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KR100239612B1 - 항미생물성 락탐-퀴놀론을 함유하는 조성물 - Google Patents

항미생물성 락탐-퀴놀론을 함유하는 조성물 Download PDF

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KR100239612B1
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KR
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bond
oxo
amino
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hydrogen
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이세 토마스 프로서 디머드
로날드 유진 화이트
Original Assignee
제이코버스코넬리스레이서
노르위치 이튼 파마슈티칼즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 생가수분해 가능한 이의 에스테르 및 이의 수화물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 세균 감염성 질환의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Q-L-B
상기식에서,
(Ⅰ) Q는 화학식1a의 구조체이고,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7){여기서,
(ⅰ) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)이고,
(ⅱ) R8및 R9는 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이다)이거나, R8및 R9는 함께 이들이 결합되는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다}이고;
(2) A2는 N 또는 C(R2)(여기서, R2는 수소 또는 할로겐이다)이며;
(3) A3는 N 또는 C(R5)(여기서, R5는 수소이다)이고;
(4) R1는 수소 또는 R15(여기서, R15는 알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬 또는 N(R8)(R9)이다)이며;
(5) R3는 수소, 할로겐 또는 R16(여기서, R16은 알킬, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이다)이고;
(6) R4는 하이드록시이며;
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R8)(R9)이고;
단, (B) (1) A1이 C(R7)인 경우, R1과 R7은 함께 N' 및 A1을 포함하는 헤테로 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
(2) A2가 C(R2)인 경우, R2와 함께 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1내지 4의 정수이다)를 형성할 수 있으며;
(3) A3이 C(R5)인 경우, R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자들과 이 탄소원자들이 결합되는 화학식 1a의 탄소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
(4) A3이 C(R5)인 경우, R1과 R5는 함께 N'와 R5가 결합되는 인접 탄소를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있으며; 또한
(C) (1) R1은 R15이고 L의 치환체 잔기이거나;
(2) R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이고;
(Ⅱ) B는 화학식1b의 구조체(여기서, L은 R14에 결합되어 있다)이고,
(A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(CHR20)-C(=O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH- 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-{여기서,
(1)은 m은 0내지 9의 정수이고;
(2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭 환이며;
(3) R18은 R17, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)COOH, -C(=O)O-R17또는 -C(=O)NH-R17(여기서, R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 함께 이들이 결합되는 탄소원자를 포함하는 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클 환을 형성한다)이며;
(5) R20은 R19, 할로겐, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)PR29또는 -OR21(여기서, (a) p는 0 내지 2의 정수이고;
(b) R24는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, -SO3H, -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)인 경우, R24는 R21에 결합된 잔기를 포함하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26) 또는 S(R26)(여기서, R26은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; R25가 N(R17)(R26)인 경우, R26은 R17에 결합된 잔기를 포함하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)이다)이며; Y2는 Y1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며;
(7) R21은 R29(여기서, R29는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; Y1이 N(R24)R21이고 R21이 R29인 경우, R21및 R24는 함께 R24가 결합되는 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)또는 수소이다)이고;
(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R27C(=O)NH-(여기서, R27은 수소 또는 알킬이다)이며;
(C) 결합 "a"는 단일결합이거나 부재하고; 결합 "b"는 단일결합, 이중결합 또는 부재하며; 단, 결합 "a" 및 "b" 둘 다 부재하지는 않고;
(D) R12는 -C(R8a)- 또는 -CH2-R28-(여기서, R28은 -C(R8a), -O- 또는 -N-이고, R28은 화학식 1b의 N"에 직접 결합되어 5원 환을 형성한다)이고; 단, 결합 "a"가 부재하는 경우, R12는
(1) -C(R8a)(X1)-{여기서,
(ⅰ) X1은 -OR30, -S(O)rR30(여기서, r은 0 내지 2의 정수이다), -O(C=O)R30또는 N(R30)R31이고;
(ⅱ) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환 치환체이거나; R30및 R31은 함께 이들이 결합되는 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이거나;
(2) -CH2-R32-(여기서, R32는 -C(R8a)(R29), -O- 또는 -NR8a이고; R32는 화학식 1b의 N"에 직접 결합되어 5원환을 형성한다)이며;
(E) (1) 결합 "b"가 단일결합인 경우, R13인 -CH(R33)이거나; 결합 "a"가 부재하는 경우, R13은 -C(O)NHSO2-이거나; R14가 R36잔기를 함유하는 경우, R13은 -C*(R33)-(여기서, R33은 수소 또는 COOH이고; C*는 R36에 결합되어 3-원환을 형성한다)이거나;
(2) 결합 "b"가 이중결합인 경우, R13은 - C(R33)이거나;
(3) 결합 "b"가 부재하는 경우, R13은 수소, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH(여기서, R34는 수소, 알킬, 알케닐 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이고; R35는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -NHR8a이거나, R13이 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)인 경우, R34와 R35는 함께 이들이 결합되는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고;
(F) (1) 결합 "a" 또는 결합 "b"가 부재하는 경우, R14는 부재하며 L은 R12또는 R13에 직접 결합되거나;
(2) 결합 "a" 및 "b "가 단일결합인 경우, R14는 -W-C"'=C(R8a)-R37- 또는 -W-C"'(R36)-R37-이거나;
(3) 결합 "a"가 단일결합이고 결합 "b"가 이중결합인 경우, R14는 -C(R8a)(R29)-W-C"'-R37-, -W-C(R8a)(R29) -C"'-R37- 또는 W-C"'-R37-{여기서,
(a) W는 O, S(O)s(여기서, s는 0 내지 2의 정수이다) 또는 C(R38)(여기서, R38는 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고;
(b) R36은 수소, 알킬, 알케닐, -COOH이거나; R13이 -C*(R33)인 경우, R36은 C*에 결합되어 3원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(c) R37은 부재하거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이고;
(d) C"'는 R13에 직접 결합되어 5원환 또는 6원환을 형성한다}이며;
(Ⅲ) L은 Q를 B에 결합시키고, L은 L', -X2 t-R39-L' 또는 -X3 t-R39-L'[여기서, L'는 Q', -X2-Q", -X3-Q", -X4 t-C(=Y3u)-Z-Q", -X5 t-PO(Y4 uR8a)-Z1-Q" 또는 -X5 t-SO2-Z'-Q"{여기서,
(1) t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
(2) R39는 알킬,알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 환, 또는 헤테로사이클릭 환이며;
(3) X2는 산소 또는 S(O)v(여기서, v는 0 내지 2의 정수이다)이고;
(4) X3는 질소, N(R40), N+(R41)(R42) 또는 -R43-N(R41)(여기서,
(a) R40은R8a, -OR8a또는 -C(=OH)R8a이고;
(b) R41및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; R41및 R42는 Q"와 함께 R15또는 R16으로서 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
(c) R43은 N(R41), 산소 또는 황이다)이고; 단일결합 또는 이중결합에 의해 R14에 결합되거나; R14가 부재하는 경우, X3은 단일결합 또는 이중결합에 의해 B에 결합되며;
(5) X4는 산소, 황, NR40또는 R43-NR41이고;
(6) X5는 산소 또는 NR41이며;
(7) Y3는 산소, 황, NR40또는 N+(R41)(R42)이고;
(8) Y4는 산소 또는 NR41이며;
(9) Z는 부재하거나 산소, 황, 질소, NR40또는 N(R41)-R43이고;
(10) Z'는 부재하거나, 산소, 질소 또는 NR41이며;
(11)는 Q'는 R15또는 R16이고;
(12) Q"는 Q'이거나;
Q"는 X2, X3, Z 또는 Z'와 함께 R15또는 R16그룹이다}이다]이다.

Description

[발명의 명칭]
항미생물성 락탐-퀴놀론을 함유하는 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 신규한 항미생물성 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 필수 치환체로서 퀴놀론 잔기 및 락탐 함유 잔기를 포함한다.
