JP3489319B2 - カルボン酸誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルボン酸誘導
体、その製造法および該誘導体を用いるラセミまたは光
学活性スレオ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリンの
製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】スレ
オ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリン（以下、スレ
オＤＯＰＳと略す。）は、循環器系あるいは中枢神経系
に対して薬理活性を示し、末梢性起立性低血圧症剤、抗
うつ剤、パーキンソン病治療剤等としての用途が知られ
ており、従来、スレオＤＯＰＳは、ベンズアルデヒド類
にグリシンを縮合させる方法により製造されてきた（例
えば、Chem. Ber., 52, 1734(1919)）。また、そのＬ−
体は、スレオＤＯＰＳ誘導体の光学分割によって製造さ
れていた。

【０００３】しかしながら、従来の製造法では、高価な
ベンズアルデヒド類を過剰量使用すること、また生成物
がスレオ体とエリスロ体の混合物となり光学活性体が必
要な場合には分離操作が必要であることさらに目的化合
物の対掌体が目的物と同量副生するなどの問題点があっ
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような問題点を解決
するために、鋭意検討した結果、下記一般式（２）で示
されるラセミまたは光学活性カルボン酸誘導体とアジ化
剤とを反応させることによって、下記一般式（１）で示
されるラセミまたは光学活性カルボン酸誘導体が得ら
れ、該誘導体（１）を還元および脱保護することによっ
てラセミまたは光学活性なスレオ-3-(3,4-ジヒドロキシ
フェニル) セリンが得られることを見出し本発明に至っ
た。

【０００５】すなわち本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ水酸基の保護基を示し、
Ｒ³ はカルボン酸の保護基を示す。）で示されるラセミ
または光学活性カルボン酸誘導体、その製造法および該
誘導体を用いて対応するラセミまたは光学活性スレオ-3
-(3,4-ジヒドロキシフェニル)セリンの製造法を提供す
るものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、本発明について、詳細に説
明する。本発明化合物である一般式（１）で示されるラ
セミまたは光学活性カルボン酸誘導体は、対応する一般
式（２） （式中、Ｒ⁴ は低級アルキル基またはフェニル基を示
す。ここで、低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、またはハロゲン化低級アルキル基で置換さ
れていてもよく、また、フェニル基は、ハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハ
ロゲン化低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ意味を表す。）で示
されるラセミまたは光学活性カルボン酸誘導体とアジ化
剤とを反応させることによって得られる。ここで原料の
一般式（２）で示されるラセミまたは光学活性カルボン
酸誘導体は、一般式（３） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるラセミまたは光学活性ジヒドロキシカ
ルボン酸誘導体と一般式（４） （式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表わし、Ｘはハロゲン
原子を示す。）示されるスルホン酸ハライドとを通常、
塩基性物質の存在下に反応させることによって得られ
る。

【０００７】一般式（３）で示されるラセミまたは光学
活性ジヒドロキシカルボン酸誘導体において、Ｒ¹ 、 Ｒ
² はそれぞれ水酸基の保護基を表すものであるが、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、ベン
ジル基、ナフチルメチル基等の炭素数７〜１１のアラル
キル基、アリル基などが挙げられる。またＲ¹ とＲ² 全
体で、例えばメチレン基、2-プロピリデン基、2-ブチリ
デン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基、ナフ
チルメチレン基等の炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
６から１０のアリール基等が置換していることもあるメ
チレン基等が挙げられる。Ｒ³ はカルボン酸の保護基を
表すが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアル
キル基、ベンジル基、ナフチルメチル基等の炭素数７〜
１１のアルアルキル基、アリル基、フェニル基、トリル
基、ナフチル基等のアリール基などの炭素数６〜１０の
アリール基等が挙げられる。

【０００８】また、一般式（４）で示されるスルホン酸
ハライドにおいて、Ｒ⁴ は低級アルキル基またはフェニ
ル基を示す。ここで、低級アルキル基は、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、またはハロゲン化低級アルキル
基で置換されていてもよく、具体的には例えば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、モノクロロメチル基、
ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、これらの置
換基の数、位置については特に限定されない。また、Ｒ
⁴ のフェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲン化低級アルキ
ル基で置換されていてもよく、具体的には例えば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、ニトロ基、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル
基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、モノクロ
ロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、
フルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げら
れ、これらの置換基の数、位置については特に限定され
ない。また、 一般式（４）で示されるスルホン酸ハラ
イドにおいて、Ｘのハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。

