FI83421C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. - Google Patents

Description

83421

Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten metyleeni-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien halogeenisubstituoi-tujen metyleenibisfosfoniesterihappojen ja -esterisuo-lojen valmistamiseksi.

Useissa julkaisuissa on kuvattu metyleenibisfonihappo-ja, näiden suoloja tai eräitä tetraestereitä, mutta vain harvoja mainintoja on olemassa vastaavista halogeenisubs-tituoiduista tri-, di- ja monoestereistä (vajaaesterit). US-patentissa 4,478,763 (1984) kuvataan uutta menetelmää epäsymmetristen (mono- ja difluorimetyleeni)-bisfosfonihappojen isopropyyliestereiden valmistamiseksi. Muina fluorisubstituoituja yhdisteitä käsittävinä julkaisuina mainittakoon J. Org. Chem., 51, (1986) 4768, J. Am. Chem. Soc., (1987) 5542, ja Bioorg. Chem., (1988) 111. Keksinnön mukaisten uusien (halogeenimetyleeni)-bisfosfonihappojen vajaaestereiden ja näiden suolojen ominaisuuksia ja käyttöä lääkeaineina ei siten ole aikaisemmin tutkittu.

Nyt on keksinnön mukaisesti havaittu että uudet mety-leenibisfosfonihappojen vajaaesterit ja niiden suolat ovat monessa tapauksessa ominaisuuksiltaan parempia kuin vastaavat bisfosfonihapot ja -suolat johtuen niiden paremmasta kinetiikasta ja käytettävyydestä, niiden kyvyn osallistua kompleksinmuodostajina elimistön aineenvaihdunnan säätämiseen ollessa säilynyt.

Ne soveltuvat edelleen hyvin kalsiumin ja muiden, etenkin kaksiarvoisten metallien aineenvaihduntaan liittyvien häiriöiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää sekä tu-kirankosysteemin sairauksien, etenkin luunmuodostumis-ja purkautumishäiriöiden, kuten osteoporoosin ja Paget'n 2 83421 taudin, että myös pehmytkudosten sairauksien, kuten saostumis-, mineralisoitumistilojen ja luutumishäiriöi-den hoitoon.

Uudet bisfosfonaatit säätelevät joko suoraan tai välillisen mekanismin kautta sekä elimistön nesteissä vapaina olevaa että kudoksiin sitoutuvaa, kudoksissa toimivaa ja niistä vapautuvaa kationien määrää. Täten ne kykenevät säätelemään solujen aineenvaihduntaa, kasvamista ja tuhoutumista. Tällä perusteella niillä on käyttöä esim. luussa esiintyvän syövän ja sen etäispesäkkeiden, ektooppisten kalsifikaatioiden, virtsakivitaudin, nivelreuman, luutulehdusten ja -rappeumien hoidossa.

Keksinnön kohteena ovat uudet metyleenibisfosfonihappo-johdannaiset, joiden yleinen kaava I on

°* /0Rl PV

Q1 y ^ OR2 X C I

Q2^ OR3 0 OR4 jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4 ovat, toisistaan riippumatta,

Ci-c22-aikyyii, c2-C22-aHcenyyii/ '

Cs-Cio-sykioeikyyii, Cg-Cjg-sykloalkenyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, Q1 on vety, fluori, kloori, bromi tai jodi ja Q2 on kloori, bromi tai jodi, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomee-rit, kuten geometriset isomeerit ja optisesti aktiiviset isomeerit, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.

3 83421

Ci-C22-alkyyli on suora tai haarautunut, edullisesti alempi alkyyli, jossa on 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, i-propyyli tai butyyli, i-butyyli, s-butyyli tai t-butyyli, tai pentyyli, heksyyli tai heptyyli, jolloin edullisesti ainakin kaksi, mutta edullisimmin kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety, tai on myös Cg-C22-alkyyli, jolloin edullisesti ainakin kaksi, mutta edullisimmin kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety. Pitkäketjuinen alkyyli on mieluimmin suoraketjuinen tai haarautunut ci4-ci8_alkyyli· C2-C22-alkenyyli vo* myös olla suora tai haarautunut ja on erityisesti alempi alkenyyli, jossa on 2-7 C-atomia, edullisesti 2-4 C-atomia, ja tarkoittaa etenyyliä, 1-metyylietenyyliä, 1-propenyyliä, allyyliä tai butenyy-liä, 2-metyyli-2-propenyyliä tai myös pentenyyliä, iso-pentenyyliä, 3-metyyli-2-butenyyliä, heksenyyliä tai heptenyyliä, jolloin edullisesti ainakin kaksi, mutta edullisimmin kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety, tai on myös Cg-C22-alkenyyli, jolloin edullisesti ainakin kaksi, mutta edullisimmin kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety. Pitkäketjuinen alkenyyli on mieluimmin suoraketjuinen tai haarautunut C14-C1g-alkenyyli. Mainitut alkenyylit voivat olla joko E- tai z-muotoa, tai konjugoituja tai konjugoimattomia dienyylejä, kuten 3,7-dimetyyli-2,6-oktadieeni, trienyylejä, kuten farnesyyli, tai polyenyylejä.

C2-C22-alkynyyli voi myös olla suora tai haarautunut ja on erityisesti alempi alkynyyli, jossa on 2-7 C-atomia, edullisesti 2-4 C-atomia, ja tarkoittaa etynyyliä, 1-propynyyliä, propargyyliä tai butynyyliä, tai myös pen-tynyyliä, heksynyyliä tai heptynyyliä, jolloin edullisesti ainakin kaksi, mutta edullisimmin kolme ryhmistä R*, R2, R3, ja R4 on vety, tai on myös Cg-C22-alkynyy- 4 83421 li, jolloin edullisesti ainakin kaksi, mutta edullisimmin kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety. Pitkäket-juinen alkynyyli on edullisesti suoraketjuinen tai haarautunut C14-C10-alkynyyli. Myös konjugoidut tai konju-goimattomat di-, tri- ja poly-ynyylit ja alkenynyylit tulevat kysymykseen.

Sykloalkyyli ja -alkenyyli sisältävät 3-10 C-atomia ja voivat olla substituoitu tai substituoimaton, erityisesti mono- tai bisyklinen, ollen edullisesti substituoimaton syklopropyyli, -butyyli, -pentyyli, -heksyyli tai -heptyyli tai bisyklo[3.2.0]- tai -[2.2.1]heptyyli, -[4.2.0]- tai -[3.2.1]oktyyli, -[3.3.1]nonyyli, tai vastaava spirohiilivetytähde, sekä vastaava sykloalke-nyyliryhmä tai tyydyttymätön spirorakenne, tai se voi olla polysyklinen, kuten adamantyyli.

Mahdollisina substituentteina, sekä cis- että trans-iso-meereissa, tulevat kysymykseen esimerkiksi C1-C4-alkyyli ja -alkenyyli.

Aryyli tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta karbosyklistä aromaattista rengasta, kuten fenyyliä, tai poly-, erityisesti bisyklistä, konjugoitua tai sil-tasidottua tyydyttymätöntä tai osittain tyydyttynyttä rengassysteemiä, kuten naftyyliä, fenantryyliä, inde-nyyliä, indanyyliä, tetrahydronaftyyliä, bifenyyliä, di- ja trifenyylimetyyliä jne.

Aralkyyli voidaan havainnollistaa kaavalla (A) , '-' jossa ryhmät A tarkoittavat toisistaan riippumatta

II

5 83421 C^-C^-alkyyliä, C^-C^-alkoksia, halogeenia tai nitroa, q on kokonaisluku 0-3, n on kokonaisluku 0-6, ja B tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta C^-Cg-alkyyliä tai konjugoitua tai konjugoimatonta C2-Cg-alkenyyliä tai -alkynyyliä.

Silyyliryhmässä (Sil^) ryhmä R on alempialkyyli sisältäen 1-4 C-atomia, ja on erityisesti metyyli, etyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, tai se on fenyyli tai R-substituoitu fenyyli, jolloin myös alempialkyylien ja fenyylien eri yhdistelmät tulevat kysymykseen, kuten dimetyyli-t-butyyli-, metyylidi-isopropyyli-, dimetyy-li- ja dietyylifenyyli-, metyyli-t-butyylifenyyli-, di-isopropyyli-(2,6-dimetyylifenyyli)-, dimetyyli-(2,4,6-tri-isopropyylifenyyli)silyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat erityisesti niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, kuten metallisuolat, esimerkiksi alkalimetallisuo-lat, erityisesti litium-, natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- tai magnesiumsuolat, kupari-, aluminium- tai sinkkisuolat, sekä ammoniumsuolat ammoniakin tai primääristen, sekundääristen ja tertiääris-ten sekä alifaattisten ja alisyklisten että aromaattisten amiinien kanssa, sekä kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten -halidit, -sulfaatit ja -hydroksidit, suolat aminoalkoho-lien kanssa, kuten etanoli-, dietanoli- ja trietanoliamii-nit, tris(hydroksimetyyli)aminometaani, l- ja 2-metyyli-ja 1,1-, 1,2-ja 2,2-dimetyyliaminoetanolit, N-mono- ja Ν,Ν-dialkyyliaminoetanolit, N-(hydroksimetyyli- ja etyyli)-N,Netaanidiamiinit, sekä aminokruunueetterit ja -kryptaatit, sekä heterosykliset ammoniumsuolat, kuten atsetidinium-, pyrrolidinium-, piperidinium-, piperat-sinium-, morfolinium-, pyrrolium-, imidatsolium-, pyridinium-, pyrimidinium-, kinolinium-, jne. suolat.

6 83421

Edullisen kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmän muodostavat kaavan I mukaiset mono-, di- ja triesterit, joissa Q1 = Q2 = kloori, ja R1-R4 ovat alempialkyyli, erityisesti metyyli ja etyyli. Toisen edullisen alaryhmän muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ql = Q2 = kloori ja yksi tai kaksi ryhmistä R*-R4 ovat C14-C18-alkyyli tai -alkenyyli.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat (dikloori-, fluorikloori-, bromikloori- ja dibromi-metyleeni)bisfosfonihappojen monometyyli- ja monoetyy-liesterit.

Erityisen edullinen yhdiste on (dikloorimetyleeni)-bisfosfonihapon monometyyli- ja monoetyyliesteri.

Keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmien tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

Erään menetelmän mukaan yhdisteet valmistetaan kaavaa I vastaavien tetraestereiden valikoivalla hydrolyysillä. Tällöin lähdetään tetraesteristä II, jossa ryhmät R^’-R4 (ei vetyä) ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä ja hydrolysoidaan tämä tetraesteri portaittain seuraavassa esitetyn kaavion l mukaisesti triesteriksi III, diesteriksi IV ja V sekä monoesteriksi VI (reaktio tapahtuu ylemmän nuolen suunnassa). Tarvittaessa vajaaesteri III - VI tai tämän suola voidaan eristää ja puhdistaa uuttamalla, fraktiokiteytyksellä tai kromatografisesti, sekä haluttaessa voidaan vapaa happo muuttaa suolaksi tai suola vapaaksi hapoksi.

li 7 83421

Kaavio 1 % /°61 Λ/0ί1 Λ<°*' qa 0ϊ. — ΑζΟ* 4s" 0^0,- οΑ.» ιν ο'\» II 1« - i > ν /° , ν°β* Λ/0"

«y'ΌΗ "ο Η _► qyP"OH

0!/\^.OS> * Q^y-0» "* (f''.·'-0" , .«S. „Λ. „·♦>·.