화학 및 의학 문헌에는 항미생물제로 일컬어지는, 즉 세균과 같은 미생물의 성장 또는 번식을 구제 또는 억제할 수 있는 무수한 화합물들이 기재되어 있다. 특히, 항세균제는 여러가지의 천연(항생물질), 합성 또는 반합성 화합물들을 포함한다. 이들은 예를 들면 아미노글리코사이드, 안사마크롤라이드, β-락탐(페니실린 및 세팔로스포린 포함), 린코사미나이드, 마크롤라이드, 니트로푸란, 뉴클레오사이드, 올리고사카라이드, 펩타이드 및 폴리펩타이드, 페나진, 폴리엔, 폴리에테르, 퀴놀론, 테트라사이클린 및 설폰아미드로서 분류될 수 있다. 상기 항세균제 및 기타 항미생물제는 참조로서 본 명세서에 도입된 문헌에 기재되어 있다[참조: Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), and E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981)].
이들 항세균제의 작용 메카니즘은 다양하다. 그러나, 각각은 일반적으로 세포벽 합성 또는 복구를 억제하거나, 세포벽 투과성을 변화시키거나, 단백질 합성을 억제하거나, 핵산 합성을 억제하는 4가지 방식중의 한가지 이상의 방식으로 작용하는 것에 따라 분류될 수 있다. 예를 들면, β-락탐 항세균제는 세포벽 합성에 관여하는, 세균에 있어 필수적인 페니실린 결합 단백질(PBP)을 억제함으로써 작용한다. 한편, 퀴놀론은 세균 DNA의 합성을 억제시켜 세균이 복제되는 것을 방지하는 작용을 한다.
놀라울 정도는 아니지만, 항세균제 및 기타 항미생물제의 약리학적 특성, 및 주어진 임상용도에 대한 이들의 적합성도 또한 상당히 다양하다. 예를 들면, 항미생물제의 종류(및 이러한 종류에 포함되는 것들)는 상이한 형태의 미생물, 및 미생물 내성의 발달에 대한 이들의 감수성에 대한 상대적인 효능에 따라 다양할 수 있다. 이들 항미생물제는 또한 생물학적 생이용성 및 생체 분포와 같은 이들의 약리학적 특성에 따라 상이할 수도 있다. 따라서, 특정한 임상조건하에 적절한 항세균제(또는 기타 항미생물제)의 선택은 포함된 유기체의 유형, 바람직한 투여방법 및 치료될 감염부위를 포함하는 다수의 인자들의 분석과 관련될 수 있다.
미생물 내성의 발달은 의학에서 관심이 증가하고 있는 적절한 항미생물제(특히 항세균제)를 선택함에 있어서 하나의 요인이다. 이러한 "내성"은 특정한 미생물종의 집단내에서의 유기체의 존재, 즉 특정한 항미생물제의 작용에 대해 감수성이 덜한 것으로서 규정할 수 있다. 이러한 내성균주는 항미생물제가 작용할 수 있기 전에 특정한 항미생물제의 작용 메카니즘을 파괴하거나 화학적으로 항미생물제를 분해시킬 수 있다. 예를 들면, β-락탐 항세균제에 대한 세균 내성은 항세균제를 분해시키는 β-락타마제 효소를 생성하는 세균 균주의 성장을 통해 형성된다.
부분적으로, 지나치게 연장된 시간에 걸쳐 항세균제를 집중적으로 사용한 결과, 내성이 큰 다수의 세균 균주가 형성되었다.이것은 감염속도가 비교적 빠르고 항세균제를 집중적으로 사용하는 병원 및 요양소와 같은 환경에 있어서 특히 중요하다[참조 : W. Sanders, Jr. et al., "Inductible Beta-lactamases : Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins". 10 Reviews of Infectious Diseases 830(198)]. 실제로, 내성을 가진 세균 균주의 발달은 최근 개발된 항세균제에 대해서 조차도 필수적으로 내성을 가진 병원성 세균이 생성될 수 있다는 관심사를 이끌어 내었다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
문헌에는 항미생물제의 효능을 향상시키고 미생물 내성의 발달을 극복하려는 다수의 시도가 기술되어 있다. 이와 같은 수많은 시도에는 항미생물제들을 배합하는 것이 포함된다. 예를 들면, β-락탐 세포탁심과 세프설로딘을 페플록사신과 배합 하는 것이 기술되어 있다[참조 : Thabaut et al., 16 Presse Med. 2167 (1987)]. 아미노글리코사이드와 세펨, 및 퀴놀론과 세펨의 혼합사용도 기술되어 있다[참조 : Lenoc et al., 36 Path. Biol. 762(1988)]. 1985년 1월 14일자로 공고된 일본국 공개특허공보 제60/06,617호는 β-락탐 및 퀴놀론을 함유하는 조성물을 기술하고 있다. 세팔로스포린이 β-락타마제에 의해 가수분해될 경우 활성 항미생물제를 유리시키는 머캅토 피리딘 치환된 세펨이 기술되어 있다[참조 : O'Callaghan et al., 10 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 245 (1976)]. 세펨의 10-위치에서 항세균활성 이탈 그룹을 유리시키기 위해 동일 반응계내에서 세균 β-락타마제를 사용하는 이론이 기술되어 있다[참조 : Mobashery et al., 108 J. American Chemical Society 1684 (1986)].
그러나, 개선된 항미생물제를 수득하려는 이와 같은 다수의 시도들은 불확실한 결과를 나타내었다. 실제로, 항미생물 활성의 스펙트럼, 미생물 내성의 회피, 및 약리학 측면에서 임상학적으로 허용가능한 소수의 항미생물제들이 생성되었다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명은 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 생가수분해 가능한 이의 에스테르 및 이의 수화물을 제공한다.
[화학식 1]
Q-L-B
상기식에서,
(Ⅰ) Q는 화학식1a의 구조체이고, (A) (1) A1은 N 또는 C(R7){여기서,
(ⅰ) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)이고,
(ⅱ) R8및 R9는 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이다)이거나, R8및 R9는 함께 이들이 결합되는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다}이고;
(2) A2는 N 또는 C(R2)(여기서, R2는 수소 또는 할로겐이다)이며;
(3) A3는 N 또는 C(R5)(여기서, R5는 수소이다)이고;
(4) R1은 수소 또는 R15(여기서, R15는 알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬 또는 N(R8)(R9)이다)이며;
(5) R3는 수소, 할로겐 또는 R16(여기서, R16은 알킬, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이다)이고;
(6) R4는 하이드록시이며;
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R8)(R9)이고;
단, (B) (1) A1이 C(R7)인 경우, R1과 R7은 함께 N' 및 A1을 포함하는 헤테로 사이클릭 환을 형성할 수 있고;
(2) A2가 C(R2)인 경우, R2와 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1내지 4의 정수이다)를 형성할 수 있으며;
(3) A3이 C(R5)인 경우, R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자들과 이 탄소원자들이 결합되는 화학식 1a의 탄소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
(4) A3이 C(R5)인 경우, R1과 R5는 함께 N'와 R5가 결합되는 인접 탄소를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있으며; 또한
(C) (1) R1은 R15이고 L의 치환체 잔기이거나;
(2) R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이고;
(Ⅱ) B는 화학식1b의 구조체(여기서, L은 R14에 결합되어 있다)이고,
(A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(CHR20)-C(=O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH- 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-{여기서,
(1)은 m은 0내지 9의 정수이고;
(2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭 환이며;