【０００９】上記反応において用いられる塩基性物質と
しては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、等の無機塩基類、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン、２−ピコリン、３−ピコ
リン、４−ピコリン、５−エチル−２−メチルピリジ
ン、Ｎ−メチルイミダゾール、ＤＢＵ、１，４−ジアザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン、等の有機塩基類が挙
げられる。その使用量は、ラセミまたは光学活性ジヒド
ロキシカルボン酸誘導体（３）に対して、通常１〜５０
倍モル、好ましくは１〜１０倍モルである。また、スル
ホン酸ハライドの使用量はラセミまたは光学活性ジヒド
ロキシカルボン酸誘導体（３）に対して、通常１〜２０
倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。

【００１０】上記反応は、溶媒の存在下または非存在下
に行うことができ、かかる溶媒としては、反応に不活性
なものであれば特に限定されず、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、モノクロロベンゼン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔ
−ブチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリ
ル等のニトリル類等の単独または混合物が挙げられる。
溶媒量については特に限定されない。反応温度は、通常
−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜８０℃であり、
反応時間は特に制限されることはなく、原料化合物
（３）の消失、あるいは減少の停止を終点とすることが
できる。

【００１１】反応終了後、反応液を水中にあけ、有機層
を分離あるいはトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル、ジクロロメタンのごとき通常の抽出溶媒によって抽
出し、有機層を分液、濃縮することによってラセミまた
は光学活性カルボン酸誘導体（２）を得ることができ
る。また必要により、カラムクロマトグラフィーあるい
は再結晶等通常の方法によって精製することもできる。
係るカルボン酸誘導体（２）の具体例としては、例え
ば、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸メチ
ル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−［３，４−ビス（２−プロポキシ）フェニル］プロ
パン酸メチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロパン酸メチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３
−ヒドロキシ−３−［３，４−（２−プロピリデンジオ
キシ）フェニル］プロパン酸メチル、２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−シクロ
ヘキシリデンジオキシフェニル）プロパン酸メチル、２
−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−
［３，４−（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキ
シ）フェニル］プロパン酸メチル、２−ベンゼンスルホ
ニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ベンジリ
デンジオキシフェニル）プロパン酸メチル、２−ベンゼ
ンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−
ジベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル、２−ベ
ンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，
４−ジメトキシフェニル）プロパン酸エチル、２−ベン
ゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４
−ジエトキシフェニル）プロパン酸エチル、２−ベンゼ
ンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−
ビス（２−プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパン酸エチ
ル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−
３−［３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニ
ル］プロパン酸エチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ
−３−ヒドロキシ−３−（３，４−シクロヘキシリデン
ジオキシフェニル）プロパン酸エチル、２−ベンゼンス
ルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−
（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニ
ル］プロパン酸エチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ
−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ベンジリデンジオキ
シフェニル）プロパン酸エチル、２−ベンゼンスルホニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジベンジル
オキシフェニル）プロパン酸エチル、２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）プロパン酸ベンジル、２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス
（２−プロポキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、２
−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパン酸ベン
ジル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ
−３−［３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニ
ル］プロパン酸ベンジル、２−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−シクロヘキシリデ
ンジオキシフェニル）プロパン酸ベンジル、２−ベンゼ
ンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−
（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニ
ル］プロパン酸ベンジル、２−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ベンジリデンジオ
キシフェニル）プロパン酸ベンジル、２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフェニル）プロパン酸ベンジル、２−（４−
メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸メチ
ル、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３
−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２−プロポキシ）
フェニル］プロパン酸メチル、２−（４−メチルベンゼ
ンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）プロパン酸メチル、２−
（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−［３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フ
ェニル］プロパン酸メチル、２−（４−メチルベンゼン
スルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−
シクロヘキシリデンジオキシフェニル）プロパン酸メチ
ル、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３
−ヒドロキシ−３−［３，４−（２，２，２−トリクロ
ロエチリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸メチル、
２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒ
ドロキシ−３−（３，４−ベンジリデンジオキシフェニ
ル）プロパン酸メチル、２−（４−メチルベンゼンスル
ホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル、２−（４−
メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−
３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸エチ
ル、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３
