KR100372966B1 - 경구투여용액체알렌드로네이트제형 - Google Patents
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Description
정상의 골은, 일정한 무기질 평형을 유지하는 순효과를 수반하면서 칼슘의 일정한 흡수 및 재침착이 일어나는 생 조직이다. 이러한 이중 과정은 통상적으로 "골 교체"라 칭한다. 성장하는 정상의 골에서는 무기질 침착이 무기질 흡수와 평형인데 반해, 특정한 병적 상태, 예를 들면, 악성 또는 원발성 부갑상선기능항진증 또는 골다공증에서는 골 흡수가 골 침착을 초과한다. 다른 병적 상태에서는 바람직하지 못한 양 및 바람직하지 못한 영역에서 칼슘 침착이 발생하여, 예를 들면, 이소성 칼슘 침착, 골관절염, 신장 결석 또는 방광 결석, 아테롬성 동맥경화증, 및 비정상적으로 높은 골 흡수와 이후의 비정상적 칼슘 침착이 조합되어 있는 파게트(Paget)병을 발병시킬 수 있다.
알렌드로네이트, 즉 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 3수화물은 골다공증을 포함하는 골 질환에서 골 흡수를 억제하는 제제이며,조성물, 이의 사용방법과 합성방법 및 다른 약제학적으로 허용되는 염이 미국 특허 제4,922,007호 및 제5,019,651호에 기재되어 있다(둘 다 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드에게 양도됨).
예를 들면, 골다공증(즉 골의 희박화)에 대해 알렌드로네이트 치료를 받고 있거나 골다공증 발전의 위험이 있다고 간주되는 노령 여성 환자는 동시에 삼키는 것이 곤란함을 경험하는 경우가 있다.
그러나, 현재 알렌드로네이트는 모든 환자에게 정제로서 경구 투여되고 있다. 고형 경구 투여 형태만이 유용하다는 것은 정제를 쉽게 삼킬 수 없는 일부 환자에게는 불리하다. 또한, 이러한 약제는 노령 여성 환자 집단을 위한 것이기 때문에, 상기한 환자들은 알렌드로네이트 환자 집단 중에서 상당한 비율을 차지하게 된다
이러한 경우에는, 삼키는 것이 곤란한 문제점을 극복하기 위해 개량된 경구제형을 사용하여 당해 노령 여성 환자 집단을 최적으로 치료하는 데 효과적인 치료법이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 삼키는 것이 곤란한 개체에게 경구 투여용 액체 제형으로서 약제학적 유효량의 알렌드로네이트를 투여함으로써 당해 개체의 골 소실을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 액체 제형은 시럽 또는 수용액의 형태이거나 수용액 중에서 재구성되는 알렌드로네이트 분말의 형태일 수 있으며, 당해 용액의 pH를 조절하는 완충제 및 알렌드로네이트의 불용성 복합체의 형성을 방지하는 착화제를 함유한다.
본 발명의 경구 투여용 액체 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 액체 담체(예: 정제수) 중의 약제학적 유효량의 알렌드로네이트, pH를 2 내지 8, 바람직하게는 4 내지 6으로 유지하는 완충제(예: 시트레이트) 및 수성 매질 중에서 알렌드로네이트의 침전을 억제하기 위한 착화제(예: 시트레이트 또는 EDTA)를 함유한다. 또한, 시판용으로 바람직하게 착향시킬 수 있는 시럽을 제공하는 고농도의 당을 함유하는 상기 수용액이 제공된다.
또한, 완충제(예: 시트레이트) 및 착화제의 존재하에 약제학적으로 허용되는 무수 부형제 중의 약제학적 유효량의 알렌드로네이트를 함유하는 재구성용 분말을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 분말은 물에 용해될 수 있다.
본 발명은 일반적으로 삼키는 것이 곤란한 사람 환자의 골 흡수(bone resorption)를 억제하기 위한 알렌드로네이트, 즉 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 3수화물의 경구 투여용 액체 제형의 용도에 관한 것이다.
시럽, 수용액 또는 재구성 분말 수용액의 형태인 알렌드로네이트 경구 용액은, 고형 경구 투여 형태를 삼키는 것이 곤란한 환자에 대해 투여를 용이하게 하고 순응성을 증가시키는 잇점을 제공한다. 재구성용 분말은 또한 요양소, 약국, 병원 및 창고에서 저장 공간을 최소화하는 추가의 잇점을 제공한다. 이러한 제형은, 필요한 경우, 용량 적정이 가능하다는 잇점이 있다.
