JP5880913B2 - パーキンソン病の体幹症状(姿勢反射異常)の治療剤 - Google Patents
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Description
上記概念はDAの前駆アミノ酸であるL−ジハイドロキシ−フェニルアラニン(L−Dopa)によるDA補充療法の有効性が示されて、更に支持された。その後、PA病に関する解明研究は更に進展し、ノルエピネフリン(以下、NE)神経である橋青斑核の変性やNE生合成酵素のDA β−水酸化酵素(以下、DBH)の低下も認められる事から、PA病はDA神経系の変性や機能低下を主病変とするが、あわせてNE神経系の変性や機能低下も伴う事が認識されるに至っている。
このように、PA病の治療方法として、1970年代に導入されたL−Dopa療法は現在でもPA病治療の主役であり、現在では末梢性脱炭酸酵素阻害剤(以下、DCI)との配合剤が普及している。
DCIとの配合剤は、末梢での脱炭酸によるDA生成を抑制する事により、悪心、吐気、低血圧等の末梢におけるDAによる副作用の発生を抑制すると共に、末梢におけるL−Dopaの不活性化を抑制する事ができる。そのため、より多くのL−Dopaを脳内に移行させる事ができ、同じL−Dopa投与量で効果の増強や効果持続時間の延長が図られたり、あるいは、より少量の投与で同じ効果を導く事が可能になっている。後者の効果を節減効果と見なし得て、かかる効果をもたらすDCIを節減剤(economizer)と呼称する事もある。
DOPSは非生理的アミノ酸であるが、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)により脱炭酸されて生理的ノルエピネフィリン(NE)に変換されるNE前駆体アミノ酸である。即ち、芳香族アミノ酸であるDOPSが脳内移行して脳内でNEに変換し、脳内のNEを補充しPA病の治療に貢献することが考えられた。
一方、PA病におけるすくみ足等の体幹症状(axial symptoms)に対してはL−Dopa療法があまり奏効しないことから、楢林は、これらの体幹症候はNE神経系の機能不全の可能性があると想定して、NE神経系賦活を目的として「すくみ足症状」を有するPA病患者にラセミ体のDOPSの投与を試み、その効果を臨床的に初めて認めた(非特許文献1)。
DOPSの効果が強くない理由としては、L−Dopaに比しアミン前駆体としてのDOPSのNEへの変換効率が低い事に由来しているためと考えられている。即ち、L−Dopaに比し、DOPSの脱炭酸反応速度が遅い事、およびDOPSの脳内移行性が低い事が示され、そのような事実からDOPSは脳内におけるNE前駆体アミノ酸としては期待されないと言う否定的報告もある(非特許文献3)。
以上のような状況から、L−Dopa療法で効果がない、PA病患者の体幹症状(特に、すくみ足)の改善、治療に対して、更に適切な治療剤、治療方法の開発が望まれていた。
その結果、DOPS単独使用ではなく、新たにCOMT阻害剤を追加し、更にL−Dopa製剤と併用することにより、PA病患者の体幹症状(特に、すくみ足)が顕著に改善されることを見出した。また、L−Dopa製剤が併用されていなくても、DOPSとCOMT阻害剤の併用のみで効果を示すことも認められた。
以上の結果、本発明者らはDOPSとCOMT阻害剤を併用投与する事により、PA病患者の体幹症状(特に、すくみ足)の効果的な改善、治療が可能であるとの知見を得た。これらに知見に基いて本発明者らは本件発明を完成した。
(1)DOPSとCOMT阻害剤を含有する配合剤あるいは両者を併用することからなる、PA病患者の体幹症状の治療剤。
(2)更にDA神経賦活剤を含有する配合剤あるいは更に併用することからなる、上記(1)に記載の治療剤。
(3)DA神経賦活剤がL−Dopa製剤である、上記(1)または(2)に記載の治療剤。
(4)PA病患者の症状が中等度以上である、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の治療剤。
(5)PA病患者が、以下の項目の一つ以上に該当する患者である、上記(1)〜(4)のいずれかに記載の治療剤、
a)H&Y3度以上のパーキンソン病患者で、すくみ足評価スケール(VAS)において,Off時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者、
b)L−Dopaとして1日200mg以上を1日3〜6分割服用しているPA病患者。
(6)PA患者が、上記a)〜b)の項目に総て該当する患者である、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の治療剤。
(7)PA患者がL−Dopa製剤に反応しない患者である、上記(1)に記載の治療剤。
(8)COMT阻害剤がエンタカポンである、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の治療剤。
(9)L−Dopa製剤とDOPS、エンタカポンを併用することからなる、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の治療剤。
(10)併用することが同時服用である、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の治療剤。