−ヒドロキシ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プ
ロパン酸エチル、２−（４−メチルベンゼンスルホニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２
−プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−（４
−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ
−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパン
酸エチル、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−（２−プロピリデ
ンジオキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−（４−
メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−
３−（３，４−シクロヘキシリデンジオキシフェニル）
プロパン酸エチル、２−（４−メチルベンゼンスルホニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−（２，
２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニル］プ
ロパン酸エチル、２−（４−メチルベンゼンスルホニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ベンジリ
デンジオキシフェニル）プロパン酸エチル、２−（４−
メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−
３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）プロパン酸
エチル、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ
−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）プロパン酸ベンジル、２−（４−メチルベンゼンス
ルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビ
ス（２−プロポキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、
２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒ
ドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロパン酸ベンジル、２−（４−メチルベンゼンスルホ
ニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−（２−
プロピリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸ベンジ
ル、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ−３
−ヒドロキシ−３−（３，４−シクロヘキシリデンジオ
キシフェニル）プロパン酸ベンジル、２−（４−メチル
ベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−
［３，４−（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキ
シ）フェニル］プロパン酸ベンジル、２−（４−メチル
ベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−ベンジリデンジオキシフェニル）プロパン酸
ベンジル、２−（４−メチルベンゼンスルホニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フェニル）プロパン酸ベンジル、２−（４−ニトロベン
ゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，
４−ジメトキシフェニル）プロパン酸メチル、２−（４
−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ
−３−［３，４−ビス（２−プロポキシ）フェニル］プ
ロパン酸メチル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）プロパン酸メチル、２−（４−ニト
ロベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−
［３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル］プ
ロパン酸メチル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−シクロヘ
キシリデンジオキシフェニル）プロパン酸メチル、２−
（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−［３，４−（２，２，２−トリクロロエチリ
デンジオキシ）フェニル］プロパン酸メチル、２−（４
−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ
−３−（３，４−ベンジリデンジオキシフェニル）プロ
パン酸メチル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）
アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）プロパン酸メチル、２−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸エチル、２
−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒド
ロキシ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン
酸エチル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２−プロポ
キシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−（４−ニトロ
ベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパン酸エチ
ル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３
−ヒドロキシ−３−［３，４−（２−プロピリデンジオ
キシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−（４−ニトロ
ベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−シクロヘキシリデンジオキシフェニル）プロ
パン酸エチル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）
アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−（２，２，２
−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニル］プロパン
酸エチル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ベンジリデンジオ
キシフェニル）プロパン酸エチル、２−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチ
ル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３
−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プ
ロパン酸ベンジル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２
−プロポキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、２−
（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
パン酸ベンジル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，４−（２−プ
ロピリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、
２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３−ヒ
ドロキシ−３−（３，４−シクロヘキシリデンジオキシ
フェニル）プロパン酸ベンジル、２−（４−ニトロベン
ゼンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−［３，
４−（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フ
ェニル］プロパン酸ベンジル、２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，４
−ベンジリデンジオキシフェニル）プロパン酸ベンジ
ル、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ−３
−ヒドロキシ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）プロパン酸ベンジル等が挙げられる。

