CN103070824B - 一种含有伊班膦酸钠的注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有伊班膦酸钠的注射液，以伊班膦酸钠与药学上可接受的辅料制备成注射液，选用磷酸盐缓冲液控制注射液pH在3.5-4.5之间，同时以占溶液总体积0.1%的活性炭脱热原，在脱去热原的同时避免了活性炭对主药的吸附。通过加速稳定性试验，表明所得注射液杂质低于已上市注射液，并且质量稳定，可控。

Description

一种含有伊班膦酸钠的注射液

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有伊班膦酸钠的注射液及其制备方法。

背景技术

伊班膦酸钠(英文名：ibandronate sodium)是伊班膦酸属双膦酸盐化合物，能特异地作用于骨组织，对骨骼的特异性选择作用是由于双膦酸盐对骨骼中的无机物具有高度亲和性。其化学名称为[1-羟基-3-（N-甲基-N-戊胺基）亚丙基]-双膦酸单钠盐-水合物，即伊班膦酸钠一水合物，其结构式如下图所示：

伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐化合物,属于氨基双膦酸盐。它最早于1996年在德国和奥地利以商品名Bondronat注册并用于临床。2003年美国FDA批准每日用药一次的Boniva上市,但由于制药公司又开发出更为便利的用药剂量,因此该药一直未上市。直到2005年,FDA批准其每月使用一次治疗骨质疏松症,Boniva正式在美国上市。

骨转移是恶性肿瘤晚期常见的转移方式据统计,全球每年有150万肿瘤患者发生骨转移,其中乳腺癌、前列腺癌和肺癌最常见。伊班膦酸钠的主要作用是抑制骨吸收。作为破骨细胞的强效抑制剂,伊班膦酸钠不但可以抑制破骨细胞活性及成熟,而且能诱导破骨细胞凋亡,进而阻断多种原因所致的骨吸收增加,还能在体外诱导多种肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞分泌产生骨基质金属蛋白酶。甲状旁腺素相关蛋白和血管内皮生长因子等活性物质并抑制其活性,抑制乳腺癌和前列腺癌细胞对骨质的黏附作用,因而能有效防止骨转移的发生。伊班膦酸钠是目前适应证最广的双磷酸盐药物。

伊班膦酸钠注射液目前已有进口及国产药品上市，但是无一例外，其注射液中均采用醋酸盐作为缓冲体系，众所周知，醋酸盐缓冲液的组成成分醋酸和醋酸钠均具有腐蚀性，而且冰醋酸对呼吸系统具有刺激性，醋酸钠由于可以与空气中的水作用生成醋酸，同样具有刺激性，这就要求此两种物质在运输，存储，称量，溶液配制的时候均需要加强操作人员的防护意识，加强防护措施，从而增加了产品的潜在成本。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种安全性高、稳定性好的伊班膦酸钠注射液。

我们在对该注射液的处方和工艺进行了详尽的研究，意外的发现用无刺激的磷酸盐缓冲液替代原有醋酸盐缓冲液，可以得到一种质量稳定、安全可控的伊班膦酸钠注射液，避免了醋酸及醋酸钠的使用，在保证产品质量的前提下，完美解决了上述问题，同时在工艺改进过程中发现活性炭对此处方中的主药有吸附作用，通过工艺摸索，最终确定以溶液总体积0.1%的活性炭吸附溶液中的热原，能达到吸附本注射剂中热源的目的，且不会对溶液中的主药产生明显的吸附。通过加速稳定性试验证实，本发明处方质量稳定，具有进一步开发的空间。

本发明所述技术方案如下：

本发明注射液由伊班膦酸钠以及药学上可接受的辅料制成，浓度以伊班膦酸计为1mg/ml(m/v），其特征在于：

a)采用磷酸氢二钠与磷酸二氢钠作为缓冲体系；

b)制备过程中采用溶液总体积0.1%的活性炭常温吸附热原；

c)最终溶液pH控制在3.5-4.5。

d)该注射液还包括作为渗透压调节剂的氯化钠以及pH调节剂。

上述磷酸氢二钠与磷酸二氢钠作为缓冲体系浓度，以磷酸氢二钠计为1-100mM。

所述pH调节剂为盐酸和氢氧化钠。

本发明所述伊班膦酸钠注射液处方组成如下：

本发明的另一个目的在于提供伊班膦酸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：

1)取处方量90%注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热。

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热。

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5-4.5。以注射用水定容至总量，搅拌。

4)在上述所得溶液中加入0.1%针用活性炭，搅拌30min。

5)将上述所得溶液以5um钛过滤器滤过，除去活性炭。

6)将上述溶液以0.2um平板过滤器滤过，除去小于5um的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度。

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约3.5-4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化。

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶。

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min。

10)灯检，即得。

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。

加速稳定性试验：

在加速稳定性研究中发现，本发明制备的伊班膦酸钠注射液稳定性良好。主要体现在注射液的主药含量和有关物质检查项。采用本专利方法生产的伊班膦酸钠注射液主药含量稳定，有关物质个数和含量均低于现有标准。