β 83421

Kaavan II mukaisten tetraestereiden hydrolyysi voidaan aikaansaada sekä happo- että emäskäsittelyllä, termisesti lohkaisemalla, ja joissakin tapauksissa myös vedellä, alkoholilla, amidilla tai muilla neutraaleilla tai ei-neutraaleilla transalkylaatio-, -silylointi- ja -arylointireagensseilla. Hydrolyysi tapahtuu edullisesti lämpötila-alueella 20-150 eC, yleensä noin 50 °C - seoksen kiehumispiste. Edullisia happoja ovat tavalliset epäorgaaniset hapot kuten suolahappo, rikkihappo, fos-forihappo ja Lewis-hapot, kuten booritrifluoridi-eteraatti, titaanitetrakloridi, jne., sekä useat orgaaniset hapot, kuten oksaalihappo, muurahaishappo, etikkahappo ja muut karboksyylihapot, metaanisulfonihappo ja muut sul-fonihapot, kuten tosyylihappo, edelleen kloori- ja fluori-substituoidut karboksyyli- ja sulfonihapot, kuten trikloorietikkahappo ja trifluorimetaanisulfonihappo, sekä näiden vesiliuokset.

Edullisia emäksiä ovat alkali- ja ammoniumhydroksidit ja ammoniakki ja näiden vesiliuokset sekä monet amiinit, kuten primääriset, sekundääriset ja tertiääriset amiinit, kuten dietyyli-, trietyyli-, di-isopropyyli-ja tributyyliamiini, aniliini, ja N- ja N,N-alkyyli-substituoidut aniliinit ja heterosykliset amiinit, kuten pyridiini, morfoliini, piperidiini, piperatsiini jne., ja hydratsiinit, kuten N,N-dimetyylihydratsiini.

Edelleen voidaan käyttää kiinteään kantajaan sidottuja happoja ja emäksiä, kuten Amberliteja, joko orgaanisen liuottimen tai veden tai eri liuotinseoksien läsnäollessa, tai ilman sellaista.

Myös käsittelemällä eräillä alkalimetalleilla, kuten natriumilla ja litiumilla, tai sopivilla epäorgaanisilla suoloilla, kuten natriumjodidilla, litiumbromidilla, ammoniumkloridilla ja NaBr/PTC:llä, voidaan esteriryhmä 9 83421 muuttaa suoraan vastaavaksi suolakseen, kuten natrium-, ammonium- ja litiumfosfonaateiksi.

Terminen lohkaisu tapahtuu yleensä lämpötilassa noin 100-400 eC, yleensä kuitenkin enintään 250 *C:n lämpötilassa. Sopivan katalysaattorin, kuten hapon tai happo-liuoksen, tai kvaternäärisen ammoniumsuolan läsnäolo mahdollistaa reaktion tapahtumisen nopeammin ja alemmassa lämpötilassa. Eräät aktiiviset substituentit, kuten bentsyyli ja allyyli, voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä tai elektrolyyttisesti.

Liukoisuuden parantamiseksi ja reaktiolämpötilan säätämiseksi reaktioissa voidaan käyttää apuliuottimina orgaanisia, inerttejä liuottimia, kuten alempia alkoholeja ja stabiileja ketoneja ja estereitä, alkyylihali-deja, kuten kloroformia tai 1,2-dikloorietaania, eette-reitä, kuten dioksaania, dimetoksietaania, diglymeä, jne.

Kun kaavan II mukaisen tetraesterin esteriryhmät R1-!*4 ovat kaikki samat, hydrolyysi etenee vaiheittain kaavion 1 mukaisesti, jolloin se keskeytetään halutun vajaaes-terin pitoisuuden ollessa suurimmillaan.

Tietyn vajaaesterirakenteen valmistamiseksi on edullista käyttää kaavan II mukaista tetraesteriä, jonka esteriryhmät eivät ole samanlaisia (sekatetraesteri), vaan sisältää hydrolyysiin nähden eriarvoisia ryhmiä. On esimerkiksi havaittu että alkyyli- ja silyyliestereiden hydrolyysinopeus on riippuvainen rakenteesta seuraavasti: silyyli > tert > sek > prim

Myös alkyyli- ja silyylisubstituentin koolla ja muodolla sekä elektronisilla tekijöillä voidaan hienosäätää hydro- 10 83421 lyysireaktioiden portaittaisuutta. Eräissä tapauksissa syntyneen vajaaesterin termodynaamista suositummuutta, esimerkiksi kelaatin muodostumisen kautta, voidaan käyttää hyväksi. Usein on tarkoituksenmukaista suorittaa vaihtoes-teröinti eri esterikohtien portaittaisen hydrolysoitumisen muuttamiseksi tai terävöittämiseksi. Etenkin metyyliesteri voidaan edullisesti muuttaa vastaavaksi hapoksi silyylies-terin kautta.

Puhtaita vajaaestereitä voidaan siten edullisesti valmistaa hydrolysoimalla selektiivisesti ja tarvittaessa vaiheittain kaavan II mukaisia sekaestereitä, joita valmistettaessa on huomioitu hydrolyysin kannalta edulliset esteriryhmät, tai vastaavia halogenoimattomia, jolloin halogenointi voidaan suorittaa hydrolyysin jälkeen.

Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemias-ta tunnettuja selektiivisiä hydrolyysireaktioita voidaan käyttää.

Hydrolyysin edistymistä voidaan seurata esim. kroma-tografisesti tai 31P-NMR:n avulla sekä keskeyttää reaktio halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan sekä eristää tämä reaktioseoksesta joko vapaana happona tai suolana seostamalla, uuttamalla tai kroma-tografisesti, ja muuttaa suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös bisfosfonihappojen valikoivalla esterölnnillä edellä esitetyn reaktiokaavion 1 mukaisesti (reaktio tapahtuu alemman nuolen suunnassa).

Lähtöaineena voidaan tällöin käyttää kaavan vil mukaista (halogeenimetyleeni)bisfosfonihappoa, tai halogenoi-matonta bisfosfonihappoa, joka mahdollisesti on suolan 11 83421 muodossa, kuten metalli- tai ammoniumsuolana, tai edullisesti vastaavia fosfonihappotetraklorideja seka tavoitteesta riippuen 1-4 ekvivalenttia haluttua alifaattista tai aromaattista alkoholia, tai vastaavia aktivoituja alkylointi-, silylointi- ja arylointireagensseja, kuten orto-, imido- ja vinyyliestereitä, keteeniasetaaleja, ja muita sopivia alkyyli-, silyyli- ja aryyliryhmien siirto-reagensseja, kuten diatsoyhdisteet, aktiiviset karboksyy-lihappoesterit, fosfaatit, fosfonaatit, fosfIitit, sulfaatit ja sulfonaatit. Reaktio suoritetaan mieluiten vedettömissä olosuhteissa, edullisesti lämpötila-alueella 0-150 eC, tai käytettäessä inerttiä apuliuotinta, tämän kiehumispisteessä.

Esterit II - IV voidaan myös valmistaa bisfosfonaatti-anionin, usein bisfosfonihapon ammoniumsuolan, ja orgaanisen halidin tai sulfonaatin välisellä nukleo-fiilisellä substituutioreaktiolla, tai muun reagenssin, kuten amidaattien, esim. halogeeniasetamidaatin reaktiolla, samoin edelleen fosfonihapporyhmän ja haluttuja ryhmiä R1-R4 vastaavien alkoholien tai fenolien kondensaa-tiolla veden lohkaisureagenssien, kuten karbodi-imidien ja karbonyyli- ja sulfonyyliatsolien, alkyyli- tai aryylisul-fonyylikloridien, kuten TPS avulla, tai hapettavalla este-röinnillä, kuten fosfiini+ atsodikarboksyyliesteri.

Puhtaita vajaaestereitä, myös sekaestereitä, voidaan siten edullisesti valmistaa esteröimällä selektiivisesti ja tarvittaessa vaiheittain kaavan VII mukaisia ha-logenoituja bisfosfonihappoja, tai vastaavia halogenoimat-tomia, jolloin halogenointi voidaan suorittaa esteröinnin jälkeen.

Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemias-ta tunnettuja selektiivisiä esteröintireaktioita voidaan soveltaa.

i2 83421

Esteröintireaktioiden edistymistä voidaan seurata esim. kromatografisesti tai 31P-NMR:n avulla ja reaktio keskeytetään halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan sekä eristetään tämä reaktioseoksesta seostamalla, uuttamalla tai kromatografisesti ja haluttaessa muutetaan saatu suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.

Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä voidaan valmistaa myös rakentamalla P-C-P-runko osistaan, 0 OR1 R30 0 II/ \ll emäs

Y-CQ1Q2-P + P-Z -----> I

\ 2 4/ OR^ R40

IX X

jolloin kaaviossa Y on vety tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on halogeeni, aryylioksi, sulfonyyli-oksi tai alkoksi, ja R1 - R4 ja Q1, Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin Q2 voi olla myös vety. Emäs on esimerkiksi NaH, BuLi, tai LDA. Kun Q2 on vety, suoritetaan halogenointi rungon valmistamisen jälkeen.

Myös Michaelis-Arbuzovin reaktioita voidaan käyttää, jolloin edellä kuvatun yhdisteen X tilalla on vastaava fosfIitti tai Michaelis-Beckerin reaktiota, jolloin Z on vety (vrt. j älj empänä).

Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä voidaan valmistaa myös alemmalla hapetusasteella olevista P-C-P-rakenteisista yhdisteistä hapettamalla (esim.

pIII->Pv).

Il 13 83421 r3o o or3 \ I* 12 ^

P-CQ^Q -P

o / \ λ r2o or4

XII

RX0 OR3

V-CQ1Q2-P/ I

r2o/ OR4 ^ XI RX0 0 OR3 'p-CQV-P ^ r2o/ ^OR4

XIII

kaavioissa R1 - R4 ja Q1, Q2 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin fosfoniittirakenne voi esiintyä tasapainossa vetyfosfonaattirakenteen kanssa.

OH O

-P -PH

\ I

OR OR

Hapetusaineina tulevat kysymykseen kaikki tavalliset hapettimet, tai niiden liuokset, kuten vetyperoksidi, perhalogeeniyhdisteet, perhapot, permanganaatti, jne.

Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä voidaan valmistaa myös halogenoimalla vastaavia halogenoi-mattomia vajaaestereitä, myös vaiheittain, tai vaihtaa halogeeni(t) toiseksi tai poistaa toinen.

