 의약 조성물에 있어서는, 필요에 따라 적절히, 각 유효 성분을 「동시에 투여」 할 수 있고, 또한 「시간을 두고 각각 투여」 할 수도 있다.
상기 의약 조성물의 각 유효 성분을 「동시에 투여하는」 경우, 그 투여 형태는, 거의 동일한 시간에 투여할 수 있는 투여 형태이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 제제, 및 하기의 다른 의약을 함유하는 제제 (당해 다른 의약이 2 이상인 경우에는, 1 또는 2 이상의 제제) 의 조합, 즉 각각 상이한 제제의 조합의 형태로 투여할 수 있고, 또는, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르 및 하기의 다른 의약을 동시에 함유하는 단일의 제제, 즉 배합제의 형태로 투여할 수 있고, 각각 상이한 제제의 조합의 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
상기 의약 조성물의 각 유효 성분을 「시간을 두고 각각 투여하는」 경우, 그 투여 형태는, 다른 시간에 각각 투여할 수 있는 투여 형태이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 처음에, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하고, 일정 시간 후에, 하기의 다른 의약을 투여하거나, 또는, 처음에 하기의 다른 의약을 투여하고, 일정 시간 후에, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여할 수 있다. 일방의 유효 성분을 투여하고 나서 타방의 유효 성분을 투여할 때까지의 시간은 특별히 한정은 없고, 처음에 투여한 일방의 유효 성분의 작용이 지속되고 있는 시간내에 타방의 유효 성분을 투여하는 것이 바람직하다.
상기 「다른 의약」 은, 그 목적에 합치하여, 원하는 효과를 나타내는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어 HMG-CoA 환원 효소 저해제, HMG-CoA 신타아제 저해제, 혈장 HDL 상승제, 콜레스테롤 생합성 저해제, 스쿠알렌에폭시다아제 저해제, 스쿠알렌신세타아제 저해제, 고콜레스테롤혈증 치료제, 아실-코엔자임 A, CETP 저해제, ACAT 저해제, 프로브콜, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산 흡착 이온 교환 수지, 피브레이트계 약제, 니코틴산 유도체, 나이아신아미드, LDL 수용체 유도 물질, 비타민 B6, 비타민 B12, 항산화 비타민, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, β-브로커, 피브리노겐 저해제, 아스피린, 및 이뇨제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약일 수 있고, 바람직하게는, HMG-CoA 환원 효소 저해제, CETP 저해제, ACAT 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산 흡착 이온 교환 수지, 피브레이트계 약제, 니코틴산 유도체, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 및 이뇨제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약이고, 보다 바람직하게는, HMG-CoA 환원 효소 저해제, CETP 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약이고, 더욱 바람직하게는, HMG-CoA 환원 효소 저해제, HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 CETP 저해제의 조합, 또는, HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제의 조합이고, 가장 바람직하게는, HMG-CoA 환원 효소 저해제이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르 및 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 (당해 의약 조성물은, 필요에 따라 CETP 저해제 또는 콜레스테롤 흡수 저해제를 함유해도 된다) 은, 우수한 지질 대사 개선 작용을 나타내고, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 또는, 뇌혈관성 질환 ; 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환 ; 보다 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는, 동맥 경화성 심질환 ; 가장 바람직하게는, 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물로서 유용하다. 또한, 당해 의약 조성물은, 온혈 동물용 (특히, 인간용) 의 의약 조성물로서 유용하다.
상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제는, HMG-CoA 환원 효소 저해 작용을 가지며, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 일본 공개특허공보 소57-2240호 (미국 특허 제4346227호 명세서) 에 기재된 (+)-(3R,5R)-3,5-디히드록시-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-히드록시-2-메틸-8-[(S)-2-메틸부티릴옥시]-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-1-나프틸]헵탄산 (프라바스타틴) [(+)-(3R,5R)-3,5-디히드록시-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-히드록시-2-메틸-8-[(S)-2-메틸부티릴옥시]-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-1-나프틸]헵탄산 1 나트륨염 (프라바스타틴 나트륨) 과 같은 프라바스타틴의 염을 포함한다], 일본 공개특허공보 소57-163374호 (미국 특허 제4231938호 명세서) 에 기재된 (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸 (S)-2-메틸부틸레이트 (로바스타틴), 일본 공개특허공보 소56-122375호 (미국 특허 제4444784호 명세서) 에 기재된 (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸 2,2-디메틸부틸레이트 (심바스타틴), 일본 공개특허공보 소60-500015호 (미국 특허 제4739073호 명세서) 에 기재된 (±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 (플루바스타틴), 일본 공개특허공보 평1-216974호 (미국 특허 제5006530호 명세서) 에 기재된 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디-(1-메틸에틸)-5-메톡시메틸피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 (세리바스타틴), 일본 공개특허공보 평3-58967호 (미국 특허 제5273995호 명세서) 에 기재된 (3R,5S)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노카르보닐-1H-피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산 (아토르바스타틴), 일본 공개특허공보 평1-279866호 (미국 특허 제5854259호 및 제5856336호 명세서) 에 기재된 (E)-3,5-디히드록시-7-[4'-(4''-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일]-6-헵텐산 (피타바스타틴), 일본 공개특허공보 평5-178841호 (미국 특허 제5260440호 명세서) 에 기재된 (+)-(3R,5S)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)피리미딘-5-일]-3,5-디히드록시-6(E)-헵텐산 (로스바스타틴), 또는, 그들의 약리상 허용되는 염일 수 있고, 바람직하게는, 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로스바스타틴이고, 보다 바람직하게는, 프라바스타틴이다.
상기 CETP 저해제는, CETP 저해 작용을 가지며, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 국제 공개 제00/17164호에 기재된 cis-4-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)메톡시카르보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸에스테르, 또는, 에틸 (2R,4S)-4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](메톡시카르보닐)아미노]-2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트, 또는, 일본 공개특허공보 평11-49743호 또는 일본 공개특허공보 평11-222428호에 기재된 2-메틸티오프로피온산 S-[2-[1-(2-에틸부틸)시클로헥산카르보닐아미노]페닐]에스테르일 수 있다.
상기 ACAT 저해제는, ACAT 저해 작용을 가지며, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 국제 공개 제92/09561호 팜플렛에 기재된 (±)-N-(1,2-디페닐에틸)-2-(2-옥틸옥시페닐)아세트아미드, 미국 특허 제5491172호 명세서, 미국 특허 제5633287호 명세서, 미국 특허 제6093719호 명세서, 미국 특허 제6124309호 명세서 또는 미국 특허 제6143755호 명세서에 기재된 2,6-비스(1-메틸에틸)페닐 N-[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]아세틸]술파메이트, 미국 특허 제5120738호 명세서에 기재된 (1S,2S)-2-[N-(2,2-디메틸프로필)-N-노닐카르바모일]아미노시클로헥산-1-일 3-[N-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥산-4-카르보닐)아미노]프로피오네이트, 미국 특허 제5990173호 명세서에 기재된 (S)-2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-α-도데실티오-α-페닐아세트아닐리드, 미국 특허 제5849732호 명세서에 기재된 2-[3-(2-시클로헥실에틸)-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]-4-메톡시-6-tert-부틸페놀 및 그 염산염, 국제 공개 제96/26948호 팜플렛에 기재된 (-)-4-{(4R,5R)-2-[3-(2,6-디이소프로필페닐)우레이도메틸]-4,5-디메틸-1,3-디옥소란-2-일}페닐포스페이트 및 그 모노나트륨염, 유럽 특허 제0987254호 명세서에 기재된 N-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸-3-피리딜]-2-[4-[2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일티오)에틸]피페라진-1-일]아세트아미드, 미국 특허 제5475130호 명세서에 기재된 N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-테트라데실티오아세트아미드, 미국 특허 제5733931호 명세서에 기재된 트랜스-1,4-비스[[1-시클로헥실-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도]메틸]시클로헥산, 국제 공개 제96/10559호 팜플렛에 기재된 1-벤질-1-[3-(피라졸-3-일)벤질]-3-[2,4-비스(메틸티오)-6-메틸피리딘-3-일]우레아, 미국 특허 제5990150호 명세서 또는 미국 특허 제6127403호 명세서에 기재된 N-(4,6-디메틸-1-펜틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드, 미국 특허 제6063806호 명세서 또는 미국 특허 제6200988호 명세서에 기재된, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 및 그 황산염, N-[4-(3,4-디메틸페닐)-1,4-디아자시클로헥실]-(2E)-3-(3,5-디메톡시-4-옥틸옥시페닐)-2-프로펜아미드, 또는 그들의 약리상 허용되는 염일 수 있고, 바람직하게는, N-(1-옥틸-5-카르복시메틸-4,6-디메틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드 및 그 황산염이다.
상기 안지오텐신 Ⅱ 저해제는, 안지오텐신 Ⅱ 저해 작용을 가지며, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 유럽 특허출원공개 제0459136호 명세서 또는 유럽 특허출원공개 제0520423호 명세서에 기재된, 칸데사르탄 또는 2-에톡시-1-[p-(o-1H-테트라졸-5-일페닐)벤질]-7-벤즈이미다졸카르복실산 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸에스테르 (칸데사르탄실렉세틸), 국제 공개 제91/14679호 팜플렛에 기재된 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[((2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-이미다졸린-5-온 (일베사르탄), 일본 공개특허공보 평5-78328호 (미국 특허 제5459148호 명세서) 에 기재된, 올메사르탄 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 (올메사르탄메독소밀), 일본 공개특허공보 평5-320139호에 기재된 2-프로필-8-옥소-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4,5,6,7-테트라히드로시클로헵토이미다졸 (프라토사르탄), 유럽 특허출원공개 제0502314호 명세서에 기재된 4'-[(1,4'-디메틸-2'-프로필[2,6'-bi-1H-벤즈이미다졸]-1'-일)메틸]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 (텔미사르탄), 유럽 특허출원공개 제0443983호 명세서에 기재된 (S)-N-발레릴-N-([2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸)발린 (발사르탄), 유럽 특허출원공개 제0403159호 명세서에 기재된, 에프로사르탄 또는 3-[1-(4-카르복시페닐메틸)-2-n-부틸이미다졸-5-일]-2-티에닐메틸-2-프로펜산 메탄술포네이트 (에프로사르탄메실레이트), 유럽 특허출원공개 제0253310호 명세서 또는 유럽 특허출원공개 제0511767호 명세서에 기재된, 로사르탄 또는 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올 1 칼륨염 (로사르탄칼륨), 또는, 그들의 약리상 허용되는 염일 수 있고, 바람직하게는, 올메사르탄 또는 올메사르탄메톡소밀이다.
상기 콜레스테롤 흡수 저해제는, 소화관으로부터의 식이성 콜레스테롤의 흡수를 저해하는 작용을 가지며, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3-(4-플루오로페닐)-3(S)-히드록시프로필]-4(S)-(4-히드록시페닐)-2-아제티디논(에제티마이브) 일 수 있다.
상기 담즙산 흡착 이온 교환 수지는, 콜레스테롤의 체외 배설 경로인 담즙산의 배설을 증가시키는 작용을 가지며, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티미드 또는 염산 콜레세베람일 수 있다.
상기 피브레이트계 약제는, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 또는 젬피브레이트일 수 있다.
상기 니코틴산 유도체는, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 니세리트롤 또는 니코몰일 수 있다.
상기 이뇨제는, 이뇨 작용을 가지며, 의약으로서 사용될 수 있는 것이면 한정은 없고, 예를 들어 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 프로세미드, 피레타니드 (piretanide) 또는 아조세미드 (azosemide) 일 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제, CETP 저해제, ACAT 저해제, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 피브레이트계 약제, 니코틴산 유도체, 또는, 이뇨제가, 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있는 경우, 이들 약제는 그 염을 포함한다. 또한 상기 약제에 입체 이성체가 존재하는 경우, 이들 약제는 모든 입체 이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르를, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용하는 경우에는, 그 자체 (원말 (原末) 그대로) 로 투여할 수 있고, 또는, 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 제조되는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등의 제제로서 경구적으로, 또는, 동일하게 제조되는 주사제, 좌제, 첩부제 또는 외용제 등의 제제로서, 비경구적으로 (바람직하게는, 경구적으로) 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여, 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들어 유기계 부형제 또는 무기계 부형제일 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들어 젖당, 자당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 화 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 또는, 풀루란일 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들어 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는, 황산칼슘과 같은 황산염일 수 있다.
활택제는, 예를 들어 스테아르산 ; 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드실리카 ; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL-류신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 부형제에 기재된 전분 유도체일 수 있다.
결합제는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 또는, 상기 부형제에 기재된 유도체일 수 있다.
붕괴제는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스 유도체 ; 또는, 가교 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
유화제는, 예를 들어 벤토나이트, 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화 마그네슘, 수산화 알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨, 스테아르산 칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화 벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면 활성제일 수 있다.
안정제는, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산 에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화 벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 또는, 소르브산일 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들어 사카린나트륨, 아스파르템과 같은 감미료 ; 시트르산, 말산, 타르타르산과 같은 산미료 ; 또는, 멘톨, 레몬 엑기스, 오렌지 엑기스와 같은 향료일 수 있다.
희석제는, 통상 희석제로서 사용되는 화합물일 수 있고, 예를 들어 젖당, 만니톨, 포도당, 자당, 황산칼슘, 인산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘, 또는, 이들의 혼합물이다.
일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르의 투여량은, 질환, 환자의 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.01㎎/㎏ (바람직하게는, 0.05㎎/㎏), 상한 500㎎/㎏ (바람직하게는, 100㎎/㎏) 을, 정맥내 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.001㎎/㎏ (바람직하게는, 0.005㎎/㎏), 상한 100㎎/㎏ (바람직하게는, 20㎎/㎏) 을 성인에 대하여, 1 일당 1 내지 6 회, 질환 및 그 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
발명의 효과
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, LXR 에 대하여 우수한 결합 활성을 가지며, 또한, 흡수, 체내분포, 혈중 반감기 등의 면에서, 우수한 약물 동력학적 성질을 가지며, 신장, 간장, 및 다른 장기에 대한 독성도 낮다. 따라서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, 온혈 동물용, 바람직하게는, 인간용 의약으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, LXR 모듈레이터, LXR 아고니스트, 또는, LXR 안타고니스트, 바람직하게는, LXR 모듈레이터 또는 LXR 아고니스트, 보다 바람직하게는, LXR 모듈레이터로서 유용하다. 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, ABCA1 발현 유도, 또는, 콜레스테롤 역전송 촉진을 위한 의약으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 자기 면역 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관성 질환, 신장 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 신장염, 간염, 암, 또는, 알츠하이머병 ; 보다 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 또는, 당뇨병 ; 더욱 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환 ; 더욱 더 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는, 동맥 경화성 심질환 ; 가장 바람직하게는, 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는, 이들에 한정되는 것이 아니다.
이하의 각 실시예에 있어서, 얻어진 화합물은, 필요에 따라, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 또는, 그들의 조합에 의해 정제할 수 있다.
(실시예 1)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-3-히드록시벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-93)
(1-1)
2-플루오로-5-메틸페놀 (4.19g, 33.3mmol) 의 아세토니트릴 용액 (100㎖) 에, 파라포름알데히드 (3.86g, 133mmol), 염화 마그네슘 (6.32g, 66.5mmol), 및 트리에틸아민 (11.6㎖, 83.3mmol) 을 첨가하고, 90℃ 에서 10 일간 격렬하게 교반하였다. 반응액을 1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 1N-염산, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸=4/1) 에 넣어, 비정제된 3-플루오로-2-히드록시-6-메틸벤즈알데히드를 얻었다. 얻어진 비정제물로부터, 실시예 (28-3), 및 실시예 (28-4) 와 동일하게 하여, tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-플루오로-6-메틸벤조산 (624㎎, 3 공정 통산 수율 6%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00044
(1-2)
실시예 (28-5), 실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (1-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-플루오로-6-메틸벤조산 (624㎎, 1.91mmol) 으로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (93㎎, 4 공정 통산 수율 34%) 을 얻었다.
상기 실시예 (40-2) 에 상당하는 공정에서는, 페놀 유도체로서 실시예 (6-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트를 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00045
(실시예 2)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-2)
(2-1)
빙냉한 2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일클로라이드 (10.5g, 47.2mmol) (Apollo Scientific 사 제조) 의 테트라히드로푸란 용액 (180㎖) 에 칼륨 tert-부톡시드 (5.40g, 48.1mmol) 를 소량씩 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=60/1-20/1) 로 정제하고, 무색 유상의 tert-부틸 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (9.90g, 수율 81%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00046
(2-2)
실시예 (2-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.57g, 6.03mmol) 의 벤젠 (25㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.18g, 6.63mmol), 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (20㎎) 를 첨가한 후, 60 분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=8/1-6/1) 로 정제하고, 백색 분말의 tert-부틸 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.08, 수율 53%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00047
(2-3)
실시예 (2-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.00g, 5.90mmol), 및 4-요오도페놀 (1.30g, 5.91mmol) 의 N,N-디메틸 포름아미드 용액 (20㎖) 에, 빙냉 하에서, 탄산칼륨 (1.30g, 9.41mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸 (3 회) 로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=100/1-50/1) 로 정제하고, 무색 고체의 tert-부틸 2-[(4-요오도페녹시)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.65g, 수율 94%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00048
(2-4)
실시예 (2-3) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(4-요오도페녹시)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.71g, 3.59mmol) 의 디메틸술폭시드 용액 (15㎖) 에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란 [별칭 : 비스(피나콜레이트)디보론] (1.00g, 3.94mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (146㎎, 0.179mmol), 및 아세트산 칼륨 (530㎎, 5.40mmol) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을, 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸 =20/1-8/1) 로 정제하고, tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.14g, 수율 66%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00049
(2-5)
실시예 (8-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (2-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (88㎎, 0.18mmol), 및 3-브로모페닐아세트산 (50㎎, 0.23mmol) 으로부터, 담황색 분말의 표기 화합물 (4.5㎎, 수율 29%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00050
(실시예 3)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-16)
(3-1)
(4-브로모페닐)아세트산 (101g, 468mmol) 의 메탄올 용액 (1000㎖) 에 빙냉 하에서, 진한 황산 (30㎖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가한 후, 물, 포화 탄산수소나트륨수, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1) 로 정제하고, 메틸(4-브로모페닐)아세테이트 (107g, 수율 100%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00051
(3-2)
실시예 (8-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (2-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 0.21mmol), 및 실시예 (3-1) 에서 얻어진 메틸(4-브로모페닐)아세테이트 (62㎎, 0.27mmol) 로부터, tert-부틸 2-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (54㎎, 수율 52%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00052
(3-3)
실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (3-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (52㎎, 0.10mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (41㎎, 수율 82%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00053
(실시예 4)
[5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-티에닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-26)
(4-1)
문헌 (Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 1990년, 제11권, p.2909-2918) 에 기재된 방법에 따라서, 메틸 2-티에닐아세테이트로부터 합성한 메틸(5-브로모-2-티에닐)아세테이트, 및 실시예 (2-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트로부터, 실시예 (8-1) 과 동일한 방법에 따라서, tert-부틸 2-[4-({5-[(메톡시카르보닐)메틸]-2-티에닐}페녹시)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (53㎎, 수율 13%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00054
(4-2)
실시예 7 과 동일하게 하여, 실시예 (4-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[4-({5-[(메톡시카르보닐)메틸]-2-티에닐}페녹시)메틸]-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (300㎎, 0.62mmol) 로부터, 담황색 분말의 표기 화합물 (53㎎, 수율 17%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00055
(실시예 5)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-클로로-3-히드록시벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-95)
(5-1)
2-클로로-5-메틸페놀 (5.80g, 40.8mmol) 의 아세토니트릴 용액 (100㎖) 에, 파라포름알데히드 (4.73g, 163mmol), 염화 마그네슘 (7.76g, 81.7mmol), 및 트리에틸아민 (14.2㎖, 102mmol) 을 첨가하고, 90℃ 에서 10 시간 격렬하게 교반하였다. 반응액을 1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 1N-염산, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸=3/1) 에 넣어, 비정제된 3-클로로-2-히드록시-6-메틸벤즈알데히드를 얻었다. 얻어진 비정제물로부터, 실시예 (28-3), 및 실시예 (28-4) 와 동일하게 하여, tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-클로로-6-메틸벤조산 (1.82g, 3 공정 통산 수율 13%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00056
(5-2)
실시예 (28-5), 실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (5-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-클로로-6-메틸벤조산 (1.82g, 5.32mmol) 으로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (30㎎, 4 공정 통산 수율 1%) 을 얻었다.
