KR100458983B1

KR100458983B1 - 광학적으로 활성인 세린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100458983B1
Application number: KR1020040014957A
Authority: KR
Inventors: 유호성; 홍유화; 장도영; 권순정
Original assignee: 주식회사 에스텍파마
Priority date: 2004-03-05
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2004-12-03
Also published as: JP4170990B2; JP2005247828A; WO2005085178A1

Abstract

본 발명은 키랄 금속 착물의 비대칭 알돌 축합물을 극성 유기용매 중에서 산으로 분해하는 단계; 및 얻어진 생성물의 히드록실화(hydroxylation) 반응을 수행하는 단계를 포함하는 L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린 또는 그의 염의 제조방법 및 그의 제조 중간체를 제공한다.

Description

광학적으로 활성인 세린 유도체의 제조방법{Processes for preparing an optically active serine derivative}

본 발명은 광학적으로 활성인 세린 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 드록시도파(droxidopa)로 알려진 광학적으로 활성인 세린 유도체 또는 그의 염의 제조방법 및 그의 제조 중간체에 관한 것이다.

드록시도파(droxidopa) 또는 그의 염은 순환계 및 중추신경계에 활성을 가지며, 파킨슨병, 우울증, 말초기립성 저혈압 등의 치료제로서 유용한 약물이다. 드록시도파는 광학적으로 활성인 세린 유도체로서, 그 화학명은 L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린[L-threo-(2S,3R)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine]이고, 하기 화학식 1a의 구조를 갖는다.

미국특허 제3,920,728은 4가지의 이성체 형태(isomeric form)로부터 드록시도파를 포함한 각각의 이성체를 분리하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 4가지의 이성체 형태(isomeric form)로부터 분리를 수행함으로써, 최대 수율이 25%을 초과할 수 없다는 문제점이 있다.

또한, 미국특허 제5,739,387호(일본 특개평 제9-031038호, 제9-301961호, 제8-231518호)는 DOPA로부터 얻어진 N-아세틸 DOPA 유도체로부터 드록시도파를 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 그러나, 이 방법은 고가의 시약인 DOPA를 사용함으로써, 고비용의 제조경비가 소요되는 단점이 있다.

일본 특개평 제9-249626호는 키랄 디올(chiral diol) 유도체를 합성한 후, 아지도(azido)기를 도입하고 환원시켜, 드록시도파를 제조하는 방법을 개시한 바 있으며, 일본 특개소 제61-275254호 및 일본 특개평 제5-239025호는 벤즈알데히드(Benzaldehyde) 유도체를 출발물질로 사용하여 쓰레오-N-프탈로일-3-(3,4-디히드록시페닐)세린을 제조한 후, 드록시도파를 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 그러나, 상업적 규모의 대량생산 및 수율의 측면에서 새로운 제조방법의 개발이 당업계에 요구된다.

한편, J. Am. Chem. Soc. 107, 4252-4259, 1985 는 알데히드 및 케톤을 글라이신과 축합하여 디아스테레오(diastereo-) 및 에난티오(enantio-) 선택성 β-히드록시-α-아미노산의 제조방법을 개시한 바 있다. 즉, 하기 구조식을 갖는 글라이신과 금속의 키랄 착물(chiral complex)을, 알데히드 및 케톤 등과 반응시켜 D-쓰레오-(2R,3S)-β-페닐세린 유도체를 제조하는 방법을 개시한 바 있다.

또한, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3143-3154, 1993 은 상기 키랄 착물을 이용하여 측쇄에 불소(fluorine) 원자를 갖는 β-히드록시-α-아미노산의 제조방법을 개시한 바 있다.

그러나, 상기 선행기술들(즉, J. Am. Chem. Soc. 107, 4252-4259, 1985 또는 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3143-3154, 1993)을 이용하여 광학적으로 활성인 세린 유도체를 제조하고자 할 경우, D-쓰레오-(2R,3S)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린이 주로 얻어지게 되며, 드록시도파인 L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린은 순수하게 얻기가 매우 곤란하다. 더욱이, 상기 선행기술에 따라 드록시도파를 제조할 경우, 트리에틸아민-메탄올 혼합용매에서의 반응시간이 3일 이상 소요되고, 쓰레오-(2S,3R) 형태 및 에리쓰로-(2S,3S) 형태의 1:1 ∼ 2:1 혼합물이 생성되며, (2R,3S) 및 (2R,3R)의 혼합물도 5 ∼ 20% 생성됨으로써, 순수한 목적화합물인 L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린 즉, 드록시도파 제조를 위한 상업적 적용은 매우 어렵다는 문제점이 있다.