【００１２】本発明のカルボン酸誘導体（１）は、ラセ
ミ体と光学活性体が存在し、本発明はこれらのラセミ体
および光学活性体のいずれをも含むものである。カルボ
ン酸誘導体（１）におけるＲ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、前
記したものと同一のものが挙げられる。係るカルボン酸
誘導体（１）の具体例としては、例えば、２−アジド−
３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
プロパン酸メチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン酸メチル、２
−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（１−
プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル、２−アジド
−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２−プロポキ
シ）フェニル］プロパン酸メチル、２−アジド−３−ヒ
ドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
プロパン酸メチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−エチリデンジオキシフェニル）プロパン酸メ
チル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−
（２−プロピリデンジオキシ）フェニル］プロパン酸メ
チル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−（３，４−シ
クロペンチリデンジオキシフェニル）プロパン酸メチ
ル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−（３，４−シク
ロヘキシリデンジオキシフェニル）プロパン酸メチル、
２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−（２，
２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニル］プ
ロパン酸メチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−ベンジリデンジオキシフェニル）プロパン酸
メチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−
（１−フェニルエチリデンジオキシ）フェニル］プロパ
ン酸メチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，
４−（ジフェニルメチレンジオキシ）フェニル］プロパ
ン酸メチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−（３，
４−ジベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル、２
−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（１−
ナフチルオキシ）フェニル］プロパン酸メチル、２−ア
ジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２−ナフ
チルオキシ）フェニル］プロパン酸メチル、２−アジド
−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）プロパン酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−
３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン酸エチ
ル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス
（１−プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−
アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２−プ
ロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−アジド−
３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）プロパン酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ
−３−（３，４−エチリデンジオキシフェニル）プロパ
ン酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，
４−（２−プロピリデンジオキシ）フェニル］プロパン
酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−（３，４
−シクロペンチリデンジオキシフェニル）プロパン酸エ
チル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−（３，４−シ
クロヘキシリデンジオキシフェニル）プロパン酸エチ
ル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−
（２，２，２−トリクロロエチリデンジオキシ）フェニ
ル］プロパン酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−
３−（３，４−ベンジリデンジオキシフェニル）プロパ
ン酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，
４−（１−フェニルエチリデンジオキシ）フェニル］プ
ロパン酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−
［３，４−（ジフェニルメチレンジオキシ）フェニル］
プロパン酸エチル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−
（３，４−ジベンジルオキシフェニル）プロパン酸エチ
ル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス
（１−ナフチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル、
２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス（２
−ナフチルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル、２−
アジド−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒドロ
キシ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン酸
ベンジル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４
−ビス（１−プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチ
ル、２−アジド−３−ヒドロキシ−３−［３，４−ビス
（２−プロポキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、２
−アジド−３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）プロパン酸ベンジル、２−アジド−３
−ヒドロキシ−３−（３，４−エチリデンジオキシフェ
ニル）プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒドロキ
シ−３−［３，４−（２−プロピリデンジオキシ）フェ
ニル］プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒドロキ
シ−３−（３，４−シクロペンチリデンジオキシフェニ
ル）プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒドロキシ
−３−（３，４−シクロヘキシリデンジオキシフェニ
ル）プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒドロキシ
−３−［３，４−（２，２，２−トリクロロエチリデン
ジオキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、２−アジド
−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ベンジリデンジオキ
シフェニル）プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒ
ドロキシ−３−［３，４−（１−フェニルエチリデンジ
オキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、２−アジド−
３−ヒドロキシ−３−［３，４−（ジフェニルメチレン
ジオキシ）フェニル］プロパン酸ベンジル、２−アジド
−３−ヒドロキシ−３−（３，４−ジベンジルオキシフ
ェニル）プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒドロ
キシ−３−［３，４−ビス（１−ナフチルオキシ）フェ
ニル］プロパン酸ベンジル、２−アジド−３−ヒドロキ
シ−３−［３，４−ビス（２−ナフチルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸ベンジル等が挙げられる。

【００１３】本発明のラセミまたは光学活性カルボン酸
誘導体（１）は、対応するラセミまたは光学活性カルボ
ン酸誘導体（２）とアジ化剤とを反応させることにより
製造することができる。かかる反応において用いられる
アジ化剤としては、リチウムアジド、ナトリウムアジ
ド、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。その使用
量はラセミまたは光学活性カルボン酸誘導体（２）に対
して、通常１〜２０モル倍、好ましくは１〜２モル倍で
ある。

【００１４】反応は、通常、溶媒の存在下に実施される
が、溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限
定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類等の
単独または混合物が挙げられる。溶媒量は特に限定され
ない。反応温度は、通常−３０〜１５０℃、好ましくは
０〜８０℃であり、反応時間は特に制限されることはな
く、原料化合物（２）の消失、あるいは減少の停止を終
点とすることができる。