0 0 0 0 0 0 r1o-p-ch2-p-or4 r1o-p-chq2-p-or4 * r1o-p-cq1q2-p-or4 6r2 0r3 -> OR2 OR3 «— or2 or3

xv I (Q1 = H) I

Kaaviossa R1 - R4 ja Q1, Q2 ovat samat kuin edellä, jolloin vaihtoreaktioissa Q2 voi olla myös fluori. Haloge-nointi tapahtuu kuten jäljempänä esitetään.

i4 83421

Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä voidaan valmistaa myös edellämainittuja lähinnä fosfaatti-ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja menetelmiä vaiheittain soveltaen.

Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja selektiivisiä reaktioita voidaan käyttää.

Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä I voidaan myös valmistaa muista vajaaestereistä Vili suorittamalla intra- tai intermolekyläärinen vaihtoreaktio: % /0Rl

P

Q1 / ^OR2 —> i Q2^ \ ^OR3 0^ ^OR4

Vili (Vili * I) : jossa kaavassa Vili R1 - R4 ja Q1, Q2 tarkoittavat sa maa kuin edellä.

Myös edellä kuvattuja reaktioita voidaan seurata esim. kromatografisesti tai 31P-NMR:n avulla ja keskeyttää halutun tuotteen pitoisuuden ollessa suurimmillaan sekä eristää tämä reaktioseoksesta, joka vapaana happona tai suolanaan seostamalla, uuttamalla tai kromatografisesti, ja haluttaessa muuttaa suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.

Edellä mainituissa reaktioissa lähtöaineena käytetyt tetraesterit II ja vastaavat tetrahapot IV voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä syntetisoimalla P-C-P-runko osistaan. Useimmiten on tarkoituksenmukaista lo is 83421 pullisesta vajaaesteristä riippumatta syntetisoida ensin kaavan II mukainen tetraesteri huomioiden halutun vajaaes-terin valmistuksessa edulliset esterirakenteet. Eräissä tapauksissa bisfosfonaattirunkoa syntetisoitaessa voidaan reaktio-oloissa tapahtuvan välittömän osittaishydrolyysin seurauksena päästä vajaaestereihin, etenkin symmetrisiin diesterisuoloihin.

Bisfosfonaattirunko voidaan rakentaa esimerkiksi seuraavia tunnettuja reaktioita käyttäen: a) Michaelis-Becker-reaktio O JOR1 R30 0 emäs R30 O 0 OR1 Y-CQ1Q2-P^ + XP-H ----> ^ P-CQ^Q2-P^ ^OR2 R407 R40/ OR2

IX X II

Kaavoissa tarkoittavat R^R4 ja Q1, Q2 samaa kuin edellä, jolloin myös Q2 voi olla vety, ja Y on halogeeni, asyy-lioksi tai sulfonyylioksi. Emäs on Na, NaH, BuLi, LDA tai KO-t-Bu/PTC.

b) Michaelis-Arbuzov-reaktio O OR1 R30 R30 O O OR1 y-cq1q2-p^/ + ^p-z' ----> ^p-cqV-p ^ OR2 R4c/ R40/ OR2

IX XI II

Kaavoissa tarkoittavat R*-R4 ja Q1, Q2 samaa kuin edellä, jolloin myös Q2 voi olla vety, Y on halogeeni, asyyli-oksi tai sulfonyylioksi, ja Z' on alkoksi, silyylioksi, asyylioksi tai sulfonyylioksi.

ie 83421 c) Karbanionien reaktiot 0 .OR1 R30 O Emäs R3Q O O OR1 1 o \ II 'll to »»/

Y,-CQ1Q2-pC + P-Z" ----> P-CQXQ -P

OR2 R40 R40 OR2

IX XII II

Kaavoissa tarkoittavat R1-R4 ja Q1, Q2 samaa kuin kaavassa II, jolloin myös Q2 voi olla vety, Y' on vety tai halogeeni, Z" on halogeeni, alkoksi, asyylioksi tai sul-fonyylioksi. Emäs = BuLi, LDA, AlkMgHal tai Alk2CuLi.

Edellä valmistetut tetraesterit II voidaan tarvittaessa muuttaa vaihtoreaktioilla sopiviksi muiksi tetraeste-reiksi ajatellen halutun vajaaesterin valmistusta. Tällöin ryhmät OR1 - OR4 voidaan vaihtaa suoraan tai vastaavan fosfonokloridin kautta (vrt. edellä) tai muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja menetelmiä soveltaen (vrt. edellä).

Bisfosfonaattien fosforien väliseen hiileen saadaan vetyjen tilalle halogeeniatomi(t) edullisesti myös tetra-esterinä II, jolloin reaktio edullisesti suoritetaan hypohaliitilla. Myös muut tavanomaiset halogenointire-aktiot tulevat kysymykseen, kuten vahvalla emäksellä valmistettujen bisfosfonokarbanionien reaktiot alkuaineisten halogeenien kanssa tai halogenoinnit N-halo-amiineilla ja muilla aktiivisilla halideilla tai poly-halogeeniyhdisteillä. Huomioitava kuitenkin on, että päinvastoin kuin julkaisussa Zh. Obshch. Khim. 39 (1969) 845 - 8 on esitetty, välihiilen klooraus fosfori-pentakloridilla ei onnistu (vrt. esim. J. Chem. Soc.

(1966) 757, kts. myös esimerkki 14). Ensin mainitussa julkaisussa on nimittäin esitetty, että käsittelemällä mety-leenibisfosfonihapon tetrasykloheksyyliesteriä fosforipen-takloridilla syntyisi symmetrinen (dikloorimetyleeni)bis-

II

i7 83421 fosfonihapon disykloheksyyliesteri. Kyseessä lienee kuitenkin epäpuhtaan tuotteen koostumuksesta tehty virheellinen johtopäätös.

Hiilen halogeenisubstituentit voidaan myös tuoda bis-fosfonaattirakenteeseen halogenoituna monofosfonaattina IX , jolloin Q1 ja/tai Q2 ovat halogeeneja. Rungon hiilessä oleva halogeeni voidaan myös vaihtaa vedyksi, usein nukleofiilisella dehalogenoinnilla, tai toiseksi halogeeniksi tunnettuja reaktioita käyttäen. Sekahalo-geeniyhdisteet I voidaan myös valmistaa edellä mainittuja halogenointi- tai vaihtoreaktioita portaittain soveltaen (vrt. Phosphorus and Sulfur, 37 (1988) 1).

Optisesti aktiiviset vajaaesterit I voidaan valmistaa parhaiten käyttämällä tunnettuja optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten optisesti aktiivisia alkoholeja, ylläkuvattujen lähtöaineiden, välivaiheiden ja lopputuotteiden valmistuksessa, tai vaihtoreaktioissa.

Kaavan I mukaisia mono- tai dihalogenoituja metyleeni-bisfosfonihappojen vajaaestereitä voidaan käyttää lääkeaineina sellaisenaan tai farmakologisesti sopivina suoloinaan, kuten alkali- tai ammoniumsuoloina. Nämä suolat voidaan valmistaa antamalla esterihappojen reagoida vastaavien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Reaktio-oloista riippuen esterisuolat syntyvät suoraan edellä mainituissa reaktioissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytetyissä reaktioissa.

Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Kysymykseen tulevat kaikki tavalliset annostustavat, kuten tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset ja suspensiot. Myös kaikkia valmisteen teon, liuotuksen ja annos- ie 83421 telun apuaineita sekä stabilointi-, viskositeetin säätö- ja dispergointiaineita että puskureita voidaan käyttää.

Tällaisia lisäaineita ovat mm. tartraatti- ja sitraatti-puskurit, alkoholi, EDTA ja muut myrkyttömät kompleksin muodostajat, kiinteät ja nestemäiset polymeerit sekä muut steriilit kantaja-aineet, tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, piihapot, rasvahapot, gelatiini, agar-agar, kalslumfosfaatti, magne-siumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat sekä haluttaessa maku- ja makeutusaineet.

Annostelu riippuu monista seikoista esim. annostelutavasta, lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta. Päivittäiset annokset ovat noin l - 1000 mg, useimmissa tapauksissa 10 - 200 mg henkilöä kohti, ja ne voidaan nauttia kerralla tai jaettuna useampaan annokseen.

Seuraavassa esitetään esimerkkejä tyypillisestä kapselista ja tabletista:

Kapseli: mq/kaps.

Vaikuttava-aine 100,0 mg Tärkkelys 20,0 mg

Magnesiumstearaatti 1,0 mg

II

i9 83421

Tabletti:

Vaikuttava-aine 400,0 mg

Mikrokiteinen selluloosa 20,0 mg

Laktoosi 67,0 mg Tärkkelys 10,0 mg

Talkki 4,0 mg

Magnesiumstearaatti 1,0 mg Lääkkeellistä käyttöä varten voidaan valmistaa myös pa-renteraalisesti annosteltava valmiste, esim. infuusio-konsentraatti tai injektio, infuusiokonsentraatissa voidaan apuaineina käyttää esim. steriiliä vettä, fosfaatti-puskuria, NaCl, NaOH tai HCl tai muita tarkoitukseen sopivia tunnettuja farmaseuttisia apuaineita, injektiossa myös tarkoitukseen sopivia farmaseuttisia säilytysaineita.

Myös sopivassa vehikkelissä annosteltava topikaalinen valmiste voidaan formuloida.

Keksinnön mukaiset esterihappomuotoiset yhdisteet ovat nesteitä tai vahamaisia, useimmissa tapauksissa orgaanisiin liuottimiin ja joissain tapauksissa veteen liukenevia aineita. Esterisuolat ovat kiinteitä, kiteisiä tai tyypillisesti jauhemaisia, useimmiten hyvin veteen, joissain tapauksissa orgaanisiin liuottimiin liukenevia, mutta vain tietyt rakennetyypit kaikkiin liuottimiin vähäliukoi-sia aineita. Yhdisteet ovat hyvin stabiileja, myös neutraaleissa liuoksissaan huoneen lämpötilassa.

Yhdisteiden rakenne voidaan helposti varmentaa 1H-, 13C- ja 31P-NMR-spektroskopialla ja FAB-massaspektro-metrialla tai silyloituina EI-massaspektrometrialla. Pitoisuus- ja epäpuhtaustutkimuksiin on 31-P-NMR-spektroskopia erittäin sovelias. Samoin polaarisille yhdisteille sellaisenaan voidaan käyttää ioninvaihto- 20 83421 ja ekskluusio-HPLC:ta ja tetraestereille ja silyloi-duille esterihappojohdannaisille GLC:tä tai GC/MS:aä. Aineista määritettiin erikseen natrium ja muut metallit sekä tutkittiin mahdollinen kidevesipitoisuus. Amiini-suoloista määritettiin typpi.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.

li 2i 83421

Esimerkki 1:

Trlheksyyll-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti ja mononat-rlumsuola 29,1 g (0,05 moolia) tetraheksyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaattia (31P-NMR (CDC13): 6 8,85) ja 290 ml pyridiiniä keitetään palauttaen noin 1 h (reaktion kulkua seurataan 31P-NMR:llä) ja seos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös (tri-heksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatin N-heksyylipyridi-niumsuola) liuotetaan 300 ml:aan tolueenia ja liuos pestään 2 x 100 ml:11a 1 N NaOH ja 100 ml:lla vettä sekä kuivataan (MgS04) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa. Va-hamainen haihdutusjäännös liuotetaan 100 ml:aan CH3OH ja liuos käsitellään aktiivihiilellä sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa, jolloin saadaan noin 21 g (80 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon triheksyyliesteri-mononatriumsuolaa (31P-NMR (D20): 6 13,06 (P), 5,18 (P')/ 2Jpp = 18,0 Hz), jonka pitoisuus on 95 % ja josta triheksyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti voidaan vapauttaa happokäsittelyllä.