상기 실시예 (40-2) 에 상당하는 공정에서는, 페놀 유도체로서 실시예 (6-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트를 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00057
(실시예 6)
tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-56)
(6-1)
실시예 (3-1) 에서 얻어진 메틸(4-브로모페닐)아세테이트 (573㎎, 2.50mmol), 및 4-메톡시페닐붕산 (380㎎, 2.50mmol) 의 톨루엔-에탄올 (6:1, 6㎖) 의 혼합 용액에, 1M-탄산나트륨 수용액 (2.8㎖), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (116㎎, 0.10mmol) 을 첨가한 후, 교반하, 4 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 3 회 추출하였다. 유 기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 황색 고체를 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=95/5-80/20) 로 정제하고, 담황색 분말의 메틸(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (617㎎, 수율 96%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00058
(6-2)
실시예 (6-1) 에서 얻어진 메틸(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (210㎎, 0.82mmol), 및 요오드화 테트라-n-부틸암모늄 (393㎎, 1.1mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (5㎖) 에, -78℃ 에서 3 염화 붕소 (1.0N-염화 메틸렌 용액, 2.0㎖, 2.0mmol) 를 첨가한 후, 실온으로 승온시키고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=1/1) 로 정제하고, 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (155㎎, 수율 78%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00059
(6-3)
문헌 (Miller, J. A. et al., J. Org. Chem., 1993년, 제58권, p.2637-2639) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 2-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]테트라히드로-2H-피란 (21.4g, 86.8mmol), 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (15.7㎖, 104mmol) 의 디에틸에테르 (230㎖) 용액에, -20℃ 에서 n-부틸리튬-1.58M n-헥산 용액 (65.9㎖, 104mmol) 을 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 -20℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 추가로 40 분간 교반하였다. 반응액을 -30℃ 로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (13.5㎖, 174mmol) 를 첨가한 후, 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액을 주의 깊게 냉수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 1N-염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=20/1-10/1) 에 의해 정제하였다. 얻어진 담황색 유상 물질인 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 실온에서 밤새 방치함으로써, 담황색 고체 2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (31.7g, 수율 96%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00060
이하에 중간체인 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
Figure 112007032117083-pct00061
(6-4)
실시예 (6-3) 에서 얻어진 2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (31.7g, 167mmol) 의 메탄올 (50㎖) 용액에, 오르토포름산 트리메틸 (130㎖, 1.19mol), 및 캄포술폰산 (1.55g, 6.67mmol) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 1% 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축하여 얻어지는 잔류물을 염화 메틸렌 (400㎖) 에 용해하고, 빙냉 하에서, 디이소프로필에틸아민 (50.9㎖, 292mmol), 및 클로로메틸메틸에테르 (15.4㎖, 203mmol) 를 순차 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 한 후, 유기층을 0.5N-염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=14/1-10/1) 에 의해 정제하고, 담황색 유상의 1-(디메톡시메틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (42.2g, 수율 93%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00062
(6-5)
실시예 (6-4) 에서 얻어진 1-(디메톡시메틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (39.3g, 140mmol), 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (46.9㎖, 311mmol) 의 디에틸에테르 (410㎖) 용액에, -25℃ 에서 n-부틸리튬-1.59M n-헥산 용액 (196㎖, 312mmol) 을 20 분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 0℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 추가로 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 -30℃ 로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (41.9㎖, 541mmol) 를 첨가한 후, 실온에서 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액을 주의 깊게 냉 0.1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (4 회) 한 후, 유기층을 0.1N-염산, 물 (3 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 비정제된 2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 얻었다. 본 화합물은, 추가로 정제하지 않고 실시예 (6-6) 에 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00063
(6-6)
실시예 (6-5) 에서 얻어진 비정제된 2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 테트라히드로푸란-메탄올 (5:1, 100㎖) 혼합 용액에, 빙냉 하에서, 수소화 붕소나트륨 (5.11g, 135mmol) 을 첨가하여 밤새 교반하 였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (4 회) 한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1-2/1) 에 의해 정제하고, 오렌지색 유상의 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (22.6g, 2 공정 통산 수율 52%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00064
(6-7)
실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (3.20g, 10.3mmol), 및 실시예 (6-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.50g, 10.3mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (40㎖) 에, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.10g, 12.3mmol), 및 트리-n-부틸포스핀 (3.10㎖, 12.4mmol) 을 순차 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과 분리한 후, 침전물을 아세트산 에틸로 세정하였다. 여과액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 3N-수산화 나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=4/1) 로 정제하고, 메틸(4'-{[2-(디메톡시 메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (3.16g, 수율 58%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00065
(6-8)
실시예 (6-7) 에서 얻어진 메틸(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.38g, 4.45mmol) 의 아세톤 (14㎖) 용액에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 (1.01g, 5.31mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (4㎖) 에, 탄산칼륨 (738㎎, 5.34mmol), 및 알릴브로마이드 (0.462㎖, 5.34mmol) 를 순차 첨가하고, 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=50/1-2/1) 로 정제하고, 메틸(4'-{[3-(알릴옥시)-2-포르밀-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.81g, 수율 84%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00066
(6-9)
실시예 (6-8) 에서 얻어진 메틸(4'-{[3-(알릴옥시)-2-포르밀-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.71g, 3.53mmol) 의 tert-부틸알코올 (15㎖), 1,4-디옥산 (3.5㎖), 및 2-메틸-2-부텐 (4.5㎖) 의 혼합 용액에 아염소산 나트륨 (1.28g, 14.2mmol), 및 인산 2 수소나트륨 1 수화물 (1.28g, 9.28mmol) 의 수용액 (7.5㎖) 을 적하한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 5% 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 0.5N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 톨루엔 (12㎖) 에 용해시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 디tert-부틸아세탈 (3.39㎖, 14.1mmol) 을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 1,4-디옥산-물 (30:1, 12㎖) 의 혼합 용액에 피롤리딘 (0.500㎖, 5.99mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (81.6㎎, 70.6mmol) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=98/2-85/15) 에 의해 정제하고, 담황색 분말의 표기 화합물 (1.08g, 수율 59%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00067
(실시예 7)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-55)
실시예 (6-9) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (467㎎, 0.90mmol) 의 테트라히드로푸란 (8㎖) 용액에 3N-수산화 나트륨 수용액 (0.33㎖, 0.33mmol) 을 첨가하고, 실온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를, n-헥산-아세트산 에틸을 사용하여 재침전함으로써, 백색 분말의 표기 화합물 (372㎎, 수율 82%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00068
(실시예 8)
tert-부틸 2-히드록시-6-[({3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-30)
(8-1)
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (3.84g, 17.5mmol), 및 문헌 (Muller, R. N. et al., Eur. J. Org. Chem., 2002년, 제23권, p.3966-3973) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 메틸(3-브로모페닐)아세테이트 (4.00g, 17.5mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드-물 (10:1, 66㎖) 의 혼합 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (1.00g, 0.88mmol), 및 탄산칼륨 (4.80g, 37.0mmol) 을 첨가하고, 110℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 0.2N 염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 로 정제하고, 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (2.83g, 수율 67%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00069
(8-2)
실시예 (6-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.96g, 6.32mmol), 및 실시예 (8-1) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (1.68g, 6.95mmol) 로부터, 메틸(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로 메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (1.83g, 수율 54%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00070
(8-3)
실시예 (8-2) 에서 얻어진 메틸(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (1.83g, 3.43mmol) 의 아세톤 (20㎖) 용액에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.716g, 3.77mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=80/20-70/30) 로 정제하고, 메틸(4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (1.26g, 수율 83%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00071
(8-4)
실시예 (12-5), 및 실시예 (6-9) 와 동일하게 하여, 실시예 (8-3) 에서 얻어진 메틸(4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (1.26g, 2.84mmol) 로부터, 표기 화합물 (609㎎, 2 공정 통산 수 율 42%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00072
(실시예 9)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-29)
실시예 7 과 동일하게 하여, 실시예 (8-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-3-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (609㎎, 1.18mmol) 로부터, 무색 비정질의 표기 화합물 (469㎎, 수율 79%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00073
(실시예 10)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-4-tert-부틸-3-히드록시벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-49)
(10-1)
문헌 (Hofslφkken, N. U. et al., Acta Chem. Scand., 1999년, 제53권, p.258-262) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 3-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 (28.8g, 162mmol) 의 메탄올 (20㎖) 용액에, 오르토포름산 트리메틸 (106㎖, 0.972mol), 및 캄포술폰산 (0.751g, 3.24mmol) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 1% 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축하여 얻어지는 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (100㎖) 에 용해하였다. 이 용액에, 빙냉 하에서 수소화 나트륨 (55% 유성, 7.77g, 178mmol) 을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 클로로메틸메틸에테르 (13.5㎖, 178mmol) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 한 후, 유기층을 0.5N-염산, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=14/1-10/1) 에 의해 정제하고, 1-tert-부틸-3-(디메톡시메틸)-2-(메톡시메톡시)벤젠 (10.4g, 수율 24%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00074
(10-2)
실시예 (10-1) 에서 얻어진 1-tert-부틸-3-(디메톡시메틸)-2-(메톡시메톡시)벤젠 (4.00g, 14.9mmol), 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (4.72㎖, 31.3mmol) 의 디에틸에테르 (100㎖) 용액에, -40℃ 에서 sec-부틸리튬-1.00M 시클 로헥산-n-헥산 혼합 용액 (29.8㎖, 29.8mmol) 을 20 분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후, -20℃ 로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (2.30㎖, 31.3mmol) 를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 추가로 1 시간 교반한 후, 반응액을 주의 깊게 냉 0.1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 합친 유기층을 0.1N-염산, 물 (3 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (10㎖) 에 용해시키고, 빙냉 하에서, 수소화 붕소나트륨 (111㎎, 3.00mmol) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (4 회) 한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1-3/1) 에 의해 정제하고, [4-tert-부틸-2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)페닐]메탄올 (350㎎, 수율 8%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00075
(10-3)
실시예 (10-2) 에서 얻어진 [4-tert-부틸-2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)페닐]메탄올 (161㎎, 0.540mmol), 및 실시예 (6-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (144㎎, 0.594mmol) 를 출발 원료로 사용하고, 실 시예 (6-7), 실시예 (6-8), 및 실시예 (6-9) 와 동일한 방법에 의해 tert-부틸 3-tert-부틸-2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]벤조에이트 (52㎎, 3 공정 통산 수율 19%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00076
(10-4)
실시예 7 과 동일하게 하여, 실시예 (10-3) 에서 얻어진 tert-부틸 3-tert-부틸-2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]벤조에이트 (52㎎, 0.103mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (44㎎, 수율 87%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00077
(실시예 11)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-48)
(11-1)
4-브로모-2-플루오로벤질브로마이드 (5.00g, 18.7mmol) 의 에탄올-물 (3:1, 40㎖) 혼합 용액에, 시안화 칼륨 (1.3g, 20mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸) 에 의해 정제하고, 무색 고체의 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (3.75g, 수율 94%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00078
(11-2)
실시예 (8-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (11-1) 에서 얻어진 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (3.0g, 14mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (3.45g, 14mmol) 로부터, 무색 고체의 (3-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세토니트릴 (2.9g, 수율 91%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00079
(11-3)
실시예 (11-2) 에서 얻어진 (3-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세토니트릴 (2.4g, 11mmol) 에 아세트산 (10㎖), 및 진한 염산 (10㎖) 을 첨가한 후, 110℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 알릴알코올 (20㎖), 및 진한 황산 (1.5㎖) 을 순차 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1-2/1) 에 의해 정제하고, 무색 고체의 알릴(3-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.0g, 2 공정 통산 수율 66%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00080
(11-4)
실시예 (6-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (11-3) 에서 얻어진 알릴(3-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (3.10g, 10.9mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (3.70g, 12.0mmol) 로부터, 담황색 유상의 알릴(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1-1'-비페닐-4-일)아세테이트 (3.89g, 수율 61%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00081
(11-5)
실시예 (12-4), 및 실시예 (12-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (11-4) 에서 얻어진 알릴(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1-1'-비페닐-4-일)아세테이트 (3.89g, 6.7mmol) 로부터, 담황색 고 체의 알릴(4'-{[3-(알릴옥시)-2-포르밀-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.52g, 2 공정 통산 수율 71%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00082
(11-6)
실시예 (11-5) 에서 얻어진 알릴(4'-{[3-(알릴옥시)-2-포르밀-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.52g, 4.8mmol) 의 tert-부틸알코올 (51㎖), 1,4-디옥산 (17㎖), 및 2-메틸-2-부텐 (17㎖) 혼합 용액에 아염소산 나트륨 (2.6g, 29mmol), 및 인산 2 수소나트륨 1 수화물 (2.6g, 19mmol) 의 수용액 (22㎖) 을 적하한 후, 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응액에 5% 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물에 염화 메틸렌 (50㎖), 2-메틸-1-프로펜 (150㎖), 및 황산 (1㎖) 을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 5% 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n- 헥산/아세트산 에틸=10/1-3/1) 로 정제하고, 무색 분말의 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.38g, 수율 83%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00083
(11-7)
실시예 (11-6) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (790㎎, 1.32mmol) 의 테트라히드로푸란 (8㎖) 용액에 모르폴린 (0.27㎖, 3.3mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (57㎎, 0.049mmol) 을 순차 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1-0/1) 로 정제한 후, 염화 메틸렌-아세트산 에틸 혼합 용매로부터 결정화하고, 무색 분말의 표기 화합물 (323㎎, 수율 47%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00084
(실시예 12)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-51)
(12-1)
실시예 (3-1) 에서 얻어진 메틸 4-브로모페닐아세테이트 (17.4g, 76.0mmol) 의 1,4-디옥산 용액 (300㎖) 에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란 [비스(피나콜레이트)디보론, 21.2g, 83.6mmol], [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (3.1g, 3.8mmol), 및 아세트산 칼륨 (22.4g, 228mmol) 을 첨가한 후, 90℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여 셀라이트 여과한 후, 여과액을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=20/1-9/1) 로 정제하고, 유상의 메틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (21.0g, 수율 100%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00085
(12-2)
실시예 (12-1) 에서 얻어진 메틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (1.38g, 5.0mmol), 및 4-브로모-2-플루오로-페놀 (1.15g, 6.0mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (13-1), (13-2) 와 동일한 방법에 의해 백색 분말의 알릴(3'-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (430㎎, 수율 33%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00086
(12-3)
실시예 (6-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (12-2) 에서 얻어진 알릴(3'-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (300㎎, 1.05mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (500㎎, 1.61mmol) 로부터, 알릴(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (618㎎, 수율 93%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00087
(12-4)
실시예 (12-3) 에서 얻어진 알릴(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (618㎎, 1.06mmol) 의 아세톤 용액 (10㎖) 에, p-톨루엔술폰산 1 수화물 (223㎎, 1.18mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어지는 잔류물을 아세트산 에틸로 희석하였다. 얻어진 용액을, 포화 탄산수소 나트륨수, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 에 의해 정제하고, 알릴(3'-플루오로-4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (476㎎, 수율 91%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00088
(12-5)
실시예 (12-4) 에서 얻어진 알릴(3'-플루오로-4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (476㎎, 0.975mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (5㎖) 에, 탄산칼륨 (148㎎, 1.07mmol), 및 알릴브로마이드 (0.091㎖, 1.1mmol) 를 순차 첨가하고, 50℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 로 정제하고, 알릴(4'-{[3-(알릴옥시)-2-포르밀-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (122㎎, 수율 24%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00089
(12-6)
실시예 (12-5) 에서 얻어진 알릴(4'-{[3-(알릴옥시)-2-포르밀-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트의 tert-부틸알코올 (2.4㎖), 1,4-디옥산 (0.8㎖), 및 2-메틸-2-부텐 (0.8㎖) 의 혼합 용액에 아염소산 나트륨 (125㎎, 1.38mmol), 및 인산 2 수소나트륨 1 수화물 (125㎎, 0.91mmol) 의 수용액 (1.1㎖) 을 적하한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 5% 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산 에틸) 에 의해 정제하고, 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3-플루오로-1',1-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (135㎎, 수율 100%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00090
(12-7)
실시예 (12-6) 에서 얻어진 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3-플루오로-1',1-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (135㎎, 0.248mmol) 의 tert-부틸알코올 (2㎖) 용액에, N,N-디메틸아미노피리딘 (9.5㎎, 0.077mmol), 및 2 탄산 디-tert-부틸 [(tBuOCO)2O] (156㎎, 0.715mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=19/1-4/1) 에 의해 정제하고, tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3-플루오로-1',1-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (65㎎, 수율 44%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00091
(12-8)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (12-7) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3-플루오로-1',1-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (65㎎, 0.108mmol) 로부터, 담황색 분말의 표기 화합물 (45㎎, 수율 80%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00092
(실시예 13)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시} -2'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-60)
(13-1)
실시예 (12-1) 에서 얻어진 메틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (2.41g, 8.73mmol), 및 4-브로모-3-클로로페놀 (2.17g, 10.5mmol) 의 톨루엔-에탄올 (5:1, 36㎖) 의 혼합 용액에, 2N-탄산나트륨 수용액 (12㎖), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (504㎎, 0.436mmol) 을 첨가한 후, 110℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 에탄올 (12㎖), 및 1N-수산화나트륨 수용액 (15㎖, 15mmol) 을 첨가한 후, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 0.5N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=85/15-50/50) 로 정제하고, 담황색 분말의 (2'-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (1.95g, 수율 85%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00093
(13-2)
실시예 (13-1) 에서 얻어진 (2'-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (1.93g, 7.35mmol) 의 벤젠 (30㎖) 용액에, 알릴알코올 (7.0㎖, 103mmol), 및 진한 황산 (0.1㎖) 을 순차 첨가한 후, 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=90/10-65/35) 로 정제하고, 백색 분말의 알릴(2'-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.97g, 수율 89%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00094
(13-3)
실시예 (6-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.04g, 3.35mmol), 및 실시예 (13-2) 에서 얻어진 알릴(2'-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.17g, 3.86mmol) 로부터, 담황색 유상의 알릴(2'-클로로-4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.88g, 수율 94%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00095
(13-4)
실시예 (13-3) 에서 얻어진 알릴(2'-클로로-4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.83g, 3.08mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (35㎖) 에 4N-염산 (3.5㎖) 을 첨가하고, 45℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 비정제된 알데히드체를 얻었다. 얻어진 비정제된 알데히드체를 출발 물질로 하고, 실시예 (12-5), 실시예 (12-6), 및 실시예 (12-7) 과 동일한 방법에 의해 담황색 유상의 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (967㎎, 4 공정 통산 수율 51%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00096
이하에 중간체로서 얻어진 비정제된 알데히드체, 알릴(2'-클로로-4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
Figure 112007032117083-pct00097
(13-5)
실시예 (13-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (960㎎, 1.56mmol) 의 1,4-디옥산 (9.5㎖), 및 물 (0.5㎖) 의 혼합 용액에 피롤리딘 (0.525㎖, 6.29mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (41㎎, 0.035mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=75/25-40/60) 로 정제하고, 백색 분말의 표기 화합물 (446㎎, 수율 74%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00098
(실시예 14)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-54)
(14-1)
실시예 (12-1) 에서 얻어진 메틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (2.04g, 7.39mmol), 및 4-브로모-3-플루오로페놀 (1.69g, 8.87mol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (50㎖) 에, 아세트산 팔라듐 (Ⅱ) (50㎎, 0.22mmol), 및 트리-o-톨릴포스핀 (135㎎, 0.44mmol), 2N-탄산나트륨 수용액 (15㎖) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 0.5N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=80/20-50/50) 로 정제하고, 메틸(2'-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.13g, 수율 59%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00099
(14-2)
실시예 (6-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (14-1) 에서 얻어진 메틸(2'-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.02g, 3.94mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.71g, 5.52mmol) 로부터, 메틸(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.01g, 수율 92%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00100
(14-3)
실시예 (6-8), 및 실시예 (6-9) 와 동일하게 하여, 실시예 (14-2) 에서 얻어진 메틸(4'-{[2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.01g, 3.64mmol) 로부터, tert-부틸 6-[({2-플루오로-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (568㎎, 2 공정 통산 수율 29%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00101
(14-4)
실시예 7 과 동일하게 하여, 실시예 (14-3) 에서 얻어진 tert-부틸 6-[({2- 플루오로-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (568㎎, 1.06mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (404㎎, 수율 73%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00102
(실시예 15)
1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 (예시 화합물 번호 : 1-64)
(15-1)
실시예 (3-1) 에서 얻어진 메틸(4-브로모페닐)아세테이트 (5.73g, 25.0mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50㎖) 용액에, 0℃ 에서, 수소화 나트륨 (55% 유성) (2.40g, 55.0mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 0℃ 로 냉각시키고, 1,2-디브로모에탄 (2.37㎖, 27.5mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 추가로 15 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=9/1) 로 정제하고, 유상의 메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 (2.97g, 수율 47%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00103
(15-2)
실시예 (8-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (15-1) 에서 얻어진 메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 (2.96g, 11.6mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (2.55g, 11.6mmol) 로부터, 백색 분말의 메틸 1-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (2.49g, 수율 80%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00104
(15-3)
실시예 7, 및 실시예 (13-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (15-2) 에서 얻어진 메틸 1-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (2.49g, 9.28mmol) 로부터, 백색 분말의 알릴 1-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (2.1g, 2 공정 통산 수율 77%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (7) 에 상당하는 가수분해 공정을 반응 온도 60℃ 에서 실시하였다.