본 발명의 방법은 사람, 특히 폐경 후의 여성을 골형성 유효량의 알렌드로네이트로 치료하여 이러한 치료가 요구되는 골 흡수를 억제하는 데 사용할 수 있다. 이러한 치료의 필요성은 골절, 유합 결여, 결손 등의 경우에 국소적으로 증가한다. 이러한 치료의 필요성은 또한 골다공증, 골관절염, 파게트 병, 골연화증, 다발성골수종 및 다른 형태의 암, 스테로이드 치료 및 노화 관련 골량 소실에서와 같은 전신적 골 질환의 경우에도 증가한다.
본원에서 사용된 "골 흡수의 억제"라는 용어는 골 소실의 치료 및 예방, 특히 파골 세포의 형성 또는 활성의 직접 또는 간접 변성을 통해 무기질 상 및/또는 유기질 상으로부터 존재하는 골이 소실되는 것을 억제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용된 "골 흡수 억제제"란 용어는 파골 세포의 형성 또는 활성의 직접 또는 간접 변성에 의한 골 소실을 예방하고 치료받는 환자 집단에서 골량을 증가시킬 수 있는 약제를 의미한다.
본원에서 사용된 "골형성상 유효한"이란 용어는 성숙한 골의 교체에 영향을 미치는 양을 의미한다. 본원에서 사용된 골형성상 유효량은 또한 "약제학적 유효량"이다.
본원에서 사용된 "치료" 또는 "치료하다"란 용어는 (1) 개체에게 예방학적으로 작용하여 약화된 상태 또는 건강하지 못한 상태의 발증을 예방하기에 충분한 양의 알렌드로네이트를 제공하고/하거나, (2) 개체에게 질병 상태 및/또는 질병 상태의 증상, 및 약화된 상태 및/또는 건강하지 못한 상태를 경감 또는 제거하기에 충분한 양의 알렌드로네이트를 제공함을 의미한다.
투여용 알렌드로네이트를 포함하는 본 발명의 약제학적 제형은 일반적으로 골 성장을 촉진하는 골형성상 유효량의 알렌드로네이트 이외에 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 당해 조성물은 분말 형태용 무수 불활성 담체(예: 수크로스 및 락토스를 포함하는 당, 전분 및 유도체, 셀룰로스 및 유도체, 검, 지방산 및이의 염)와 함께 제조하는 것이 유리하다.
액체 제형에 적합한 액체 부형제/담체는 정제수 및 염수 용액이다.
다른 적합한 부형제 및 기타 보조 첨가제는 다음과 같다:
용매
에탄올
글리세롤
프로필렌 글리콜
안정화제
EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산)
방부제
벤조산나트륨
소르빈산
메틸 p-하이드록시 벤조에이트
프로필 p-하이드록시 벤조에이트
완충제
시트르산/시트르산나트륨
타르타르산수소칼륨
타르타르산수소나트륨
프탈산수소칼륨
프탈산수소나트륨
인산이수소칼륨
인산수소이나트륨
향미제
사카린
락토스
수크로스
프럭토스
소르비톨
아스파탐
중점제
하이드록시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체
착색제
FD & C 블루 2
FD & C 레드 33
또한, 완충제는 수용액 pH를 2 내지 8, 바람직하게는 4 내지 6의 범위로 유지시키는 데 필요하다.
완충 시스템은 일반적으로 약산 및 이의 가용성 염의 혼합물(예: 시트르산나트륨/시트르산) 또는 이염기산의 일가 양이온 또는 이가 양이온 염(예: 타르타르산수소칼륨, 타르타르산수소나트륨, 프탈산수소나트륨, 프탈산수소칼륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이나트륨)이다.
사용되는 완충 시스템의 양은 (1) 목적하는 pH 및 (2) 알렌드로네이트의 양에 좌우된다. 일반적으로, pH를 2 내지 9의 범위로 유지하기 위해 사용되는 완충제의 양은 제형의 완충제:알렌드로네이트의 몰비가 0.5 내지 50:1이며, 일반적으로 존재하는 알렌드로네이트에 대한 완충제의 몰비는 1 내지 10이다.
유용한 완충제의 한 종류는 1ml당 1 내지 15mg의 시트르산에 대해 1ml당 5 내지 50mg의 시트르산나트륨의 범위인 시트르산나트륨/시트르산이다.