6个月加速稳定性研究数据

按实施例1-3分别制备伊班膦酸钠注射液样品。在40℃±2℃，60%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：

从以上数据可以看出，在加速稳定性研究中，依本专利处方和工艺制备的伊班膦酸钠注射液，含量均符合伊班膦酸钠注射液国家药品标准WS1-（X-251）-2003Z中关于主药含量的要求，并且未见明显降低，有关物质采用高效液相测定，未见明显增加，说明在试验期间，样品性质稳定，质量可控。并且与国内已上市伊班膦酸钠注射液艾本相比，杂质明显减少，且杂质的增加速度明显降低，可见按本发明处方和工艺所制备的伊班膦酸钠注射液质量要高于现有上市产品，即比现有产品有明显的进步。

另外，受试者在注射本发明的注射液时，也明显感觉到刺激性减少，疼痛感降低。

在生产环节，按照原处方和工艺进行生产，每批的工艺过程，操作人员均能感觉到对呼吸系统的不适，喉咙都会有强烈刺激感，且易引起喉咙红肿，按照本发明的处方和制备方法，工艺过程中消除了冰醋酸对呼吸系统的刺激性，均无呼吸系统不适，适合推广应用。

具体实施方式

通过如下实施例说明本发明的处方和工艺，但本发明并不局限于下述实施例。

实施例1：本发明注射液

制备工艺：

1)取处方量90%注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热。

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热。

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5-4.5。以注射用水定容至总量，搅拌。

4)在上述所得溶液中加入0.1%针用活性炭，搅拌30min。

5)将上述所得溶液以5um钛过滤器滤过，除去活性炭。

6)将上述溶液以0.2um平板过滤器滤过，除去小于5um的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度。

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约3.5-4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化。

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶。

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min。

10)灯检，即得。

实施例2：本发明注射液

制备工艺：

1)取处方量90%注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热。

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热。

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.54.5。以注射用水定容至总量，搅拌。

4)在上述所得溶液中加入0.1%针用活性炭，搅拌30min。

5)将上述所得溶液以5um钛过滤器滤过，除去活性炭。

6)将上述溶液以0.2um平板过滤器滤过，除去小于5um的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度。

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约3.5-4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化。

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶。

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min。

10）灯检，即得。

实施例3：本发明注射液

制备工艺：

1)取处方量90%注射用水，依次加入处方量十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热。2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热。

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.54.5。以注射用水定容至总量，搅拌。

4)在上述所得溶液中加入0.1%针用活性炭，搅拌30min。

5)将上述所得溶液以5um钛过滤器滤过，除去活性炭。

6)将上述溶液以0.2um平板过滤器滤过，除去小于5um的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度。

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约3.54.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化。

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶。

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min。

10)灯检，即得。

实施例4：本发明注射液

制备方法同实施例1.

实施例5：本发明注射液

制备方法同实施例1.

Claims (4)

1.一种含有伊班膦酸钠的注射剂，其特征在于，由以下成分加工制成：

1)取90％注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热，

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热，

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5，以注射用水定容至总量，搅拌，

4)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，

5)将上述所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去活性炭，

6)将上述溶液以0.2μm平板过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度，

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5,以矫正在前述两个步骤中可能的pH值变化，

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶，

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min，

10)灯检，即得。

2.一种含有伊班膦酸钠的注射剂的制备方法，步骤如下：

制备工艺：

1)取90％注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热，

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热，

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5，以注射用水定容至总量，搅拌，

4)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，

5)将上述所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去活性炭，

6)将上述溶液以0.2μm平板过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度，

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化，

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶，

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min，

10)灯检，即得。

3.一种含有伊班膦酸钠的注射剂的制备方法，步骤如下：

制备工艺：

1)取90％注射用水，依次加入处方量氯化钠，十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热，

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热，

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5，以注射用水定容至总量，搅拌，

4)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，

5)将上述所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去活性炭，

6)将上述溶液以0.2μm平板过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度，

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化，

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶，

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min，

10)灯检，即得。

4.一种含有伊班膦酸钠的注射剂的制备方法，步骤如下：

制备工艺：

1)取90％注射用水，依次加入处方量十二水合磷酸氢二钠，搅拌使溶解，无需加热，

2)在上述所得溶液中加入处方量伊班膦酸钠一水合物，搅拌，使溶解，无需加热，

3)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5，以注射用水定容至总量，搅拌，

4)在上述所得溶液中加入0.1％针用活性炭，搅拌30min，

5)将上述所得溶液以5μm钛过滤器滤过，除去活性炭，

6)将上述溶液以0.2μm平板过滤器滤过，除去小于5μm的其他不溶性微粒，进一步增加溶液澄明度，

7)测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至3.5～4.5,以矫正在前述两个步骤中可能发生的pH值变化，

8)以1ml无色低硼硅玻璃安瓿瓶灌装上述所得溶液，1ml/瓶，

9)将上述所得注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min，

10)灯检，即得。