Figure 112007032117083-pct00105
(15-4)
실시예 (15-3) 에서 얻어진 알릴 1-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (479㎎, 1.63mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (505㎎, 1.63mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (6-7), 실시예 (12-4), 실시예 (12-5), 및 실시예 (12-6) 과 동일한 방법에 의해, 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]시클로프로필}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (175㎎, 4 공정 통산 수율 19%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00106
(15-5)
실시예 (15-4) 에서 얻어진 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]시클로프로필}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (175㎎, 0.317mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 디tert-부틸아세탈 (0.300㎖, 1.27mmol) 을 톨루엔 (2㎖) 에 용해하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 에 의해 정제하고, tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]시클로프로필}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤 조에이트 (122㎎, 수율 63%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00107
(15-6)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (15-5) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]시클로프로필}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (122㎎, 0.2mmol) 로부터, 담황색 분말의 표기 화합물 (63㎎, 수율 59%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00108
(실시예 16)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-45)
(16-1)
문헌 (deSolms. et al., J. Med. Chem., 2003년, 제46권, p.2973-2984) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올로부터, 실시예 (17-1) 과 동일하게 하여 무색 유상의 (4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (1.60g, 수율 75%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00109
(16-2)
실시예 (16-1) 에서 얻어진 (4-브로모-3-플루오로페닐)아세토니트릴 (1.6g, 7.5mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (1.65g, 7.5mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (8-1), 및 실시예 (11-3) 과 동일한 방법에 의해, 무색 고체의 알릴(2-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (0.78g, 3 공정 통산 수율 36%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00110
(16-3)
실시예 (16-2) 에서 얻어진 알릴(2-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (650㎎, 2.27mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (987㎎, 3.18mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (6-7), 실시예 (12-4), 실시예 (12-5), 실시예 (12-6), 및 실시예 (12-7) 과 동일한 방법에 의해, 담황색 유상의 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (360㎎, 5 공정 통산 수율 26%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00111
(16-4)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (16-3) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (360㎎, 0.59mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (144㎎, 수율 47%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00112
(실시예 17)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-47)
(17-1)
문헌 (Dawson, M. I., et al., J. Med. Chem., 1984년, 제27권, p.1516-1531) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (3.7g, 18.4mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (50㎖) 에, 빙냉 하에서, 4 브롬화 탄소 (6.7g, 20mmol), 및 트리페닐포스핀 (5.2g, 20mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시 간 교반하였다. 반응액에 헥산을 첨가하여 불용물을 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/0-10/1) 에 의해 정제하고, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠의 조정제체를 얻었다. 얻어진 비정제된 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠의 에탄올-물 (3:1, 40㎖) 혼합 용액에, 시안화 칼륨 (1.3g, 20mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=6/1-3/1) 에 의해 정제하고, 옅은 오렌지색 고체의 (4-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴 (2.4g, 2 공정 통산 수율 63%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00113
(17-2)
실시예 (17-1) 에서 얻어진 (4-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴 (1.0g, 4.8mmol) 의 에틸렌글리콜 용액 (5㎖) 에 수산화 칼륨 (0.60g, 11mmol) 을 첨가하고, 130℃ 에서 1 시간반 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 진한 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 물로 세정한 후, 감압 하에서 건조시켜 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (6㎖) 에 탄산칼륨 (0.97g, 7.0mmol) 및 요오드화 메틸 (0.37㎖, 5.9mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=99/1-10/1) 에 의해 정제하고, 유상의 메틸(4-브로모-2-메틸페닐)아세테이트의 조정제체를 얻었다. 얻어진 비정제된 메틸(4-브로모-2-메틸페닐)아세테이트, 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (814㎎, 3.7mmol) 로부터, 실시예 (8-1) 과 동일하게 하여 무색 고체의 메틸(4'-히드록시-3-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (0.70g, 3 공정 통산 수율 56%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00114
(17-3)
실시예 (17-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-3-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (0.60g, 2.3mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.0g, 3.3mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (6-7), 실시예 (12-4), 실시예 (12-5), 및 실시예 (6-9) 와 동일한 방법에 의해, 무색 고체의 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-3'-메틸-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (667㎎, 4 공정 통산 수율 53%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (6-9) 에 상당하는 탈보호 공정에 있어서, 피롤리딘 대신에 모르폴린을 사용하였다. 또한, 디옥산-물 대신에 테트라히드로푸란을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00115
(17-4)
실시예 (17-3) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-3'-메틸-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (667㎎, 1.26mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (8.5㎖) 에 1N-수산화나트륨 수용액 (3.0㎖, 3.0mmol) 및 메탄올 (0.5㎖) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 0.5N 염산에 부어 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 에탄올-아세트산 에틸 혼합 용매로부터 결정화하고, 무색 분말의 표기 화합물 (552㎎, 수율 84%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00116
(실시예 18)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-49)
(18-1)
4-브로모-2-클로로벤조산 (2.0g, 8.5mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (8㎖) 에 탄산칼륨 (1.38g, 10mmol) 및 요오드화 메틸 (0.623㎖, 10mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 유상의 잔류물의 톨루엔 용액 (30㎖) 에 수소화 디이소부틸알루미늄-1.0M 톨루엔 용액 (24㎖, 24mmol) 을 -78℃ 에서 적하한 후, 3 시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 반응액에 황산나트륨 10 수화물 (12g) 을 첨가하여 30 분간 실온에서 교반한 후, 셀라이트 (12g) 및 무수 황산마그네슘 (12g) 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 불용물을 여과 분리한 후, 얻어진 여과액으로부터 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 고체의 (4-브로모-2-클로로페닐)메탄올의 비정제물을 얻었다. 얻어진 비정제된 (4-브로모-2-클로로페닐)메탄올로부터 실시예 (17-1) 과 동일한 방법에 의해, 담황색 고체의 (4-브로모-2-클로로페닐)아세토니트릴 (1.4g, 수율 71%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00117
(18-2)
실시예 (18-1) 에서 얻어진 (4-브로모-2-클로로페닐)아세토니트릴 (1.37g, 5.9mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (1.3g, 5.9mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (8-1), 및 실시예 (11-3) 과 동일한 방법에 의해, 담황색 고체의 알릴(3-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (698㎎, 2 공정 통산 수율 39%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (8-1) 에 상당하는 반응을 반응 온도 85℃ 에서 실시하였다.
Figure 112007032117083-pct00118
(18-3)
실시예 (18-2) 에서 얻어진 알릴(3-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (560㎎, 1.85mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (807㎎, 2.6mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (6-7), 실시예 (12-4), 실시예 (12-5), 실시예 (12-6), 및 실시예 (12-7) 과 동일한 방법에 의해, 무색 고체의 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (622㎎, 5 공정 통산 수율 54%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00119
(18-4)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (18-3) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (622㎎, 1.01mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (337㎎, 수율 62%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00120
(실시예 19)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-43)
(19-1)
문헌 (Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003년, 제68권, p.7204-7218) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-메틸벤젠을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (11-1), 및 실시예 (8-1) 과 동일한 방법에 의해, 담황색 고 체의 (4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세토니트릴 (969㎎, 수율 76%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (8-1) 에 상당하는 반응에 있어서, 붕산 에스테르 시약으로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00121
(19-2)
실시예 (11-3) 과 동일한 방법에 의해, 실시예 (19-1) 에서 얻어진 (4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세토니트릴 (969㎎, 4.35mmol) 로부터, 담황색 유상의 알릴(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.19g, 수율 97%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00122
(19-3)
실시예 (19-2) 에서 얻어진 알릴(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.20g, 4.3mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (1.84g, 6.0mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (6-7), 실시예 (12-4), 실시예 (12-5), 실시예 (12-6), 및 실시예 (12-7) 과 동일한 방법에 의해, 무색 유상의 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오 로메틸)벤조에이트 (1.26g, 5 공정 통산 수율 46%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00123
(19-4)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (19-3) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.26g, 2.1mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (652㎎, 수율 60%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00124
(실시예 20)
1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산 (예시 화합물 번호 : 2-70)
(20-1)
실시예 (11-1), 및 실시예 (11-3) 과 동일하게 하여, 4-브로모-2-플루오로벤질브로마이드 (6.0g, 22mmol) 로부터, 메틸(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트 (3.41g, 3 공정 통산 수율 62%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (11-3) 에 상당하는 반응에 포함되는 에스테르화 공정에서, 알릴알코올 대신에 메탄올을 사용하고, 또한, 반응을 반응 온도를 50℃ 에서 실시하였다.
Figure 112007032117083-pct00125
(20-2)
실시예 (15-1), 실시예 (15-2), 실시예 7, 및 실시예 (13-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (20-1) 에서 얻어진 메틸(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트 (1.24g, 5.02mmol) 로부터, 백색 분말의 알릴 1-(3-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (1.00g, 수율 64%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 7 에 상당하는 가수분해 공정을 반응 온도 60℃ 에서 실시하였다.
Figure 112007032117083-pct00126
(20-3)
실시예 (20-2) 에서 얻어진 알릴 1-(3-플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (303㎎, 0.97mmol), 및 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (421㎎, 1.36mmol) 을 출발 원료로 사용하고, 실시예 (6-7), 실시예 (12-4), 실시예 (12-5), 실시예 (12-6), 및 실시예 (12-7) 과 동일한 방법에 의해, tert-부틸 2-(알릴 옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]시클로프로필}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (219㎎, 5 공정 통산 수율 36%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00127
(20-4)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (20-3) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]시클로프로필}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (219㎎, 0.35mmol) 로부터, 백색 무정형 고체 (비정질) 의 표기 화합물 (121㎎, 수율 63%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00128
(실시예 21)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-이소프로필벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-47)
(21-1)
문헌 (James, R. et al., J. Med. Chem., 1980년, 제23권, p.1350-1357.) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 3-이소프로필-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (4.06g, 19.5mmol) 의 메탄올 용액 (65㎖) 에, 오르토포름산 트리메틸 (2.35㎖, 21.4mmol), 및 염화 암모늄 (52㎎, 0.98mmol) 을 첨가하고, 가열 환류하 1 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=12/0-12/1) 로 정제하고, 무색 유상의 1-(디메톡시메틸)-3-이소프로필-2-(메톡시메톡시)벤젠 (4.49g, 수율 91%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00129
(21-2)
실시예 (6-5), 실시예 (6-6), 실시예 (6-7), 실시예 (6-8), 및 실시예 (6-9) 와 동일하게 하여, 실시예 (21-1) 에서 얻어진 1-(디메톡시메틸)-3-이소프로필-2-(메톡시메톡시)벤젠 (4.49g, 17.7mmol) 으로부터, 황색 유상의 tert-부틸 2-히드록시-3-이소프로필-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]벤조에이트 (432㎎, 5 공정 통산 수율 5%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00130
(21-3)
실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (21-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-3-이소프로필-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]벤조에이트 (432㎎, 0.880mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (176㎎, 수율 42%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00131
(실시예 22)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-44)
(22-1)
실시예 (6-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (3.00g, 9.66mmol), 및 4-브로모페놀 (2.00g, 11.6mmol) 로부터, 1-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.46g, 수율 77%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00132
(22-2)
실시예 (8-3), 및 실시예 (28-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (22-1) 에서 얻 어진 1-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (17.6g, 56.0mmol) 으로부터, 6-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-히드록실-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (12.0g, 2 공정 통산 수율 55%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00133
(22-3)
실시예 (28-4), 및 실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (22-2) 에서 얻어진 6-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-히드록실-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (3.22g, 8.23mmol) 으로부터, tert-부틸 6-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.26g, 2 공정 통산 수율 61%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00134
(22-4)
실시예 (2-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (22-3) 에서 얻어진 tert-부틸 6-[(4-브로모페녹시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (10.2g, 22.8mmol) 로부터, tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (11.3g, 수율 99%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00135
(22-5)
메틸(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세테이트 (1.70g, 8.66mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (20㎖) 에, 피리딘 (2.10㎖, 25.9mmol), 무수 트리플루오로메탄술폰산 (1.61㎖, 9.53mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (30㎎, 0.25mmol) 을 첨가하여 빙냉 하에서 10 분간 교반한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을, 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 로 정제하고, 메틸(3-메톡시-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (2.84g, 수율 99%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00136
(22-6)
실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 0.20mmol), 및 실시예 (22-5) 에서 얻어진 메틸(3-메톡시-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (79㎎, 0.24mmol) 의 톨루엔-에탄올 (6:1, 3.5㎖) 의 혼합 용액에, 2M-탄산나트륨 수용액 (0.5㎖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O) (18㎎, 0.02mmol), 및 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEphos) (22㎎, 0.04mmol) 를 첨가한 후, 100℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을, 실온으로 되돌린 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 얻어진 화합물에 실시예 (17-4) 와 동일한 조작을 실시하고, 담황색 분말의 표기 화합물 (43㎎, 수율 40%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00137
(실시예 23)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-46)
(23-1)
3-클로로-4-히드록시페닐아세트산 (3.7g, 20mmol) 의 메탄올 용액에 황산 (1㎖) 을 0℃ 에서 적하하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 4 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산 에틸) 에 넣어, 비정제된 메틸(3-클로로-4-히드록시페닐)아세테이트를 얻었다. 얻어진 비정제물의 염화 메틸렌 용액 (30㎖) 에 피리딘 (8㎖, 99mmol), 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.4㎖, 20mmol) 을 빙냉 하에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응액을 1N-수산화나트륨 수용액에 부어 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 묽은 염산, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 에 의해 정제하고, 무색 고체의 메틸(3-클로로-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (6.3g, 수율 95%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00138
(23-2)
실시예 (23-1) 에서 얻어진 메틸(3-클로로-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (317㎎, 1.0mmol), 및 4-메톡시페닐붕산 (152㎎, 1.0mmol) 의 톨루엔-에탄올 (5:1, 9㎖) 의 혼합 용액에, 2M-탄산나트륨 수용액 (1.5㎖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O) (23㎎, 25μmol), 및 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEphos) (28㎎, 52μmol) 를 첨가한 후, 교반하, 100℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 고체의 메 틸(2-클로로-4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (192㎎, 수율 66%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00139
(23-3)
실시예 (23-2) 에서 얻어진 메틸(2-클로로-4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (228㎎, 0.73mmol), 및 요오드화 테트라-n-부틸암모늄 (325㎎, 0.88mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (4㎖) 에, -78℃ 에서 3 염화 붕소 (1.0N-염화 메틸렌 용액, 1.8㎖, 1.8mmol) 를 첨가한 후, 실온으로 승온시키고, 2 시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1-2/1) 로 정제하고, 무색 고체의 메틸(2-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (144㎎, 수율 71%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00140
(23-4)
실시예 (2-3), 및 실시예 (33-5) 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (23-3) 에서 얻어진 메틸(2-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (150㎎, 0.54mmol) 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2- [(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (455㎎, 1.0mmol) 로부터, 무색의 표기 화합물 (46㎎, 3 공정 통산 수율 15%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00141
(실시예 24)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-184)
(24-1)
(4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올 (2.00g, 11.6mmol) 을 원료로 사용하고, 실시예 (17-1) 과 동일한 방법에 의해, 비정제된 (4-클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴을 얻었다. 얻어진 비정제물에 아세트산 (6㎖), 및 진한 염산 (6㎖) 을 첨가하고, 100℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 비정제된 (4-클로로-2-메톡시페닐)아세트산을 얻었다. 얻어진 비정제물에 메탄올 (12㎖), 및 진한 황산 (1.0㎖) 을 첨가하여 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 아세트산 에틸을 첨가한 후, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1) 로 정제하고, 메틸(4-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트 (1.37g, 수율 55%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00142
(24-2)
실시예 (24-1) 에서 얻어진 메틸(4-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트 (43㎎, 0.2mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 0.2mmol) 의 톨루엔 (2.0㎖) 용액에, 인산 3 칼륨 (127㎎, 0.60mmol), 아세트산 팔라듐 (8㎎, 0.04mmol), 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-PHOS) (16㎎, 0.04mmol) 을 첨가한 후, 70℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을, 실온으로 되돌린 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 로 정제하고, tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 수율 60%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00143
(24-3)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (24-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-3'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 0.18mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (75㎎, 수율 78%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00144
(실시예 25)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-트리플루오로메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-185)
(25-1)
[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (2.00g, 5.59mmol) 을 원료로 사용하고, 실시예 (17-1) 과 동일하게 하여, [4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴을 얻었다. 얻어진 [4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴에 아세트산 (6㎖), 및 진한 염산 (6㎖) 을 첨가하고, 100℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 비정제된 [4-클로로-3-(트리플루 오로메틸)페닐]아세트산을 얻었다. 얻어진 비정제물에 메탄올 (12㎖), 및 진한 황산 (1.0㎖) 을 첨가하여 50℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 아세트산 에틸을 첨가한 후, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨수, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1) 로 정제하고, 메틸[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (1.08g, 2 공정 통산 수율 45%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00145
(25-2)
실시예 (24-2), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (25-1) 에서 얻어진 메틸[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (51㎎, 0.20mmol) 와 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 0.20mmol) 로부터, 담황색 분말의 표기 화합물 (24㎎, 2 공정 통산 수율 44%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00146
(실시예 26)
tert-부틸 6-[({2'-에틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-189)
(26-1)
3-브로모-4-메톡시벤질시아니드 (9.0g, 40mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (400㎎, 0.49mmol), 및 탄산칼륨 (24.0g, 174mmol) 에 N,N-디메틸포름아미드 (75㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 또한, 트리에틸보란 (1M-n-헥산 용액 50㎖, 50mmol) 을 적하하고, 반응액을 70℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=8/1-5/1) 로 정제하고, 유상의 (3-에틸-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (2.6g, 수율 38%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00147
(26-2)
실시예 (6-2), 및 실시예 (22-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (26-1) 에서 얻어진 (3-에틸-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (6.10g, 34.8mmol) 로부터, 유상의 4-(시아노메틸)-2-에틸페닐트리플루오로메탄술포네이트 (8.1g, 2 공정 통산 수율 78%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00148
(26-3)
실시예 (26-2) 에서 얻어진 4-(시아노메틸)-2-에틸페닐트리플루오로메탄술포네이트 (9.7g, 33mmol), 4-메톡시페닐붕산 (5.3g, 35mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (2.7g, 3.3mmol), 및 탄산나트륨 (10.0g, 94mmol) 에 톨루엔 (150㎖), 에탄올 (30㎖), 및 증류수 (30㎖) 를 첨가한 후, 80℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 불용물을 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 물에 부어 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=7/1-6/1) 로 정제하고, 유상의 (2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세토니트릴 (5.5g, 수율 66%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00149
(26-4)
실시예 (26-3) 에서 얻어진 (2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세토니트릴 (5.5g, 22mmol) 에, 아세트산 (55㎖), 및 브롬화 수소산 (55㎖) 을 첨가하고, 100℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시 켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 메탄올 (150㎖) 을 첨가한 후, 빙냉 하에서 황산 (3㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1-2/1) 로 정제하고, 무색 고체의 메틸(2-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (5.0g, 수율 85%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00150
(26-5)
실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (5.09g, 16.4mmol) 의 아세트산 에틸 (50㎖) 용액에 트리에틸아민 (2.74㎖, 19.7mmol) 을 첨가하였다. 빙냉 하에서 염화 메탄술포닐 (1.33㎖, 17.2mmol) 을 적하한 후, 반응액을 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에, n-헥산을 첨가하였다. 석출된 결정을 여과하여 얻고, 담황색의 2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질메탄술포네이트 (5.37g, 수율 84%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00151
(26-6)
실시예 (40-2), 및 실시예 (8-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (26-4) 에서 얻어진 메틸(2-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (4.90g, 18.1mmol), 및 실시예 (26-5) 에서 얻어진 2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질메탄술포네이트 (8.35g, 21.5mmol) 로부터, 무색 고체의 메틸(2-에틸-4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (6.77g, 2 공정 통산 수율 79%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00152
(26-7)
실시예 (28-3), 실시예 (28-4), 및 실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (26-6) 에서 얻어진 메틸(2-에틸-4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (6.77g, 14.3mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (5.87g, 3 공정 통산 수율 76%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00153
(실시예 27)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-플루오로-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-32)
실시예 (24-2), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (450㎎, 0.910mmol), 및 메틸(3-클로로-2-플루오로페닐)아세테이트 (184㎎, 0.910mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (25㎎, 2 공정 통산 수율 5%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00154
(실시예 28)
[5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2-티에닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-113)
(28-1)