【００１５】反応終了後、反応液を水中にあけ、有機層
を分離あるいはトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル、ジクロロメタンのごとき通常の抽出溶媒によって抽
出し、有機層を分液、濃縮し、本発明のラセミまたは光
学活性カルボン酸誘導体（１）を得ることができる。ま
た必要により、カラムクロマトグラフィーあるいは再結
晶等通常の方法によって精製することもできる。

【００１６】このようにして得られたラセミまたは光学
活性カルボン酸誘導体（１）は、還元（例えば、水素添
加）、脱保護により、対応する式（５） で示されるラセミまたは光学活性スレオ-3-(3,4-ジヒド
ロキシフェニル) セリンに誘導できる。還元、脱保護は
公知の方法に従い、例えば、以下の方法で実施すること
ができるが、これに限定されるものではない。また、還
元と脱保護の順序は特に限定されず、また同時に実施し
てもよい。まず、還元の水素添加反応について述べる。
アジド部は、たとえば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
通常の水素添加反応に用いられる単独または混合物の適
当な溶媒に混和し、パラジウム等の貴金属触媒の存在下
に水素化分解することによりアミノ基へと変換すること
ができる。また、トリフェニルホスフィンあるいは硫化
水素等を用いることによっても、アミノ基への変換が可
能である。次にＲ¹ および／またはＲ² の脱保護につい
て述べる。Ｒ¹ および／またはＲ² がアルキル基である
場合、およびＲ¹ とＲ² が連結してメチレン基である場
合には、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホ
ウ素等のルイス酸で処理することにより脱保護すること
ができる。Ｒ¹ および／またはＲ² がアラルキル基であ
る場合、およびＲ¹ とＲ² が連結し、アリール基で置換
されたメチレン基である場合には、パラジウム等の貴金
属触媒の存在下に水素化分解することにより脱保護する
ことができる。さらにＲ¹とＲ² を連結する炭素が２つ
のアルキル基で置換された４級炭素である場合には、酸
性条件下、加水分解することにより脱保護することがで
きる。次にＲ³ 脱保護について述べる。Ｒ³ がアルキル
基である場合には、酸性条件下あるいは塩基性条件下で
加水分解することにより脱保護できる。Ｒ³ がアラルキ
ル基である場合には、パラジウム等の貴金属触媒の存在
下に水素化分解することにより脱保護することができ
る。

【００１７】

【発明の効果】本発明のラセミまたは光学活性カルボン
酸誘導体（１）は、医薬品中間体として有用であり、例
えば、対応するスレオＤＯＰＳ（５）に誘導し得る。
加えて、本発明方法によれば、ジヒドロキシカルボン酸
誘導体（３）から容易に化合物（１）を得ることができ
る。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００１９】（参考例１）１．４ｇのＡＤ−ｍｉｘβを
ｔ−ブチルアルコール５ｍｌ、水５ｍｌ混合液中に加
え、室温下攪拌した。攪拌を停止した時点で反応系が２
層に分かれ、下層が黄色になった時点で、メタンスルホ
ンアミド９５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−
３，４−ジベンジルオキシ桂皮酸メチル３７４ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下、３
日間、激しく攪拌した。更に、攪拌下、亜硫酸ナトリウ
ム１．５ｇを１時間かけて加えた。反応混合物中に酢酸
エチル２０ｍｌを加えて分液し、更に水層を同量の酢酸
エチルで３回抽出し、有機層をあわせ、２Ｎの水酸化カ
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られたオ
イルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル２８４
ｍｇを得た。収率７０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δｐｐｍ：２．８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，
３Ｈ）、４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．
７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．１４（ｓ，２
Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．７９−７．００
（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．５４（ｍ，１０Ｈ）

【００２０】（実施例１）室温、攪拌下、（２Ｒ，３
Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）プロパン酸メチル４０８ｍｇ（１．
０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン１５５ｍｇ（１．５
ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌ溶液中に加え
た。反応液を氷水浴で冷却し、攪拌下、４ーニトロベン
ゼンスルホン酸クロリド２２２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）
を滴下した。０〜４℃で３日間攪拌した後、反応液を減
圧濃縮し、得られたペーストを酢酸エチルで溶解した。
有機層を１Ｎ塩酸水で３回洗浄し、飽和重曹水、飽和食
塩水で各１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）プ
ロパン酸メチル４４４ｍｇを得た。収率７５％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δｐｐｍ：２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，
３Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．
１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．１９（ｓ，２
Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．７９−７．００
（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．５４（ｍ，１０Ｈ）、
８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）