(3) R18은 R17, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)COOH, -C(=O)O-R17또는 -C(=O)NH-R17(여기서, R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 함께 이들이 결합되는 탄소원자를 포함하는 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클 환을 형성한다)이며;
(5) R20은 R19, 할로겐, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)PR29또는 -OR21(여기서,
(a) p는 0 내지 2의 정수이고;
(b) R24는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, -SO3H, -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)인 경우, R24는 R21에 결합된 잔기를 포함하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26) 또는 S(R26)(여기서, R26은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; R25가 N(R17)(R26)인 경우, R26은 R17에 결합된 잔기를 포함하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)이다)이며; Y2는 Y1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며;
(7) R21은 R29(여기서, R29는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; Y1이 N(R24)R21이고 R21이 R29인 경우, R21및 R24는 함께 R24가 결합되는 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)또는 수소이다)이고;
(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R27C(=O)NH-(여기서, R27은 수소 또는 알킬이다)이며;
(C) 결합 "a"는 단일결합이거나 부재하고; 결합 "b"는 단일결합, 이중결합 또는 부재하며; 단, 결합 "a" 및 "b" 둘 다 부재하지는 않고;
(D) R12는 -C(R8a)- 또는 -CH2-R28-(여기서, R28은 -C(R8a), -O- 또는 -N-이고, R28은 화학실 1b의 N"에 직접 결합되어 5원 환을 형성한다)이고; 단, 결합 "a"가 부재하는 경우, R12는
(1) -C(R8a)(X1)-{여기서,
(ⅰ) X1은 -OR30, -S(O)rR30(여기서, r은 0 내지 2의 정수이다), -O(C=O)R30또는 N(R30)R31이고;
(ⅱ) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환 치환체이거나; R30및 R31은 함께 이들이 결합되는 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이거나;
(2) -CH2-R32-(여기서, R32는 -C(R8a)(R29), -O- 또는 -NR8a이고; R32는 화학식 1b의 N"에 직접 결합되어 5원환을 형성한다)이며;
(E) (1) 결합 "b"가 단일결합인 경우, R13인 -CH(R33)이거나; 결합 "a"가 부재하는 경우, R13은 -C(O)NHSO2-이거나; R14가 R36잔기를 함유하는 경우, R13은 -C*(R33)-(여기서, R33은 수소 또는 COOH이고; C*는 R36에 결합되어 3-원환을 형성한다)이거나;
(2) 결합 "b"가 이중결합인 경우, R13은 - C(R33)이거나;
(3) 결합 "b"가 부재하는 경우, R13은 수소, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH(여기서, R34는 수소, 알킬, 알케닐 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이고; R35는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -NHR8a이거나, R13이 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)인 경우, R34와 R35는 함께 이들이 결합되는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고;
(F) (1) 결합 "a" 또는 결합 "b"가 부재하는 경우, R14는 부재하며 L은 R12또는 R13에 직접 결합되거나;
(2) 결합 "a" 및 "b "가 단일결합인 경우, R14는 -W-C"'=C(R8a)-R37- 또는 -W-C"'(R36)-R37-이거나;
(3) 결합 "a"가 단일결합이고 결합 "b"가 이중결합인 경우, R14는 -C(R8a)(R29)-W-C"'-R37-, -W-C(R8a)(R29) -C"'-R37- 또는 W-C"'-R37-{여기서,
(a) W는 O, S(O)s(여기서, s는 0 내지 2의 정수이다) 또는 C(R38)(여기서, R38는 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고;
(b) R36은 수소, 알킬, 알케닐, -COOH이거나; R13이 -C*(R33)인 경우, R36은 C*에 결합되어 3원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(c) R37은 부재하거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이고;
(d) C"'는 R13에 직접 결합되어 5원환 또는 6원환을 형성한다}이며;
(Ⅲ) L은 Q를 B에 결합시키고, L은 L', -X2 t-R39-L' 또는 -X3 t-R39-L'[여기서, L'는 Q', -X2-Q", -X3-Q", -X4 t-C(=Y3u)-Z-Q", -X5 t-PO(Y4 uR8a)-Z1-Q" 또는 -X5 t-SO2-Z'-Q"{여기서,
(1) t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
(2) R39는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 환, 또는 헤테로사이클릭 환이며;
(3) X2는 산소 또는 S(O)v(여기서, v는 0 내지 2의 정수이다)이고;
(4) X3는 질소, N(R40), N+(R41)(R42) 또는 -R43-N(R41)(여기서,
(a) R40은 R8a, -OR8a또는 -C(=OH)R8a이고;
(b) R41및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; R41및 R42는 Q"와 함께 R15또는 R16으로서 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
(c) R43은 N(R41), 산소 또는 황이다)이고; 단일결합 또는 이중결합에 의해 R14에 결합되거나; R14가 부재하는 경우, X3은 단일결합 또는 이중결합에 의해 B에 결합되며;
(5) X4는 산소, 황, NR40또는 R43-NR41이고;
(6) X5는 산소 또는 NR41이며;
(7) Y3는 산소, 황, NR40또는 N+(R41)(R42)이고;
(8) Y4는 산소 또는 NR41이며;
(9) Z는 부재하거나 산소, 황, 질소, NR40또는 N(R41)-R43이고;
(10) Z'는 부재하거나, 산소, 질소 또는 NR41이며;
(11)는 Q'는 R15또는 R16이고;
(12) Q"는 Q'이거나;
Q"는 X2, X3, Z 또는 Z'와 함께 R15또는 R16그룹이다}이다]이다.
본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 조성물은 광범위한 병원성 미생물에 대해 유효한 항미생물제임이 밝혀졌다. 이들 화합물은 항미생물 활성의 스펙트럼, 효능, 미생물 내성의 회피, 감소된 독성 및 개선된 약리학을 포함하는 당해 분야에서 공지된 것들 중에서 항미생물제에 대하여 이점을 제공한다.
본 발명은 특정의 신규한 락탐-퀴놀론, 이의 제조 방법, 투여 형태 및 사람 또는 다른 동물에게 락탐-퀴놀론을 투여하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 특정 화합물 및 조성물은 약제학적으로 허용되어야 한다. 본 명세서에서 사용하는 "약제학적으로 허용되는" 성분은 적절한 이득/위험의 비율에 상응하는 심한 부작용(예 ; 독성, 자극 및 알레르기 반응)없이 사람 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 것이다.
락탐-퀴놀론
본 명세서에서 "락탐-퀴놀론"으로 언급한 본 발명의 화합물은 결합 잔기에 의해 3-카복시 위치와는 다른 위치에서 퀴놀론 잔기에 결합된 다양한 락탐 잔기중의 하나를 포함한다. 이들 화합물은 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 생가수분해가능한 이의 에스테르 및 이의 수화물을 포함한다.