Mm. seuraavat metyleenibisfosfonihapon triesterit ja vastaavat natriumsuolat voidaan valmistaa analogisesti:

Tetrabutyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista:

Tributyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrapentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Tripentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraheptyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Triheptyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrapropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Tripropyyli- (dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti Tetraisopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Tri-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (mononatriumsuola) (31P-NMR(D20): δ 11,87 (P), 5,19 (P') 22 8 3 4 21 2Jpp = 17,3 Hz)

Tetraetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: (Välivaiheena eristetty trietyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatin N-etyylipyridiniumsuola (31P-NMR (D20): 6 12,47 (P), 1,30 (P'), 2Jpp 17,5 Hz)

Trietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (mononatriumsuola) (31P-NMR (D20): δ 13,47 (P), 5,58 (P'), 2Jpp = 17,0 Hz)

Tetrakis(1-metyylibutyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaa-tista:

Tris(l-metyylibutyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrakis(1-etyylipropyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaa-tista:

Tris(l-etyylipropyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Trisyklopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetra-allyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Triallyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrafenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Trifenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrabentsyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Tribentsyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti, Tetrametyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Trimetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): 6 16,46 (P), 3,42 (P’), 2Jpp = 19,6 Hz)

Tetra-(Z)-3-heksenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Tri-(Z)-3-heksenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (N-(Z)-3-heksenyyli-pyridiniumsuola ) (31P-NMR (CDCI3): δ 12,53 (P), 4,70 (P’), 2Jpp = 17,5 Hz) P,P-Dietyyli-P1,P1-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P-di-isopropyyli-P'-etyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti (N-etyylipyridiniumsuola) (31P-NMR (CDCI3): δ 11,81 (P), 5,95 (P1), 2Jpp = 16,6 Hz) P,P-di-isopropyyli-P',P'-diheksyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista:

II

23 83421 P,P-di-isopropyyli-P'-heksyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti (N-heksyylipyridiniumsuola) (^P-NMR (CDCl3): 6 8,67 (P), 6,57 (P1), 2Jpp = 20,9 Hz)

Tetra(3-kloorifenyyli)-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista:

Tri(3-kloorifenyyli)-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti

Tetra(3-fenyyli-2-propenyyli)-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista:

Tri(3-fenyyli-2-propenyyli)-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti

Tetra(2-butunyyli)-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista:

Tri(2-butynyyli)-(dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti

Tetraheksyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista Triheksyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraisopropyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista: Tri-isopropyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista Trisyklopentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraetyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatista: Trietyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraheksyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatista: Triheksyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraisopropyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatista: Tri-isopropyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatista: Trisyklopentyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti,

Tetraisopropyyli-(dijodimetyleeni)bisfosfonaatista: Tri-isopropyyli-(dij odimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrafenyyli-(dijodimetyleeni)bisfosfonaatista: Trifenyyli-(dij odimetyleeni)bisfosfonaatti • * Tetraisopropyyli- {monojodimetyleeni)bisfosfonaatista : Tri-isopropyyli-(monojodimetyleeni)bisfosfonaatti, 24 83421

Tetraisopropyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatista Tri-isopropyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatista Trisyklopentyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti. Tetraetyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatista:

Trietyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraheksyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Triheksyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasykloheksyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatista: Trisykloheksyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti.

Edellä lähtöaineena käytetty tetraheksyyli-(dikloorimetylee-ni)bisfosfonaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 17.6 g (0,1 moolia) metyleenibisfosfonihappoa ja 253 g (0,8 moolia) triheksyyliortoformaattia keitetään palauttaen 3 h sekä tislataan vakuumissa, kunnes sisälämpötila on noin 170 eC/l mmHg. Tislausjäännöksenä saadaan noin 51 g (100 % teoreett.) tetraheksyyli-metyleenibisfosfonaattia (31P-NMR (CDCI3): 6 20,04) värittömänä Öljynä, jonka pitoisuus on 90 25.6 g (0,05 moolia) tetraheksyyli-metyleeni-bisfosfonaattia lisätään sekoittaen 250 ml:aan 10 %:sta NaOCl-liuosta 0 eC:ssa noin 30 min kuluessa, jonka jälkeen sekoitetaan 1 h 0”C:ssa ja 2 h huoneenlämpötilassa. Seos uutetaan 2 x 100 ml:11a tolueenia ja yhdistetyt uutteet pestään 50 ml:11a 1 N NaOH ja 2 x 50 ml:11a vettä sekä kuivataan (MgS04) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 25 g (85 % teoreett.) tetraheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDC13): δ 8,85), jonka pitoisuus on 95 %.

Mm. seuraavat (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon tetraes-terit voidaan valmistaa analogisesti: 25 83421

Tetrabutyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDC13): 6 20,30):

Tetrabutyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): 6 8,86)

Tetrapentyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCI3): δ 20,06):

Tetrapentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31p-nmr (CDCl3): 6 8,85)

Tetraheptyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCI3): δ 20,07):

Tetraheptyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31p-nmr (CDCl3): δ 8,86)

Tetrapropyyli-metyleenibisfosfonaatista:

Tetrapropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraisopropyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 17,92):

Tetraisopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 7,21)

Tetrametyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 23,27):

Tetrametyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 10,88)

Tetraetyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 19,92):

Tetraetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 8,82)

Tetrakis(l-metyylibutyyli)-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 18,10 (m)):

Tetrakis(l-metyylibutyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 7,69)

Tetrakis(l-etyylipropyyli)-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 18,37):

Tetrakis(1-etyylipropyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 7,89)

Tetrasyklopentyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 18,74): 26 83421

Tetrasyklopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): 6 7,51)

Tetra-allyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDC13): δ 20,60):

Tetra-allyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti {31P-NMR (CDC13): δ 9,21

Tetra-(z)-3-heksenyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDC13): δ 20,12):

Tetra-(Z)-3-heksenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 8,72 (m))

Tetrakis(2-metyyli-2-propenyyli)-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): 6 20,31)

Tetrakis(2-metyyli-2-propenyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR {CDCl3): δ 9,06) Tetrafenyyli-metyleenibisfosfonaatista:

Tetrafenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrabentsyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 20,66):

Tetrabentsyyli-(d ikloorimetyleeni)bisfosfonaatti.

Lähtöaineena käyttökelpoinen tetraheksyyli-(dibromimetylee-ni)bisfosfonaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

Natriumhypobromiittiliuokseen, joka on valmistettu lisäämällä 8,4 g bromia 4,6 g:aan NaOH 50 ml:ssa vettä, tiputetaan sekoittaen 10,2 g (0,02 moolia) tetraheksyyli-metyleenibisfosfonaattia noin 10 min kuluessa 0-5 eC:ssa. Sekoitetaan 1 h jäähdyttäen ja 1 h huoneenlämpötilassa ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään vedellä ja kuivataan (MgS04) sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 10,5 g (80 % teoreett.) tetraheksyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDCl3): δ 8,98 ppm) värittömänä öljynä, jonka pitoisuus on 97 %.

Mm. seuraavat (dibromimetyleeni)bisfosfonihappo tetraesterit voidaan valmistaa analogisesti: 27 83421

Tetrametyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraetyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraisopropyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (C0C13): 6 7,26)

Tetrabutyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrapentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti.

Lähtöaineena käyttökelpoinen tetraheksyyli-(monobromimety-leeni)bisfosfonaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

Liuokseen, jossa on 6,7 g (0,01 mooli) tetraheksyyli-(dibromimetyleeniJbisfosfonaattia 70 ml:ssa abs. etanolia, lisätään sekoittaen 0 eC:ssa 2,5 g SnCl2 x 2H20 100 ml:ssa vettä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 15 min ja seos uutetaan kloroformilla ja uute kuivataan (MgS04) sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 4,1 g (70 % teoreett.) tetraheksyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDCl3): 6 13,83 ppm) värittömänä öljynä, jonka pitoisuus on 90 %.

Mm. seuraavat (monobromimetyleeni)bisfosfonihapon tetraeste-rit voidaan valmistaa analogisesti:

Tetrametyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraetyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraisopropyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti Lähtöaineena käyttökelpoinen tetraisopropyyli-(monojodimety-leeni)bisfosfonaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 17,2 g:aan (0,05 moolia) tetraisopropyyli-(metyleeni)bis-fosfonaattia 300 ml:ssa 10 %:sta K2C03-liuosta tiputetaan sekoittaen noin 20 min kuluessa liuos, joka sisältää 6,35 g 28 8 3421 I2 ja 20 g ΚΙ 50 ml;ssa vettä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 2 h ja liuos uutetaan x 150 ml:11a CH2C12. Uutteet yhdistetään ja pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella sekä kuivataan (MgS04) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 20 g haihdutusjäännöstä lähes värittömänä öljynä. 31P-NMR:n mukaan tuote sisältää 44 % tetraisopropyy-li-(monojodimetyleeni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDCl3: 6 14,17) ja 56 % lähtöainetta.

Lähtöaineena käyttökelpoinen tetraisopropyyli-(monokloori-metyleeni)bisfosfonaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

Liuokseen, jossa on 8,2 g (0,02 moolia) tetraisopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaattia 70 ml:ssa etanolia, lisätään sekoittaen 9,0 g natriumsulfiittia 250 ml:ssa vettä 15 min kuluessa 10 - 15 eC:ssa, jonka jälkeen sekoitetaan 1 h. Seos uutetaan kloroformilla ja uute kuivataan (MgS04) sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 7,6 g (100 % teoreett.) tetraisopropyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDC13: δ 12,04 ppm) värittömänä öljynä, jonka pitoisuus on 98 %.

Mm. seuraavat (monokloorimetyleeni)bisfosfonihapon tetra-esterit voidaan valmistaa analogisesti:

Tetrametyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraetyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasykloheksyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti.

29 83 421

Esimerkki 2: P,P*-Dlheksyyll-(dlkloorlmetyleenl)blsfosfonaatln bls(N-heksyyllpyrldlnlum)- 1a dlnatrlumsuola 29,1 g (0,05 moolia) tetraheksyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaattia ja 290 ml pyridiiniä keitetään palauttaen l vrk ja seos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan (dikloorimetyleeni )bisfosfonihapon P, P'-diheksyyliesteri-bis(N-hek-syylipyridinium)suola. Tämä liuotetaan 180 ml:aan tolueenia ja liuokseen lisätään - tehokkaasti sekoittaen - 125 ml 2 N NaOH. Hyytelömäinen sakka erotetaan suodattamalla ja pestään asetonilla ja etyyliasetaatilla sekä kuivataan vakuumieksik-kaattorissa, jolloin saadaan noin 11,5 g (50 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P'-diheksyyliesteri-dinatriumsuolaa (31P-NMR (D20): δ 8,97), jonka pitoisuus on 96 %. P,P'-Diheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti voidaan vapauttaa suolastaan happokäsittelyllä. Pyridiinin tilalla voidaan käyttää myös muita amiineja, kuten hetero-syklisiä amiineja (morfoliini vrt. esim. 7), piperidiini, piperatsiini yms.) tai alifaattisia, primäärisiä, sekundäärisiä tai tertiäärisiä amiineja (di-isopropyyliamiini, tri-etyyliamiini, aniliini tms.).