실시예 (6-4) 에서 얻어진 1-(디메톡시메틸)-2-(메톡시메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (12.0g, 42.9mmol), 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (9.70㎖, 64.4mmol) 의 테트라히드로푸란 (100㎖) 용액에, -40℃ 에서 n-부틸리튬-1.59M n-헥산 용액 (40.0㎖, 64.4mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 0℃ 에 서 15 분간 교반하였다. 반응액을 -40℃ 로 냉각시킨 후, 요오드화 메틸 (5.3㎖, 85.85mmol) 을 첨가하고, 실온에서 추가로 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1) 에 의해 정제하고, 유상의 2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (7.19g, 수율 57%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00155
(28-2)
실시예 (8-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (28-1) 에서 얻어진 2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (7.19g, 24.4mmol) 으로부터, 2-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (4.65g, 수율 93%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00156
(28-3)
실시예 (28-2) 에서 얻어진 2-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (4.65g, 22.8mmol) 의 tert-부틸알코올 (90㎖), 1,4-디옥산 (30㎖), 및 2- 메틸-2-부텐 (30㎖) 의 혼합 용액에 아염소산 나트륨 (6.0g, 66.3mmol), 및 인산 2 수소나트륨 1 수화물 (6.0g, 43.5mmol) 의 수용액 (40㎖) 을 적하한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 5% 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 0.5N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 아세트산 에틸, 및 n-헥산을 사용하여 결정화하고, 무색의 2-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (4.21g, 수율 84%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00157
(28-4)
실시예 (28-3) 에서 얻어진 2-히드록시-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (4.21g, 19.1mmol) 의 tert-부틸알코올-테트라히드로푸란 (2:1, 60㎖) 혼합 용액에, N,N-디메틸아미노피리딘 (0.7g, 5.7mmol), 및 2 탄산 디-tert-부틸 [(tBuOCO)2O] (16.7g, 76.5mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=9/1) 에 의해 정제하고, tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (6.27g, 수율 87%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00158
(28-5)
실시예 (28-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (18.6g, 49.6mmol) 의 사염화탄소 (400㎖) 용액에, N-브로모숙신이미드 (9.70g, 54.5mmol), 및 과산화벤조일 (0.7g) 을 첨가하고, 5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔) 에 의해 정제하고, tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (11.66g, 수율 52%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00159
(28-6)
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (0.8g, 3.65mmol) 및 문헌 (Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 1990년, 제11권, p.2909-2918) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 에틸(5-브로모-2-티에닐)아세테이트 (1.00g, 4.01mmol) 의 톨루엔-에탄올 (5:1, 24㎖) 혼합 용액에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (O) (110㎎, 0.12mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (61㎎, 0.2mmol), 및 2N-탄산나트륨 수용액 (4㎖) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거 하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 로 정제하고, 에틸[5-(4-히드록시페닐)-2-티에닐]아세테이트 (0.73g, 수율 77%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00160
(28-7)
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (366㎎, 0.8mmol), 및 실시예 (28-6) 에서 얻어진 에틸[5-(4-히드록시페닐)-2-티에닐]아세테이트 (211㎎, 0.8mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (56㎎, 3 공정 통산 수율 14%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00161
(실시예 29)
tert-부틸 2-히드록시-6-{[(4'-{[(메틸아미노)술포닐]메틸}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-113)
(29-1)
4-브로모벤질브로마이드 (5.00g, 20.0mmol) 의 아세톤 용액 (40㎖) 에 아황 산 나트륨 (2.52g, 20.0mmol) 의 수용액 (40㎖) 을 첨가하고, 48 시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축시켜 석출된 결정을 여과하여 얻고, 소량의 아세톤으로 세정하여 백색 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 염화 메틸렌 (36㎖) 에 현탁하고, 옥살릴클로라이드 (0.742㎖, 8.65mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1㎖) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하였다. 불용물을 여과 분리한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 반응 혼합물 (1.94g) 을 얻었다. 얻어진 반응 혼합물의 일부 (150㎎) 를 테트라히드로푸란 (3㎖), 및 tert-부탄올 (1.5㎖) 에 용해하고, 40%-메틸아민 수용액 (130㎕) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 황색 고체의 1-(4-브로모페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (80㎎) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00162
(29-2)
실시예 (29-1) 에서 얻어진 1-(4-브로모페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (80㎎, 0.30mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (147㎎, 0.30mmol) 의 톨루엔-에탄올 혼합 용액 (6:1, 1.2㎖) 에, 테트라키스(트리페닐포스 핀)팔라듐 (O) (10㎎, 8.9μmol), 및 2N-탄산나트륨 수용액 (0.33㎖) 을 첨가하고, 가열 환류하 8 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하고, 불용물을 셀라이트에 의해 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 염화 메틸렌/메탄올=50/1) 로 정제하고, 담황색 분말의 표기 화합물 (7㎎, 수율 4%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00163
(실시예 30)
[2-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-187)
(30-1)
4-메톡시티오벤즈아미드 (1.62g, 9.7mmol), 및 에틸 3-브로모-4-옥소부타노에이트 (2.02g, 9.7mmol) 를 1,2-디클로로에탄 (25㎖) 에 현탁하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용 출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 로 정제하고, 에틸[2-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (1.79g, 수율 67%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00164
(30-2)
실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (30-1) 에서 얻어진 에틸[2-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (303㎎, 1.1mmol) 로부터, 알릴[2-(4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (195㎎, 수율 65%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 에스테르화 공정에서, 메탄올 대신에 알릴알코올을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00165
(30-3)
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (314㎎, 0.69mmol), 및 실시예 (30-2) 에서 얻어진 알릴[2-(4-히드록시페닐)-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (190㎎, 0.69mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (33㎎, 3 공정 통산 수율 9%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00166
(실시예 31)
tert-부틸 2-히드록시-6-({[3'-(메틸술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-188)
3-브로모페닐메틸술폰 (235㎎, 1.0mmol) 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (494㎎, 1.0mmol) 의 디옥산 (5.0㎖) 용액에, 2M-탄산나트륨 수용액 (1.0㎖), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (81㎎, 0.1mmol) 을 첨가한 후, 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물에 부어 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 고체의 tert-부틸 2-히드록시-6-{[3'-(메틸술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (80㎎, 수율 15%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00167
(실시예 32)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-186)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (26-7) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({2'-에틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.0g, 9.2mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (4.79g, 수율 97%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00168
(실시예 33)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-31)
(33-1)
문헌 (Askam, V. et al., J. Chem. Soc. C ; 1969년, p.1935-1936.) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 (3-아미노-2-메틸페닐)아세트산 (1.20g, 17.2mmol) 의 10% 황산 용액 (72㎖) 에, 아질산 나트륨 (1.92g, 11.6mmol) 수용액 (2㎖) 을 빙냉하 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 요오드화 칼륨 (3.66g, 22.0mmol) 수용액 (11㎖) 에 적하하였다. 반응액을 90℃ 로 가온하고, 2.5 시 간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 10% 아황산 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 반응 혼합물로부터, 실시예 (3-1) 과 동일하게 하여, 메틸(3-요오도-2-메틸페닐)아세테이트 (2.23g, 수율 66%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00169
(33-2)
실시예 (33-1) 에서 얻어진 메틸(3-요오도-2-메틸페닐)아세테이트 (950㎎, 3.27mmol), 및 4-메톡시페닐붕산 (498㎎, 3.27mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (8㎖) 용액에, 아세트산 팔라듐 (Ⅱ) (37㎎, 0.16mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (100㎎, 0.327mmol), 및 2N-탄산나트륨 수용액 (2.5㎖) 을 첨가한 후, 80℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물로 희석한 후, 불용물을 셀라이트에 의해 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=9/1) 로 정제하고, 황색 분말의 메틸(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (59㎎, 수율 7%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00170
(33-3)
실시예 (6-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (33-2) 에서 얻어진 메틸(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (59㎎, 0.22mmol) 로부터, 메틸(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (28㎎, 수율 50%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00171
(33-4)
실시예 (40-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (33-3) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (28㎎, 0.11mmol) 로부터, 무색 유상의 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (19㎎, 수율 28%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00172
(33-5)
실시예 (33-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (19㎎, 0.030mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (1㎖) 에 피롤리딘 (3㎕, 0.036mmol) 을 첨가하고, 40℃ 에서 1 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 로 정제하고, 무색 유상의 tert-부틸 2-히드 록시-6-[({3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (16㎎, 수율 100%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00173
(33-6)
실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (33-5) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (16㎎, 0.030mmol) 로부터, 갈색 분말의 표기 화합물 (12㎎, 수율 77%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00174
(실시예 34)
[2-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-5-피리미디닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-151)
(34-1)
실시예 (2-3), 및 실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (412㎎, 0.92mmol) 및 알릴[2-(4-히드록시페닐)-5-피리미디닐]아세테이트 (250㎎, 0.92mmol) 로부터, tert-부틸 6-{[4-(5-{[(알릴옥시)카르보닐]메 틸}-2-피리미디닐)페녹시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (140㎎, 2 공정 통산 수율 28%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00175
(34-2)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (34-1) 에서 얻어진 tert-부틸 6-{[4-(5-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2-피리미디닐)페녹시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (140㎎, 0.26mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (94㎎, 수율 72%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00176
(실시예 35)
tert-부틸 2-히드록시-6-[({3'-[(메틸술포닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-190)
(35-1)
실시예 (26-5) 와 동일하게 하여, 3-요오도아닐린 (500㎎, 2.28mmol) 으로부터, 담황색 고체의 N-(3-요오도페닐)메탄술폰아미드 (490㎎, 수율 72%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00177
(35-2)
실시예 (31) 과 동일하게 하여, 실시예 (35-1) 에서 얻어진 N-(3-요오도페닐)메탄술폰아미드 (134㎎, 0.45mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (250㎎, 0.51mmol) 로부터, 담자색 분말의 표기 화합물 (20㎎, 수율 8%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00178
(실시예 36)
[4-(5-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-피리디닐)페닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-164)
(36-1)
실시예 (12-1) 에서 얻어진 메틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (1.07g, 3.86mmol), 및 2-클로로-5-히드록시피리딘 (500㎎, 3.86mmol) 의 디메톡시에탄 (20㎖) 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (220㎎, 0.193mmol), 및 2N-탄산나트륨 수용액 (4.63㎖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물로 희석하고, 불용물을 셀라이트에 의해 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1-1/1) 로 정제하고, 메틸[4-(5-히드록시-2-피리디닐)페닐]아세테이트 (230㎎, 수율 24%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00179
(36-2)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (36-1) 에서 얻어진 메틸[4-(5-히드록시-2-피리디닐)페닐]아세테이트 (64㎎, 0.26mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (74㎎, 3 공정 통산 수율 67%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00180
(실시예 37)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-191)
(37-1)
실시예 (29-2), 실시예 (2-2), 실시예 (11-1), 및 실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 4-메톡시페닐붕산 (17.0g, 112mmol), 및 4-브로모-2-니트로톨루엔 (22.1g, 102mmol) 으로부터, 메틸(4'-히드록시-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세테 이트 (3.53g, 4 공정 통산 수율 12%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00181
(37-2)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (37-1) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.71g, 3.76mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.08g, 3.76mmol) 로부터, 황색 유상의 표기 화합물 (138㎎, 3 공정 통산 수율 7%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00182
(실시예 38)
(2-아미노-4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-192)
실시예 (37-2) 에서 얻어진, (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (130㎎, 0.237mmol) 의 메탄올 용액 (4㎖) 에 로듐-알루미나 (Rh5%) (100㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 2 일간 교반하였다. 불용물을 셀라이트에 의해 여과 분리하고, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크 로마토그래피 (전개 용매 : 염화 메틸렌/메탄올=20/1) 로 정제하고, 황색 비정질의 표기 화합물 (63㎎, 수율 51%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00183
(실시예 39)
[4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-(디메틸아미노)-1,1'-비페닐-4-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-193)
실시예 38 에서 얻어진, (2-아미노-4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (50㎎, 0.096mmol) 의 아세토니트릴 용액 (4㎖) 에 36% 포르말린 수용액 (0.5㎖), 아세트산 (100㎕), 및 시아노수소화 붕소나트륨 (36㎎, 0.59mmol) 을 순차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 염화 메틸렌/메탄올=20/1) 로 정제하고, 황색 유상의 표기 화합물 (48㎎, 수율 92%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00184
(실시예 40)
(2-아세틸-4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-194)
(40-1)
실시예 (22-5), 및 (26-3) 과 동일하게 하여, 문헌 (Watanabe, T. et al., Chem. Pharm. Bull., 1998년, 제46권, p.53-68) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 메틸(3-아세틸-4-히드록시페닐)아세테이트 (1.02g, 4.90mmol) 로부터, 메틸(2-아세틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (644㎎, 2 공정 통산 수율 51%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (26-3) 에 상당하는 반응에 있어서, 붕산 에스테르 시약으로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00185
(40-2)
실시예 (40-1) 에서 얻어진 메틸(2-아세틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (122㎎, 0.429mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (181㎎, 0.429mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (4㎖) 에, 탄산세슘 (209㎎, 0.644mmol) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸 (3 회) 로 추출하였다. 유기층을 물 (3 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=3/1) 로 정제하고, tert-부틸 6-[({2'-아세틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (93㎎, 수율 34%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00186
(40-3)
실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (40-2) 에서 얻어진 tert-부틸 6-[({2'-아세틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (93㎎, 0.14mmol) 로부터, 황색 유상의 표기 화합물 (48㎎, 2 공정 통산 수율 61%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00187
(실시예 41)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)-3-히드록시프로판산 (예시 화합물 번호 : 1-114)
(41-1)
실시예 (6-9) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (400㎎, 0.77mmol) 에, 디메틸술폭시드 (3㎖), 파라포름알데히드 (순도 90%, 300㎎), 및 탄산수소나트륨 (300㎎, 3.57mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 에틸로 희석하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=4/1-1/3) 로 정제하고, 무색 고체의 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (246㎎, 수율 58%), tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[1-(메톡시카르보닐)비닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (37㎎, 수율 9%), 및 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[2-히드록시-1-히드록시메틸-1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (112㎎, 수율 25%) 를 얻었다.
이하에 얻어진 화합물의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure 112007032117083-pct00188
tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[1-(메톡시카르보닐)비닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure 112007032117083-pct00189
tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[2-히드록시-1-히드록시메틸-1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure 112007032117083-pct00190
(41-2)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (41-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트로부터, 무색 고체의 2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)-3-히드록시프로판산 (65㎎) 을 얻었다.
본 공정에서는, 테트라히드로푸란 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용 하였다.
Figure 112007032117083-pct00191
(실시예 42)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-195)
(42-1)
브롬화 아연 (473㎎, 2.1mmol) 의 테트라히드로푸란 (2㎖) 용액에, 브롬화 이소프로필마그네슘-0.63M 테트라히드로푸란 용액 (3.2㎖, 2.0mmol) 을 빙냉 하에서 적하하였다. 15 분간 교반한 후, 반응액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 3-브로모-4-메톡시벤질시아니드 (226㎎, 1.0mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (32㎎, 0.04mmol) 을 -78℃ 에서 첨가한 후, 반응액을 실온으로 승온시키고, 추가로 5 시간 교반하였다. 반응액에 1N-염산을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=8/1-6/1) 에 넣어, 비정제된 (3-이소프로필-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (158㎎) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00192
(42-2)
실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (42-1) 에서 얻어진 (3-이소프로필-4-메톡시페닐)아세토니트릴의 비정제물 (158㎎) 로부터, 비정제된 메틸(4-히드록시-3-이소프로필페닐)아세테이트 (163㎎) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00193
(42-3)
실시예 (22-5), 실시예 (29-2), 및 실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (42-2) 에서 얻어진 비정제된 메틸(4-히드록시-3-이소프로필페닐)아세테이트 (163㎎) 로부터, 비정제된 메틸(4'-히드록시-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (147㎎) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (29-2) 에 상당하는 스즈키 커플링의 공정에서, tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에 4-메톡시페닐붕산을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00194
(42-4)
실시예 (40-2), 및 실시예 (8-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (42-3) 에서 얻 어진 메틸(4'-히드록시-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트의 조정제물 (147㎎), 및 실시예 (26-5) 에서 얻어진 2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤질메탄술포네이트 (252㎎, 0.65mmol) 로부터, 비정제된 메틸(4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1-1'-비페닐-4-일)아세테이트 (169㎎) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00195
(42-5)
실시예 (28-3), 실시예 (28-4), 및 실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (42-4) 에서 얻어진 메틸(4'-{[2-포르밀-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1-1'-비페닐-4-일)아세테이트의 조정제물 (169㎎) 로부터, tert-부틸 2-히드록시-6-[({2'-이소프로필-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (91㎎, 0.16mmol) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (33-5) 에 상당하는 공정에서, 화합물의 정제는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 이어, 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 : 지엘사이언스, 이나토실 ODS-3 ; 용리액 : 아세토니트릴 : 물=93/7-98/2) 를 사용하여 실시하였다.
Figure 112007032117083-pct00196
(42-6)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (42-5) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({2'-이소프로필-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (91㎎, 0.16mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (84g, 수율 94%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 테트라히드로푸란 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00197
(실시예 43)
4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-카르복실산 (예시 화합물 번호 : 1-54)
(43-1)
실시예 (13-2) 와 동일하게 하여, 4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르복실산 (820㎎, 3.82mmol) 으로부터, 회백색 고체의 알릴 4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 (582㎎, 수율 60%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00198
(43-2)
실시예 (43-1) 에서 얻어진 알릴 4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트 (190㎎, 0.75mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (400㎎, 0.88mmol) 를 사용하고, 실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (13-5) 와 동일하게 하여, 무색 분말의 표기 화합물 (293㎎, 3 공정 통산 수율 80%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00199
(실시예 44)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-트리플루오로메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-196)
(44-1)
4-브로모-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.0g, 8.4mmol) 의 사염화탄소 (20㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.49g, 6.63mmol), 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (20㎎) 을 첨가한 후, 5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산) 에 넣어, 비정제된 4-브로모-1-브로모메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 얻었다. 얻어진 비정제된 4-브로모-1-브로모메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 에탄올-물 (3:1, 12㎖) 혼합 용액에, 시안화 칼륨 (365㎎, 5.6mmol) 을 첨가하여 70℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1-5/1) 에 의해 정제하고, 고체의 [4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (1.14g, 통산 수율 52%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00200
(44-2)
실시예 (24-2), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (44-1) 에서 얻어진 메틸[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (51㎎, 0.20mmol) 와 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 0.20mmol) 로부터, 담황색 분말의 표기 화합물 (24㎎, 2 공정 통산 수율 44%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00201
(실시예 45)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-포르밀-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-197)
(45-1)
실시예 (1-1), 실시예 (22-5), 및 실시예 (26-3) 과 동일하게 하여, 메틸 4-히드록시페닐아세테이트 (15.6g, 110mmol) 로부터, 메틸(2-포르밀-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (6.32g, 3 공정 통산 수율 21%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (1-1) 에 상당하는 반응에 있어서, 반응 시간을 12 시간으로 하였다.
또한, 실시예 (26-3) 에 상당하는 반응에 있어서, 붕산 에스테르 시약으로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00202
(45-2)
실시예 (2-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (3.60g, 8.56mmol), 및 실시예 (45-1) 에서 얻어진 메틸(2-포르밀-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (2.10g, 7.78mmol) 로부터, tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-포르밀-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (3.06g, 수율 61%) 를 얻었다. 본 공정에서는, N,N-디메틸포름아미드 대신에 아세톤을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00203
(45-3)
실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (45-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-포르밀-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (88㎎, 0.14mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (28㎎, 2 공정 통산 수율 38%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00204
(실시예 46)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-198)
실시예 (6-6), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (45-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-포르밀-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (200㎎, 0.371mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (62㎎, 3 공정 통산 수율 31%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00205
(실시예 47)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시아노-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-199)
(47-1)
실시예 (45-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-포르밀-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (198㎎, 0.307mmol) 의 에탄올 용액 (4㎖) 에, 피리딘 (49㎕, 0.62mmol) 및 히드록실아민 염산염 (42㎎, 0.62mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 에 넣어, 비정제된 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-[(히드록시이미노)메틸]-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (170㎎) 를 얻었다.
얻어진 비정제된 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-[(히드록시이미노)메틸]-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (170㎎) 의 디클로로메탄 용액 (4㎖) 에 트리에틸아민 (71㎕, 0.51mmol), 및 메탄술포닐클로라이드 (23㎕, 0.31mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시 켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 용액 (4㎖) 에 트리에틸아민 (71㎕, 0.51mmol) 을 첨가하고, 14 시간 가열 환류하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 에 넣어, 비정제된 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-시아노-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (125㎎) 를 얻었다.