유리 용기 또는 고무 마개 밖으로 침출되거나 보통 수돗물 중에 존재할 수 있는 용해된 금속 이온(예: Ca, Mg, Fe, Al, Ba)과 함께 금속 복합체를 형성하여 알렌드로네이트의 침전을 방지하기 위해 착화제가 또한 존재한다. 상기 착화제는 알렌드로네이트와의 경쟁적 착화제로서 작용하여 가용성 금속 복합체를 생성할 수 있지만, 알렌드로네이트는 일반적으로 불용성 금속 복합체를 형성한다. 착화제에는 완충제/착화제로서 작용하는 시트레이트 완충제 또는 EDTA가 포함된다. EDTA가 사용되는 경우, 조성물의 0.005 내지 0.1중량%의 양으로 사용되는데, 알렌드로네이트 l중량부에 대해 EDTA 0.005 내지 2중량부, 바람직하게는 조성물의 약 0.01중량%의 양으로 사용된다. 시트레이트 완충제를 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.
알렌드로네이트의 세가지 경구 투여 형태의 예는 다음과 같다.
경구 수용액
알렌드로네이트의 벌크 약제를 물 또는 적합한 보조 용매에 용해시켜 목적하는 농도로 만든다. 경우에 따라, 향미제, 착색제, 중점제, 방부제, 안정화제 및 완충제를 가한다. 당해 용액을 복수회 용량 또는 단일 용량 패키지에 충전시킨다.
수용액은 병으로부터 직접 사용한다.
일반 제형
알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg
시트르산나트륨 5 내지 50mg
시트르산 1 내지 l5mg
정제수 1ml까지의 잔여량
보조 용매, 향미제, 착색제, 방부제, 안정화제 및 완충제와 같은 첨가제를 또한 다음과 같이 제형에 특정하게 혼입할 수 있다 :
특정 제형
알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg
시트르산나트륨 5 내지 50mg
시트르산 1 내지 l5mg
야생 체리(분말)a10 내지 200mg
FDC 레드 NO. 33b0.1 내지 1.0mg
소르빈산 0.05 내지 0.2%
사카린c1 내지 100mg
프로필렌 글리콜 5 내지 20%
정제수 1ml까지의 잔여량
a야생 체리 이외의 향미제를 또한 사용할 수 있다.
b다른 항미제와 조화되도록 FDC NO. 33 이외의 착색제를 선택할 수 있다.
c감미제로서 수크로스 또는 아스파탐이 대신 사용될 수 있다.
경구 시럽
알렌드로네이트의 벌크 약제를 수크로스 용액(10 내지 85%)에 혼입시켜 목적하는 농도로 만든다. 경우에 따라, 글리세린, 소르비톨, 향미제, 착색제, 증점제, 방부제, 안정화제 및 완충제와 같은 첨가제를 가한다. 최종 용액은 복수회 용량 또는 단일 용량 패키지에 충전시킨다.
시럽은 병으로부터 직접 사용하거나 삼키기 쉽도록 소량의 수돗물에 가하여 사용할 수 있다.
일반 제형
알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg
시트르산 1 내지 l5mg
시트르산나트륨 5 내지 50mg
수크로스 10 내지 85%
정제수 1ml까지의 잔여량
글리세린, 소르비톨, 향미제, 착색제, 방부제, 안정화제 및 완충제와 같은 첨가제를 또한 다음과 같이 제형에 특정하게 혼입할 수 있다:
특정 제형
알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg
시트르산 1 내지 l5mg
시트르산나트륨 5 내지 50mg
글리세린 5 내지 25%
수크로스 10 내지 40%
소르비톨 10 내지 40%
야생 체리(분말)a10 내지 200mg
FDC 레드 No. 33b0.1 내지 1.0mg
소르빈산 0.05 내지 0.2%
정제수 1ml까지의 잔여량
a야생 체리 이외의 향미제를 또한 사용할 수 있다.
b다른 향미제와 조화되도록 FDC No. 33 이외의 착색제를 선택할 수 있다.
재구성용 분말
알렌드로네이트의 벌크 약제를 향미제, 착색제, 방부제, 안정화제 중 하나 이상 및 특히 완충제와 균질하게 블렌딩한다. 이어서, 분말 블렌드를 복수회 용량 또는 단일 용량 패킷(packet)에 충전시킨다.