Mm. seuraavat symmetriset (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon diesterit sekä näiden diamiini- ja dinatriumsuolat voidaan valmistaa analogisin menetelmin:

Tetrametyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Dimetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dinatriumsuola) (31P-NMR (D20): 6 10,00) Y: Tetraetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Dietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 9,22) (dinatriumsuola), 8,86 (dipiperidiniumsuola), 7,04 (bis(N-etyylipyridinium)suola) Tetrapropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: 30 83 421 Ρ,Ρ'-Dipropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraisopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 7,93 (happo) 8,26 (dinatriumsuola), 7,83 (diammoniumsuola), 8,23 (dilitiumsuola)

Tetrabutyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Dibutyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrapentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P1-Dipentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraheptyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Diheptyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Disyklopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetra-allyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P, P'-Diallyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrakis(2-metyyli-2-propenyyli)-(dikloorimetyleeni) bisfosfonaatista: P,P'-bis (2-metyyli-2-propenyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 8,60 (dipiperidiniumsuola) Tetrasykloheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Disykloheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrafenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Difenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrabentsyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Dibentsyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Ρ,Ρ-dimetyyli-P',P'-dietyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P-metyyli-P'-etyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 10,03 (P), 8,74 (P'), 2Jpp = 15,5 Hz (bis(N-metyylipiperatsinium)suola)).

3i 83421

Esimerkki 3: P,P-Diheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti 1a tämän dlnatrlumsuola 5,0 g (0,01 moolia) Ρ,Ρ-diheksyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeniJbisfosfonaattia liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja liuokseen lisätään 6,7 g (0,07 moolia) metaani-sulfonihappoa sekä sekoitetaan lämmittäen ja hydrolyysin edistymistä seurataan 31P-NMR:llä. Reaktion edistyttyä sopivaan vaiheeseen seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja alempi faasi erotetaan. Tolueenifaasi pestään 10 ml:11a vettä ja kuivataan (MgS04) sekä haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa, jolloin saadaan noin 3,3 g (80 % teoreett.) P,P-diheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDCl3): 6 (P) 11,89 ppm, (P') 5,27 ppm, 2Jpp, 21,0 Hz), jonka pitoisuus on 95 %.

2,07 g (0,005 moolia) em. bisfosfonihappoa sekoitetaan 25 ml:aan vettä ja seoksen pH säädetään 9 - 10:een 1,0 N NaOH: 11a. Seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja haihdutus toistetaan isopropanolilisäyksen jälkeen. Jäännös sekoitetaan asetoni-isopropanoliin (1 : 1) ja sakka suodatetaan ja kuivataan. Saanto on noin 1,8 g (80% teoreett.) (dikloorimetyleeni )bisfosfonihapon P,P-diheksyyliesteri-dinatriumsuolaa, jonka pitoisuus on 97 %.

Mm. seuraavat epäsymmetriset (dikloorimetyleeniJbisfosfoni-hapon diesterit ja vastaavat natriumsuolat voidaan valmistaa analogisin menetelmin: Ρ,Ρ-Dibutyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 9,02 (P), 7,17 (P*), Jpp = ::: 23,0 hz)): P,P-Dibutyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Ρ,Ρ-Dipentyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis- 32 83421 fosfonaatista: P,P-Dipentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Diheptyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis- fosfonaatista: P,P-Diheptyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Dietyyli-P',P1-di-tert-butyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: Ρ,Ρ-dietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Di-4-metyylifenyyli-P',P'-di-tert-butyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista: P,P-Di-4-metyylifenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Dekyyli-P-propyyli-P1,P'-di-tert-butyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista: P-Dekyyli-P-propyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti.

Käytettäessä hapon vesiliuosta voidaan analogisesti valmistaa P,P-dietyyli-P',P'-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P,P-dietyyli-P'-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 13,86 (P), 5,12 (P'), 2Jpp = 17.0 Hz) P,P-di-isopropyyli-P',Ρ'-diheksyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P,P-diheksyyli-P'-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): 6 10,41 (P), 5,71 (P'), 2Jpp = 21.0 Hz).

Edellä lähtöaineena käytetty Ρ,Ρ-Diheksyyli-P',P'-di-iso-propyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti voidaan valmistaa seuraavasti LDA:n (litiumdi-isopropyyliamidi) THF-heksaaniliuokseen, joka sisältää noin 0,072 moolia LDA:ta, lisätään sekoittaen (N2-ilmakehä) -78 °C:ssa 9,0 g (0,034 moolia) diheksyyli- 33 83421 metyylifosfonaattia 10 ml:ssa vedetöntä THF, jonka jälkeen sekoitetaan 15 min. Seokseen lisätään sekoittaen -78 °C:ssa 7,2 g (0,036 mol) di-isopropyylikloorifosfaattia 10 mlrssa vedetöntä THF, jonka jälkeen sekoitetaan 15 min -78 °C:ssa ja seoksen annetaan lämmetä -50 eC:seen. Seokseen lisätään 5 N HCl, kunnes pH 5 - 6, jonka jälkeen seos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös uutetaan 3 x 50 miellä CHCI3 ja yhdistetyt uutteet pestään 10 %:sella NaHC03-liuoksella ja vedellä sekä kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan noin 13 g (90 % teoreett.) Ρ,Ρ-diheksyyli-P’,P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaattia (31PNMR (CDCl3): 6 20,13 (P), 17,84 (P'), 2Jpp = 7,6 Hz), jonka pitoisuus on 90 %. Samaan tuotteeseen päästään noin 80 %:n saannolla em. tavalla, mutta korvaamalla diheksyyli-metyyli-fosfonaatti 8,5 g:11a (0,034 moolia) diheksyylivetyfosfo-naattia ja di-isopropyylikloorifosfaatti 7,7 g:lla (0,036 moolia) di-isopropyyli-(kloorimetyyli)fosfonaatilla.

Seokseen, jossa on 32,5 g NaHC03 130 ml:ssa 5 %:sta NaOCl-liuosta, lisätään tehokkaasti sekoittaen 0eC:ssa 10,7 g (0,025 moolia) Ρ,Ρ-diheksyyli-P',P'-di-isopropyyli-metylee-nibisfosfonaattia 15 min kuluessa. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 2 h 0 eC:ssa ja 2 h huoneenlämpötilassa sekä uutetaan 2 x 100 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt uutteet pestään 2 x 75 ml:11a vettä sekä kuivataan (MgS04) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 10 g (80 % teoreett.) Ρ,Ρ-diheksyyli-P',P'-isopropyyli-(dikloorimety-leeni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDC13): δ 8,98 (P), 4,72 (P'), 2Jpp = 22,9 Hz) värittömänä öljynä, jonka pitoisuus on 90 %.

Vaihtoehtoinen menetelmä epäsymmetrisen lähtöainetetraes-·"* terin, Ρ,Ρ-dietyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleeni- bisfosfonaatin, valmistamiseksi esitetään seuraavassa.

83421

Vaihe 1: 134 g:aan (0,5 moolia) metyleenijodidia lisätään sekoittaen 160 eC:ssa (N2-ilmakehä) 66 g (0,31 moolia) tri-isopropyyli-fosfiittia 30 min kuluessa, samanaikaisesti vapautuvaa iso-propyylijodidia tislaten. Lisäyksen Jälkeen sekoitetaan 40 min 160 - 165 eC:ssa ja seos fraktioidaan vakuumissa. Saanto on noin 62 g (65 % teoreett.) di-isopropyyli-(jodimetyyli) fosfonaattia, k.p. 100 - 103 “C/4 mm (31P-NMR (CDCI3): δ 18,54), jonka pitoisuus on 95 %.

Vaihe 2: 30,6 g :aan (0,1 moolia) di-isopropyyli-(jodimetyyli)fosfonaattia lisätään sekoittaen, vähitellen, 185 - 205 *C:ssa (N2-ilmakehä) 83 g (0,5 moolia) trietyylifosfiittia samalla vapautuvaa etyylijodidia tislaten. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 10 min 210 °C:ssa ja seos jäähdytetään sekä fraktioidaan vakuumissa. Saanto on noin 12,5 g (40 % teoreett.) P,P-dietyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaattia k.p. 140 - 150 eC/2 mm (31P-NMR (CDC13): 6 17,77 (P), 20,20 (P'), 2jpp = 7,4 Hz), jonka pitoisuus on 95 %.

Mm. seuraavat epäsymmetriset (dikloorimetyleeni)bisfosfoni-hapon Ρ,Ρ,Ρ',P'-tetraesterit voidaan valmistaa analogisesti: P,P-dimetyyli-P',P'-dietyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 22,65 (P), 19,55 (P‘), 2Jpp = 6,00 Hz): P,P-dimetyyli-P',P'-dietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfo-naatti (31P-NMR (CDCl3): δ 11,17 (P), 8,45 (P'), 2Jpp = 23,1 Hz) P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): δ 23,00 (P), 17,43 (P'), 2Jpp = 7,1 Hz): Ρ,Ρ-Dimetyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 11,56 (P), 6,79 (P'), 2JPP = 22,8 Hz) il 35 83421 P,P-Dietyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): 6 20,20 (P), 17,77 (P'), 2Jpp = 7,4 Hz): P,P-Dietyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): 6 9,16 (P), 7,16 (P'), 2Jpp = 22,8 Hz) P,P-Dietyyli-P',P'-di-tert-butyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): 6 20,88 (P), 10,68 (P'), 2Jpp = 13,3 Hz): P,P-Dietyyli-P',P'-di-tert-butyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatti (31P-NMR (CDC13): δ 10,38 (P), -0,37 (P'), 2Jpp = 19.0 Hz) P,P-Difenyyli-P',P'-dibentsyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): 6 12,77 (P), 19,27 (P'), 2Jpp = 9,0 Hz): P,P-Difenyyli-P',P'-dibentsyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatti (31P-NMR (CDC13): δ 0,43 (P), 8,87 (P'), 2Jpp = 22,9 HZ) Ρ,Ρ-Dibutyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaa-tista (31P-NMR (CDCl3): δ 20,22 (P), 17,90 (P'), 2Jpp = 7,9 Hz) : P,P-Dibutyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatti (31P-NMR (CDCl3):6 9,02 (P), 7,17 (P')/ 2Jpp = 23.0 Hz) Ρ,Ρ-Dipentyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaa-tista: Ρ,Ρ-Dipentyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti Ρ,Ρ-Diheptyyli-P',P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaa-tista: P,P-Diheptyyli-P’,P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti P,P,P'-Trimetyyli-P'-heksyyli-metyleenibisfosfonaatista: Ρ,Ρ,Ρ'-Trimetyyli-P'-heksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfo-naatti P,P,P'-Trimetyyli-P'-oktadekyyli-metyleenibisfosfonaatista: Ρ,Ρ,Ρ'-Trimetyyli-P'-oktadekyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Di-isopropyyli-P'-oktadekyyli-P'-tert-butyyli-metyleeni- 36 83 421

bisfosfonaatista (31P-NMR (CDC13): δ 15,76 (P), 18,35 (P·), 2Jpp = 9,2 Hz)I

P,P-Di-isopropyyli-P'-oktadekyyli-P1-tert-butyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti P,P-Dimetyyli-P',P'-difenyyli-metyleenibisfosfonaatista (31P-NMR (CDCl3): 6 20,95 (P), 12,84 (P·), 2Jpp = 7,9 Hz): P,P-Dimetyyli-P',p'-difenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3):δ 10,37 (P), 0,17 (P'), 2Jpp = 23,2 Hz) .