또한, 상기 선행기술들에 따라 드록시도파를 제조하는 경우, 페닐 고리에 존재하는 2개의 히드록시기로 인하여 반응(즉, 알돌 축합반응) 자체가 진행되지 않는다는 문제점이 있다.

본 발명은 높은 광학적 순도를 갖는 드록시도파를 높은 수율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법 및 그의 제조 중간체를 제공한다. 즉, 본 발명은 L-쓰레오-(2S,3R)-β-히드록시-α-아미노산의 입체화학을 갖는 드록시도파를 높은 순도와 높은 수율로 제조하는 입체선택적 제조 방법 및 그의 제조 중간체로서 유용한 키랄 금속 착물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 드록시도파의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 목적은 드록시도파의 제조 중간체로서 유용한 중간체를 제공하는 것을 포함한다.

본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 2의 화합물을 극성 유기용매 중에서 산으로 분해하여 화학식 1b의 화합물을 얻는 단계; 및 상기 화학식 1b의 화합물의 히드록실화(hydroxylation) 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 드록시도파(즉, L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린) 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다:

식 중, R¹및 R²는, 각각 독립적으로, 벤질, p-니트로벤질, p-플루오로벤질, p-트리플루오로벤질, C₁∼C₄알콕시 C₁∼C₄알킬, 또는 C₁∼C₄알킬이며; M은 Cu²⁺, Ni²⁺, 또는 Zn²⁺이다.

본 발명의 제조방법에 있어서, R¹및 R²가 모두 벤질인 경우, 히드록실화 반응을 쉽게 진행할 수 있으므로, 바람직하다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 극성 유기용매로는 C₁∼C₇의 알콜, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다. 또한, 화학식 1b의 화합물을 제조하는 데 사용되는 상기 산으로는 무기산 및 유기산을 모두 사용할 수 있으며, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 초산, 또는 트리플루오로메틸아세트산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.

상기 산의 사용량은 사용하는 산의 종류에 따라 상이하나, 화학식 2의 화합물 1당량에 대하여, 약 20 당량 이상, 바람직하게는 약 30 당량을 사용할 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물의 분해반응은 -10 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 약 50℃에서 수행할 수 있으며, 약 10분 ∼ 5 시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행할 수 있다.

분해 반응후 남게되는 중간체 즉, D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논은 90% 이상 회수가 가능하며, 라세미화가 일어나지 않고 다음 반응에 계속적으로 사용이 가능하므로, 경제적으로 매우 유리하다.

상기 히드록실화 반응은 통상의 히드록실화 반응을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 Pd/C, Pt 등의 금속 및 산(예를 들어, HCl, HBr 등) 존재하에서 수소를 가함으로써 수행될 수 있다. 또한, 용매는 상기한 바와 같은 극성 유기용매(예를 들어, 에탄올)를 사용하여 -10 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 20℃에서 반응을 수행할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서, 상기 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을, 염기 존재하에서, 반응시켜 제조할 수 있다.

식 중, R¹, R², 및 M은 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘 및 수산화바륨 등의 알칼리토금속 수산화물; 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 포타시움 t-부톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드; NHR³R⁴(R³및 R⁴는 같거나 상이할 수 있으며, 각각 C₁∼C₇의 알킬이다); NH₂R⁵(R⁵는 C₁∼C₉의 알킬이다); 테트라부틸암모니움 히드록사이드 및 벤질트리메틸암모니움 히드록사이드 등의 4급 아민 수산화물; NaH; 및 NaNH₂로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이 중, 입체선택성을 최대한 증대시키기 위해서, 알칼리금속 알콕사이드(예를 들어, 소듐 메톡사이드), NaH, 또는 NaNH₂를 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 염기의 사용량은 사용하는 염기의 종류에 따라 상이하나, 화학식 3의 화합물 1당량에 대하여, 약 3 당량 이상, 바람직하게는 약 7 당량을 사용할 수 있다.