분말은 보통의 수돗물에 용해시켜 수용액으로 알렌드로네이트를 재구성할 수 있다.
재구성용 분말 제형
단위 용량 용기당 양d
알렌드로네이트 2 내지 5Omg
수크로스 100 내지 1000mg
시트르산나트륨 25 내지 500mg
시트르산 5 내지 500mg
d용기는 (물이 첨가될 수 있는) 병 또는 낭 패킷(sachet packet)일 수 있다. 또한, 제형은 복수회 용량 용기에 벌크로서 제공될 수 있다.
필요한 정확한 용량은 개체의 연령, 체격, 성별 및 증상, 치료되는 질환의 종류 및 중증도 등에 따라 다르며, 따라서 정확한 유효량은 사전에 특정할 수 없고, 이는 치료자에 의해 결정된다. 그러나, 적절한 양은 다음과 같이 동물 모델을 사용하는 통상적 실험에 의해 측정할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여용 액체 제형에서 알렌드로네이트의 유효량은 체중 1kg당 약 1.5 내지 3000㎍, 바람직하게는 약 10 내지 약 200㎍이다.
본 발명의 방법 및 조성물은 골절, 결손 및 골다공증, 골관절염. 파게트병, 골회분상실, 골연화증, 다발성 골수종 및 기타 암 형태에 기인하는 골 소실, 기타 의학적 치료(예: 스테로이드 요법)의 부작용에 기인하는 골 소실 및 노화 관련 골량 소실 등의 병리학적 증상에 기인하는 질환의 치료에 유용하다.
Claims (19)
- 약제학적으로 허용되는 담체 중의 약제학적 유효량의 알렌드로네이트, 조성물의 pH를 2 내지 8의 범위로 유지하는 충분량의 완충제 및 수용액 중에서 알렌드로네이트의 침전을 방지하기 위한 착화제를 포함하는, 삼키는 것이 곤란한 환자의 골 소실을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 액체인 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 액체가 시럽인 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 액체가 수용액인 약제학적 조성물.
- 제l힝에 있어서, 재구성용 분말 형태인 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 분말이 물에 용해되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 알렌드로네이트가 조성물 1g당 0.0005 내지 0.5g의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 정제수인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 완충제가 시트르산나트륨/시트르산, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산수소나트륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소이나트륨인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 완충제가 몰비 0.5 내지 50:1의 완충제:알렌드로네이트의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 착화제가 EDTA인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, EDTA가 알렌드로네이트 1중량부당 0.005 내지 2중량부의 비율로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제l항에 있어서, pH가 4 내지 6의 범위인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg, 시트르산 1 내지 15mg, 시트르산나트륨 5 내지 50mg, 수크로스 10 내지 85% 및 정제수 1ml까지의 잔여량의 배합을 갖는 시럽인 약제학적 조성물.
- 제l4항에 있어서, 알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg, 시트르산 1 내지 l5mg, 시트르산나트륨 5 내지 50mg, 글리세린 5 내지 25%, 수크로스 10 내지 40%, 소르비톨 10 내지 40%, 야생 체리(분말)a10 내지 200mg, FDC 레드 No. 33b0.1 내지 1.0mg, 소르빈산 0.05 내지 0.2% 및 정제수 1ml까지의 잔여량의 배합을 갖는 시럽인 약제학적 조성물.
- 제l항에 있어서, 알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg, 시트르산나트륨 5 내지 50mg, 시트르산 1 내지 l5mg 및 정제수 1ml까지의 잔여량의 배합을 갖는 수용액인 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 알렌드로네이트 0.5 내지 10.0mg, 시트르산나트륨 5 내지 50mg, 시트르산 1 내지 l5mg, 야생 체리(분말)a10 내지 200mg, FDC 레드 No. 33b0.1 내지 1.0mg, 소르빈산 0.05 내지 0.2%, 사카린c1 내지 100mg, 프로필렌 글리콜 5 내지 20% 및 정제수 1ml까지의 잔여량의 배합을 갖는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 알렌드로네이트 2 내지 50mg, 수크로스 100 내지 1000mg, 시트르산나트륨 25 내지 500mg 및 시트르산 5 내지 500mg의 배합을 갖는 재구성용 분말인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 골 소실이 골다공증 관련, 비사용, 노화 관련, 스테로이드 치료 관련, 류머티스성 질환 관련, 파게트병 관련 또는 암 관련되는 약제학적 조성물.
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