Esimerkki 4:

Monoheksyyll-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti ja tämän tri-natriumsuola 4,7 g (0,01 mooli) P-heksyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-iso-propyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaattia (valmistettu klooraamalla esimerkin 1 mukaisesti esimerkissä 3 mainitulla tavalla heksyyli-tert-butyylikloorifosfaatista ja di-iso-propyyli-metyylifosfonaatista valmistettua P-heksyyli-P-tert-butyyli-P' ,P'-di-isopropyyli-metyleenibisfosfonaattia) sekoitetaan 30 mlrssa 2 N suolahappoa 1 - 2 h noin 80eC:ssa (hydrolyysin edistymistä seurataan 31P-NMR:llä). Reaktion päätyttyä seos haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa, jolloin saadan monoheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaattia öljy-mäisenä jäännöksenä. Haihdutusjäännös liuotetaan veteen ja lisätään 5,0 ml 2 N NaOH-liuosta sekä haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa. Kiinteä jäännös pestään etanolilla ja kuivataan vakiopainoon. Saanto on noin 3,5 g (90 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon monoheksyyliesteri-: trinatriumsuolaa (31P-NMR (D20): δ 11,50 (P), 9,36 (P'), 2jpp = 15,7 Hz), jonka pitoisuus on 98 %.

Poistettavana ryhmänä voi tert-butyyli-, isopropyyli- tms. ryhmän tilalla olla myös metyyliryhmä, joka tällöin selektiivisesti voidaan hydrolysoida esim. silyyliesterin kautta (vrt. esimerkki 10).

li 37 83421

Mm. seuraavat (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon monoeste-rit ja vastaavat natriumsuolat voidaan valmistaa analogisin menetelmin (myös lähtöaineina käytetyt vastaavat tet-raesterit on valmistettu analogisella tavalla (vrt. esim.

1 ja 3): P-Propyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista:

Monopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Butyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista:

Monobutyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Pentyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista:

Monopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Heptyyli-P-tert-butyyli-P' ,P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista:

Monoheptyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Dekyyli-P-tert-butyyli-P1,P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista:

Monodekyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Dodekyyli-P-tert-butyyli-P' ,P' -di-isopropyyli- (dikloorime-.···. tyleeni) bisfosfonaatista:

Monododekyyli- (dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti P-Oktadekyyli-P-tert-butyyli-P' ,P'-di-isopropyyli-: . (dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista:

Mono-oktadekyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Allyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista:

Monoallyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Fenyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimety-V: leeni)bisfosfonaatista:

Monofenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti ·;" P-Bentsyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorime tyleeni ) bisfosfonaatista :

Monobentsyyli- (dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti 38 83421 P-Sykloheksyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloo-rimetyleeni)bisfosfonaatista:

Monosykloheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-Fenyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(monokloori-metyleeni)bisfosfonaatista:

Monofenyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti P-4-Bromifenyyli-P-tert-butyyli-P',P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: 4-Bromifenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti.

Esimerkki 5:

Tri-lsopropyyll-(dikloorimetyleeni)blsfosfonaatti 1 a mononatriumsuola 413 g (1 mooli) tetraisopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfos-fonaattia sekoitetaan 4,1 litraan vettä ja seosta sekoitetaan palauttaen 1,5 h sekä haihdutetaan noin 750 ml:ksi. Liuos tehdään jäähdyttäen emäksiseksi 50 %:sella NaOH-liuoksella ja seisotetaan huoneenlämpötilassa noin 3 vrk sekä suodatetaan. Suodos laimennetaan 315 ml:11a metanolia ja sekoitetaan 16 h huoneenlämpötilassa. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan noin 140 ml:aan ja seisotetaan 5 vrk huoneenlämpötilassa. Sakka suodatetaan ja pestään 3 x 25 ml:11a metanolia sekä kuivataan vakiopainoon 50eC:ssa. Saanto on noin 44 g (11 %) (dikloorimetyleeni)bisfosfoni-hapon tri-isopropyyliesteri-mononatriumsuolaa (31P-NMR (CDCl3): δ 11,87 (P), 5,19 (P') 2Jpp = 17,3 Hz FAB-MS: m/z 393/395/397 (M+H)), jonka pitoisuus on 90 % ja joka happokäsittelyllä voidaan muuttaa tri-isopropyyli-(di-: kloorimetyleeni)bisfosfonaatiksi.

Il 39 83421

Esimerkki 6: P, P1-Dl-lsopropyyll-(dlkloorlmetyleenl)blsfosfonaattl, monoja dlnatrlumsuola (valhe 1). Monolsopropyyll-(dlkloorlmety-leenl)blsfosfonaattl ja trlnatrlumsuola (valhe 2)

Vaihe 1: 413 g (1 moolia) tetraisopropyyli-(dlkloorlmetyleenl)bisfos-fonaattia sekoitetaan 4,1 litraan vettä ja seosta sekoitetaan palauttaen 4 h sekä haihdutetaan noin 870 ml:ksi. Liuos tehdään jäähdyttäen emäksiseksi 30 %:sella NaOH-liuoksella ja seisotetaan huoneenlämpötilassa noin 3 vrk sekä suodatetaan (suodos otetaan talteen - vrt. vaihe 2). Sakka sekoitetaan 2 h 190 ml:ssa 5 N NaOH-liuosta ja seos suodatetaan. Sakka pestään 30 ml:11a etanolia ja sekoitetaan tämän jälkeen 190 ml:ssa abs. etanolia. Seos suodatetaan ja sakka pestään 70 ml:11a abs. etanolia sekä kuivataan vakiopainoon 100eC:ssa. Saanto on noin 115 g (31 % teoreett.) (dikloori-metyleeni)bisfosfonihapon P,P'-di-isopropyyliesteri-dinat-riumsuolaa (31P-NMR (D20): δ 8,26) FAB-MS: m/z 373/375/377 (M+H)), jonka pitoisuus on 99,5 % ja joka happokäsittelyllä voidaan muuttaa P,P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatiksi, josta vastaava mononatriumsuola voidaan valmistaa lisäämällä l ekvivalentti NaOH hapon vesiliuokseen.

Vaihe 2:

Edellisen vaiheen ensimmäisessä suodatuksessa saatu suodos haihdutetaan noin 410 ml:ksi ja seisotetaan huoneenlämpötilassa noin 16 h. Sakka suodatetaan pois ja suodoksen pH säädetään 8,5:een väkevällä suolahapolla sekä lisätään liuos, josa 95 ml metanolia ja 63 ml vettä ja sekoitetaan 3 vrk huoneenlämpötilassa. Seos suodatetaan ja sakka pestään 30 ml:lla metanolia sekä kuivataan vakiopainoon 100eC:ssa. Saanto on noin 38 g (11 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)- 40 8 3 421 bisfosfonihapon monoisopropyyliesteri-trinatriumsuolaa (31P-NMR (D20): 6 10,95 (P), 9,54 (P·), 2Jpp = 16,6 Hz FAB-MS: m/z 353/355/357 (M+H)), jonka pitoisuus on 97 % ja joka happokäsittelyllä voidaan muuttaa monoisopropyyli-(dikloori-metyleeni)bisfosfonaatiksi.

Esimerkki 7: p,p1-Di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti ja dimorfollniumsuola 12,4 g (0,03 moolia) tetraisopropyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaattia, 120 ml morfoliinia ja 60 ml kloroformia sekoitetaan palauttaen 3 h sekä seisotetaan noin 4 eC:ssa 1 vrk. Seos suodatetaan ja sakka pestään 60 ml:11a kloroformia sekä kuivataan. Saanto on noin 12,5 g (83 % teoreett.) (dikloorimetyleeni )bisfosfonihapon di-isopropyyliesteri-dimorfoliniumsuolaa (31P-NMR (D20): 6 7,86), jonka pitoisuus on 94 % ja josta P,P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti voidaan vapauttaa happokäsitte-lyllä. Kun morfoliinin sijasta käytetään muita sekundäärisiä amiineja, kuten piperidiiniä, dibutyyliamii-nia yms., saadaan (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P'-di-isopropyyliesterin vastaava diamiinisuola, esim. dipiperidinium- ja dibutyyliammoniumsuola (vrt. esim. 2). Reaktio voidaan suorittaa myös ilman apuliuottimen läsnäoloa.

Mm. seuraavat symmetriset (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon diesteri-dimorfoliniumsuolat voidaan valmistaa analogisesti:

Tetraetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Dietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 8,88)

Tetraisopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista:

II

41 83421 P,P·-Di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): 6 7,86)

Tetrasyklopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Disyklopentyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti, (31P-NMR (D20): δ 8,38)

Tetrakis(1-metyylibutyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaa-tista: P,P'-Bis (l-metyylibutyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): 6 8,24)

Tetrakis(1-etyylipropyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaa-tista: P,P'-Bis (1-etyylipropyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Di-isopropyyli-P',P'-dimetyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista: P-Isopropyyli-P'-metyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetra-(Z)-3-heksenyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P,P'-Di-(Z)-3-heksenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Ρ,Ρ-Difenyyli-P',P'-dibentsyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P-Fenyyli-P'-bentsyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Di-isopropyyli-P’,P'-dietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista : P-Isopropyyli-P'-etyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Di-isopropyyli-P',P'-dibutyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista : P-Isopropyyli-P'-butyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Di-isopropyyli-P',P'-diheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista : P-Isopropyyli-P'-heksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 6,87 (P), 7,67 (P'), 2Jpp = 20,4 Hz) P,P,P'-Trietyyli-P'-bisyklo[2.2.1]heptan-2-yyli-(dikloori-;;; metyleeni) bisfosfonaatista: P-Bisyklo[2.2.1]heptan-2-yyli-P'-etyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti 42 83421 P,P,P'-Trietyyli-P’-propargyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista: P-propargyyli-P1-etyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,p,P1-Trietyyli-P'-4-metoksifenyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P-4-metoksifenyyli-P'-etyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti

Tetra-allyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Diallyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti Tetra-allyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Diallyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetraheksyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Diheksyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): 5 11,92)

Tetraheksyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Diheksyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): 6 8,44)

Tetraetyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Dietyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrabutyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P'-Dibutyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti . . Tetrapentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P1-Dipentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti Tetrasyklopentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista: (31P-NMR (D20): 6 7,26) P,P'-Disyklopentyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti.