화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물과의 반응은 비대칭 알돌 축합 반응으로서, 극성 유기용매(예를 들어, 상기한 극성 유기용매; 바람직하게는 메탄올) 중에서 약 1시간 동안 반응시켜 수행할 수 있다. 화학식 3의 화합물 1당량에 대한 화학식 4의 화합물의 사용량은 약 1 당량이 바람직하다. 그러나, 화학식 4의 화합물이 상대적으로 저렴한 것을 감안하여, 화학식 3의 화합물에 대하여 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 화학식 3의 화합물은 D-프롤린과 벤질클로라이드를 반응시켜 D-N-벤질프롤린을 제조하는 단계; 상기 D-N-벤질프롤린과 2-아미노벤조페논을 반응시켜 D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논을 제조하는 단계; 및 상기 D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논, M(즉, Cu²⁺, Ni²⁺, 또는 Zn²⁺)을 포함하는 염 또는 그의 수화물, 및 글라이신을 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 상기 화학식 3의 화합물의 제조방법을 반응식으로 요약하면 반응식 1과 같다.

D-프롤린과 벤질클로라이드를 반응시켜 D-N-벤질프롤린을 제조하는 단계는 수산화칼륨 등의 염기 존재하에서, 이소프로필알콜 등의 알콜 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 약 40℃ 중에서 약 6 시간 동안 수행할 수 있다.

상기 D-N-벤질프롤린과 2-아미노벤조페논을 반응시켜 D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논을 제조하는 단계는 티오닐 클로라이드(SOCl₂) 존재하에서 디클로메탄 등의 통상의 유기용매를 사용하여 수행할 수 있다. 즉, D-N-벤질프롤린의 디클로로메탄 용액을 약 -20 ∼ -30 ℃로 유지하면서 티오닐 클로라이드(SOCl₂)를 서서히 적가한 다음, 2-아미노벤조페논을 서서히 가함으로써 반응을 수행할 수 있다.

또한, 상기 D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논, M(즉, Cu²⁺, Ni²⁺, 또는 Zn²⁺)을 포함하는 염 또는 그의 수화물, 및 글라이신을 반응시키는 단계는 수산화칼륨 등의 염기 존재하서 메탄올 등의 알콜을 용매로 사용하여 약 40∼50 ℃ 중에서 수행할 수 있다. 상기 Cu²⁺, Ni²⁺, 또는 Zn²⁺을 포함하는 염으로는 질산염 형태(예를 들어, Ni(NO₃)₂등), 할로겐염 형태(예를 들어, NiCl₂, NiBr₂등), 아세테이트 형태(예를 들어, Ni(OAc)₂등), 또는 황산염 형태(예를 들어, NiSO₄등)일 수 있다. 또한, 상기 Cu²⁺, Ni²⁺, 또는 Zn²⁺을 포함하는 염의 수화물로는 다양한 형태의 수화물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 Ni(NO₃)₂·6H₂O 를 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법을, 화학식 3의 화합물을 출발물질로 하여, 전체적인 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1로 요약할 수 있다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 드록시도파의 제조용 중간체로서 유용한 화학식 2의 화합물 및/또는 화학식 3의 화합물을 제공한다.

<화학식 2>

<화학식 3>

식 중, R¹, R², 및 M은 상기에서 정의한 바와 같다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. D-N-벤질프롤린(D-N-benzylproline)의 제조

D-프롤린(115g, 1mol), 수산화칼륨(168.3g, 3mol), 및 이소프로필알콜(1L)의 현탁액을 40℃에서 교반하였다. 현탁액이 투명해진 후, 벤질클로라이드(137.3g,1.1mol)를 서서히 첨가하여 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ∼ 5 ℃로 냉각 후, 진한 염산(145mL)으로 pH를 5 ∼ 6으로 조절하였다. 이 반응액을 클로로포름(3L)으로 희석하여 18시간 교반한 후, 생성된 염화칼륨을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하여 아세톤으로 재결정하여 표제화합물 161.8g(수율 79%)을 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl3,ppm) : δ 7.2∼7.4(m, 5H), 4.0∼4.4(dd, 2H), 3.8(dd,1H), 3.6∼3.7(m,1H), 2.8(dd,1H), 1.8∼2.4(m,4H)

[α]_D ²⁵= + 28.4 (c = 1, EtOH)

녹는점 = 174 ∼ 175 ℃

실시예 2. D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논(D-2-[N-(N'-benzylprolyl) amino]benzophenone)의 제조