[화학식 1]
Q-L-B
상기식에서, (Ⅰ) Q는 화학식 1a의 구조체이고, (A) (1) A1은 N 또는 C(R7) 바람직하게 (CR7){여기서, (ⅰ) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9) 바람직하게는 수소 또는 할로겐 이고, (ⅱ) R8및 R9는 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환 치환체이다)이거나, R8및 R9는 함께 이들이 결합되는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다}이고; (2) A2는 N 또는 C(R2) 바람직하게는 C(R2)(여기서, R2는 수소 또는 할로겐이다)이며; (3) A3는 N 또는 C(R5)(여기서, R5는 수소이다)이고; (4) R1는 수소 또는 R15(여기서, R15는 알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬 또는 N(R8)(R9), 바람직하게는 알킬 또는 카보사이클릭 환이다)이며; (5) R3는 수소, 할로겐 또는 R16(여기서, R16은 알킬, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이다)이고; (6) R4는 하이드록시이며; (7) R6은 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R8)(R9)이고; 단, (B) (1) A1이 C(R7)인 경우, R1과 R7은 함께 N' 및 A1을 포함하는 헤테로 사이클릭 환을 형성할 수 있고; (2) A2가 C(R2)인 경우, R2와 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1내지 4의 정수이다)를 형성할 수 있으며; (3) A3이 C(R5)인 경우, R4및 R5는 이들이 결합된 탄소원자들과 이 탄소원자들이 결합되는 화학식 1a의 탄소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고; (4) A3이 C(R5)인 경우, R1과 R5는 함께 N'와 R5가 결합되는 인접 탄소를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있으며; 또한 (C) (1) R1이 R15이고, L의 치환체 잔기이거나; (2) R3이R16이고, L의 치환체 잔기이고; (Ⅱ) B는 화학식1b의 구조체(여기서, L은 R14에 결합되어 있다)이고, (A) R10은 수소, 할로겐, 헤테로알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(CHR20)-C(=O)NH-, 바람직하게는, 알킬, 알케닐 R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH- 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-{여기서,
(1)은 m은 0내지 9, 바람직하게는 0 내지 3의 정수이고;
(2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 알킬, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이며;
(3) R18은 R17, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고;
(4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)COOH, -C(=O)O-R17또는 -C(=O)NH-R17바람직하게는 R17 또는 -C(R22)(R23)COOH (여기서, R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 함께 이들이 결합되는 탄소원자를 포함하는 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클 환을 형성한다)이며;
(5) R20은 R19, 할로겐, -Y1또는 -CH(Y2)(R17), 바람직하게는 R19또는 할로겐이고;
(6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21또는 -S(O)pR29또는 -OR21(여기서,
(a) p는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이고;
(b) R24는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, -SO3H, -C(=O)R25이거나; R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)인 경우, R24는 R21에 결합된 잔기를 포함하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26) 또는 S(R26), 바람직하게는 R17, NH(R17) 또는 N(R17)(R26)(여기서, R26은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; 바람직하게는 R25가 N(R17)(R26)인 경우, R26은 R17에 결합된 잔기를 포함하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)이다}이며; Y2는 Y1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며;
(7) R21은 R29(여기서, R29는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나; Y1이 N(R24)R21이고 R21이 R29인 경우, R21과 R24는 함께 R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며; R29는 바람직하게는, 수소, 알킬, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이다) 또는 수소이다)이고;
(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R27C(=O)NH-(여기서, R27은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이다), 바람직하게는 수소 또는 알콕시이며;
(C) 결합 "a"는 단일결합이거나 부재하고; 결합 "b"는 단일결합, 이중결합 또는 부재하며; 단, 결합 "a" 및 결합 "b"는 둘다 부재하지는 않고;
(D) R12는 -C(R8a)- 또는 -CH2-R28-, 바람직하게는 -C(R8a)-(여기서, R28은 -C(R8a), -O- 또는 -N-이고, R28은 화학실 1b의 N"에 직접적으로 결합하여 5원환을 형성한다)이고; 단, 결합 "a"가 부재하는 경우, R12는
(1) 바람직하게는 -C(R8a)(X1)-{여기서,
(ⅰ) X1은 -OR30, -S(O)rR30(여기서, r은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다), -O(C=O)R30또는 N(R30)R31이고;
(ⅱ) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환 치환체이거나; R30및 R31은 함께 이들이 결합되는 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이거나;
(2) -CH2-R32-(여기서, R32는 -C(R8a)(R29), -O- 또는 -NR8a이고, R32는 화학식 1b의 N"에 직접 결합되어 5원환을 형성한다)이며;
(E) (1) 결합 "b"가 단일결합인 경우, R13은 바람직하게는 -CH(R33)이거나; 결합 "a"가 부재하는 경우, R13은 -C(O)NHSO2-이거나; R14가 R36잔기를 함유하는 경우, R13은 -C*(R33)-(여기서, R33은 수소 또는 COOH, 바람직하게는 COOH이고; C*는 R36에 결합되어 3원환을 형성한다)이거나;
(2) 결합 "b"가 이중결합인 경우, R13은 - C(R33)이거나;
(3) 결합 "b"가 부재하는 경우, R13은 수소, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH, 바람직하게는, -SO3H 또는 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)(여기서, R34는 수소, 알킬, 알케닐 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이고; R35는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -NHR8a이거나, 바람직하게는, R13이 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)인 경우, R34와 R35는 함께 이들이 결합되는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)이고;
(F) (1) 결합 "a" 또는 "b"가 부재하는 경우, R14는 부재하고, L은 R12또는 R13에 직접 결합되거나;
(2) 결합 "a" 및 "b "가 단일결합인 경우, R14는 -W-C"'=C(R8a)-R37- 또는 -W-C"'(R36)-R37-이거나;
(3) 바람직하게는, 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"가 이중결합인 경우, R14는 -C(R8a)(R29)-W-C"'-R37-, 바람직하게는 -W-C(R8a)(R29) -C"'-R37- 또는 W-C"'-R37-{여기서,
(a) W는 O, S(O)s(여기서, s는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다) 또는 C(R38)(여기서, R38는 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고;
(b) R36은 수소, 알킬, 알케닐, -COOH이거나; R13이 -C*(R33)인 경우, R36은 C*에 결합되어 3원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
(c) R37은 부재하거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환이고;
(d) C"'는 R13에 직접 결합되어 5원환 또는 6원환을 형성한다}이며;
(Ⅲ) L은 Q를 B에 결합시키고;
L은 L', -X2 t-R39-L' 또는 -X3 t-R39-L'[여기서, L'는 Q', -X2-Q", -X3-Q", -X4 t-C(=Y3u)-Z-Q", -X5 t-PO(Y4 uR8a)-Z1-Q" 또는 -X5 t-SO2-Z'-Q" 바람직하게는, X2-Q", -X3-Q", -X4 t-C)=Y4 u)-Z-Q"{여기서,
(1) t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
(2) R39는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 알킬 또는 알케닐이며;
(3) X2는 산소 또는 S(O)v(여기서, v는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다)이고;
(4) X3는 질소, N(R40), N+(R41)(R42) 또는 -R43-N(R41), 바람직하게는 질소, N(R40) 또는 N+(R41)(R42)(여기서,
(a) R40은R8a, -OR8a또는 -C(=OH)R8a, 바람직하게는 R8a이고;
(b) R41및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환이거나;
바람직하게는 R41및 R42는 Q"와 함께 R15또는 R16으로서 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
(c) R43은 N(R41), 산소 또는 황이다)이고; 단일결합 또는 이중결합에 의해 R14에 결합되거나; R14가 부재하는 경우, X3은 단일결합 또는 이중결합에 의해 B에 결합되며;
(5) X4는 산소, 황, NR40또는 R43-NR41, 바람직하게는 산소, 황 또는 NR40이고;
(6) X5는 산소 또는 NR41, 바람직하게는 산소이며;
(7) Y3는 산소, 황, NR40또는 N+(R41)(R42)이고;
(8) Y4는 산소 또는 NR41, 바람직하게는 산소이며;
(9) Z는 부재하거나 산소, 황, 질소, NR40또는 N(R41)-R43이고, 바람직하게는 산소 황, 질소 또는 NR40이고;
(10) Z'는 부재하거나, 산소, 질소 또는 NR41이며, 바람직하게는 산소이며;
(11) Q'는 R15또는 R16이고;
(12) Q"는 Q'이거나; Q"는 X2, X3, Z 또는 Z'와 함께 R15또는 R16그룹이다}이다]이다.
하기에 본 명세서에서 사용하는 용어의 정의를 기술한다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 그룹은 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 치환되거나 치환되지 않은 포화 탄화수소 쇄 라디칼이다. 바람직한 알킬 그룹은, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸을 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소원자들과 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 8원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 쇄 라디칼이다.
"알케닐"은 탄소수가 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4이고 하나 이상의 올레핀 이중결합을 갖는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄 라디칼이다.
"카보사이클릭 환"은 치환되거나 치환되지 않은 포화, 불포화 또는 방향족 탄화수소 환 라디칼이다. 카보사이클릭 환은 모노사이클릭 환 시스템이거나 융합, 가교 또는 스피로 폴리사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환은 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 함유한다. 폴리사이클릭 환은 7 내지 17개, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 함유한다.
"사이클로알킬"은 포화 카보사이클릭 환 라디칼이다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"헤테로사이클릭 환"은 환에 탄소원자들과 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 포화, 불포화 또는 방향족 환 라디칼이다. 헤테로사이클릭 환은 모노사이클릭 환 시스템이거나 융합, 가교 또는 스피로 폴리사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환은 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 함유한다. 폴리사이클릭 환은 7 내지 17개, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 함유한다.
"아릴"은 방향족 카보사이클릭 환 라디칼이다. 바람직한 아릴 그룹은 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 환 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 퀴놀로닐, 피리미디닐 및 테트라졸릴을 포함한다.