(11)DOPSの投与量が300〜1200mg/1日である、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の治療剤。
(12)DOPSの投与量が300〜900mg/1日である、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の治療剤。
(13)エンタカポンの投与量が150〜1200mg/1日である、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の治療剤。
(14)エンタカポンの投与量が150〜600mg/1日である、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の治療剤。
(15)L−Dopa製剤と同時に、DOPSとエンタカポンをそれぞれ100mg/1回併用する、上記(1)〜(14)のいずれかに記載の治療剤。
(16)体幹症状がすくみ足である、上記(1)〜(15)のいずれかに記載の治療剤。
(18)更にDA神経賦活剤を併用する、上記(17)に記載の方法。
(19)DA神経賦活剤がL−Dopa製剤である、上記(18)に記載の方法。
(20)体幹症状がすくみ足である、上記(17)〜(19)のいずれかに記載の方法。
(21)すくみ足評価スケール(VAS)を治療の指標に使用して、DOPSとCOMT阻害剤の同時併用により、PA病患者の体幹症状を治療する方法。
(22)更にDA神経賦活剤を併用する、上記(21)に記載の方法。
本発明の「DA神経賦活剤」とは、ドパミン神経系を賦活化させる薬剤のことを言い、例えば、L−ドーパ(ドパストン(R))、L−ドーパ・カルビドーパ配合剤(ネオドパストン(R)、メネシット(R))、L−ドーパ・ベンセラジド配合剤(マドーパ(R))、カルベゴリン(カバサール(R))、ブロモクリプチン(パーロデル(R))、
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(シンメトレル(R))等を挙げることができる。好ましいものとしては、L−ドーパ(ドパストン(R))、L−ドーパ・カルビドパ配合剤(ネオドパストン(R))等のL−Dopa製剤を挙げることができる。
本発明の「L−Dopa製剤」とは、L−Dopaを含有する公知の製剤であれば特に限定するものではなく、例えばL−Dopaとカルビドパ製剤、L−Dopaと塩酸ベンゼラジド製剤を挙げることができる。
これらL−Dopa療法において既に用いられているCOMT阻害剤、あるいはCOMT阻害剤として一般的に認められている薬剤を、本発明においても同様に用いることが出来る。本発明において、DOPSと併用して使うCOMT阻害剤の代表的例示としては、エンタカポン(コムタン(R))、トルカポン(タスマール(R))等が挙げられる。
本発明ではCOMT阻害剤はDOPSと併用投与されるが、その投与量としては、150〜1200mg/1日である。好ましい投与量としては、150〜600mg/1日であり、より好ましい投与量としては150〜300mg/1日を挙げることができる。本発明のDOPSと同様に、症状に応じて1日に3〜6回分割して投与することができる。
なお、DOPSとCOMT阻害剤の配合剤を、気分障害、睡眠障害または注意欠陥障害のラット動物モデルや神経調節性低血圧症のラット動物モデル、線維筋痛症のラット動物モデルに投与して有効であったと言う報告がある(特許文献1〜3)。しかし、PA患者のすくみ足治療に関する開示はなく、また、すくみ足治療に関してDOPSとCOMT阻害剤の適切な用量についての記載もない。
パーキンソン病で共通して見られる症状としては、動作緩慢(動作に時間が掛かるようになる)、筋固縮(筋肉がかたくなる)、および振戦(ふるえ)があげられる。これらの症状はすべてがそろうとは限らず、ふるえだけ、あるいは動作が遅くなるだけといった場合もある。動作が遅くなるため、例えば、寝返りを打ちにくくなる、ふとんから起きあがるのに時間がかかると言った症状が出るが、手足の運動麻痺・脱力は見られないのが普通である。筋肉が固くなり、動作が少なくなるため、背中を丸めてじっとしているような姿勢が多くなる傾向がある。震えに関しては、じっとしていると手・足の一側が震えるといった症状が典型的であるが、ふるえが全くない患者から両手が常に震える患者まで程度はいろいろ存在する。ふるえは、患者がもっとも心配する症状のひとつであるが、一般的には、ふるえの程度と重症度とには関係があまりないと考えられている。
これらの症状は、三大症状といわれているが、症状が進むと転倒しやすくなる。体のバランスが崩れると体のバランスを取り直して転ばないようにする仕組みが(姿勢反射)が障害されるためと考えられている(姿勢反射障害)。
本発明の「症状が中等度以上」とは、すくみ足や姿勢保持障害を示す患者のことを言い、例えばヤール重症度分類3度以上及び/または日常生活能力2度以上の中等度・重症の症状の患者のことを言う。
本発明の「すくみ足評価スケール(VAS)」とは、Visual Analog Scale(VAS)による主観的なすくみ足の程度の評価方法であり、図1に示されるスケールで評価されるものである。従来、VASは対象者の「痛み」や「疲労感」のような主観的な感覚を評価することに用いられることが多く、その信頼性と妥当性は確認されている(理学療法科学,21(1):31−35,2006)。