얻어진 비정제된 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-시아노-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (125㎎) 의 1,4-디옥산 용액 (4㎖) 에 피롤리딘 (33㎕, 0.39mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1) 에 의해 정제하고, tert-부틸 6-[({2'-시아노-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 60%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00206
(47-2)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (47-1) 에서 얻어진 tert-부틸 6-[({2'-시아노-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플 루오로메틸)벤조에이트 (100㎎, 0.184mmol) 로부터, 백색 비정질의 표기 화합물 (80㎎, 82%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00207
(실시예 48)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-53)
실시예 (6-7), 실시예 (6-8), 실시예 (6-9), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (6-6) 에서 얻어진 [2-(디메톡시메틸)-3-(메톡시메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (985㎎, 3.18mmol), 및 메틸(4'-히드록시-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (626㎎, 2.44mmol) 로부터, 무색 결정의 표기 화합물 (198㎎, 4 공정 통산 수율 16%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00208
(실시예 49)
tert-부틸 6-[({4'-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-61)
실시예 (7) 에서 얻어진 (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리 플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일아세트산 (168㎎, 0.334mmol) 의 아세토니트릴 (10㎖) 용액에, 실온에서 디메틸아민 염산염 (41㎎, 0.502mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (96㎎, 0.50mmol), 히드록시벤조트리아졸 (77㎎, 0.50mmol), 및 트리에틸아민 (0.10㎖) 을 첨가하였다. 10 시간 교반한 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸=3/1-염화 메틸렌/메탄올=15/1) 로 정제하고, 담황색 결정의 표기 화합물 (303㎎, 수율 34%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00209
(실시예 50)
tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-트리플루오로메틸벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-60)
실시예 (49) 와 동일하게 하여, 실시예 (7) 에서 얻어진 (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일아세트산 (216㎎, 0.431mmol), 및 메틸아민 염산염 (50㎎, 0.74mmol) 으로부터, 무색 결정의 표기 화합물 (160㎎, 수율 72%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00210
(실시예 51)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-메톡시벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-85)
(51-1)
실시예 (40-2) 와 동일하게 하여, tert-부틸 6-(브로모메틸)-3-메톡시-2-(메톡시메틸)벤조에이트 (1.20g, 2.33mmol), 및 실시예 (6-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (619㎎, 2.56mmol) 로부터, tert-부틸 3-메톡시-2-(메톡시메톡시)-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]벤조에이트 (306㎎, 수율 25%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00211
(51-2)
실시예 (51-1) 에서 얻어진 tert-부틸 3-메톡시-2-(메톡시메톡시)-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일1옥시)메틸]벤조에이트 (180㎎, 0.344mmol) 의 디클로로메탄 (4.0㎖) 용액에, 트리메틸실릴브로마이드 (55㎕, 0.414mmol) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염 수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 로 정제하고, tert-부틸 2-히드록시-3-메톡시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]벤조에이트 (146㎎, 수율 89%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00212
(51-3)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (51-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-3-메톡시-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]벤조에이트 (146㎎, 0.305mmol) 로부터, 무색 비정질의 표기 화합물 (110㎎, 수율 78%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00213
(실시예 52)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-6-플루오로-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-41)
실시예 (6-1), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시] 메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (424㎎, 0.858mmol), 및 메틸(3-브로모-4-플루오로페닐)아세테이트 (200㎎, 0.858mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (220㎎, 2 공정 통산 수율 38%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00214
(실시예 53)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)(히드록시)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-115)
실시예 (31), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸(4-브로모페닐)(히드록시)아세테이트 (100㎎, 0.41mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (170㎎, 0.34mmol) 로부터, 회백색 분말의 표기 화합물 (14㎎, 수율 8%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00215
(실시예 54)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시} -1,1'-비페닐-4-일)(에톡시)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-116)
실시예 (31), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸(4-브로모페닐)(에톡시)아세테이트 (110㎎, 0.4mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (170㎎, 0.34mmol) 로부터, 회백색 분말의 표기 화합물 (35㎎, 수율 19%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00216
(실시예 55)
3-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-3-일)프로판산 (예시 화합물 번호 2-200)
실시예 (6-1), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (300㎎, 0.607mmol), 및 메틸 3-(3-브로모페닐)프로파노에이트 (148㎎, 0.607mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (111㎎, 2 공정 통산 수율 35%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00217
(실시예 56)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-5-플루오로-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-38)
실시예 (24-2), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (400㎎, 0.809mmol), 및 메틸(3-클로로-5-플루오로페닐)아세테이트 (164㎎, 0.809mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (59㎎, 2 공정 통산 수율 14%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00218
(실시예 57)
tert-부틸 6-{[(4'-{[(디메틸아미노)술포닐]메틸}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-120)
실시예 (29-1), 및 실시예 (29-2) 와 동일하게 하여, 4-브로모벤질브로마이드로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (6㎎) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (29-1) 에 상당하는 공정에서, 40%-메틸아민 수용액 대신에 디메틸아민을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00219
(실시예 58)
tert-부틸 2-히드록시-6-{[(3'-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-201)
실시예 (31) 과 동일하게 하여, N-(3-브로모벤질)메탄술폰아미드 (119㎎, 0.45mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (250㎎, 0.51mmol) 로부터, 담갈색 분말의 표기 화합물 (49㎎, 수율 20%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00220
(실시예 59)
tert-부틸 6-[({4'-[2-(에틸아미노)2-옥소에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-121)
실시예 (49) 와 동일하게 하여, 실시예 (7) 에서 얻어진 (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일아세트 산 (187㎎, 0.374mmol), 및 에틸아민 염산염 (61㎎, 0.75mmol) 으로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (129㎎, 수율 65%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00221
(실시예 60)
tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[(메틸술포닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-123)
실시예 (24-3) 과 동일하게 하여, 1-클로로-4-[(메틸술포닐)메틸]벤젠 (204㎎, 1.0mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (494㎎, 1.0mmol) 로부터, 표기 화합물 (62㎎, 수율 12%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00222
(실시예 61)
[4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-(메틸술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-203)
실시예 (6-1), 및 실시예 (7) 과 동일하게 하여, 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시] 메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (150㎎, 0.30mmol), 및 메틸[4-브로모-2-(메틸술포닐)페닐]아세테이트 (93㎎, 0.30mmol) 로부터, 황색 결정의 표기 화합물 (93㎎, 2 공정 통산 수율 53%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00223
(실시예 62)
tert-부틸 2-히드록시-6-[({3'-[메틸(메틸술포닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-204)
N-(3-요오도페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (310㎎, 1mmol, 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (494㎎, 1mmol) 의 1,4-디옥산 (5㎖) 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (82㎎, 0.1mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (166㎎, 0.3mmol), 및 탄산세슘 (460㎎, 3mmol) 을 첨가하고, 60℃ 에서 4 시간 가열 교반한 후, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 를 첨가하여 70℃ 에서 9 시간 가열 교반하고, 실온에서 1 주간 방치하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수 (2 회) 로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 로 정제한 후, 테트라히드로푸란, 및 디이소프로필에테르를 사용하여 재결정하고, 회백색 결정의 표기 화합물 (115㎎, 수율 21%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00224
(실시예 63)
6-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)니코틴산 (예시 화합물 번호 : 2-206)
실시예 (8-1), 실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸 6-클로로니코네이트 (177㎎, 1.02mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (220㎎, 4 공정 통산 수율 44%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00225
(실시예 64)
[5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-3-피리디닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-95)
실시예 (8-1), 실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸(5-브로모-3-피리디닐)아세테이트 (397㎎, 1.72mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (86㎎, 4 공정 통산 수율 10%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00226
(실시예 65)
3-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 1-67)
실시예 (31), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸 3-(4-브로모페닐)프로피오네이트 (131㎎, 0.51mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (250㎎, 0.51mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (26㎎, 수율 10%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00227
(실시예 66)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시} -2-프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-208)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸(4'-히드록시-2-프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (140㎎, 0.493mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (228㎎, 0.542mmol) 로부터, 황색 비정질의 표기 화합물 (128㎎, 수율 48%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00228
(실시예 67)
tert-부틸 6-{[(3'-아세틸-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-209)
실시예 (8-1), 실시예 (40-2), 및 실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, 1-(3-브로모페닐)에탄온 (231㎎, 1.16mmol) 으로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (205㎎, 3 공정 통산 수율 36%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00229
(실시예 68)
tert-부틸 6-[({3'-클로로-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥 시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-211)
실시예 (18-4) 에서 얻어진 (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (60㎎, 0.11 mmol) 의 벤젠-메탄올 (4:1, 2.5㎖) 혼합 용액에, 빙냉 하에서 트리메틸실릴디아조메탄-0.6M 헥산 용액 (0.20㎖, 0.12mmol) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/염화 메틸렌/아세트산 에틸=9/1/1) 로 정제하고, 표기 화합물 (45㎎, 수율 73%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00230
(실시예 69)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-프로피오닐-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-212)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (289㎎, 0.688mmol), 및 메틸(4'-히드록시-2-프로피오닐-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (174㎎, 0.626mmol) 로부터, 무색 비정질의 표기 화합물 (194㎎, 수율 53%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00231
(실시예 70)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아크릴산 (예시 화합물 번호 : 1-124)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (41-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[1-(메톡시카르보닐)비닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (29㎎, 0.055mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (7.3㎎, 수율 25%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 테트라히드로푸란 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00232
(실시예 71)
[6-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-5-메틸-3-피리디닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-85)
(71-1)
실시예 (76-1), 실시예 (76-2), 실시예 (6-6), 실시예 (26-5), 및 실시예 (11-1) 과 동일하게 하여, 2,5-디브로모-3-메틸피리딘 (2.64g, 10.5mmol) 으로부터, [6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-피리디닐]아세토니트릴 (320㎎, 5 공정 통산 수율 13%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00233
(71-2)
실시예 (71-1) 에서 얻어진 [6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-피리디닐]아세토니트릴 (314㎎, 1.32mmol) 을 47% 브롬화 수소산 (5㎖) 에 첨가하고, 120℃ 에서 8 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 메탄올로 공비 (2 회) 하였다. 다시 메탄올 (5㎖) 에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=1/1-1/4) 로 정제하고, 메틸[6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-3-피리디닐]아세테이트 (240㎎, 수율 71%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00234
(71-3)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (71-2) 에서 얻어진 메틸[6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-3-피리디닐]아세테이트 (330㎎, 1.28mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (240㎎, 3 공정 통산 수율 37%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00235
(실시예 72)
(4'-{[3-히드록시-2-(이소프로폭시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-5)
(72-1)
2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (150㎎, 0.29mmol), 2-프로판올 (26㎕, 0.34mmol), 및 트리페닐포스핀 (180㎎, 0.68mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (3㎖) 에, 실온에서, 디에틸아조디카르복실레이트 (108㎕, 0.68mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 감압 하에서 반응액의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=4/1) 로 정제하고, 이소프로필 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (141㎎, 수율 87%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00236
(72-2)
실시예 (13-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (72-1) 에서 얻어진 이소프로필 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (141㎎, 0.248mmol) 로부터, 황색 결정의 표기 화합물 (111㎎, 수율 92%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00237
(실시예 73)
[4'-({3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시)카르보닐]벤질}옥시)-1,1'-비페닐-4-일]아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-126)
실시예 (72-1), 및 실시예 (13-5) 와 동일하게 하여, 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (150㎎, 0.29mmol), 및 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 (31㎕, 0.34mmol) 로부터, 황색 결정의 표기 화합물 (68㎎, 2 공정 통산 수율 43%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00238
(실시예 74)
6-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 (예시 화합물 번호 : 2-213)
(74-1)
1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-메톡시-2-옥소에탄디아조늄메틸(4-클로로-2-메톡시페닐)아세테이트 (410㎎, 1.91mmol), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (871㎎, 5.73mmol) 의 아세토니트릴 (6㎖) 용액을, 4-(아세틸아미노)벤젠술포닐아지드 (580㎎, 2.4mmol) 의 아세토니트릴 (3㎖) 용액에 실온에서 적하하고, 4 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=2/1) 로 정제하고, 황색 고체의 표기 화합물 (400㎎, 수율 87%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00239
(74-2)
메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
실시예 (74-1) 에서 얻어진 1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-2-메톡시-2-옥소에탄디아조늄 (200㎎, 0.83mmol) 의 톨루엔 (5㎖) 용액에 실온에서 질소 가스를 5 분간 불어 넣었다. 질소 가스를 불어 넣으면서 반응액을 80℃ 로 가열하고, 테트라키스(트리페닐아세테이트)디로듐 (Ⅱ) (1㎎) 을 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1) 로 정제하고, 담황색 유상의 표기 화합물 (127㎎, 수율 72%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00240
(74-3)
6-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산
실시예 (24-2), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (74-2) 에서 얻어진 메틸 6-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (125㎎, 0.59mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (350㎎, 0.71mmol) 로부터, 회백색 분말의 표기 화합물 (22㎎, 수율 8%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (24-2) 에 상당하는 공정에서, 톨루엔 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00241
(실시예 75)
tert-부틸 2-히드록시-6-({4-[5-(메틸술포닐)-3-피리디닐]페녹시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 2-215)
(75-1)
4-[5-(메틸티오)-3-피리디닐]페놀 (200㎎, 0.92mmol) 을 출발 원료로 하여, 실시예 (40-2) 와 동일하게 하여 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-({4-[5-(메틸티오)-3-피리디닐]페녹시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (410㎎, 0.69mmol) 를 염화 메틸렌-메탄올 (1:1, 10㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에, 모노퍼옥시프탈산 마그네슘·6 수화물 (860㎎, 1.39mmol) 을 빙냉 하에서 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 5% 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출 (2 회) 하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=7/3-0/10) 로 정제하고, tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-({4-[5-(메틸술포닐)-3-피리디닐]페녹시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (350㎎, 2 공정 통산 수율 61%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00242
(75-2)
실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (75-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-({4-[5-(메틸술포닐)-3-피리디닐]페녹시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (350㎎, 0.56mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (215㎎, 수율 73%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00243
(실시예 76)
[5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-4-메틸-3-피리디닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-216)
(76-1)
문헌 (Gu, Y. G. and Bayburt, E. K., Tetrahedron Lett., 제37권, 1996년, p.2565-2568.) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 3,5-디브로모-4-메틸피리딘 (7.46g, 29.73mmol), 및 4-메톡시페닐붕산 (4.52g, 29.73mmol) 의 N,N-디메틸아세트아미드-물 (20:1, 100㎖) 혼합 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (1.03g, 0.89mmol), 및 탄산칼륨 (8.22g, 59.5mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 4 시 간 교반하였다. 반응액을 실온으로 하여 아세트산 에틸을 첨가한 후, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 얻어진 여과액을 물 (2 회) 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=4/1) 에 의해 정제하고, 3-브로모-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸피리딘 (3.83g, 수율 46%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00244
(76-2)
실시예 (76-1) 에서 얻어진 3-브로모-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸피리딘 (1.55g, 5.57mmol) 의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액에, -78℃ 에서 n-부틸리튬-1.58M n-헥산 용액 (3.9㎖, 6.13mmol) 을 적하하여 5 분간 교반하였다. 동 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (0.87㎖, 11.2mmol) 를 적하하여 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 실온까지 승온시키고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=4/1-2/3) 로 정제하고, 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸니코틴알데히드 (0.56g, 수율 44%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00245
(76-3)
실시예 (6-6), 실시예 (90-4), 및 실시예 (11-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (76-2) 에서 얻어진 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸니코틴알데히드 (406㎎, 1.79mmol) 로부터, [5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-피리디닐]아세토니트릴 (227㎎, 3 공정 통산 수율 53%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00246
(76-4)
실시예 (71-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (76-3) 에서 얻어진 [5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-피리디닐]아세토니트릴 (300㎎, 1.26mmol) 로부터, 메틸[5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-피리디닐]아세테이트 (0.31g, 수율 96%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00247
(76-5)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (76-4) 에서 얻어진 메틸[5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-피리디닐]아세테이트 (150㎎, 0.58mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (95㎎, 3 공정 통산 수율 44%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00248
(실시예 77)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)-3-메톡시프로판산 (예시 화합물 번호 : 1-127)
tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(히드록시에틸)}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (61㎎, 0.1mmol) 의 톨루엔 용액 (1㎖) 에, 산화 은 (120㎎, 0.52mmol) 과 요오드화 메틸 (180㎕, 2.9mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 17 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1-3/1) 에 넣어, 비정제된 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(메톡시에틸)}-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다. 얻어진 본 화합물로부터, 실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 무색 고체의 표기 화합물 (39㎎, 2 공정 통산 수율 71%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00249
(실시예 78)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥 시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)-3-히드록시프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-218)
실시예 (41-1), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (26-7) 에서 얻어진 tert-부틸 6-[({2'-에틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (200㎎, 0.36mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (110㎎, 2 공정 통산 수율 54%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (17-4) 에 상당하는 가수분해 공정에서, 테트라히드로푸란 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00250
(실시예 79)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-히드록시프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-219)
실시예 (41-1), 및 실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (11-6) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (200㎎, 0.33mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (107㎎, 2 공정 통산 수율 53%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00251
(실시예 80)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-220)
실시예 (40-2), 실시예 (51-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.66g, 3.93mmol), 및 메틸[4'-히드록시-2-(메톡시메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]아세테이트 (990㎎, 3.28mmol) 로부터, 무색 비정질의 표기 화합물 (111㎎, 수율 7%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00252
(실시예 81)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 1-62)
실시예 (24-2), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸 2-(4-클로로페닐)프로파노에이트 (119㎎, 0.6mmol), 및 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플 루오로메틸)벤조에이트 (250㎎, 0.5mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (65㎎, 2 공정 통산 수율 25%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (24-2) 에 상당하는 스즈키-미야우라 커플링 반응에 있어서, 톨루엔 대신에 톨루엔/메탄올/물 (25/1/1) 을 용매로서 사용하였다. 또한, 실시예 (17-4) 에 상당하는 가수분해 반응에 있어서, 테트라히드로푸란 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00253
(실시예 82)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-221)
(82-1)
메틸(3-시클로프로필-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트
실시예 (42-1), 실시예 (6-2), 및 실시예 (22-5) 와 동일하게 하여, 메틸(3-브로모-4-메톡시페닐)아세테이트 (1.2g, 4.7mmol) 로부터, 유상의 메틸(3-시클로프로필-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (288㎎, 3 공정 통산 수율 18%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (42-1) 에 상당하는 공정에서, Grignard 시약으로서 브롬화 시클로프로필마그네슘-0.5M 테트라히드로푸란 용액을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00254
(82-2)
메틸(2-시클로프로필-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트
실시예 (26-3), 및 실시예 (6-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (82-1) 에서 얻어진 (3-시클로프로필-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (288㎎, 0.85mmol) 로부터, 유상의 메틸(2-시클로프로필-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (120㎎, 2 공정 통산 수율 49%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (26-3) 에 상당하는 스즈키-미야우라 커플링 반응에 있어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 대신에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 을 촉매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00255
(82-3)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3- (트리플루오로메틸)벤조에이트 (256㎎, 0.55mmol), 및 실시예 (82-2) 에서 얻어진 (메틸(2-시클로프로필-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (120㎎, 0.43mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (91㎎, 3 공정 통산 수율 38%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (33-5) 에 상당하는 공정에서, 모르폴린 대신에 피페리딘을 사용하였다. 또한, 실시예 (17-4) 에 상당하는 공정에서, 테트라히드로푸란 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00256
(실시예 83)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-222)
실시예 (24-2), 및 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (22-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (313㎎, 0.634mmol), 및 메틸(4-브로모-2-니트로페닐)아세테이트 (173㎎, 0.634mmol) 로부터, 담황색 분말의 표기 화합물 (33㎎, 수율 9%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00257
(실시예 84)
[4-(5-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-피리디닐)-3-메틸페닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-165)
(84-1)
실시예 (2-3) 및 실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (6.22g, 13.7mmol) 및 6-클로로-3-피리디놀 (1.77g, 13.7mmol) 로부터, tert-부틸 6-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (4.61g, 2 공정 통산 수율 84%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00258
(84-2)
문헌 (Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003년, 제68권, p.7204-7218) 에 기재된 방법에 따라서 합성한 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-메틸벤젠으로부터 실시예 (11-1) 과 동일하게 하여 얻어진 (4-브로모-3-메틸페닐)아세토니트릴 (2.59g, 12.3mmol) 을, 아세트산 (10㎖) 에 용해하였다. 이 용액에, 6N-염산 (10㎖) 을 첨가하여 3 시간 가열 환류하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 톨루엔 으로 공비 (2 회) 하였다. 잔류물을 메탄올 (10㎖) 에 용해하고, 빙냉 하에서 진한 황산 (2㎖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=9/1) 로 정제하고, 메틸(4-브로모-3-메틸페닐)아세테이트 (2.45g, 수율 82%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00259
(84-3)
실시예 (84-2) 에서 얻어진 메틸(4-브로모-3-메틸페닐)아세테이트 (1.0g, 4.11mmol) 의 디옥산 용액 (20㎖) 에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보로란 [별칭 : 비스(피나콜레이트)디보론] (1.15g, 4.52mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ)-디클로로메탄 부가물 (168㎎, 0.21mmol), 및 아세트산 칼륨 (1.21㎎, 12.34mmol) 을 첨가한 후, 90℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸을 첨가하여 셀라이트 여과하였다. 여과액을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=9/1) 로 정제하고, 메틸[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세 테이트 (0.9g, 수율 75%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00260
(84-4)
실시예 (76-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (84-1) 에서 얻어진 tert-부틸 6-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (240㎎, 0.59mmol), 및 실시예 (84-3) 에서 얻어진 메틸[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (224㎎, 0.77mmol) 로부터, tert-부틸 2-히드록시-6-{[(6-{4-[(메톡시카르보닐)메틸]-2-메틸페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (157㎎, 수율 50%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00261
(84-5)
실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (84-4) 에서 얻어진 tert-부틸 2-히드록시-6-{[(6-{4-[(메톡시카르보닐)메틸]-2-메틸페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (157㎎, 0.30mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (110㎎, 수율 72%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00262
(실시예 85)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-223)
(85-1)
실시예 (11-1), 및 실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 문헌 (Nishide, H. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 제69권, 1996년, p.499-508) 에 기재된 방법에 따라 합성한 4-브로모-2-요오도벤질브로마이드 (2.01g, 6.24mmol) 로부터, 메틸(4-브로모-2-요오도페닐)아세테이트 (1.90g, 2 공정 통산 수율 86%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00263
(85-2)
실시예 (85-1) 에서 얻어진 메틸(4-브로모-2-요오도페닐)아세테이트 (400㎎, 1.13mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (6㎖) 에 트리메틸실릴아세틸렌 (0.319㎖, 2.25mmol), 아세트산 팔라듐 (12㎎, 56.3μmol), 트리페닐포스핀 (30㎎, 0.113mmol), n-부틸아민 (0.334㎖, 3.38mmol), 및 요오드화 구리 (43㎎, 0.225mmol) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/ 아세트산 에틸=15/1) 로 정제하고, 비정제된 메틸(4-브로모-2-트리메틸실라닐에티닐페닐)아세테이트 (434㎎) 를 얻었다.
얻어진 비정제물의 메탄올 용액 (9㎖) 에 탄산칼륨 (368㎎, 2.67mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=10/1) 로 정제하고, 메틸(4-브로모-2-에티닐페닐)아세테이트 (177㎎, 2 공정 통산 수율 62%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00264
(85-3)
실시예 (85-2) 에서 얻어진 메틸(4-브로모-2-에티닐페닐)아세테이트 (177㎎, 0.699mmol) 의 메탄올 (6㎖) 용액에 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (65㎎, 69.9μmol) 을 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 16 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=15/1) 로 정제하고, 메틸(4-브로모-2-에틸페닐)아세테이트 (138㎎, 수율 77%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00265
(85-4)
실시예 (26-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (85-3) 에서 합성한 메틸(4-브로모-2-에틸페닐)아세테이트 (138㎎, 0.537mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (142㎎, 0.644mmol) 로부터, 메틸(3-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (122㎎, 수율 84%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00266
(85-5)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (85-4) 에서 합성한 메틸(3-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (122㎎, 0.45mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (226㎎, 0.50mmol) 로부터, 표기 화합물 (107㎎, 3 공정 통산 수율 46%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00267
(실시예 86)
[4-(5-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-피리디닐)-2-클로로페닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-168)
실시예 (84-2), 및 실시예 (84-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (18-1) 에서 얻 어진 (4-브로모-2-클로로페닐)아세토니트릴 (205㎎, 0.89mmol) 로부터, 메틸[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트를 얻었다.