"알콕시"는 탄화수소 쇄 치환체를 갖는 산소 라디칼(여기서, 탄화수소 쇄는 알킬 또는 알케닐이다), 즉 -O-알킬 또는 -O-알케닐이다. 바람직한 알콕시 그룹은 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.
"알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 치환체를 갖는 아미도 라디칼, 즉 -N-알킬이다.
"아릴알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 벤질 및 페닐에틸을 포함한다.
"아릴아미노"는 아릴 그룹으로 치환된 아민 라디칼, 즉 -NH-아릴이다.
"아릴옥시"는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼, 즉 -O-아릴이다.
"아실" 또는 "카보닐"은 알킬카복실산으로부터 하이드록시를 제거함으로써 생성되는 라디칼, 즉 알킬 -C(=O)-이다. 바람직한 아실 그룹은 예를 들면, 아세틸, 포밀 및 프로피오닐을 포함한다.
"아실옥시"는 아실 치환체를 갖는 산소 라디칼, 즉 -O-아실이고, 예를 들면, -O-C(=O)-알킬이다.
"아실아미노"는 아실 치환제를 갖는 아미노 라디칼, 즉 -N-아실이고, 예를 들면, -NH-C(O)-알킬이다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오드 원자 라디칼이다. 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
본 명세서에서 언급하는 "저급" 탄화수소 잔기(예: "저급" 알킬)는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 쇄이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산성(예: 카복실) 그룹에서 생성되는 양이온성 염 또는 염기성(예: 아미노) 그룹에서 생성되는 음이온성 염이다. 많은 이러한 염이 다수 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: 본 명세서에서 참조문헌으로 인용하는 1987. 9. 11일에 공고된 존스톤(Johnston) 등의 국제특허공보 제87/05297호]. 바람직한 양이온성 염은 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리 토금속염(예 : 마그네슘 및 칼슘)을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은 할라이등(예: 클로라이드 염)를 포함한다.
"생가수분해 가능한 에스테르"는 반드시 화합물의 항미생물 활성을 방해하지 않거나 사람 또는 하등 동물에 의해 쉽게 대사되어 항미생물 활 락탐-퀴놀론을 생성하는 락탐-퀴놀론의 에스테르이다. 이러한 에스테르는 퀴놀론 항미생물제 또는 β-락탐 항미생물제의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것(예: 세펨)이다. 이러한 에스테르가 다수 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: 본 명세서에서 참조문헌으로 인용하고 있는 1987년 9월 11일에 공고된 존스톤등의 국제특허공보 제87/05297호]. 이러한 에스테르는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르)예: 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸에스테르). 락토닐에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르). 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐 옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린에스테르 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함한다.
상기에서 정의되고 본 발명에서 사용되는 치환체 그룹은 그 자신에 의해 치환될 수 있다. 이와 같은 치환은 하나 이상의 치환체에 의해 달성될 수 있다. 이러한 치환체는 예를 들면, 본 명세서에서 참조문헌으로 인용하는 문헌[참조: C. Hausch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)]에 기술되어 있다. 바람직한 치환체는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예: 아미노 메틸 등). 시아노, 할로, 카복시, 알콕시아세일(예: 카보에톡시 등), 티올, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 구조를 정의하는데 사용된 특정 라디칼은 여러 위치에서의 치환체로서 사용되도록 정의할 수 있다. 예를 들면 R8a치환체는 R7의 가능한 치환체로서 정의될 수 있으며, 또한 기타의 치환체(예: R6, R12, R32및 L')의 정의에 속할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 이러한 라디칼은 사용될 때마다 매회 독립적으로 선택된다(예: R8a는 본 발명의 특정 화합물을 정의할때마다 알킬일 필요는 없다).
락탐-함유 잔기:
화학식 1a의 그룹 R12, R13및 R14와 함께 결합 "a" 및 "b"는 당해 기술분야에 공지된 항미생물 활성을 갖는 다양한 락탐 함유 잔기를 형성한다. 결합 "a" 또는 결합 "b"가 부재하는 경우, 이러한 잔기는 모노사이클릭이고, 두 결합이 모두 존재하는 경우, 구조는 비사이클릭이다. 바람직하게는 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이다.
바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 세펨, 옥사세펨 및 카바세펨을 포함한다.
상기식에서,
화학식 1b를 참고로하여 결합 "a"는 단일결합이고; 결합 "b"는 이중결합이며;
R12는 -C(R8a)-(여기서, R8a는 수소이다)이고;
R13은 -CH(R33) (여기서, R33은 COOH이다)이며;
R14는 -W-C(R8a)(R29)-C"' -R37[여기서, R8a및 R29는 수소이고,
R37은 메틸렌이고, W는 S(세펨의 경우), O(옥사세펨의 경우) 또는 C(R38)(카바세펨의 경우)이다]이다.
기타의 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 이소세펨 및 이소-옥사세펨을 포함한다.
상기식에서,
화학식 1b를 참고로하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -C(R8a)(여기서, R8a는 수소이다)이고, R13은 -C(R33)=(여기서, R33은 COOH이다)이고, R14는 -C(R8a)(R29)-W-C"' -R37[여기서, R8a및 R29는 수소이고, R37은 메틸렌이고, W는 S(이소세펨의 경우) 또는 O(이소-옥사세펨의 경우)이다]이다.
기타의 바람직한 락탐 함유 잔기는 하기 화학식의 페넴, 카바페넴 및 클라벰을 포함한다.
상기식에서,
화학식 1b를 참고로 하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -C(R8a) (여기서, R8a는 수소이다)이고, R13은 -C(R33)-(여기서, R33은 COOH이다)이고, R14는 -W-C"'-R37[여기서, R37은 메틸렌이고, W는 S(페넴의 경우), C(R38)(카바페넴의 경우) 또는 O(클라벰의 경우)이다]이다.
이러한 락탐 잔기는 본 명세서 참조문헌으로 인용하는 문헌[참조: R. Wise, "In Vitro and Pharmacokinetic Properties of Carbapenems", 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); and S. McCombie et al., "Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics", 8 Medicinal Research Reviews 393(1988)]에 기술되어 있다.
기타의 바람직한 본 발명의 락탐-함유 잔기는 하기 화학식의 페니실린을 포함한다.
상기식에서,
화학식 1b를 참고로 하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -C(R8a)-(여기서, R8a는 수소이다)이고, R13은 -CH(R33)-(여기서, R33은 COOH이다)이며, R14는 -W-C"'(R36)-R37-(여기서, R36은 메틸이고, R37은 메틸렌이고, W는 S이다]이다.
다른 바람직한 락탐 함유 잔기는 하기 화학식의 모노사이클릭 β-락탐을 포함한다:
상기식에서,
화학식 1b를 참고로 하여, 결합 "a"는 단일결합 이고; 결합 "b"는 부재하며; R12는 -C(R8a)-(여기서, R8a는 수소이다)이고; R14는 부재하며; R13은 -SO3H(모노박탐의 경우), -PO(OR34)OH(모노포스팜의 경우), -C(O)NHSO2N(R34)(R35)(모노카밤의 경우), -OSO3H(모노설팍탐의 경우), -CH(R35)COOH(노카디신스의 경우) 또는 -OCH(R34)COOH이다.
이들 락탐 잔기는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[참조 : C. Cimarusti et al., "Monocyclic 8-lactam Antibiotics", 4 Medicinal Research Reviews 1(1984)]에 기술되어 있다.
다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 모노사이클릭 β-락탐을 포함한다.
상기식에서,
화학식 1b를 참고로 하여, 결합 "a"는 부재하고; 결합 "1b"는 단일결합이며; R12는 -C(R8a)(R29)-(여기서, 결합 R8a및 R29는 수소이다)이고; R14는 부재한다.
다른 바람직한 락탐 잔기의 하기 화학식의 클라밤을 포함한다:
상기식에서,
화학식 1b를 참고로 하여, 결합 "a"는 단일결합이고; 결합 "b"는 이중결합이며; R12는 -C(R8a)-(여기서, R8a는 수소이다)이고; R13은 -CH(R33)-(여기서, R33은 COOH이다)이며; R14는 -W-C"'=C-(R8a)-R37(여기서, R8a는 수소이고 R37은 메틸렌이며 W는 0이다)이다.