디클로로메탄(500mL) 중의 D-N-벤질프롤린(100g, 487mmol) 용액을 -20 ∼ -30 ℃로 유지하면서 티오닐 클로라이드(SOCl₂)(35.5mL, 487mmol)를 서서히 적가 하였다. 이 반응액이 투명해질 때까지 -10 ℃를 유지하면서 교반한 후, 2-아미노벤조페논(86.5g, 438mmol)이 디클로로메탄(250mL)에 용해된 용액을 -30 ℃로 유지하면서 서서히 적가하였다. 아실 클로라이드가 반응상에서 소모된 것이 확인된 다음, 0℃로 냉각하여 탄산나트륨 수용액를 첨가하였다. 이 반응액을 디클로로메탄으로 추출하여 증류수 및 포화소금물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에탄올로 재결정 및 여과하여 표제화합물 126g(수율 74%)를 제조 하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,ppm) : δ 7.0∼8.62(m, 14H), 3.6∼4.0(d, 2H), 3.4(dd,1H), 3.1∼1.8(m,6H)

[α]_D ²⁵= + 133.1 (c = 0.5, MeOH)

녹는점 = 100 ∼ 100.5 ℃

실시예 3. 글라이신-Ni-D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논(glycine-Ni-D-2-[N-(N'-benzylprolyl)amino]benzophenone)의 제조

D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논(60g, 156mmol), Ni(NO₃)₂·6H₂O(91g, 312mmol), 글라이신(58.5g, 780mmol)을 메탄올(600mL)에 녹였다. 온도를 40∼50 ℃로 가온하여 반응혼합물이 녹색으로 변한 다음, 수산화칼륨(61.3g, 1.1mol)을 메탄올(250mL)에 녹인 용액을 적가하였다. 온도를 45∼55 ℃로 유지하면서 한시간 동안 교반한 후, 온도를 10℃로 내리고 아세트산(55mL)를 천천히 적가하였다. 물을 가하여 반응혼합물의 부피를 2.5L까지 맞추고, 6시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제화합물 58g(수율 75%)을 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,ppm) : δ 8.2∼6.6(m, 14H), 4.4(d, 1H), 3.68(s, 2H),3.5(d,1H), 3.9∼1.8(m,7H)

[α]_D ²⁵= - 2005 (c = 0.5, MeOH)

실시예 4. 1-히드록시-1-(3,4-디벤질옥시페닐)글라이신-Ni-D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논(1-hydroxy-1-(3,4-dibenzyloxyphenyl)glycine-Ni-D-2-[N-(N'-benzylprolyl)amino]benzophenone)의 제조

[방법 1] 건조된 플라스크에 질소 풍선을 달고, 3,4-디벤질옥시벤즈알데히드(18.4g, 58mmol), 소듐 메톡사이드(20mL 28% in MeOH, 90mmol), 글라이신-Ni-D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논(20g, 40mmol), 및 메탄올(50mL)을 넣고 교반하였다. 1시간 동안 교반하여 반응이 완결된 것을 확인한 후, 여과하여 녹지 않은 3,4-디벤질옥시벤즈알데히드를 제거하였다. 여액을 20% 아세트산(40mL)에 천천히 적가한 후, 생성되는 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척한 후, 건조하여 적색의 표제화합물 26.8g (수율 82%)을 제조하였다.

¹H-NMR(CDCl₃,ppm) : δ 8.6∼6.0(m, 27H), 5.2∼3.5(d, 8H), 4.6∼1.4(m, 7H)

[α]_D ²⁵= + 563.2 (c = 0.5, CHCl₃)

[방법 2] 리튬 (0.18g, 25mmol)를 메탄올 (10mL)에 용해시키고, 질소 기류하실온에서 글라이신-Ni-D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논 (5g, 10mmole)을 가하였다. 10분간 교반한 후, 3,4-디벤질옥시벤즈알데히드 (6.4g, 20mmol)를 가하고 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 녹지않은 3,4-디벤질옥시벤즈알데히드를 제거하였다. 여액을 20% 아세트산(10mL)에 천천히 적가한 후, 생성되는 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척한 후, 건조하여 적색의 표제화합물 6.53g(80%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm) : δ 8.6∼6.0(m, 27H), 5.2∼3.5(d, 8H), 4.6∼1.4(m, 7H)

[α]_D ²⁵= + 563.2 (c = 0.5, CHCl₃)

실시예 5. L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디벤질옥시페닐)세린(L-threo-(2S,3R)-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serine)의 제조

1-히드록시-1-(3,4-디벤질옥시페닐)글라이신-Ni-D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논(5g, 6mmol)를 메탄올(75mL) 및 5N-염산(37.5mL)의 혼합용매에 현탁시키고, 50℃로 가온하였다. 한시간 교반한 후, 반응이 완결된 것을 확인하였다. 반응혼합물 중의 메탄올을 농축하고, 암모니아수로 pH를 6.6으로 하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 완전히 건조한 후, 아세톤에 현탁시키고 여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제화합물 2.2g (수율 93%)을 제조하였다.