一方、パーキンソン病の症状を総合的に評価する統一的評価法として、Unified Parkinoson’s Disease Rating Scale(UPDRS)が1987年に作成され、治験時の評価を中心として世界中で広く使用されており、ヤールの分類に比べて細かな評価が可能である。すくみ足の症状も、UPDRSで評価されることが通例であるが、しかし、すくみ足の改善に関する薬効を評価するには、評価項目が多すぎて、すくみ足を適切に評価することが困難になっていた。そこで、VASを使用することにより、適切にすくみ足に関するQuality Of Life(QOL)の評価ができるようになった。その結果、すくみ足に対する薬剤の効果の評価が適切にできるようになっている。
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
(1)治療対象患者
重症度Yahr3度のPA患者(wearing off現象とオン時のすくみ足がある。):56歳女性(罹病期間19年)
(2)臨床試験と結果
L−Dopa製剤(メシネット)400mg/1日を7分割服用。更にドパミン・アゴニスト(ペルマックス)750μg/1日を3分割服用し、選択的MAO−B阻害剤(エフピー)5mg/1日を2分割服用、抗コリン作用薬(アーテン)3mg/1日を3分割服用していたが、wearing off現象とオン時にすくみ足を観察。月に1回の転倒が見られた。
そこで、L−Dopa製剤(メシネット)700mg/1日を7分割服用する際、併せて、同時にDOPS700mg/1日とCOMT阻害剤(コムタン)700mg/1日をそれぞれ7分割服用した。服薬直後からすくみ足がほとんど消失した。また、転倒もなくなった。
(3)評価
L−Dopa製剤(メシネット)等の長期服用で、wearing off現象とオン時のすくみ足が見られるPA患者に、L−Dopa製剤(メシネット)と共に、DOPSとコムタンを同時服用することにより、体幹症状を顕著に改善することができた。
(1)治療対象患者
すくみ足を主訴とする純粋無動症のPA病患者:66歳女性
(2)臨床試験と結果
a)DOPS300mg/1日を3分割服用したが無効であった。
b)DOPS300mg/1日とCOMT阻害剤としてコムタン300mg/1日をそれぞれ3分して同時服用した。その結果、軽度の改善が見られた。
c)DOPS600mg/1日とCOMT阻害剤としてコムタン300mg/1日をそれぞれ3分して同時服用した。その結果、Uターン時のすくみ足が消失した。
(3)評価
L−Dopa製剤やドパミン受容体刺激薬を用いない治療においても、DOPSとコムタン(COMT阻害剤)の併用は有効であった。
DOPSとCOMT阻害剤から成る本発明治療剤が、DOPS単独やCOMT阻害剤単独に比して「すくみ足」に対する効果において勝ることを検証するために、無作為割付けによる3群比較試験を下記のように行なった。
(1)治療対象患者(選択基準)
観察期開始時に以下の条件をすべて満たす患者を対象とする。
a)説明文書・同意書により、参加者本人から試験参加への同意が得られている。
b)同意取得時の年齢が20歳以上、80歳未満。性別不問。
c)H&Y3度以上のPA病患者で,図1のすくみ足評価スケールにおいて,Off時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者。
d)L−dopa・カルビドパ又はL−dopa・塩酸ベンゼラジドを投与中で日内変動(wearing−off現象)のある患者
e)L−dopaとして1日300mg以上を1日3分服以上6分服以下で内服している患者。
次の介入試験(0−4週)を実施した。患者をランダム化、非盲検、3群の比較試験として、次項に記載する通り、A群をDOPS/エンタカポン併用投与群,B群をエンタカポン単独投与群,C群をDOPS単独投与群とした。投与開始から2週間を漸増期間とし、投与開始4週後の時点の症状を評価した。
a)漸増期(〜2週):
A群:エンタカポンおよびDOPSの併用
B群:エンタカポン単独
C群:DOPS単独
とする.
投与初日はエンタカポンおよび(あるいは)DOPSを100mgずつ、朝一番のL−dopa/DCI製剤と同時に内服する。
2日後,エンタカポンおよび(あるいは)DOPSを100mgずつ、朝一番および二番目のL−dopa/DCI製剤と同時に内服する。
以後、隔日でエンタカポンおよび(あるいは)DOPS(100mgずつ)の内服回数を1回ずつ増やす。内服は常にL−dopa/DCI製剤内服と同時とし,L−dopa/DCI製剤の早い内服時間から順に追加する。
いずれの群においても,最終的にすべてのL−dopa/DCI製剤内服時に、エンタカポンおよび(あるいは)DOPSを100mgずつ同時内服する(最高6回)。
b)維持期(〜4週):
すべてのL−dopa/DCI製剤内服時に,エンタカポンおよび(あるいは)DOPSを100mgずつ同時内服する(最高6回)。
なお,0−4週の間はL−dopa/DCI製剤を初めとする抗パーキンソン病薬の用法用量は変更しないものとする。
試験責任(分担)医師は、被験者が選択基準に適合し、除外基準に抵触しないことを確認する。その後、必要事項を「症例登録票」に記載しカルテ番号を任意の患者IDに置き換え、大阪大学医学系研究科神経内科学講座に送付する。このとき、患者に割り付ける治療群は、並べかえブロック法を用いてコンピューターにより生成した乱数コードに基づき決定する。