다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 2, 3-메틸레노페남 및 2, 3-카바페남을 포함한다:
상기식에서,
화학식 1b를 참고로하여, 결합 "a"는 단일결합이고; 결합 "b"는 단일결합이며; R12는 -C(R8a)-(여기서, R8a는 수소이다)이고; R13은 -C*(R33)(여기에서, R33은 COOH이다)이며; R14는-W-C"'(R36)-R37(여기서, R37은 부재하고, R36은 C*에 결합되어 3원 카보사이클릭 환을 형성하며, W는 C(R38) 또는 황이다)이다.
본 발명의 락탐 잔기는 또한 하기 화학식의 락티비신 동족체를 포함한다:
상기식에서,
화학식 1b를 참고로 하여, 결합 "a"는 부재하고; 결합 "b"는 단일결합이며; R12는 -CH2-R32(여기서, R32는 0이다)이고; R13은 -CH(R33)-(여기서, R33은 COOH이다)이며; R14는 부재한다.
다른 락탐 잔기는 하기 화학식의 피라졸리디논을 포함한다:
상기식에서,
화학식 1a를 참고로 하여, 결합 "a"는 단일결합이고; 결합 "b"는 이중결합이며; R12는 -CH2-R28-(여기서, R28은 -N-이다)이고; R13은 -C(R33)-(여기서, R33은 COOH이다)이며; R14는 W-C"'-R37-(여기서, R37은 메틸렌이고 W는 C(R38)이다)이다.
다른 락탐 잔기는 하기 화학식의 γ-락탐을 포함한다:
상기식에서,
화학식 1b를 참고로 하여, 결합 "a"는 단일결합이고; 결합 "b"는 부재하며; R12는 -CH2-R28-(여기서, R28은 -C(R8a)이고 R8a는 수소이다)이고; R13은 -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R24)COOH이며; R14는 부재한다.
바람직한 락탐 함유 잔기는 세펨, 이소세펨, 이소-옥사세펨, 옥사세펨, 카바세펨, 페니실린, 페넴, 카바페넴, 및 모노사이클릭 β-락탐을 포함한다. 이들중에서, 세펨, 페넴, 카바페넴 및 모노사이클릭 β-락탐이 특히 바람직하다.
화학식 1b에서 R10은 항미생물 활성 락탐의 락탐 카보닐에 인접한 탄소의 활성 입체이성체 위치에서 치환될 수 있는 라디칼이다(본 발명에서 사용한 바와 같이, "항미생물활성 락탐"이란 용어는 항미생물활성을 갖는 퀴놀로닐 치환체 잔기를 함유하지 않는 락탐 함유 화합물을 나타낸다). "활성"위치는 세펨, 옥사세펨 및 카바세펨(예로서)의 경우에는 β(즉, 7-β) 위치이다. 활성 위치는 페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤의 경우에는 α위치이다.
적절한 R10그룹은 당해 분야의 통상의 숙련가에게는 명백한 것이다. 이러한 많은 R10그룹은 하기 문헌에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다(이들 모두는 본 발명에서 참고로 인용했다):[참고; Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics )R. Morin et al., editors, 1987); "The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print", 34 Drugs (Supp. 2) 1 (J. Williams, editor, 1997); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins (H. Neu, editor, 1982); M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics(D. Perlman. editor, 1977). W. Durckheimer et al., "Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180(1985); G. Rolinson, "Beta-Lactam Antibiotics", 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); European Patent Publication 187, 456, Jung, Published July 16, 1986; and World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., published September 11, 1987].
페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤의 경우, R10은 바람직하게는 저급 알킬 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬이다. 특히 바람직한 R10그룹은 수소, 하이드록시 메틸, 에틸, [1(R)-하이드록시에틸], [1(R)][(하이드록시설포닐)옥시에틸]] 및 [1-메틸-1-하이드록시에틸]이다.
페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤의 경우를 제외하고는, 바람직한 R10그룹은 아미드(예: 아세틸아미노, 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴티오 및 저급 알킬티오 치환체로 치환된 아세틸아미노; 아릴글리실아미노, 바람직하게는 헤테로아릴카보닐 및 사이클로헤테로알킬카보닐 치환체로 N-치환된 아릴글리실아미노; 아릴카보닐아미도; 헤테로아릴카보닐아미노; 및 저급 알콕시이미노 아세틸아미노, 바람직하게는 아릴 및 헤테로아릴 치환체로 치환된 저급 알콕시이미노아세틸아미노)이다. 특히 바람직한 R10그룹은 화학식 R18-(CH2)m-C(=O)NH-(여기서, R18은 R17이다)의 아미드를 포함한다. 이들 바람직한 R10그룹의 예는 다음과 같다:
[(2-아미노-5-할로-4-티아졸릴)아세틸]아미노;
[(4-아미노피리딘-2-일)아세틸]아미노;
[[(3, 5-디클로로-4-옥소-1-(4H)-피리디닐)아세틸]아미노];
[[[(2-(아미노메틸)페닐]아세틸]아미노];
[(1H-테트라졸-1-일아세틸)아미노];
[(시아노아세틸)아미노];
[(2-티에닐아세틸)아미노];
[[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]; 및
사이드논, 3-[-2-아미노]-2-옥소에틸.
하기는 다른 바람직한 R10그룹들이다.
HCONH-
R10이 R18-(CH2)m-C(C=O)NH-이며 R18이 -Y1일 때, 바람직한 R10그룹은 하기를 포함한다:
[설파모일페닐아세틸]아미노;
[[4-피리디닐티오)아세틸]아미노];
[[[(시아노메틸)티오]아세틸]아미노];
(S)-[[[(2-아미노-2-카복시에틸)티오]아세틸]아미노];
[[[(트리플루오로메틸)티오]아세틸]아미노] 및
(E)-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로에테닐)-티오]아세틸]아미노].
하기는 다른 바람직한 R10그룹들이다.
R10이 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며 R18이 -CH(Y2)(R17)일 때, 바람직한 R10그룹은 하기를 포함한다:
[카복시페닐아세틸]아미노;
[(페녹시카보닐)페닐아세틸]아미노;
[4-메틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카보닐-D-페닐글리실]-아미노;
[[[3-(2-푸릴메틸렌아미노)-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카보닐]아미노]페닐]아세틸]아미노;
(R)-[(아미노페닐아세틸)아미노];
(R)-[[아미노(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[(아미노-1, 4-사이클록헥사디엔-1-일아세틸)아미노];
[(하이드록시페닐아세틸)아미노];
(R)-[[[[(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노]
(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[[[[(5-카복시-1H-이미다졸-4-일)카보닐]아미노]페닐아세틸]아미노];
(R)-[[[[(4-하이드록시-6-메틸-3-피리디닐)카보닐]이미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[(페닐설포아세틸)아미노];
(2R, 3S)-[[2-[[(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노]-3-하이드록시-1-옥소부틸]아미노];
[[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노[3-[(에틸설포닐)아미노]페닐]아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(벤조[b]티엔-3-일)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(2-나프틸)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노];
[[[[(6, 7-디하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R, R)-[[2-[4-[2-아미노-2-카복시에틸옥시카보닐]아미노페닐]-2-하이드록시아세틸]아미노] 및
(S)-[[(5-하이드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카보닐아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노].
하기는 다른 바람직한 R10그룹들이다.
또 다른 바람직한 R10그룹은 R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-이고, 이러한 그룹은(예를 들면) 하기의 구조를 포함한다.