Käytetyt (halogeenimetyleeni)bisfosfonihapon (seka)tetraesterit on valmistettu esimerkeissä 1 ja 3 kuvatuilla menetelmillä.

43 83421

Esimerkki 8:

Tetrametyyll-(dlkloorlmetyleenl)blsfosfonaatti -ja trlmetyy- 11-(dlkloorlmetyleenl)blsfosfonaattl 1,2 g (0,05 moolia) vedetöntä, hienojakoista (dikloorimety-leeni)bisfosfonihappoa sekoitetaan 100 ml:aan vedetöntä kloroformia ja seokseen tiputetaan sekoittaen 15-20 *C:ssa 53 ml diatsometaanin noin 2 %:sta eetteriliuosta. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 30 min huoneenlämpötilassa ja seos haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa. Saanto on noin 1,5 g (100 % teoreett.) tetrametyyll-(dlkloorlmetyleenl)-bisfosfonaattia, (31P-NMR (CDCI3): 6 10,88), jonka pitoisuus on 98 %.

Sekoitettaessa tetrametyyll-(dlkloorlmetyleenl)bisfosfonaattia vesipitoisessa eetterissä 3 h palauttaen, saadaan puhdasta trimetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaattia yli 90 %:n saannolla (31P-NMR (CDC13): 6 16,46 (P), 3,42 (P'), 2Jpp = 19,6 Hz).

. Esimerkki 9:

Monoheksyyll-(dlkloorlmetyleenl)blsfosfonaattl ja trinatrium-suola 3,19 g (0,01 mooli) (dlkloorlmetyleenl)bisfosfonyylitetra-kloridia (tislattua, k.p. 105 - 110 eC/l mm) liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä tolueenia ja liuokseen tiputetaan sekoittaen 0 - 5 eC:ssa 1,02 g (0,01 mooli) 1-heksanolia 10 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 30 min 0-5 °C:ssa ja 1 h n. 25 "C^ssa sekä lisätään tiputtaen 10 ml vettä ja sekoitetaan tehokkaasti vielä 1 h 30 -40 eC:ssa. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pH säädetään 10 - ll:een 2 N NaOH:lla sekä haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa. Jäännös sisältää noin 60 % 44 83421 (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon monoheksyyliesteri-trinatriumsuolaa, joka voidaan puhdistaa fraktiokiteyttämällä vesi-metanolista. Saanto on noin 1,8 g (45 % teoreett.) ja pitoisuus > 90 % (31P-NMR (D20): 6 11,50 (P), 9,36 (P')/ 2Jpp - 15,7 Hz).

Esimerkki 10: P,P-Dl-lsopropyyll-(dikloorimetyleeni)blsfosfonaattl ja di-natrlumsuola 7.4 g (0,02 moolia) P,P-di-isopropyyli-P',P'-dimetyyli-(di-kloorimetyleeni)bisfosfonaattia liuotetaan 75 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä ja lisätään 6,0 g natriumjodidia sekä 22.4 g klooritrimetyylisilaania. Seosta sekoitetaan 15 min palauttaen ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan P,P-di-isopropyyli-P',P'-bis(trimetyylisilyyli)-(dikloorimetyleeni Jbisfosfonaattia (31P-NMR (CDC13):6 7,50 (P), -9,61, (P'), 2Jpp = 24,3 Hz). Tämä hydrolysoidaan lisäämällä 25 ml noin 50°C:sta vettä, jonka jälkeen liuos tehdään emäksiseksi 10 %:sella NaOH-liuoksella sekä haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa. Kiinteä jäännös sekoitetaan 50 ml:aan asetonia ja seisotetaan jäävedessä 4 h. Sakka suodatetaan ja pestään asetonilla sekä kuivataan vakiopainoon 70 *C:ssa. Saanto on noin 6,8 g (88 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)-bisfosfonihapon P,P-di-isopropyyliesteri-dinatriumsuolaa (31P-NMR (D20): δ 14,52 (P), 7,20 (P·)/ 2Jpp = 16/0 Hz), jonka pitoisuus on 98 % ja joka happokäsittelyllä voidaan muuttaa vastaavaksi hapoksi.

Mm. seuraavat (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon silyyli-ja vajaaesterit voidaan valmistaa analogisin menetelmin: P,P-Dimetyyli-P',P'-dietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfo-naatista: P,P-Bis(trimetyylisilyyli)-P',P'-dietyyli-(dikloorimetylee- tl 45 83421 ni)bisfosfonaatti, josta P',P'-dietyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): δ 16,67 (P), 7,20 (P')/ 2Jpp * 15,5 (natriumsuola)) P,P,P'-Trimetyyli-P'-heksyyli-(dlkloorimetyleeni)bisfosfo-naatlsta: Ρ,Ρ,Ρ'-Tris(trimetyylisilyyli)-P1-heksyyli-(dikloorimety-leeni)bisfosfonaatti, josta monoheksyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 11,50 (P), 9,36 (P'), 2Jpp = 15,74 Hz (trinatriumsuola)) Ρ,Ρ,Ρ'-tri-isopropyyli-P'-metyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista: Ρ,Ρ,Ρ'-tri-isopropyyli-P'-trimetyylisilyyli-(dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti, josta Ρ,Ρ,Ρ'-tri-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ 11,87 (P), 5,19 (P'), 2Jpp = 17,2 Hz (mononatriumsuola)) Ρ,Ρ,Ρ'-trimetyyli-P-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista: Ρ,Ρ,Ρ'-tris(trimetyylisilyyli)-P-isopropyyli-(dikloorimetyleeni ) bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCl3): δ -1,18 (P), -9,71 (P'), 2Jpp = 27,1 Hz), josta monoisopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P-Di-isopropyyli-P',P'-dimetyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: * P,P-Di-isopropyyli-P'-metyyli-P'-trimetyylisilyyli-(dikloo rimetyleeni ) bisf osf onaatti (31P-NMR (CDCI3): δ 7,81 (P), 1,12 (P'), 2Jpp = 23,3 Hz), josta P,P-Di-isopropyyli-P'-metyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Ρ,Ρ,Ρ'-Trimetyyli-P'-oktadekyyli-(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista: Ρ,Ρ,Ρ'-tris(trimetyylisilyyli)-P'-oktadekyyli-(dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti, josta oktadekyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti ja trinatriumsuola 46 83421 P,P-Dimetyyli-P',P'-difenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P-Bis(trimetyylisilyyli)-P1,P'-difenyyli-(dikloorimety-leeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): δ -11,26 (P), 2,03 (P'), 2JPP = 26,6 Hz), josta P,P-difenyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): 6 6,4Θ (P), 11,01 (P')/ 2Jpp = 14,7 Hz (dinatriumsuola)) P,P,P'-trimetyyli-P'-(3-metyyli-2-sykloheksenyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista: P,P,P1-tris(trimetyylisilyyli)-P'-(3-metyyli-2-syklohekse-nyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti, josta (3-metyyli-2-sykloheksenyyli)-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 9,25, 8,81 2Jpp = 17,6

Hz (trinatriumsuola)) P,P'-Difenyyli-P,P'-dimetyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P,P'-Bis (trimetyylisilyyli)-P,P'-trifenyyli-(dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti, josta P,P'-difenyyli-(dikloorimetyleni)bisfosfonaatti P,P,P'-Trimetyyli-P'-farnesyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P,P,P'-Tris(trimetyylisilyyli)-P'-farnesyyli-(dikloorimetyleeni) bisfosfonaatti, josta monofarnesyyli-(dikloorimetyleeni Jbisfosfonaatti P,P,P-Trimetyyli-P1-1-tetrahydronaftyyli-(dikloorimetyleeni ) bisfosf onaatista : P,P,P'-Tris(trimetyylisilyyli)-P'-1-tetrahydronaftyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti, j osta 1-tetrahydronaftyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti Ρ,Ρ-Dietyyli-P*,P'-dimetyyli-(monokloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: Ρ,Ρ-Dietyyli-P',P'-bis (trimetyylisilyyli)-(monokloori-metyleenibisfosfonaatti, josta Ρ,Ρ-dietyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti P,P,P'-Trimetyyli-P'-1-oktadekyyli-(dibromimetyleeni)-

II

47 83421 bisfosfonaatista: P,P,P'-Tris(trimetyylisilyyli)-P'-1-oktadekyyli-(dibromi- metyleeni)bisfosfonaatti, josta 1-oktadekyyli-(dibromimetyleeni)bisfosfonaatti.

Analogisesti voidaan valmistaa P,P-Dietyyli-P',P1-dimetyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista: P,P-Dietyyli-P',P'-bis(t-butyylidimetyylisilyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti, josta P,P-dietyyli-P'-t-butyylidimetyylisilyyli-(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): δ 9,70 (P), -1,06 (P'), 2Jpp = 23,7 Hz)

Tetraetyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatista : P,P1-Dietyyli-P,P'-bis(t-butyylidimetyylisilyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti, josta P,P1-dietyyli-P-t-butyylidimetyylisilyyli-(dikloorimetyleeni ) bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCI3): δ 7,05 (P), O, 68 (P'), 2Jpp = 23,4 Hz).

Esimerkki 11: P, P1-Dl-lsopropyyll-(dikloorimetyleeni)blsfosfonlhapon monobarium-, monokalsium-, mono- ja dlkallum-, mono- ja dilitium- seka mono- ja diammoniumsuolat 3,29 g (0,01 mooli) P,P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonihappoa liuotetaan 22 ml:aan vettä ja lisätään sekoittaen 3,15 g (0,01 mooli) Ba(OH)2 x 8H20 sekä sekoitetaan 2 h. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa. Saanto on noin 4,5 g (96 % teoreett.) väritöntä, kiteistä P,P'-di-isopropyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfoni-hapon monobariumsuolaa, jonka pitoisuus on > 98 %.

Analogisella tavalla on mm. valmistettu (saanto > 95 % ja pitoisuus > 98 %) monokalsiumsuola, mono- ja dikaliumsuola, mono- ja dilitiumsuola sekä mono- ja diammoniumsuola.

48 83421

Esimerkki 12 Ρ,Ρ1-Dl-lsopropyyll-(monokloorlmetyleenl)blsfosfonaattl ja dlmorfollnlumsuola 8,2 g (0,02 moolia) tetraisopropyyli-(dikloori-metyleeni)bisfosfonaattia (valmistettu kuten esimerkisissä 1 on selitetty) 80 mlrssa morfoliinia sekoitetaan palauttaen 1 vrk ja liuos jäähdytetään. Muodostunut sakka erotetaan ja uudelleenkiteytetään eetteristä. Saanto on noin 8,5 g (90% teoreett.) väritöntä, kiteistä P,P'-di-isopropyyli-(monokloorimetyleeni) bisfosfonaattia (31P-NMR (D20): 6 11,31 ppm (dimorfo-liniumsuola)), jonka pitoisuus on noin 85 % (tuote sisältää noin 15 % vastaavaa diklooriyhdistettä) ja josta vastaava happo voidaan vapauttaa käsittelemällä tuotteen vesiliuosta kahdella ekvivalentilla suolahappoa.