(4)評価方法
評価は、主治医以外の、割り付けを知らない分担医師により行う。
評価項目:すくみ足VAS(visual analogue scale)
すくみ足ゼロの状態から100の状態まで線を引き、現状のすくみ足の状況をその線上で指示し、ゼロからの距離ですくみ足を定量化する。
A群7例、B群5例、C群5例を評価できた。
Group3はA群、Group2はB群、Group1はC群として、効果の評価結果を表1に投与前後のすくみ足VASスケールで示す。
Claims (5)
- L−スレオ−3,4−ジハイドロキシ−フェニルセリンとCOMT阻害剤を含有する配合剤、あるいは、L−スレオ−3,4−ジハイドロキシ−フェニルセリンとCOMT阻害剤を同時服用することを特徴とする、L−Dopa製剤に反応しないパーキンソン病患者のすくみ足の治療剤であって、
L−スレオ−3,4−ジハイドロキシ−フェニルセリンの投与量が300〜900mg/1日であり、
COMT阻害剤の投与量が150〜600mg/1日である。 - パーキンソン病患者が、以下の項目の一つ以上に該当する患者である、請求項1に記載の治療剤、
a)H&Y3度以上のパーキンソン病患者で、すくみ足評価スケール(VAS)において,Off時に「しばしばすくむ」あるいは「常にすくむ」と主治医により判定されたすくみ足症状をもつ患者、
b)L−Dopaとして1日200mg以上を1日3〜6分割服用しているパーキンソン病患者。 - パーキンソン病患者が、上記a)〜b)の項目に総て該当する患者である、請求項2に記載の治療剤。
- COMT阻害剤がエンタカポンである、請求項1〜3のいずれかに記載の治療剤。
- L−Dopa製剤とL−スレオ−3,4−ジハイドロキシ−フェニルセリン、エンタカポンを併用することからなる、請求項1〜4のいずれかに記載の治療剤。
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US3920728A (en) | 1973-08-22 | 1975-11-18 | Hoffmann La Roche | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine |
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YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
US5240930A (en) | 1987-09-02 | 1993-08-31 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions for treatment of depression and low blood pressure |
US5015564A (en) | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Eastman Kodak Company | Stabilizatin of precipitated dispersions of hydrophobic couplers, surfactants and polymers |
JP2603566B2 (ja) | 1991-03-27 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 尿失禁治療剤 |
JP3559572B2 (ja) | 1993-01-29 | 2004-09-02 | 住友製薬株式会社 | 急性痛および慢性痛用鎮痛剤 |
JP3764179B2 (ja) | 1994-07-05 | 2006-04-05 | 克寛 西野 | 運動・意識または言語障害の機能改善剤 |
DE19619510A1 (de) | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serin |
GB9510481D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Orion Yhtymae Oy | New catechol derivatives |
US6929801B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
US6746688B1 (en) | 1996-10-13 | 2004-06-08 | Neuroderm Ltd. | Apparatus for the transdermal treatment of Parkinson's disease |
JPH115738A (ja) | 1997-06-15 | 1999-01-12 | Katsuhiro Nishino | 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 |
US6033993A (en) | 1997-09-23 | 2000-03-07 | Olin Microelectronic Chemicals, Inc. | Process for removing residues from a semiconductor substrate |