또 다른 종류의 바람직한 R10그룹(페넴, 카바페넴, 클라벰과 클라밤 이외의 락탐-함유 잔기)은 하기의 화학식을 포함한다:
R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-
이러한 바람직한 부류의 R10그룹의 예는 하기를 포함한다:
2-페닐-2-하이드록시이미노아세틸;
2-티에닐-2-메톡시이미노아세틸;
2-[4-(γ-D-글루타밀옥시)페닐]-2-하이드록시이미노아세틸;
(Z)[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노];
[[(2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카복시-1-메틸)에톡시이미노]아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(1-카복시메톡시이미노)아세틸]아미노];
[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1H-이미다졸-4-일메톡시)이미노]아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴-3-옥사이드)(메톡시이미노)아세틸]아미노] 및
(S, Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[카복시(3, 4-디하이드록시페닐)메톡시이미노]아세틸]아미노].
다른 바람직한 R10그룹은 하기의 구조(여기서, "SS"는 HCONH-이다)를 포함한다.
하기는 다른 바람직한 R10그룹이다.
적절한 R11그룹은 당해 기술분야에 공지된 것들 중에서 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[참조: W. Durckheimer et al., "Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, "Beta-Lactam Antibiotics", 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5(1986); 및 유럽 특허공보 제187,456호, Jung, 1986. 7. 16. 공고]에 기재된 것들을 포함하고 있다. 바람직한 R11그룹은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 티오메틸, 할로겐, 시아노, 포밀과 포밀아미노를 포함한다. 특히 바람직한 R11그룹은 수소, 메톡시, 할로겐 및 포밀아미노를 포함한다.
퀴놀론 잔기:
화학식 1a의 그룹 A1, A2, A3, R1, R3, R4및 R6은 항미생물 활성을 보유하는 것으로 당해 기술분야에 공지된 다양한 퀴놀론, 나프티리딘 또는 관련된 헤테로사이클릭 잔기를 형성한다. 이러한 잔기는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[참고: J. Wolfson et al., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581(1985); 및 T. Rosen et al., 31 J. Med Chem. 1586(1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598(1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831(1987); 31:1831 내지 1840; J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988); J. M. Domagala et al., 31 J. Med. Chem. 991 1988); M. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D. M. Baily, editor, 1986); J. B. Cornett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139(D. M. Bailey, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117(D. M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9(1977); and P. B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Allen, editor, 1987]에 기술된 바와 같이, 당해 기술분야에 공지되어 있다.
바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이고, A3이 C(R5)인 퀴놀론; A1이 질소이고, A2가 C(R2)이고, A3이 C(R5)인 나프티리딘; A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이고, A3이 질소인 신놀린산 유도체; A1이 질소이고, A2가 질소이고, A3이 C(R5)인 피리도피리미딘 유도체를 들 수 있다. 더욱 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이고, A3이 C(R5)인 퀴놀론이고, A1이 질소이고, A2가 C(R2)이고, A3이 C(R5)인 나프티리딘이다. 특히 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이고, A3이 C(R5)인 퀴놀론이다.
R1은 바람직하게는 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 알킬아미노이다. 더욱 바람직하게는, R1은 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, t-부틸, 4-플루오로페닐, 2, 4-디플루오로페닐, 메틸아미노 및 사이클로프로필이다. 사이클로프로필은 특히 바람직한 R1그룹이다. 바람직한 퀴놀론 잔기는 또한 A1이 C(R7)이며 R1과 R7이 함께 산소 또는 황원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 할로이다. 더욱 바람직하게는 R2는 염소 또는 불소이다. 불소는 특히 바람직한 R2그룹이다.
바람직한 R3그룹은 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 5 내지 8개의 구성원을 갖는 질소 함유 헤테로사이클릭 환이 특히 바람직하다. 헤테로사이클릭 환은 산소, 황 또는 질소, 바람직하게는 질소와 같은 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹은 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌[참조: 1986. 7. 8. 특허허여된 미합중국 특허 제4,599,334호, Petersen et al.; 1987. 6. 2. 특허허여된 미합중국 특허 제4,670,444호, Grohe et al.]에 기술되어 있다. 바람직한 R3그룹은 치환되지 않거나 치환된 피리딘, 피페리딘, 몰폴린, 디아자비사이클로[3. 1.1.]헵탄, 디아자비사이클로[2.2.1.]헵탄, 디아자비사이클로[3.2.1.]옥탄, 디아자비사이클로[2.2.2.]옥탄, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피롤 및 티아몰폴린을 포함하며 또한 특히 바람직한 R3그룹은 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘, N, N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, 4-디티오카바모일피페라진, 3-디티오카바모일아미노피롤리딘, N-메틸피페라진, 3, 5-디메틸피페라진 및 3-(디티오카바모일아미노)피롤리딘을 포함한다.
바람직한 락탐-퀴놀론은 하기 화학식의 6-플루오로퀴놀론 잔기 또는 8-할로-6-플루오로퀴놀론 잔기를 갖는 것을 포함한다:
상기식에서,
화학식 1a를 참고로 하여, A2는 C(R2)(여기서, R2는 F이다)이고, A3는 C(R5)이며, A1은 C(R7)(여기서, R7은 수소, 불소 또는 염소이다)이다.
이러한 퀴놀론 잔기의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산;
7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산;
7-[(3-아미노페닐)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산;
7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산;
7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산;
7-[(3-아미노메틸)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산;
6, 8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산;
1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산;
1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산;
6-플루오로-1, 4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및
1-사이클로프로필-7-[3-(디메틸아미노메틸)-피롤리디닐]6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.
바람직한 퀴놀론 잔기의 다른 예로는 하기와 같다.
또한, 1, 8-나프티리딘 잔기를 지니는 하기 화학식의 락탐-퀴놀론도 바람직하다.
상기식에서,
화학식 1a를 참고로 하여, A1은 N이고, A2는 C(R2)이며, A3는 C(R5)이다.
상기 퀴놀론 잔기의 바람직한 예로는 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-4-카복실산 및 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1, 8-니프티리딘-3-카복실산이 있다.
바람직한 퀴놀론 잔기의 다른 예로는 하기의 것들이 포함된다.
피리도벤족사진 또는 피리도벤즈티아진 잔기를 지니는 하기 화학식의 락탐 퀴놀론도 바람직하다.
상기식에서,
화학식 1a를 참고로 하여, A1는 C(R7)이고, A2는 C(R2)이며, A3는 C(R5)이고, R7및 R1은 함께 N'과 A사이의 결합 잔기를 포함하여 6원, 산소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성하며, X는 산소, 황 또는 탄소이다.
상기 퀴놀론 잔기의 바람직한 예로는 9-플루오로-4, 7-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1, 4-벤족사진-6-카복실산 및 하기 구조를 지니는 것들이 포함된다.
이소티아졸로퀴놀린디온 또는 이속사졸로퀴놀린디온 잔기를 지니는 하기 화학식의 락탁-퀴놀론도 바람직하다.
상기식에서,
화학식 1a를 참고로하여, A1는 C(R7)이고, A2는 C(R2)이며, A3는 C(R5)이고, A4및 A5는 함께 잔기를 포함하여 치환된 5원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
상기의 퀴놀론 잔기로서 바람직한 예로는 9-사이클로프로필-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라하이드로-7-(1-피페라지닐)이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온; 및 하기의 것들이 포함된다.
결합 잔기:
그룹 L은 퀴놀론 잔기의 R15또는 R16치환체와 함께 락탐-퀴놀론의 락탐 함유 구조(B)와 퀴놀론 구조(Q)사이에 다양한 결합 잔기를 형성한다. 결합 그룹의 대표적인 구조는 하기에 나타나 있다(이 구조에서, R12, R13, R14및 결합 "a" 및 "b"는 세펨 구조를 포함하며, 이는 단지 예시하기 위한 것이다. 도시된 결합 잔기는 본 발명의 락탐 함유 잔기와 함께 사용될 수 있다. 또한 이 구조에서, 각각의 결합 잔기는 R1또는 R3의 치환체로서 도시되어 있는데, 이는 예시하기 위한 것이다. 각각의 결합 잔기는 다른 위치에서 치환될 수도 있다).
카바메이트 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로하여, L은 -X4 t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t 및 u는 1이며, X4는 산소이고, Y2는 산소이며, Z는 질소이고, Q"은 예를 들어 피롤리디닐 R16그룹인 Q'이다.