녹는점 = 119.5 ∼ 120.4 ℃

¹H-NMR(DMSO-d₆,ppm) : δ 7.25 - 6.8(m, 13H), 5.1(s, 4H), 5.0(d, 1H), 3.25(d, 1H)

실시예 6. L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린(L-threo-(2S,3R)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine)의 제조

L-쓰레오-3-(3,4-디벤질옥시페닐)세린 (7g, 18mmol)를 에탄올(400mL)에 현탁시키고, 진한 염산(100mL) 및 10% Pd/C(600mg)를 가한 후, 1-2 기압하에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 반응혼합물을 에탄올에 녹이고, 디에틸아민과 에탄올의 혼합용액으로 pH를 5로 조절하였다. 반응혼합물을 0℃에서 24 시간 동안 방치하고, 생성된 고체를 여과한 다음, 에탄올과 에테르로 세척하여 표제화합물 3.16g (수율 85%)을 제조하였다.

¹H-NMR(D₂O/NaOH,ppm) : δ 6.5(dd, 2H), 6.4(d, 1H), 4.7(d, 1H)

[α]_D ²⁵= -39 (c = 1, 1N HCl)

녹는점 = 232 ∼ 243 ℃

본 발명의 제조방법은 저가의 반응시약을 사용하여 고순도 및 고수율로 L-쓰레오-(2S,3R)-33-(3,4-디히드록시페닐)세린 또는 그의 염을 제조할 수 있으며, 화학식 2 및/또는 3의 화합물은 드록시도파의 제조 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

화학식 2의 화합물을 극성 유기용매 중에서 산으로 분해하여 화학식 1b의 화합물을 얻는 단계; 및

상기 화학식 1b의 화합물의 히드록실화(hydroxylation) 반응을 수행하는 단계를 포함하는 L-쓰레오-(2S,3R)-3-(3,4-디히드록시페닐)세린 또는 그의 염의 제조방법:

<화학식 1b>

<화학식 2>

식 중, R¹및 R²는, 각각 독립적으로, 벤질, p-니트로벤질, p-플루오로벤질, p-트리플루오로벤질, C₁∼C₄알콕시 C₁∼C₄알킬, 또는 C₁∼C₄알킬이며;

M은 Cu²⁺, Ni²⁺, 또는 Zn²⁺이다.
제1항에 있어서, R¹및 R²가 모두 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 극성 유기용매가 C₁∼C₇의 알콜, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 산이 염산, 브롬산, 황산, 질산, 초산, 또는 트리플루오로메틸아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 히드록실화 반응이 금속 및 산 존재하에서 수소를 가함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을, 염기 존재하에서, 반응시켜 얻어진 것임을특징으로 하는 제조방법:

<화학식 3>

<화학식 4>

식 중, R¹, R², 및 M은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제6항에 있어서, 상기 염기가 알칼리금속 수산화물; 알칼리토금속 수산화물; 알칼리금속 알콕사이드; NHR³R⁴(R³및 R⁴는 같거나 상이할 수 있으며, 각각 C₁∼C₇의 알킬이다); NH₂R⁵(R⁵는 C₁∼C₉의 알킬이다); 4급 아민 수산화물; NaH; 및 NaNH₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은

D-프롤린과 벤질클로라이드를 반응시켜 D-N-벤질프롤린을 제조하는 단계;

상기 D-N-벤질프롤린과 2-아미노벤조페논을 반응시켜 D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논을 제조하는 단계; 및

상기 D-2-[N-(N'-벤질프롤릴)아미노]벤조페논, M(Cu²⁺, Ni²⁺, 또는 Zn²⁺)을 포함하는 염 또는 그의 수화물, 및 글라이신을 반응시키는 단계

를 포함하는 방법으로 제조된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 2의 화합물:

<화학식 2>

식 중, R¹, R², 및 M은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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