Mm. seuraavat (monokloorimetyleeni)bisfosfonihapon diesterit on valmistettu analogisesti: P,P *-Dietyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 12,40 ppm (dipiperidiumsuola)) P,P1-Disyklopentyyli-(monokloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): δ 11,87 ppm (dipiperidiniumsuola).

Esimerkki 13

Monoetvyli-(dlkloorimetyleeni)bisfosfonaatti ja trinat-riumsuola 5,0 g (0,014 moolia) tetraetyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaattia ja 6,7 g (0,045 moolia) Nai liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä CH3CN ja lisätään sekoittaen 12,2 g (0,112 moolia) trimetyylisilyylikloridia. Lisäyksen il 49 83 421 jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa, kosteudelta suojattuna, noin 4 vrk sekä haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatuun seokseen (sisältää pääkomponenttina monoetyyli-tris(trimetyylisilyyli)-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaattia) lisätään 10 ml vettä ja seos tehdään emäksiseksi 10 %:sella NaOH-liuoksella. Seos laimennetaan 50 ml:11a CH3OH ja seisotetaan +4 eC:ssa 2 h sekä suodatetaan (sakka on (dikloorimetyleeni)-bisfosfonihapon natriumsuolaa). Suodokseen lisätään 25 ml etanolia ja seisotetaan 1 vrk +4 eC:ssa sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös pestään asetonilla sekä suodatetaan. Sakka kuivataan va-kiopainoon, jolloin saadaan noin 2,0 g (50 % teoreett.) väritöntä, kiteistä (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon monoetyyliesteri-trinatriumsuolaa. (31P-NMR (D20): δ 11,86 (P), 9,40 (P') 2Jpp = 15,4 Hz), jonka pitoisuus on > 90% ja josta vastaava happo voidaan vapauttaa happokäsittelyl-lä.

Analogisella tavalla on tetrametyyli-(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista valmistettu monometyyli-(dikloorimetyleeni ) bisfosfonaattia ja tämän trinatriumsuolaa (31P-NMR (D20): 6 10,58 (P), 8,58 (P'), 2Jpp = 16,7 Hz).

Esimerkki 14:

Tetralsopropvvll-(metyleenl)blsfosfonaatln käsittely fosfo-rlpentakloridillä 3,44 g (0,01 mooli) tetraisopropyyli-(metyleeni)bisfosfonaattia käsiteltiin sekoittaen erissä 4,16 g:lla (0,02 moolia) PC15, jolloin seos lämpeni noin +50 *C:seen. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 2 h ja kirkas liuos haihdutettiin vakuumissa.

Jäännökseen lisättiin jäähdyttäen 20 ml vettä ja eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitettiin palauttaen 30 min sekä so 8 3 421 haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksenä saatu kirkas öljy analysoitiin 31P- ja 1H-NMR:llä ja koostumus todettiin seuraa-vaksi: 6 31P-NMR (NaOD) mooli-%

Metyleenibisfosfonaatti 17,17 21,5

Monoisopropyy1i- metyleenibisfosfonaatti 19,94, 14,74, 2Jpp=8,2 Hz 41 P,P'-Di-isopropyyli- metyleenibisfosfonaatti 17,24 20

Fosfaatti 3,33 15

Monoisopropyylifosfaatti 3,62 2,5

Mitään merkkejä fosforien välisessä hiilessä olevien vety-atomien vaihtumisesta klooriksi ei havaittu.

Esimerkki 15:

Tetrasyklopentyyli-(bromikloorimetyleenl)blsfosfonaatti ja P,P1-disyklopentyyli-(bromlkloorimetyleeni)bisfosfonaatti sekä tämän dipiperidiniumsuola 4.8 g (0,01 moolia) tetrasyklopentyyli-(monokloorimetylee-ni)bisfosfonaattia (31P-NMR (CDCI3): 6 12,44 ppm, 2JpH = 17,7 Hz) liuotetaan 20 ml:aan hiilitetrakloridia ja lisätään 0,55 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia sekä 20 ml 10 %:sta natriumhypobromiittiliuosta jäähdyttäen ja sekoittaen noin 10eC:ssa. Seosta sekoitetaan tehokkaasti 30 min noin 10eC:ssa ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan (Na2So4) sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 5,0 g (90 % teoreett.) tetrasyklopentyyli-(bromikloorimetyleeni)bis-fosfonaattia (31P-NMR (CDCI3): δ 7,68 ppm) värittömänä öljynä, jonka pitoisuus on > 80 %.

2.8 g (0,005 moolia) edellä saatu tetrasyklopentyyli-(bromikloor ivetyleeni)bisfosfonaattia liuotetaan 6 ml:aan ve- 11 si 83421 detöntä piperdiiniä ja liuosta sekoitetaan 1 h noin 110eC: sella öljyhauteella ja haihdutetaan vakuumissa. Kiinteä jäännös sekoitetaan 10 ml:aan eetteriä ja saakka suodatetaan ja kuivataan. Saanto on noin 1,8 g (60 % teoreett.) väritöntä, kiteistä P,P'-disykloheksyyli-(bromikloorimety-leeni)bisfosfonaatin dipiperidiniumsuolaa (31P-NMR (D20): 6 8,47 ppm), jonka pitoisuus on > 90 % ja josta vastaava happo voidaan vapauttaa happokäsittelyllä.

Esimerkki 16:

Trimetyyli-(monobromimetyleenl)bisfosfonaatti ja tämän litiumsuola 1.04 g (2,5 mmoolia) trimetyyli-metyleenigisfosfonaatin tributyylimetyyliammoniumsuolaa (valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla tetrametyyli-metyleenibisfosfonaatista ja tributyyliamiinista. (31P-NMR (CDCI3): 6 30,51 ppm (P), 9,54 ppm (P'), 2Jpp = 6,9 Hz)) liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä THF ja seos jäähdytetään -70eC:seen sekä lisätään sekoittaen 4,0 ml (5,0 mmoolia) BuLi:n 2,5 M heksaaniliuos-ta noin -70eC:ssa ja sekoitetaan vielä 10 min. Seokseen lisätään sekoittaen noin -60eC:ssa 0,80 g (5,0 mmoolia) bromia 20 ml:ssa vedetöntä THF 10 min. kuluessa, jonka jälkeen sekoitetaan 15 min noin -60°C:ssa ja lämmitetään huoneen lämpötilaan. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 0,6 g (80 % teoreett.) trimetyyli-(monobromimetyleeni)bisfosfonaatin litiumsuolaa (31P-NMR (CDCL3): δ 25,03 ppm (P), 11,59 ppm (P'), 2Jpp = 15.4 Hz), joka happokäsittelyllä voidaan muuttaa vastaavaksi hapoksi.

Claims (9)

52 83421

1. Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten metyleeni-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on O OR1 S' Q1 / ^OR2 q2 ^OR3 (/ ^OR4 jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4 ovat, toisistaan riippumatta, ci-c22-al“ kyyli, C2-C22-alkenyyli, C2-C22-alkynyyli, C3-C10-sykloal-kyyli, C3-C10-sykloalkenyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, Q1 on vety, fluori, kloori, bromi tai jodi ja Q2 on kloori, bromi tai jodi, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerien, kuten geometristen isomeerien ja optisesti aktiivisten isomeerien, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) metyleenibisfosfonihappotetraesteri, jonka kaava on 0 .OR1 := V Q1 / Ndr2 II °2 \ y®3 öf ^OR4 53 83421 jossa kaavassa Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmät R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi vetyä, hydrolysoidaan selektiivisesti - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi (III), jossa yksi ryhmistä R1, r2' R3 Da R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi (IV ja/tai V), jossa kaksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai - kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi (VI), jossa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai b) bisfosfonihappo, jonka kaava on °\ /°H P Q1^ / ^OH VII Q2 \/0H Ao„ tai tämän yhdisteen metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaava happotetrakloridi, jossa kaavassa Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, esteröidään selektiivisesti saattamalla reagoimaan haluttuja ryhmiä R1 - R4 vastaavan esteröintireagenssin kanssa, - kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi (VI), jossa kaavassa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi (IV ja/tai V), jossa kaksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi (III), jossa yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai vajaaeste-reiden (III-VI) vastaaviksi esterisuoloiksi, tai 54 8 3 421 c) fosfonaatti, jonka kaava on 0 .OR1 Y-CQXQ -P IX ^OR2 saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan aktivoidun fosfaatin tai vetyfosfonaatin kanssa R30 O Ml P-Z X r4o7 joissa kaavoissa Y on vety tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on vety, halogeeni, aryylioksi, sulfonyylioksi, tai alkoksi, ja R1-R4 ja Q1, Q2 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, tai saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan fosfiitin kanssa, d) tai bisfosfoniittiyhdiste, jonka kaava on R10>^ ^OR3 P-CQ1Q2-P XI R20^ \>R4 jossa kaavassa R1-R4 ja Q1, Q2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai vastaava vetyfosfonaattiyhdiste, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai e) halogenoidaan vastaava metyleenibisfosfonaatti, jonka kaava on il 55 83421 0 o 1. ii « 4 R10-P-CH9-P-0R4 XV 1 o 1 3 OR^ ORJ jossa kaavassa R*-R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan edellä kohtien a) - e) mukaan saadut vajaaesterihapot vajaaesterisuoloiksi tai saadut vajaaes-terisuolat muutetaan vajaaesterihapoiksi, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydrolysoimalla, esteröimällä, vaihtoesteröimällä, halogenoimalla metylee-niryhmän vety, monodehalogenoimalla dihalogeenisubstituoi-tu metyleeniryhmä, tai vaihtamalla halogeenitt) toiseksi yleisen kaavan I määritelmän puitteissa olevaksi halogeeniksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia bisfosfo-nihappojohdannaisia jossa Q1 ja Q2 ovat kloori.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa yksi ryhmistä R^’-R4 on muu kuin vety ja muut ovat vety.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa yksi ryhmistä R1 - R4 on vety, yksi ryhmistä R1 - R4 on alempi alkyyli, ja muut ovat vety tai alempi al-kyyli, erityisesti metyyli tai etyyli.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa yksi tai kaksi ryhmistä R*-R4 on alempi alkyyli, erityisesti metyyli tai etyyli. 56 8 3 4 21

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (dikloorimetyleeni)bisfosfo-nihapon monometyyli- tai monoetyyliesteri.

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa yksi tai kaksi ryhmistä R1-R4 ovat C14-C18-al-kyyli tai -alkenyyli, ja muut ovat vety. Θ. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (fluorikloori-, bromikloori-ja dibromimetyleeni)-bisfosfonihappojen monometyyli- ja monoetyyliesterit.