얻어진 본 화합물, 및 실시예 (84-1) 에서 얻어진 tert-부틸 6-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트로부터, 실시예 (76-1), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 무색 분말의 표기 화합물 (192㎎, 4 공정 통산 수율 40%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00268
(실시예 87)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3,6-디히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 1-129)
(87-1)
실시예 (28-5) 와 동일하게 하여, tert-부틸 2,5-비스(메톡시메톡시)-6-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (225㎎, 0.70mmol) 로부터, tert-부틸 2-(브로모메틸)-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (164㎎, 수율 51%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00269
(87-2)
실시예 (40-2), 실시예 (8-3), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (87-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(브로모메틸)-3,6-비스(메톡시메톡시)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (154㎎, 0.34mmol), 및 실시예 (6-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (80㎎, 0.33mmol) 로부터, 표기 화합물 (25㎎, 3 공정 통산 수율 17%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00270
(실시예 88)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-(1-히드록시에틸)-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-225)
(88-1)
실시예 (6-6) 과 동일하게 하여, 실시예 (40-1) 에서 얻어진 메틸(2-아세틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일]아세테이트 (170㎎, 0.599mmol) 로부터, 메틸[4'-히드록시-2-(1-히드록시에틸)-1,1'-비페닐-4-일]아세테이트 (93㎎, 수율 54%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00271
(88-2)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (137㎎, 0.325mmol), 및 실시예 (88-1) 에서 얻어진 메틸[4'-히드록시-2-(1-히드록시에틸)-1,1'-비페닐-4-일]아세테이트 (93㎎, 0.325mmol) 로부터, 담황색 유상의 표기 화합물 (60㎎, 수율 34%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00272
(실시예 89)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-226)
(89-1)
실시예 (26-3), 및 실시예 (68) 과 동일하게 하여, 메틸{4-브로모-2-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}아세테이트 (102㎎, 0.340mmol), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀 (90㎎, 0.408mmol) 로부터, 메틸{3-[(디메틸아미노)카르보닐]-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일}아세테이트 (82㎎, 2 공정 통산 수율 77%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00273
(89-2)
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (89-1) 에서 얻어진 메틸{3-[(디메틸아미노)카르보닐]-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일}아세테이트 (82㎎, 0.262mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (131㎎, 0.288mmol) 로부터, 표기 화합물 (100㎎, 3 공정 통산 수율 67%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (2-3) 에 상당하는 공정에서, N,N-디메틸포름아미드 대신에 메틸에틸케톤을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00274
(실시예 90)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-227)
(90-1)
빙냉 하에서, 디이소프로필아민 (8.02㎖, 57.2mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (114㎖) 에 n-부틸리튬-1.58M n-헥산 용액 (36.2㎖, 57.2mmol) 을 적하하고, 추가로 30 분간 교반하였다. 반응액을, -50℃ 로 냉각시킨 후, 3-요오도-2-메틸벤조산 (5.00g, 19.1mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (38㎖) 을 첨가하였다. 1 시간 교반한 후, 요오도메탄 (9.51㎖, 153mmol) 을 첨가하고, -50℃ 내지 -20℃ 까지 1 시간에 걸쳐 승온시켰다. 반응액을 1N-염산에 붓고, 아세트산 에틸로 추 출하였다. 유기층을 1N-염산, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 3-요오도-2-에틸벤조산 (5.48g, 수율 100%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00275
(90-2)
실시예 (90-1) 에서 얻어진 3-요오도-2-에틸벤조산 (5.48g, 19.1mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (38㎖) 에 탄산칼륨 (3.17g, 22.9mmol), 및 요오드화 메틸 (1.43㎖, 22.9mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물, 및 4-메톡시페닐보론산 (2.90g, 19.1mmol) 으로부터, 실시예 (14-1) 과 동일하게 하여, 메틸 2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카르복실레이트 (4.83g, 수율 94%, 2 공정 통산 수율) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00276
(90-3)
수소화 리튬알루미늄 (1.02g, 26.8mmol) 의 테트라히드로푸란 현탁액 (90㎖) 에, 실시예 (90-2) 에서 얻어진 메틸 2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카르복실레 이트 (4.83g, 17.9mmol) 를 빙냉 하에서 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물 (1㎖) 을 적하하였다. 5 분간 교반한 후, 실온에서 3N-수산화 나트륨 수용액 (1㎖) 을 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 또한, 물 (3㎖) 을 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 분리한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=4/1-3/1) 로 정제하고, (2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)메탄올 (4.39g, 수율 100%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00277
(90-4)
실시예 (90-3) 에서 얻어진 (2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)메탄올 (4.39g, 17.9mmol) 의 염화 메틸렌 용액 (18㎖) 에 염화 티오닐 (4㎖) 을 빙냉 하에서 첨가한 후, 실온에서 7 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 3'-(클로로메틸)-2'-에틸-1,1'-비페닐-4-일메틸에테르 (3.32g, 수율 71%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00278
(90-5)
실시예 (90-4) 에서 얻어진 3'-(클로로메틸)-2'-에틸-1,1'-비페닐-4-일메틸에테르 (3.32g, 12.7mmol) 의 N,N-디메틸술폭시드 용액 (7㎖) 에 시안화 칼륨 (829㎎, 12.7mmol) 의 수용액 (7㎖) 을 80℃ 에서 적하하고, 동 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=9/1-3/1) 로 정제하고, (2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)아세토니트릴 (2.65g, 수율 83%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00279
(90-6)
실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (90-5) 에서 얻어진 (2-에틸-4'-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)아세토니트릴 (2.65g, 10.5mmol) 로부터, 알릴(2-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (2.57g, 수율 83%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 에스테르화 반응에 있어서는, 메탄올 대신에 알릴알코올을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00280
(90-7)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (13-5) 와 동일하게 하여, 실시예 (90-6) 에서 얻어진 알릴(2-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (200㎎, 0.675mmol) 로부터, 백색 고체의 표기 화합물 (222㎎, 3 공정 통산 수율 62%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00281
(실시예 91)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-228)
(91-1)
실시예 (22-5), 실시예 (26-3), 실시예 (2-2), 실시예 (90-5), 및 실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 2,3-디플루오로-4-메틸페놀 (2.50g, 17.3mmol) 로부터, 갈색 분말의 메틸(2,3-디플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (654㎎, 5 공정 통산 수율 14%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00282
(91-2)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (91-1) 에서 얻어진 메틸(2,3-디플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (200㎎, 0.72mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (16㎎, 3 공정 통산 수율 4%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00283
(실시예 92)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-229)
(92-1)
실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 2,3-디메틸-4-메톡시페닐아세토니트릴 (800㎎, 4.57mmol) 로부터, 메틸(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)아세테이트 (857㎎, 85.3%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00284
(92-2)
실시예 (6-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (92-1) 에서 얻어진 메틸(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)아세테이트 (857㎎, 4.12mmol) 로부터, 메틸(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)아세테이트 (477㎎, 59.7%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00285
(92-3)
실시예 (22-5), 및 실시예 (26-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (92-2) 에서 얻어진 메틸(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)아세테이트 (477㎎, 2.46mmol) 로부터, 메틸(4'-히드록시-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (282㎎, 2 공정 통산 수율 42.5%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (26-3) 에 상당하는 스즈키 커플링의 공정에서, 4-메톡시페닐붕산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00286
(92-4)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (92-3) 에서 합성한 메틸(4'-히드록시-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (282㎎, 1.04mmol) 로부터, 표기 화합물 (256㎎, 3 공정 통산 수율 46.3%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00287
(실시예 93)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-(디메틸아미노)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-230)
(93-1)
실시예 (11-6) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (200㎎, 0.33mmol) 를 톨루엔 (3㎖) 에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드 디 tert-부틸아세탈 (0.4㎖, 1.7mmol) 을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 한 후, 유기층을 물 (2 회), 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1-1/1) 로 정제하고, tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(디메틸아미노)비닐}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (141㎎, 수율 65%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00288
(93-2)
실시예 (93-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(디메틸아미노)비닐}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (67㎎, 0.10mmol) 의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액에, 모르폴린 (0.02㎖, 0.23mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (6㎎, 0.005mmol) 을 순차 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=10/1-1/>99) 에 넣어, 비정제된 tert-부틸 2-히드록시-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(디메틸아미노)비닐}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (42㎎) 를 얻었다.
얻어진 화합물의 아세토니트릴 (1㎖) 용액에, 중성 인산염 pH 표준액 (pH 6.86, 0.2㎖), 및 시아노수소화 붕소나트륨 (15㎎, 0.24mmol) 을 순차 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 시아노수소화 붕소나트륨 (15㎎, 0.24mmol), 및 소량의 아세트산을 순차 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 탄산수 소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=>99/1-5/1) 에 넣어, 비정제된 tert-부틸 6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]-2-(디메틸아미노)에틸}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
얻어진 화합물의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액에 모르폴린 (0.012㎖, 0.13mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (6㎎, 0.005mmol) 을 순차 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸로 희석하였다. 이 용액에 중성 인산염 pH 표준액 (pH 6.86), 및 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 고속 액체 크로마토그래피 (칼럼 : 지엘사이언스, 이나토실 ODS-3 ; 용리 용매 : 아세토니트릴 : 물=85/15-98/2) 로 정제하고, 무색 고체의 표기 화합물 (12㎎, 3 공정 통산 수율 20%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00289
(실시예 94)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-231)
(94-1)
tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-[({2'-에틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (105㎎, 0.19mmol) 의 테트라히드로푸란 (2㎖) 용액에 질소 분위기하, -78℃ 에서, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1M-n-헥산 용액 0.32㎖, 0.32mmol) 를 첨가하고, 0.5 시간 교반한 후, 요오드화 메틸 (30㎕, 0.48mmol) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=5/1) 로 정제하고, 유상의 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-[({2'-에틸-4'-[1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (30㎎, 수율 27%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00290
(94-2)
실시예 (11-7), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (94-1) 에서 얻 어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-[({2'-에틸-4'-[1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (64㎎, 0.11mmol) 로부터, 무색 고체의 표기 화합물 (31㎎, 2 공정 통산 수율 52%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00291
(실시예 95)
tert-부틸 2-히드록시-6-({[4'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (예시 화합물 번호 : 1-68)
(95-1)
4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-카르보니트릴 (1.07g, 5.49mmol) 의 염화 메틸렌 (10㎖) 용액에 클로로메틸메틸에테르 (0.5㎖, 6.59mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (1.44㎖, 8.24mmol) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=5/1) 로 정제하고, 4'-메톡시메톡시-1,1'-비페닐-4-카르보니트릴 (1.03g, 수율 78%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00292
(95-2)
실시예 (95-1) 에서 얻어진 4'-메톡시메톡시-1,1'-비페닐-4-카르보니트릴 (500㎎, 2.09mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 용액에 아지화 나트륨 (531㎎, 8.16mmol), 및 염화 암모늄 (435㎎, 8.16mmol) 을 첨가하고, 120℃ 에서 1 주간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 아세트산 에틸로 세정하였다. 수층을 1N-염산 수용액으로 산성으로 하여 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 비정제된 5-(4'-메톡시메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-테트라졸 (600㎎) 을 얻었다.
얻어진 화합물의 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 용액에 브롬화 알릴 (0.27㎖, 3.13mmol) 및 탄산세슘 (1.02g, 3.13mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=2/1) 로 정제하고, 1-알릴-5-(4'-메톡시메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-테트라졸, 및 2-알릴-5-(4'-메톡시메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-2H-테트라졸의 혼합물 (504㎎, 2 공정 통산 수율 71%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00293
(95-3)
실시예 (95-2) 에서 얻어진 1-알릴-5-(4'-메톡시메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-테트라졸 및 2-알릴-5-(4'-메톡시메톡시-1,1'-비페닐-4-일)-2H-테트라졸의 혼합물 (504㎎, 1.50mmol) 의 메탄올 (5㎖) 용액에 4N 염산-디옥산 용액 (0.75㎖, 3.00mmol) 을 첨가하여 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 비정제된 1-알릴-5-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)-1H-테트라졸, 및 2-알릴-5-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)-2H-테트라졸의 혼합물 (463㎎) 을 얻었다.
얻어진 비정제된 혼합물 (463㎎, 1.50mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (900㎎, 1.80mmol) 로부터, 실시예 (40-2), 및 실시예 (33-5) 와 동일하게 하여, tert-부틸 6-({[4'-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]옥시}메틸)-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트, 및 tert-부틸 6-({[4'-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]옥시}메틸)-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 혼합물 (712㎎, 3 공정 통산 수율 86%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00294
(95-4)
실시예 (95-3) 에서 얻어진 혼합물 (712㎎, 1.29mmol) 의 염화 메틸렌 (6㎖) 용액에 질소 분위기 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (74㎎, 64.4μ mol), 아세트산 (0.4㎖, 6.44mmol), 및 페닐실란 (0.397㎖, 3.22mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 분리하고, 염화 메틸렌으로 세정하고, 표기 화합물 (469㎎, 수율 71%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00295
(실시예 96)
[5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-232)
(96-1)
N,N-디메틸포름아미드 (8.8㎖, 0.11mmol) 에 빙냉 하에서, 염화 포스포릴 (5.3㎖, 0.57mmol) 을 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 빙냉 하에서, 2-브로모-3-메틸티오펜 (5.00g, 28.2mmol) 을 적하하고, 50℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 빙냉 하에서, 2N-수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 반응액을 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=5/1) 로 정제하고, 5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르발데히드 (1.41g, 수율 24%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00296
(96-2)
실시예 (6-6), 실시예 (26-5) 및 실시예 (11-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (96-1) 에서 얻어진 5-브로모-4-메틸-2-티오펜카르발데히드 (1.41g, 6.88mmol) 로부터, (5-브로모-4-메틸-2-티에닐)아세토니트릴 (0.19g, 3 공정 통산 수율 13%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (11-1) 에 상당하는 시아노화 공정에서, 에탄올 대신에 아세톤을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00297
(96-3)
실시예 (28-6) 과 동일하게 하여, 실시예 (96-2) 에서 얻어진 (5-브로모-4-메틸-2-티에닐)아세토니트릴 (280㎎, 1.3mmol) 로부터, [5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세토니트릴 (131㎎, 수율 44%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00298
(96-4)
실시예 (84-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (96-3) 에서 얻어진 [5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세토니트릴 (131㎎, 0.57mmol) 로부터, 메틸[5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세테이트 (133㎎, 수율 87%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00299
(96-5)
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (96-4) 에서 얻어진 메틸[5-(4-히드록시페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세테이트 (133㎎, 0.51mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (254㎎, 0.56mmol) 로부터, 담황색 결정의 표기 화합물 (35㎎, 3 공정 통산 수율 13%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00300
(실시예 97)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-클로로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-65)
(97-1)
실시예 (18-3) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (19㎎, 0.03mmol) 의 디클로로메탄 (0.4㎖) 용액에, 테트라-n-부틸암모늄 황산수소염 (21㎎, 0.062mmol), 2N-수산화나트륨 수용액 (0.06㎖, 0.12mmol), 및 요오드화 메틸 (10㎕, 0.16mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 2N-수산화나트륨 수용액 (0.03㎖, 0.06mmol), 및 요오드화 메틸 (7㎕, 0.11mmol) 을 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/ 아세트산 에틸=5/1) 로 정제하고, tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]에틸}-3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (8㎎, 수율 42%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00301
(97-2)
실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (97-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{1-[(알릴옥시)카르보닐]에틸}-3'-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트로부터, 무색 고체의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00302
(실시예 98)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-233)
(98-1)
실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (33-2) 에서 얻어진 메틸(4'-메톡시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (780㎎, 2.88mmol) 로부터, 갈색 유상의 알릴(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (830㎎, 수율 86%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 에스테르화 반응에 있어서, 메탄올 대신에 알릴알코올을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00303
(98-2)
실시예 (98-1) 에서 얻어진 알릴(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (830㎎, 2.48mmol), 및 이미다졸 (170㎎, 2.48mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (12㎖) 에 tert-부틸(디메틸)실릴클로라이드 (370㎎, 2.48mmol) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=95/5-90/10) 로 정제하고, 알릴(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (675㎎, 수율 69%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00304
(98-3)
실시예 (98-2) 에서 얻어진 알릴(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (675㎎, 1.70mmol) 의 테트라히드로푸란 용액 (6㎖) 에 비스(트리메틸실릴)아미드리튬-1.0M 테트라히드로푸란 용액 (2.47㎖, 2.47mmol)을 -78℃ 에서 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 요오드화 메틸 (512㎕, 8.22mmol) 을 첨가하고, -78℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란 (5㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에 테트라-n-부틸암모늄플로라이드-1.0M 테트라히드로푸란 용액 (2.04㎖, 2.04mmol) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : n-헥산/아세트산 에틸=3/1) 로 정제하고, 알릴 2-(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)프로파노에이트 (457㎎, 수율 91%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00305
(98-4)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (98-3) 에서 얻어진 알릴 2-(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)프로파노에이트 (150㎎, 0.506mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (107㎎, 3 공정 통산 수율 40%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00306
(실시예 99)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-3-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-234)
(99-1)
실시예 (98-2), 및 실시예 (98-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (90-6) 에서 얻어진 알릴(2-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (400㎎, 1.35mmol) 로부터, 담황색 분말의 알릴 2-(2-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)프로파노에이트 (434㎎, 2 공정 통산 수율 100%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00307
(99-2)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (99-1) 에서 얻어진 알릴 2-(2-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-3-일)프로파노에이트 (150㎎, 0.48mmol) 로부터, 담갈색 분말의 표기 화합물 (97㎎, 3 공정 통산 수율 43%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00308
(실시예 100)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-64)
실시예 (97-1), 및 실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, 실시예 (11-6) 에서 얻어진 tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-{[(4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]메틸}-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트로부터, 무색 고체의 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00309
(실시예 101)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-235)
(101-1)
실시예 (37-1) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (203㎎, 0.71mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (330㎎, 0.781mmol) 의 아세톤 (15㎖) 용액에, 탄산칼륨 (147㎎, 1.06mmol) 을 첨가하고, 70℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸=4/1) 에 넣어, 비정제된 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-2'-니트로-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
이 화합물의 테트라히드로푸란 용액 (4㎖) 에, -78℃ 에서 리튬디이소프로필아미드-2.0M 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액 (192㎕, 0.386mmol) 을 첨가한 후, 요오드화 메틸 (24㎕, 0.386mmol) 을 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 분취 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=4/1) 로 정제하고, tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({4'-[1-(메톡시카르보닐)에틸]-2'-니트로-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (84㎎, 17%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00310
(101-2)
실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (101-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({4'-[1-(메톡시카르보닐)에틸]-2'-니트로-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (84㎎, 0.146mmol) 로부터, 황색 유상의 표기 화합물 (47㎎, 64%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00311
(실시예 102)
2-[4-(5-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-피리디닐)-3-메틸페닐]프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-236)
(102-1)
실시예 (104-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (84-3) 에서 얻어진 메틸[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 (640㎎, 2.21mmol) 로부터, 메틸 2-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]프로파노에이트 (223㎎, 수율 33%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00312
(102-2)
실시예 (76-1), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (102-1) 에서 얻어진 메틸 2-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]프로파노에이트 (223㎎, 0.73mmol) 로부터, 비정질의 표기 화합물 (63㎎, 2 공정 통산 수율 17%) 을 얻었다. 본 공정에서는, 실시예 (76-1) 에 상당하는 스즈키 커플링의 공정에서, 실시예 (84-1) 에서 얻어진 tert-부틸 6-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 할로겐화물로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00313
(실시예 103)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-에틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-237)
(103-1)
실시예 (98-2), 및 실시예 (104-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (85-4) 에서 얻어진 메틸(3-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (100㎎, 0.370mmol) 로부터, 메틸 2-(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-에틸-1,1'-비페닐-4-일)프로 피오네이트 (104㎎, 2 공정 통산 수율 71%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00314
(103-2)
실시예 (103-1) 에서 얻어진 메틸 2-(4'-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-에틸-1,1'-비페닐-4-일)프로피오네이트 (104㎎, 283mmol) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액에 테트라-n-부틸암모늄플로라이드-1.0M 테트라히드로푸란 용액 (0.39㎖, 0.391mmol) 을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=3/1) 로 정제하고, 메틸 2-(3-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)프로피오네이트 (76㎎, 100%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00315
(103-3)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (103-2) 에서 얻어진 메틸 2-(3-에틸-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)프로피오네이트 (76㎎, 0.269mmol) 로부터, 표기 화합물 (57.5㎎, 3 공정 통산 수율 39%) 을 얻 었다.
본 공정에서는, 실시예 (17-4) 에 상당하는 공정을 반응 온도 40℃ 에서 실시하였다.