【００２１】（実施例２）室温、攪拌下、（２Ｒ，３
Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ）−３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）プロパン酸メチル５９４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中に、ナ
トリウムアジド１９５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を５５℃に昇温し、同温度で１６時間攪
拌した。反応混合液を室温にまで冷却した後、水とジエ
チルエーテルを加え、分液した。水層を更にジエチルエ
ーテルで抽出し、有機層を合わせ、水と飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する
ことによって、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−ヒド
ロキシ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）プ
ロパン酸メチル３９０ｍｇを得た。収率９０％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δｐｐｍ：２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，
３Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．
７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．４１（ｓ，２
Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．７９−７．００
（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．５４（ｍ，１０Ｈ）

【００２２】（実施例３）攪拌、室温下、オートクレー
ブにエタノール８ｍｌ、水２ｍｌ、濃塩酸１ｍｌからな
る混合溶媒を加え、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−
ヒドロキシ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）プロパン酸メチル４３４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）お
よび５％Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを加え、水素ガスを吹き込
み、３気圧に加圧した。３時間激しく攪拌を続け、反応
混合を濾過してＰｄ／Ｃを除去した後、減圧濃縮した。
得られた結晶を１Ｎ−塩酸水１０ｍｌに加え、攪拌下、
６０℃で１６時間加水分解した。反応液を減圧濃縮し、
次いで反応マスを１Ｎ水酸化ナトリウム液で中和し、析
出した結晶を濾取することによりＬ−スレオ−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン１８８ｍｇを
得た。収率８８％。融点２２２℃ 旋光度［α］_D ²⁰−３７．３（Ｃ＝１，１Ｎ−塩酸）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 309/65 Ｃ０７Ｃ 309/65 309/73 309/73 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (56)参考文献 米国特許5516931（ＵＳ，Ａ) Ｊ． Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａ ｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1977年，Ｖｏｌ．25，Ｎｏ．４，692− 698 Ｊ． Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ，1997年，Ｖｏｌ．62，Ｎｏ. ４，908−915 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 229/00 C07C 227/00 C07C 247/00 C07C 303/00 C07C 309/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ水酸基の保護基を示し、
   Ｒ³ はカルボン酸の保護基を示す。）で示されるラセミ
   または光学活性カルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】一般式（２） （式中、Ｒ⁴ は低級アルキル基またはフェニル基を示
   す。ここで、低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級ア
   ルコキシ基、またはハロゲン化低級アルキル基で置換さ
   れていてもよく、また、フェニル基は、ハロゲン原子、
   ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハ
   ロゲン化低級アルキル基で置換されていてもよい。
   Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ意味を表す。）で示
   されるラセミまたは光学活性カルボン酸誘導体とアジ化
   剤とを反応させることを特徴とする前記一般式（１）で
   示されるそれぞれ対応するラセミまたは光学活性カルボ
   ン酸誘導体の製造法。
3. 【請求項３】前記一般式（２）で示されるラセミまたは
   光学活性カルボン酸誘導体。
4. 【請求項４】一般式（３） （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ意味を表わ
   す。）で示されるラセミまたは光学活性ジヒドロキシカ
   ルボン酸誘導体と一般式（４） （式中、Ｒ⁴ は前記と同じ意味を表わし、Ｘはハロゲン
   原子を示す。）で示されるスルホン酸ハライドとを反応
   させることを特徴とする前記一般式（２）で示されるそ
   れぞれ対応するラセミまたは光学活性カルボン酸誘導体
   の製造法。
5. 【請求項５】スルホン酸ハライドが、ｐ−ニトロベンゼ
   ンスルホン酸ハライドである請求項４記載の製造法。
6. 【請求項６】前記一般式（１）で示されるラセミまたは
   光学活性カルボン酸誘導体を還元、脱保護することを特
   徴とする式（５） で示されるそれぞれ対応するラセミまたは光学活性スレ
   オ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル) セリンの製造法。