US6001607A (en) | 1998-04-13 | 1999-12-14 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human growth-associated methyltransfeases |
FR2777781B1 (fr) | 1998-04-24 | 2004-04-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
US20020177593A1 (en) | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
EP1135118A1 (en) | 1998-11-10 | 2001-09-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dispersible compositions containing l-dopa ethyl ester |
GB2344819A (en) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Portela & Ca Sa | 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones |
US6610324B2 (en) | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
KR100717660B1 (ko) | 1999-07-01 | 2007-05-15 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 고선택성 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 그의 이용 방법 |
AU775102B2 (en) * | 1999-09-13 | 2004-07-15 | David M. Swope | Composition and method for decreasing neurologic symptomatology |
US20010047032A1 (en) | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
AU2002246490A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-07-30 | Pharmacia And Upjohn Company | Method of treating parkinson's disease |
US20050043408A1 (en) | 2001-10-15 | 2005-02-24 | Faustinus Yeboah | Anti-glycation agents for preventing age- diabetes- and smoking-related complications |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
AU2003222045A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-08 | Martin C. Hinz | Serotonin and catecholamine system segment optimization techonology |
AU2003261425A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-25 | Synergia Pharma, Inc. | Methods of preventing headaches with norepinephrine precursors |
AU2003275433A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Synergia Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating pain |
WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
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WO2010054286A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxyphenylamine compounds |
US20100286124A1 (en) * | 2009-04-10 | 2010-11-11 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Prop-2-yn-1-amine inhibitors of monoamine oxidase type b |
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WO2011085216A2 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome |
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