Figure 112007032117083-pct00316
(실시예 104)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-238)
(104-1)
실시예 (105-1) 에서 얻어진 메틸(4'-메톡시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (730㎎, 2.57mmol) 의 테트라히드로푸란 (6㎖) 용액에, -78℃ 에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 1.0M-테트라히드로푸란 용액 (3.86㎖, 3.86mmol) 을 첨가한 후, 요오드화 메틸 (800㎕, 12.9mmol) 을 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고, 아세트산 에틸 (2 회) 로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸=95/5-15/1) 로 정제하고, 무색 유상의 메틸 2-(4'-메톡시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (620㎎, 81%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00317
(104-2)
실시예 (6-2) 와 동일하게 하여, 실시예 (104-1) 에서 얻어진 메틸 2-(4'-메톡시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (617㎎, 2.07mmol) 로부터, 메틸 2-(4'-히드록시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (400㎎, 수율 68%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00318
(104-3)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (104-2) 에서 얻어진 메틸 2-(4'-히드록시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (400㎎, 1.40mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (308㎎, 수율 40%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00319
(실시예 105)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시} -2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-239)
(105-1)
실시예 (26-4), 실시예 (22-5), 및 실시예 (26-3) 과 동일하게 하여, (4-히드록시-2,5-디메틸페닐)아세토니트릴 (1.52g, 8.68mmol) 로부터, 메틸(4'-메톡시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (1.79g, 3 공정 통산 수율 73%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00320
(105-2)
실시예 (26-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (105-1) 에서 얻어진 메틸(4'-메톡시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (652㎎, 2.29mmol) 로부터, 메틸(4'-히드록시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (556㎎, 수율 90%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00321
(105-3)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (105-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-2,5-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (320㎎, 1.18mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (370㎎, 수율 59%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00322
(실시예 106)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-클로로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-62)
실시예 (23-3) 에서 얻어진 메틸(2-클로로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (650㎎, 2.68mmol) 의 염화 메틸렌 (10㎖) 용액에, 빙냉 하에서, 디이소프로필에틸아민 (936㎕, 5.37mmol), 및 클로로메틸메틸에테르 (303㎕, 4.02mmol) 를 순차 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 비정제된 메틸[2-클로로-4'-(메톡시메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]아세테이트를 얻었다. 얻어진 화합물로부터, 실시예 (104-1), 실시예 (12-4), 실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 무색 분말의 표기 화합물 (260㎎, 6 공정 통산 수율 18%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00323
(실시예 107)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-61)
(107-1)
실시예 (104-1) 및 실시예 (76-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (84-2) 에서 얻어진 메틸(4-브로모-3-메틸페닐)아세테이트 (0.64g, 2.63mmol) 로부터, 메틸 2-(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (337㎎, 2 공정 통산 수율 53%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (76-1) 에 상당하는 스즈키 커플링의 공정에서, 4-메톡시페닐붕산 대신에 tert-부틸 2-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]메틸}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00324
(107-2)
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (107-1) 에서 얻어진 메틸 2-(4'-히드록시-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (224㎎, 0.83mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (415㎎, 0.91mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (235㎎, 3 공정 통산 수율 53%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00325
(실시예 108)
2-[4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-241)
실시예 (97-1), 및 실시예 (11-7) 과 동일하게 하여, tert-부틸 2-(알릴옥시)-6-({[4'-{[(알릴옥시)카르보닐]메틸}-2'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일]옥시}메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (75㎎, 0.12mmol) 로부터, 비정제된 tert-부틸 2-히드록시-6-[({4'-[1-(메톡시카르보닐)에틸]-2'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다. 얻어진 화합물로부터 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 무색 고체의 표기 화합물 (6.7㎎, 3 공정 통산 수율 10%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00326
(실시예 109)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-242)
(109-1)
실시예 (42-1) 과 동일하게 하여, 3-브로모-4-메톡시벤질시아니드 (8.7g, 38.5mmol) 및 브롬화 이소프로페닐마그네슘-0.5M 테트라히드로푸란 용액 (100㎖, 50mmol) 으로부터, (3-이소프로페닐-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (4.42g, 수율 61%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00327
(109-2)
실시예 (109-1) 에서 얻어진 (3-이소프로페닐-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (4.42g, 23.61mmol) 을 에탄올 (50㎖) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (1g) 를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 헥산/아세트산 에틸=4/1) 로 정제하고, (3-이소프로필-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (4.08g, 수율 91%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00328
(109-3)
실시예 (26-4), 실시예 (22-5), 실시예 (76-1), 실시예 (98-2), 및 실시예 (98-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (109-2) 에서 얻어진 (3-이소프로필-4-메톡시페 닐)아세토니트릴 (900㎎, 4.76mmol) 로부터, 메틸 2-(4'-히드록시-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (290㎎, 5 공정 통산 수율 20%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (76-1) 에 상당하는 스즈키 커플링의 공정에서, 4-메톡시페닐붕산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00329
(109-4)
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (107-1) 에서 얻어진 메틸 2-(4'-히드록시-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (290㎎, 0.97mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (487㎎, 1.07mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (246㎎, 3 공정 통산 수율 45%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00330
(실시예 110)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥 시}-2,3-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-243)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 메틸 2-(2,3-디플루오로-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (193㎎, 0.661mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (306㎎, 0.726mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (45㎎, 수율 12%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00331
(실시예 111)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-244)
실시예 (12-5), 실시예 (104-1), 실시예 (13-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (92-4) 에서 얻어진 (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산 (105㎎, 0.198mmol) 으로부터, 무색 유상의 표기 화합물 (8.0㎎, 수율 7%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00332
(실시예 112)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-245)
(112-1)
실시예 (84-2), 실시예 (104-1), 실시예 (42-1), 실시예 (6-2), 실시예 (22-5) 및 실시예 (76-1) 과 동일하게 하여, 3-브로모-4-메톡시벤질시아니드 (2.4g, 10.62mmol) 로부터, 메틸 2-(2-시클로프로필-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (135㎎, 6 공정 통산 수율 4%) 를 얻었다. 본 공정에서는, 실시예 (42-1) 에 상당하는 공정에서, Grignard 시약으로서 브롬화 시클로프로필마그네슘-0.5M 테트라히드로푸란 용액을 사용하였다. 또한, 실시예 (76-1) 에 상당하는 스즈키 커플링의 공정에서, 4-메톡시페닐붕산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00333
(112-2)
실시예 (2-3), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (112-1) 에서 얻어진 메틸 2-(2-시클로프로필-4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)프로파노에이트 (135㎎, 0.46mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (249㎎, 0.55mmol) 로부터, 무색 분말의 표기 화합물 (115㎎, 3 공정 통산 수율 45%) 을 얻 었다.
Figure 112007032117083-pct00334
(실시예 113)
2-[4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일]부탄산 (예시 화합물 번호 : 1-132)
(113-1)
메틸 2-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)부타노에이트
실시예 (98-2), 및 실시예 (98-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (6-2) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)아세테이트 (266㎎, 1.1mmol) 로부터, 메틸 2-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)부타노에이트 (94㎎, 2 공정 통산 수율 32%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (98-3) 에 상당하는 공정에서, 요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00335
(113-2)
실시예 (40-2), 실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (113-1) 에서 얻어진 메틸 2-(4'-히드록시-1,1'-비페닐-4-일)부타노에이트 (94㎎, 0.347mmol) 로부터, 백색 분말의 표기 화합물 (99㎎, 3 공정 통산 수율 53%) 을 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (17-4) 에 상당하는 공정에서, 테트라히드로푸란 대신에 1,4-디옥산을 반응 용매로서 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00336
(실시예 114)
(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)아세트산 (예시 화합물 번호 : 2-246)
(114-1)
2-히드록시-3-니트로벤조산 (6.00g, 32.8mmol) 의 메탄올 용액 (164㎖) 에 10% 팔라듐-탄소 (300㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 분리하고, 여과액을 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 10% 황산용액 (164㎖) 에, 아질산나트륨 (3.40g, 49.2mmol) 수용액 (49㎖) 을 빙냉 하에서 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액에 요오드화 칼륨 (10.4g, 62.3mmol) 수용액 (31㎖) 을 적하하였다. 반응액 을 90℃ 로 가온하고, 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 10% 아황산나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (60㎖) 에 탄산칼륨 (10.1g, 78.7mmol) 및 요오드화 메틸 (4.90㎖, 78.7mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3 시간 교반한 후, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 톨루엔 용액 (100㎖) 에 수소화 디이소부틸암모늄-1.0M 톨루엔 용액 (49.0㎖, 48.6mmol) 을 -78℃ 에서 적하한 후, 2 시간에 걸쳐 -20℃ 로 승온시켰다. 반응액에 2N-염산을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 헥산/아세트산 에틸=3/1) 에 넣어, 비정제된 (3-요오도-2-메톡시페닐)메탄올을 얻었다.
얻어진 화합물로부터, 실시예 (90-4), 실시예 (90-5), 실시예 (84-2), 및 실시예 (14-1) 과 동일하게 하여, 황색 유상의 메틸(4'-히드록시-2-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (792㎎, 7 공정 통산 수율 9%) 를 얻었다.
본 공정에서는, 실시예 (14-1) 에 상당하는 스즈키 커플링의 공정에서, 메틸[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]아세테이트 대신에 4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀을 사용하였다.
Figure 112007032117083-pct00337
(114-2)
실시예 (2-3) 과 동일하게 하여, 실시예 (114-1) 에서 얻어진 메틸(4'-히드록시-2-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)아세테이트 (792㎎, 2.91mmol), 및 실시예 (28-5) 에서 얻어진 tert-부틸 6-(브로모메틸)-2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.32g, 2.91mmol) 로부터, 황색 유상의 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-메톡시-3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.20g, 수율 64%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00338
(114-3)
실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (114-2) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-메톡시-3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (150㎎, 0.23mmol) 로부터, 황색 유상의 표기 화합물 (58㎎, 2 공정 통산 수율 47%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00339
(실시예 115)
2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)프로판산 (예시 화합물 번호 : 2-63)
(115-1)
실시예 (94-1) 과 동일하게 하여, 실시예 (115-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-메톡시-3'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (300㎎, 0.46mmol) 로부터, 백색 비정질의 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-메톡시-3'-[1-(메톡시카르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (212㎎, 수율 69%) 를 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00340
(115-2)
실시예 (33-5), 및 실시예 (17-4) 와 동일하게 하여, 실시예 (115-1) 에서 얻어진 tert-부틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)옥시]-6-[({2'-메톡시-3'-[1-(메톡시카 르보닐)에틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (212㎎, 0.32mmol) 로부터, 백색 비정질의 표기 화합물 (70㎎, 2 공정 통산 수율 40%) 을 얻었다.
Figure 112007032117083-pct00341
(시험예 1) 코트랜스펙션 어세이 (Co-transfection assay)
시험 화합물에 의한 LXR 의 전사 활성의 활성화 작용 또는 저해 작용은, 세포계 어세이인 코트랜스펙션 어세이에 의해 측정할 수 있다. LXR 은, RXR 과의 헤테로다이머를 형성하여 기능하는 것이 나타나 있다. 코트랜스펙션 어세이에 있어서는, 먼저 LXR 및 RXR 의 발현 플라스미드와, LXR-RXR 헤테로다이머 응답 DNA 서열의 3 카피를 포함하는 루시퍼라아제 리포터 발현 플라스미드를, 포유류 세포에 일과성 트랜스펙션에 의해 도입한다. 다음으로 이 트랜스펙션된 세포를 LXR 아고니스트 활성을 갖는 시험 화합물로 처리하면, LXR 의 전사 활성화 작용이 증강되고, 시험 화합물의 LXR 아고니스트 활성을, 루시퍼라아제 활성의 상승으로서 측정할 수 있다. 마찬가지로, 시험 화합물의 LXR 안타고니스트 활성은, 시험 화합물이, LXR 아고니스트에 의한 전사 활성화를 경합적으로 저해하는 강도를 결정함으로써 측정할 수 있다.
[1] 사용 물질
(1) CV-1 아프리카 미도리잘 위 세포 (ATCC CCL-70)
(2) 코트랜스펙션 발현 플라스미드, pCDNA-hLXRα 또는 pCDNA-hLXRβ, 리포터 (LXREx3-pTAL-Luc Vector)
(3) Lipofect AMINE, Plus Reagent (INVITROGEN) 의 트랜스펙션 시약
(4) 세포 용해 완충액 [Passive Lysis Buffer, 5×(PROMEGA CORPORATION) 을 D.W. 로 희석]
(5) Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)
(6) 배지 [Dulbecco's Modified Eagle Medium (GIBCO) 500㎖, Gentamicin Reagent Solution (GIBCO) 2.5㎖, 2mM L-Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0㎖, MEM Sodium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0㎖, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0㎖, Charcoal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50㎖]
(7) OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[2] 스크리닝 시약의 조정
상기 CV-1 세포를 96 Well Assay Plate (Costar 3610) 에 2×104 개/100μM/well 이 되도록 뿌리고, 37℃ 에서 하룻밤 배양하였다.
DNA 트랜스펙션은, 트랜스펙션 시약에 첨부된 설명서에 따라서 이하와 같이 실시하였다. 2 개의 50㎖ 튜브에 10㎕ 의 OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO) 및 0.5㎕ 의 Lipofect AMINE (INVITROGEN) 를 첨가하고, 그 혼합 용액을 교반함으로써 용액 A 를 얻었다. 별도의 튜브에 각각 하기 (1) 의 물질을 첨가 하고, 그 혼합 용액을 교반하여 15 분간 정치함으로써, 용액 B 를 얻었다. 또한, 하기 (2) 의 물질을 사용하여 동일한 조작을 실시함으로써 용액 C 를 얻었다 ;
(1) 10㎕ 의 OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium, 1㎕ 의 Plus Reagent (INVITROGEN), 및 0.1㎍ 의 DNA [PCMX-LXRα (33ng) 및 LXRE (66ng)] ;
(2) 10㎕ 의 OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium, 1㎕ 의 Plus Reagent (INVITROGEN), 및 0.1㎍ 의 DNA [PCMX-LXRβ (33ng) 및 LXRE (66ng)].
상기 용액 B 의 각각에 상기 용액 A 의 전체량을 첨가하고, 교반하여 15 분간 정치함으로써, LXRα 액을 얻었다. 또한 상기 용액 C 및 용액 A 를 사용하여 동일한 조작을 실시함으로써, LXRβ 액을 얻었다.
상기에서 CV-1 세포를 배양한 96 Well Assay Plate 로부터 데칸테이션에 의해 배지를 제거하고 수분을 잘 제거한 후, 50㎕/well 의 OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium 을 각 well 에 첨가하였다. 또한, 각 well 에 20㎕/well 의 상기 LXRα 액 또는 LXRβ 액을 첨가하고, 37℃ 에서 3 시간 배양하였다.
3 시간 후에, 각 well 에 70㎕/well 의 20% Charcoal FBS-DMEM 을 첨가하였다. 배지인 FBS-DMEM 은, 9:1 의 비율의 Charcoal 및 Dextran Treated FBS 를 혼합하여 조정하였다. 이어서, 1mM, 0.3mM, 0.1mM, 30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 또는 0μM 의 농도가 되도록 DMSO 로 조정한 시험 화합물을 1.4㎕/well 씩 각 well 에 첨가하였다. 이 때 실제의 well 중의 시험 화합물의 농도는 상기의 1/100 이다. 이상에 의해 조정된 각 well 중의 CV-1 세포를 37℃ 에서 하룻밤 배양하였다.
[3] 측정 순서
상기 배양후, CV-1 세포를 경검하였다. 데칸테이션에 의해 배지를 제거하고 수분을 잘 제거한 후, 각 well 의 저면에 백색의 시일을 접착하였다. 증류수로 5 배로 희석한 Passive Lysis Buffer (5×) (PROMEGA CORPORATION) 를 20㎕/well 씩 각 well 에 첨가하고, 플레이트 쉐이커를 사용하여 15 분간에 걸쳐 CV-1 세포를 용해하였다. 100㎕/well 의 Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION) 를 각 well 에 첨가하고, Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter (등록 상표 ; Perkin Elmer) 또는 Analyst HT (등록 상표 ; Bio Systems) 를 사용하여 루시퍼라아제 활성을 측정하였다.
LXR/LXRE 코트랜스펙션 어세이에 의해, 시험 화합물의 작용의 강도를 나타내는 EC50 값, 및 시험 화합물의 % 활성화능을 나타내는 에피커시 (Efficacy) 를 결정할 수 있다. 에피커시는, LXR 아고니스트 활성을 갖는 컨트롤 화합물, 또는, LXR 아고니스트 활성을 갖지 않는 컨트롤 (DMSO/용매) 에 대한 상대적인 활성화능으로 표시된다. 본 어세이에서는, LXR 아고니스트 활성을 갖는 컨트롤 화합물로서, N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-{4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐}벤젠술폰아미드 (국제 공개 WO2000/054759 의 55페이지에 기재된 화합물 12 ; 이하, 화합물 D 라고 한다) 를 사용하였다.
농도-응답 곡선은, (1/2) LOG 단위, 계 8 점의 희석 계열의 농도에서의 측정값으로부터 작성하였다. 각 농도에서의 측정값은, 하나의 농도에 관하여 96 well 플레이트의 4 well 의 값의 평균값으로서 산출하였다. 본 어세이의 데이터를, 다음 식에 피팅시켜, EC50 값을 산출할 수 있다 :
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10Z)
Z=(logEC50-X)×HillSlope
EC50 값은, 시험 화합물이 최대 응답 (Top) 과 베이스 라인 (Bottom) 사이의 중간값을 부여하는 농도로서 정의된다 [「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」 (Graph Pad PRISM version 3.02) 참조]. 컨트롤 화합물인 LXR 아고니스트에 대한 상대 에피커시 또는 % 컨트롤의 값은, 컨트롤 화합물로서 사용한 화합물 D 가 나타내는 최대 응답값과의 비교에 의해 결정하였다.
[4] 결과
본 어세이법으로 시험한 경우, 실시예 1 내지 5, 7 내지 12, 14, 15, 17 내지 29, 및 31 내지 47, 49, 50, 52, 54 내지 67, 69 내지 72, 74 내지 79, 81 내지 102, 및 104 내지 115 의 화합물은, LXRα 에 대하여 5μM 이하의 EC50 값을 나타냈다. 또한, 실시예 1 내지 115 의 화합물은, LXRβ 에 대하여 3μM 이하의 EC50 값을 나타냈다.
이상으로부터, 본 발명의 화합물은, LXRα 및 LXRβ 에 대한 우수한 결합 활성, 및 LXR 의 전사 활성을 가지며, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 염증성 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동 맥 질환, 뇌혈관성 질환 등의 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) 항염증 작용
본 시험예에 사용한 동물 및 시약은, 특별히 기재하는 것 이외에는, 이하와 같다.
CD1 마우스 (6 내지 10 주령, 수컷 및 암컷) 는, 닛폰 찰즈·리바사로부터 구입하고, 온도 및 습도의 관리하 사육하고, 사료 및 음료수를 자유롭게 섭취시킨다. 1 군 5 마리의 동물을, 5 일간의 순화 사육 후에 실험에 사용한다.
포르볼 12-밀리스테이트-13-아세테이트 (TPA) 는, 자극성의 접촉성 피부염을 야기한다. 0.03% (w/v) TPA/아세톤 용액 10㎕ 를 시험 마우스의 왼쪽 귀 내면 및 외면 각각에 도포한다 (계 20㎕). 오른쪽 귀에는 아세톤만을 도포한다. TPA 도포의 45 분후 및 4 시간 후에, 시험 화합물 (10mM-아세톤 용액) 20㎕ 를 양쪽 귀의 양면에 도포한다. 컨트롤군 동물은, 동일하게 용매로서 사용한 아세톤만으로 처리한다.
알레르기성 접촉 피부염은, CD1 암컷 마우스의 털을 깎은 등에 15% (w/v) 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온 (옥사졸론)/아세톤 용액 20㎕ 를 1 일 1 회, 2 일간 도포하여 감작시키고, 7 일째에 2% 옥사졸론/아세톤 용액 10㎕ 를 왼쪽 귀의 양면에 도포하여 야기시킨다. 오른쪽 귀에는 아세톤만을 도포한다. 귀로의 옥사졸론 도포의 45 분후 및 4 시간 후에, 시험 화합물 (10mM-아세톤 용액) 20㎕ 또는 아세톤을 상기 기술한 바와 동일하게 하여 도포한다.
염증의 정도는, TPA 또는 옥사졸론에 의해 염증이 야기된 18 시간 후에, 시 험 화합물로 처리한 왼쪽 귀와, 용매로 처리한 오른쪽 귀의, 귀의 두께, 및/또는, 귀 중량의 증가 비율을 측정하여 평가한다. 귀의 두께는, 디지털 노기스로 측정하고, 귀 중량의 변화를 측정하기 위해, 6㎜ 펀치를 사용하여 조직을 채취한다. 염증의 정도는, 다음 식에 따라서 정량화된다 :
귀 증대율(%)=100×[(a)-(b)/(b)]
[식 중, (a) 는, 시험 화합물로 처리한 왼쪽 귀의 두께 또는 중량이고, (b) 는, 컨트롤의 오른쪽 귀의 두께 또는 중량이다]
본 방법으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 우수한 항염증 작용을 나타내어, 염증성 질환을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 3) 혈당 강하 작용
본 발명의 화합물의 혈당 강하 작용은, 이하와 같이 하여 측정된다.
닛폰 쿠레아사로부터 구입한 KK 마우스 (4 내지 5 월령) 의 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취한다. 원심 분리한 후, 혈장 글루코오스 농도를 글루코오스 분석 장치 (Glucoloader-GXT, A&T 사) 에 의해 측정한다. 이들 당뇨병 발증 마우스의 군을 나누고 (1 군 3 내지 4 마리), 0.1 내지 0.001% (w/w) 의 시험 화합물을 함유하는 분말상 먹이 (F-2, 후나바시 농장) 를 7 일간 준다. 시험 화합물이 투여된 마우스군을 시험 화합물 투여군으로 하고, 시험 화합물을 포함하지 않은 분말상 먹이가 투여된 마우스군을 컨트롤군으로 한다. 7 일후, 각 마우스의 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈장 글루코오스 농도를 측정한다. 혈장 글루코오스 저하율은, 다음 식으로부터 산출된다 :
혈장 글루코오스 저하율(%)=(컨트롤군의 평균 혈장 글루코오스 농도-시험 화합물 투여군의 평균 혈장 글루코오스 농도)×100/컨트롤군의 혈장 글루코오스 농도.
본 방법으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 우수한 혈당 강하 작용을 나타내어, 당뇨병을 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 하드캡슐제
표준 이분식 하드젤라틴 캡슐에, 분말상의 실시예 1 의 화합물 (100㎎), 락토오스 (150㎎), 셀룰로오스 (50㎎), 및 스테아르산 마그네슘 (6㎎) 을 충전하여 하드 캡슐을 제조하고, 세정후, 건조시킨다.
(제제예 2) 소프트캡슐제
대두유, 올리브유와 같은 소화성 유상물, 및 실시예 2 의 화합물의 혼합물을, 100㎎ 의 활성 성분을 함유하도록, 젤라틴 중에 주입하여 소프트캡슐을 제조하고, 세정후, 건조시킨다.
(제제예 3) 정제
실시예 3 의 화합물 (100㎎), 콜로이드성 이산화 규소 (0.2㎎), 스테아르산 마그네슘 (5㎎), 미결정성 셀룰로오스 (275㎎), 전분 (11㎎), 및 락토오스 (98.8㎎) 를 사용하고, 통상적인 방법에 따라서 정제를 제조한다. 얻어진 정제에는, 필요에 따라, 코팅을 실시할 수 있다.
(제제예 4) 현탁제
현탁제 5㎖ 중에, 미분화된 실시예 4 의 화합물 (100㎎), 카르복시메틸셀룰 로오스나트륨 (100㎎), 벤조산 나트륨 (5㎎), 소르비톨 용액 (일본 약국방, 1.0g), 및 바닐린 (0.025㎖) 을 함유하도록, 현탁제를 제조한다.
(제제예 5) 크림
화이트 페트로라톰 (40 중량%), 미결정성 왁스 (3 중량%), 라놀린 (10 중량%), 소르비탄모노라우레이트 (5 중량%), 0.3% 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노라우레이트 (0.3 중량%), 및 물 (41.7 중량%) 로 이루어지는 5g 의 크림 중에, 미분화된 실시예 5 의 화합물 (100㎎) 을 혼입함으로써, 크림을 제조한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, LXR 에 대하여 우수한 결합 활성을 가지며, 또한, 흡수, 체내 분포, 혈중 반감기 등의 면에서, 우수한 약물 동력학적 성질을 가지며, 신장, 간장, 및 다른 장기에 대한 독성도 낮다. 따라서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, 온혈 동물용, 바람직하게는, 인간용 의약으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, LXR 모듈레이터, LXR 아고니스트, 또는, LXR 안타고니스트, 바람직하게는, LXR 모듈레이터 또는 LXR 아고니스트, 보다 바람직하게는, LXR 모듈레이터로서 유용하다. 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, ABCA1 발현 유도, 또는, 콜레스테롤 역전송 촉진을 위한 의약으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 에스테르는, 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 자기 면역 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관성 질환, 신장 질환, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 신장염, 간염, 암, 또는, 알츠하이머병 ; 보다 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환 또는 당뇨병 ; 더욱 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환 ; 더욱 더 바람직하게는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 또는, 동맥 경화성 심질환 ; 가장 바람직하게는, 동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (77)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    Figure 112010058403948-pct00342
    [식 중, R1 은, 식 -COR9 [식 중, R9 는, C1-C10 알킬기, C1-C10 알콕시기, 할로게노 C1-C10 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C10 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C10 알콕시기를 나타낸다), 페닐-(C1-C10 알콕시)기, C1-C10 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C10 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기를 나타내고 ;
    R2 는, 수소 원자, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는 동일하거나 또는 상이하다), 또는, 할로게노기를 나타내고 ;
    R3 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기 (당해 할로게노 C1-C6 알킬기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다), (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬티오)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬술피닐)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬술포닐)-(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알킬아미노)-(C1-C4 알킬)기, [디(C1-C4 알킬)아미노]-(C1-C4 알킬)기 (당해 알킬기는 동일하거나 또는 상이하다), C3-C6 시클로알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 또는, 할로게노기를 나타내고 ;
    R4 및 R5 는, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C6 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), 또는, 할로게노기를 나타내고 ;
    R6 및 R7 은, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고 ;
    R8 은, 식 -X2R10
    [식 중, R10 은, 식 -COR11 [식 중, R11 은, C1-C6 알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)옥시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, [(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기, 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C6 알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -SO2R12 [식 중, R12 는, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C3-C8 시클로알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, [(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, 또는, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -N(R13)COR14 [식 중, R13 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 또는, C3-C8 시클로알킬기를 나타내고, R14 는, 수소 원자, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 또는, C3-C8 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -N(R13)SO2R15 [식 중, R13 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R15 는, C1-C6 알킬기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, 또는, C3-C8 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    X2 는, 단결합, C1-C4 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C4 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기를 나타내고 ;
    X1 은, 식 -NH-, -NR16- (식 중, R16 은, C1-C4 알킬기를 나타낸다), -O-, -S-, -SO-, 또는, -SO2- 를 갖는 기를 나타내고 ;
    Y1 은, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 를 나타내고 ;
    Y2 는, 6 내지 10 원자 아릴기, 치환 6 내지 10 원자 아릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 고리상 탄화수소기 (단, Y1 은, 당해 불포화 고리상 탄화수소기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합한다), 치환 9 내지 10 원자 불포화 고리상 탄화수소기 (단, Y1 은, 당해 불포화 고리상 탄화수소기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 10 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합한다), 또는, 치환 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 를 나타내고 ;
    치환기군 α 는, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
    치환기군 β 는, C1-C6 알킬기, 히드록시(C1-C6 알킬)기, 카르복시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)카르보닐-(C1-C6 알킬)기, 할로게노 C1-C6 알킬기 (당해 할로게노 C1-C6 알킬기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다), (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C2-C7 알케닐기, C2-C7 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, 포르밀아미노기, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, (C3-C8 시클로알킬)카르보닐아미노기, N-[(C1-C6 알킬)카르보닐]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, N-(C1-C6 알킬술포닐)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C1-C6 알킬술포닐)-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기, 포르밀기, (C1-C6 알킬)카르보닐기, 카르복실기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, (C3-C8 시클로알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타내고 ;
    치환기군 γ 는, C1-C6 알킬기, 히드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, 메르캅토(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬티오)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬술피닐)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬술포닐)-(C1-C6 알킬)기, 아미노(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬아미노)-(C1-C6 알킬)기, (C3-C8 시클로알킬아미노)-(C1-C6 알킬)기, 디(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 디(C1-C6 알킬)아미노 부분의 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디(C3-C8 시클로알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, 메르캅토기, C1-C6 알킬티오기, C3-C8 시클로알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C3-C8 시클로알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C3-C8 시클로알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, 및 할로게노기로 이루어지는 군을 나타낸다]
    로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9a [식 중, R9a 는, C1-C6 알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9b [식 중, R9b 는, C1-C6 알콕시기 또는 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다) 를 나타낸다] 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9c (식 중, R9c 는, C3-C5 알콕시기를 나타낸다) 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 가, 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 히드록실기, 플루오로기, 또는, 클로로기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2 가, 수소 원자 또는 히드록실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2 가, 히드록실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C1-C4 알콕시기, 플루오로기, 또는, 클로로기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시기, 플루오로기, 또는, 클로로기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 또는, 클로로기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R3 이, 트리플루오로메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5 가, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 히드록실기, 메톡시기, 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R4 가, 수소 원자이고, R5 가, 수소 원자 또는 히드록실기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5 가, 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R6 및 R7 이, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R6 및 R7 이, 수소 원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R8 이, 식 -X2aR10a
    [식 중, R10a 는, 식 -COR11a [식 중, R11a 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C4 알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -SO2R12a [식 중, R12a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)기, C3-C6 시클로알킬기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 또는, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -N(R13a)COR14a [식 중, R13a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타내고, R14a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -N(R13a)SO2R15a [식 중, R13a 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R15a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    X2a 는, 단결합, C1-C2 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C2 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    치환기군 γ1 은, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메틸티오메틸기, 메틸티오에틸기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 시클로프로필아미노메틸기, 시클로프로필아미노에틸기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, (N-메틸-N-에틸아미노)메틸기, 디시클로프로필아미노메틸기, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 시클로프로필옥시기, 메틸티오기, 에틸티오기, 시클로프로필티오기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디시클로프로필아미노기, N-시클로프로필-N-메틸아미노기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R8 이, 식 -X2bR10b
    [식 중, R10b 는, 식 -COR11b [식 중, R11b 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)옥시기, C3-C5 시클로알킬옥시기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 또는, 히드록실아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -SO2R12b [식 중, R12b 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    X2b 는, 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 또는 치환 에틸렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    치환기군 γ2 는, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 메톡시메틸기, 아미노메틸기, 메틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, (N-메틸-N-에틸아미노)메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R8 이, 식 -X2cR10c
    [식 중, R10c 는, 식 -COR11c (식 중, R11c 는, 히드록실기 또는 메톡시기를 나타낸다) 를 갖는 기, 또는,
    식 -SO2R12c (식 중, R12c 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2c 는, 단결합, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ3 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    치환기군 γ3 은, 메틸기, 에틸기, 히드록시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메톡시기, 및 에톡시기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    R8 이, 식 -X2dR10d
    [식 중, R10d 는, 식 -COR11d (식 중, R11d 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2d 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ4 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    치환기군 γ4 는, 메틸기, 에틸기, 및 히드록시메틸기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    R8 이, 식 -X2eR10e
    [식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    R8 이, 식 -X2fR10f
    [식 중, R10f 는, 식 -SO2R12f (식 중, R12f 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2f 는, 단결합을 나타낸다] 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  25. 제 1 항에 있어서,
    X1 이, 식 -NH-, -O- 또는 -S- 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  26. 제 1 항에 있어서,
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    Y1 이, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타낸다), 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다) 이고,
    치환기군 α1 은, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  28. 제 1 항에 있어서,
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다) 이고,
    치환기군 α2 는, 메틸기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  29. 제 1 항에 있어서,
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 5 및 2 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  30. 제 1 항에 있어서,
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  31. 제 1 항에 있어서,
    Y2 가, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합한다), 치환 인다닐기 또는 치환 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타낸다), 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는, 크로마닐기를 나타낸다), 또는, 치환 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는 크로마닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 이고 ;
    치환기군 β1 은, C1-C6 알킬기, 히드록시(C1-C4 알킬)기, 카르복시(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알콕시)카르보닐-(C1-C4 알킬)기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, C3-C6 시클로알킬기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 포르밀아미노기, (C1-C4 알킬)카르보닐아미노기, (C3-C6 시클로알킬)카르보닐아미노기, N-[(C1-C4 알킬)카르보닐]-N-(C1-C4 알킬)아미노기, N-[(C3-C6 시클로알킬)카르보닐]-N-(C1-C4 알킬)아미노기, C1-C4 알킬술포닐아미노기, N-(C1-C4 알킬술포닐)-N-(C1-C4 알킬)아미노기, 포르밀기, (C1-C4 알킬)카르보닐기, 카르복실기, (C1-C4 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 시아노기, 니트로기, 플루오로기, 클로로기, 및 브로모기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  32. 제 1 항에 있어서,
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 티아졸릴기 (당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티아졸릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다) 이고 ;
    치환기군 β2 는, C1-C4 알킬기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, C3-C4 시클로알킬기, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 포르밀기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  33. 제 1 항에 있어서,
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 이고 ;
    치환기군 β3 은, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 히드록시메틸기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 메톡시기, 메탄술포닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 시아노기, 니트로기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  34. 제 1 항에 있어서,
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 이고 ;
    치환기군 β4 는, 메틸기, 에틸기, 및 플루오로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  35. 제 1 항에 있어서,
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β5 에서 선택되는 1 개의 기, 2 개의 메틸기, 또는, 2 개의 플루오로기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다) 이고 ;
    치환기군 β5 는, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  36. 제 1 항에 있어서,
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 3, 5 및 4 위치이다) 이고 ;
    치환기군 β6 은, C1-C4 알킬기, 메톡시기, 플루오로기, 및 클로로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  37. 제 1 항에 있어서,
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β7 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다) 이고 ;
    치환기군 β7 은, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 또는, 플루오로기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  38. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9a [식 중, R9a 는, C1-C6 알킬기, C1-C8 알콕시기, 할로게노 C1-C6 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C6 알콕시기는, 1 내지 7 개의 할로게노기로 치환된 C1-C6 알콕시기를 나타낸다), C1-C6 알킬아미노기, 또는 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 히드록실기, 플루오로기, 또는, 클로로기이고 ;
    R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기이고 ;
    R4 및 R5 가, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 시클로프로필기, 히드록실기, 메톡시기, 플루오로기, 클로로기, 또는, 브로모기이고 ;
    R6 및 R7 이, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기이고 ;
    R8 이, 식 -X2aR10a
    [식 중, R10a 는, 식 -COR11a [식 중, R11a 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)옥시기, C3-C6 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C4 알킬)아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -SO2R12a [식 중, R12a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)기, C3-C6 시클로알킬기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, [(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬)]아미노기, C3-C6 시클로알킬아미노기, 또는 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -N(R13a)COR14a [식 중, R13a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타내고, R14a 는, 수소 원자, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는 C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -N(R13a)SO2R15a [식 중, R13a 는, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R15a 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    X2a 는, 단결합, C1-C2 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C2 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -NH-, -O- 또는 -S- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타낸다), 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리다지닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합한다), 치환 인다닐기 또는 치환 테트라히드로나프틸기 (단, Y1 은, 당해 인다닐기 또는 테트라히드로나프틸기에 있어서의 벤젠고리 부분에 결합하고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타낸다), 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 헤테로시클릴기는, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 또는, 피리미디닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는, 크로마닐기를 나타낸다), 또는, 치환 9 내지 10 원자 불포화 헤테로시클릴기 (단, Y1 은, 당해 불포화 헤테로시클릴기에 있어서의 방향고리 부분에 결합하고, 당해 불포화 헤테로시클릴기는, 인돌리닐기, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로벤조티에닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 또는, 크로마닐기를 나타내고, 당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β1 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  39. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9b [식 중, R9b 는, C1-C6 알콕시기 또는 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 수소 원자 또는 히드록실기이고 ;
    R3 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), C3-C5 시클로알킬기, C2-C4 알케닐기, C1-C4 알콕시기, 플루오로기, 또는, 클로로기이고 ;
    R4 가, 수소 원자이고, R5 가, 수소 원자 또는 히드록실기이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2bR10b
    [식 중, R10b 는, 식 -COR11b [식 중, R11b 는, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)옥시기, C3-C5 시클로알킬옥시기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 또는, 히드록실아미노기를 나타낸다] 를 갖는 기,
    식 -SO2R12b [식 중, R12b 는, C1-C4 알킬기, (C3-C5 시클로알킬)-(C1-C2 알킬)기, 또는, C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    X2b 는, 단결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 또는 치환 에틸렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 α2 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 5 및 2 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 티아졸릴기 (당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티아졸릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  40. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9c (식 중, R9c 는, C3-C5 알콕시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 메틸기, 에틸기, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 메톡시기, 플루오로기, 또는, 클로로기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2cR10c
    [식 중, R10c 는, 식 -COR11c (식 중, R11c 는, 히드록실기 또는 메톡시기를 나타낸다) 를 갖는 기, 또는,
    식 -SO2R12c (식 중, R12c 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2c 는, 단결합, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ3 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 5 및 2 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치, 또는, 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 티아졸릴기 (당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티아졸릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티아졸릴기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β2 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치, 또는, 3 및 5 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  41. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 2-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 트리플루오로메틸기, 또는, 클로로기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2dR10d
    [식 중, R10d 는, 식 -COR11d (식 중, R11d 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2d 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 치환기군 γ4 에서 선택되는 1 개의 기이거나, 또는, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는, 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 각각 5 및 2 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  42. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2eR10e
    [식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 티에닐기 (당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다), 또는, 치환 티에닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 β3 에서 선택되는 1 개의 기, 또는, 치환기군 β4 에서 선택되는 2 개의 기이고, 당해 티에닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 2 및 5 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  43. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2eR10e
    [식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다), 또는 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β5 에서 선택되는 1 개의 기, 2 개의 메틸기, 또는, 2 개의 플루오로기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 4 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  44. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2eR10e
    [식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 3, 5 및 4 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  45. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2eR10e
    [식 중, R10e 는, 식 -COR11e (식 중, R11e 는, 히드록실기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2e 는, 메틸렌기, 또는, 치환 메틸렌기 (당해 치환기는, 1 개의 메틸기이다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β7 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  46. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2fR10f
    [식 중, R10f 는, 식 -SO2R12f (식 중, R12f 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2f 는 단결합을 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다), 피리딜기 (당해 피리딜기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 3 및 5 위치이다), 또는, 치환 피리딜기 (당해 치환기는, 치환기군 β6 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 피리딜기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 3, 5 및 4 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  47. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 식 -COR9d (식 중, R9d 는, 2-메틸-2-프로폭시기를 나타낸다) 를 갖는 기이고 ;
    R2 가, 히드록실기이고 ;
    R3 이, 트리플루오로메틸기이고 ;
    R4 및 R5 가, 수소 원자이고 ;
    R6 및 R7 이, 수소 원자이고 ;
    R8 이, 식 -X2fR10f
    [식 중, R10f 는, 식 -SO2R12f (식 중, R12f 는, 메틸기를 나타낸다) 를 갖는 기를 나타내고,
    X2f 는, 단결합을 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    X1 이, 식 -O- 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 X1 및 Y2 의 치환 위치는, 1 및 4 위치이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기 (당해 페닐기에 결합하는 Y1 및 R8 의 치환 위치는, 각각 1 및 3 위치이다), 또는, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 치환기군 β7 에서 선택되는 1 개의 기이고, 당해 페닐기에 결합하는 Y1, R8 및 치환기의 치환 위치는, 각각 1, 3 및 2 위치이다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  48. 제 1 항에 있어서,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
    1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)-3-히드록시프로판산,
    2-[4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일]부탄산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-클로로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-메톡시-1,1'-비페닐-3-일)프로판산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
    1-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)시클로프로판카르복실산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-트리플루오로메틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    tert-부틸 6-[({2'-에틸-4'-[(메톡시카르보닐)메틸]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)메틸]-2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (2-아미노-4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-포르밀-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시아노-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-에틸-1,1'-비페닐-4-일)아세트산,
    (4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-3-일)아세트산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-3-(디메틸아미노)프로판산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-에틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
    [5-(4-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-4-메틸-2-티에닐]아세트산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-니트로-1,1'-비페닐-4-일)프로판산,
    2-[4-(5-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-피리디닐)-3-메틸페닐]프로판산,
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-이소프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2,3-디메틸-1,1'-비페닐-4-일)프로판산, 및
    2-(4'-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-2-시클로프로필-1,1'-비페닐-4-일)프로판산으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  49. 제 1 항에 있어서,
    R8 에 있어서의 식 -X2R10 을 갖는 기의 R10 에 나타난 식 -COR11 을 갖는 기에 있어서의 R11 이, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)옥시기, C3-C8 시클로알킬옥시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, [(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다), 디[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]아미노기, 디(C3-C8 시클로알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C3-C8 시클로알킬)-N-(C1-C6 알킬)아미노기, N-[(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)]-N-(C3-C8 시클로알킬)아미노기, 히드록실아미노기, 또는, 히드록실(C1-C6 알킬)아미노기이고,
    R8 에 있어서의 식 -X2R10 을 갖는 기의 X2 가, 단결합, C1-C4 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C4 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 γ 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기, 또는, 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  50. 제 1 항에 있어서,
    R8 이, 식 -X2gR10g
    [식 중, R10g 는, 식 -COR11g [식 중, R11g 는, 히드록실기, C1-C6 알콕시기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 또는, 디(C1-C6 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하며, 2 개의 당해 알킬기가 당해 아미노기의 질소 원자와 함께, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 내지 7 원자 포화 헤테로시클릴기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기, 또는, 테트라졸-5-일기를 나타내고,
    X2g 는, 단결합, C1-C4 알킬렌기, 또는, 치환 C1-C4 알킬렌기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, C1-C4 알킬기 및 할로게노기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 기이고, 당해 2 개의 치환기가 함께 에틸렌기 또는 트리메틸렌기를 형성해도 된다) 를 나타낸다] 를 갖는 기이고 ;
    Y1 이, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 이고 ;
    Y2 가, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는, 치환 5 내지 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 동일하거나 또는 상이하며, 치환기군 δ 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기이다) 이고 ;
    치환기군 δ 는, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기 (당해 할로게노 C1-C4 알킬기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알킬기를 나타낸다), 히드록실기, C1-C4 알콕시기, 할로게노 C1-C4 알콕시기 (당해 할로게노 C1-C4 알콕시기는, 1 내지 5 개의 할로게노기로 치환된 C1-C4 알콕시기를 나타낸다), C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디(C1-C4 알킬)아미노기 (당해 알킬기는, 동일하거나 또는 상이하다), 카르복실기, (C1-C4 알콕시)카르보닐기, 시아노기, 및 할로게노기로 이루어지는 군인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
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  56. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함하는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 관상 동맥 질환 또는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  57. 제 56 항에 있어서,
    동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  58. 제 56 항에 있어서,
    동맥 경화증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  59. 제 56 항에 있어서,
    동맥 경화성 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
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  67. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염; 그리고 HMG-CoA 환원 효소 저해제, CETP 저해제, ACAT 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 담즙산 흡착 이온 교환 수지, 피브레이트계 약제, 니코틴산 유도체, 안지오텐신 Ⅱ 저해제, 및 이뇨제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약을 유효 성분으로서 함유하는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환 또는 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  68. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 ; 그리고 HMG-CoA 환원 효소 저해제, CETP 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 의약을 유효 성분으로서 함유하는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환 또는 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  69. 제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 및 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 유효 성분으로서 함유하는, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 심혈관성 질환, 또는, 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  70. 제 69 항에 있어서,
    HMG-CoA 환원 효소 저해제가, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 또는, 로스바스타틴인 의약 조성물.
  71. 제 69 항에 있어서,
    HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로스바스타틴인 의약 조성물.
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