카바메이트 결합 잔기의 또다른 예는 하기 화학식의 잔기이다:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X2-R39-L'이고, X2는 -S(O)m이며, m은 O이고, R39은 에틸이며, L'은 -X4 t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 산소이며, Y2는 산소이며, Z는 질소이며, Q"은 Z과 함께 R16그룹(예를 들어 피페라지닐 그룹)이다.
디티오카바메이트 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 황이며, Y2는 황이고, Z는 NR41이며, R41은 수소이고, Q"는 예를 들어 피롤리디닐 R16그룹인 Q'이다.
우레아 결합 잔기"
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 NR40이며, R40은 수소이고, Y2는 산소이며, Z는 질소이고, Q"는 Z과 함께 예를 들어, 피페라지닐 그룹인 R16그룹이다.
티오우레아 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 NR40이며, R40은 수소이고, Y2는 황이며, Z는 질소이고 Q"는 Z과 함께 예를 들어, 피페라지닐 그룹은 R16그룹이다.
이소우로늄 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 산소이며, Y2는 N+(R41)(R42)이고, R41및 R42는 수소이며, Z는 질소이고, Q"는 Z과 함께 R16그룹(예: 피페라지닐 그룹)이다.
이소티오우로늄 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 황이며, Y2는 N+(R41)(R42)이고, R41및 R42는 수소이며, Z는 질소이고, Q"는 Z과 함께 R16그룹(예: 피페라지닐 그룹)이다.
구아니디늄 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 NR40이며, R40은 수소이고, Y2는 N+(R41)(R42)이며, R41및 R42는 수소이고, Z는 질소이고, Q"는 Z과 함께 R16그룹(예: 피페라지닐 그룹)이다.
카보네이트 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 산소이며, Y2는 산소이며, Z는 산소이고, Q"는 예를 들어 에틸 R15그룹인 Q'이다.
트리티오카보네이트 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 황이며, Y2는 황이고, Z는 황이며, Q"는 예를 들어, N-프로피오닐피롤리디닐 R16그룹인 Q'이다
리버스(Reversed) 카바메이트 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 NR40이며, R40은 수소이고, Y2는 산소이며, Z는 산소이고, Q"는 예를 들어, 에틸 R15그룹인 Q'이다.
크산테이트 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 황이며, Y2는 황이고, Z는 산소이며, Q"는 예를 들어, N-에틸피페라지닐 R16그룹인 Q'이다
리버스 이소우로늄 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 NR40이며, R40은 수소이고, Y2는 N+(R41)(R42)이고, R41및 R42는 수소이며, Z는 산소이고, Q"는 예를 들어, N-에틸 피페라지닐 R16그룹인 Q'이다.
리버스 디티오카바메이트 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 NR40이며, R40은 수소이고, Y2는 황이며, Z는 황이고, Q"는 예를 들어, N-아세틸 피페라지닐 R16그룹인 Q'이다.
리버스 이소티오우로늄 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 NR40이며, R40은 수소이고, Y2는 N+(R41)(R42)이고, R41및 R42는 수소이고, Z는 황이며, Q"는 예를 들어, N-아세틸피페라지닐 R16그룹인 Q'이다.
아민 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X3-Q"이고, X3는 질소이며, Q"은 X3와 함께 예를 들어, 피페라지닐 그룹인 R16그룹이다.
이민 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X3-Q"이고, X3는 질소이며, 이중결합에 의해 R14와 결합되고, Q"는 예를 들어 피롤리디닐 R16그룹인 Q'이다.
암모늄 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X3-Q"이고, X3는 N+(R41)(R42)이며, R41은 메틸이고, R42는 R16의 일부이며, Q"는 X3와 함께 예를 들어 피페라지닐 그룹인 R16그룹이다.
헤테로아릴륨 결합 잔기:
상기식에서,
L은 -X3-Q"이고, X3는 질소이며, Q"는 X3와 함께 예를 들어 피리디늄 그룹인 R16그룹이다.
에테르 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X2-Q"이고, X2는 산소이며, Q"는 예를 들어 에틸 R15그룹인 Q'이다.
티오에테르, 설폭사이드 및 설폰 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X2-Q"이고, X2는 S(O)t이며, t는 0(티오에테르일 경우), t는 1 (설폭사이드일 경우) 또는 t는 2 (설폰일 경우)이고, Q"는 예를 들어 N-에틸피페라지닐 R16그룹인 Q'이다.
포스포노 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X5t-PO(Y3uR8)-Z-Q"이고, t는 0이며, u는 예를 들어 1이고, Y3는 산소이며, R8은 메틸이고, Z'은 산소이며, Q"은 예를 들어 N-에틸피페라지닐 R16그룹인 Q'이다.
포스포르아미드 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X5t-PO(Y3uR8)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X3는 산소이며, Y3는 산소이고, R8은 메틸이며, Z'은 질소이고, Q"은 Z과 함께 예를 들어 피페라지닐 그룹인 R16그룹이다.
인산염 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X5 t-PO(Y3uR8)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X5는 산소이며, Y3는 산소이고, R8은 메틸이며, Z'은 산소이고, Q"은 예를 들어 에틸 R15그룹인 Q'이다.
이외의 설폭사이드 함유 결합체(예: 설폰아미드):
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X5 t-SO2-Z-Q"이고, t는 0이며, Z'은 질소이고, Q"은 Z'과 함께, 예를 들어 피페라지닐 그룹인 R16그룹이다.
에스테르 또는 티오에스테르 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4 t-C(-Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 산소(에스테르의 경우) 또는 황(티오에스테르의 경우)이며, Y2는 산소이고, Z는 부재하며, Q"은 예를 들어 N-프로피오닐피페라지닐 R16그룹인 Q'이다.
아미드 또는 하이드라지드 결합 잔기:
상기식에서,
화학식 1a 및 1b를 참고로 하여, L은 -X4 t-C(-Y2u)-Z-Q"이고, t는 1이며, u는 1이고, X4는 N(R40)이며, R40은 수소(아미드인 경우)이고, X2는 R43-NR41(하이드라지드의 경우)이며, R43은 NR41이고, R41은 수소이며, Y2는 산소이고, Z는 부재하며, Z"는 예를 들어 N-프로피오닐피페라지닐 R16그룹인 Q'이다.
바람직한 결합 잔기에는 카바메이트, 티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, 이소티오우로늄, 아민, 암모늄 및 헤테로아릴륨 함유 잔기가 포함된다. 특히 바람직한 결합 잔기에는 카바메이트 및 디티오카바메이트 결합 잔기가 포함된다.
본 발명의 락탐 퀴놀론의 특정 물리적, 화학적 및 약리학적 특성은 전체 락탐 함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 결합 잔기를 포함하는 화합물의 특정 배합물에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 특정 전체 잔기의 선택은 세균 내성 메카니즘(예: β-락타마제 활성)에 대한 락탐-퀴놀론의 상대적 감수성에 영향을 끼칠 수 있다.
바람직한 락탐-퀴놀론에는 락탐 함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 결합 잔기의 하기 특정 배합물을 갖는 화합물이 포함된다.
1. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R16이며 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R15이며 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1은 -C(R7)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH이고, R4는 -OH-이며, R3은 R16이고, L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며 Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(e) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R11는 -H 또는 -OMe이고, R12는 -CH-이며, R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이며, R10은 [[(2-티에닐)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노], [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(3-, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R6은 -H이며, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3은 사이클로프로필에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환된다) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환된다_이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=0)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 R16인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(c), (d) 및 (e)의 카바메이트 결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하고, 그룹(e)의 화합물이 특히 바람직하다.
2. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R15이며 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10는 (1-하이드록시에틸)이고, R11은-H이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1은 -C(R7)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH이고, R4는 -OH이며, R3은 R16이고, L의 치환체 부분이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며 Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(e) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R6은 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이며, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환된다) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환된다)이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=0)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 R16그룹인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(f) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(g) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R15이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(h) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1은 -C(R7)이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(i) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(j) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R6은 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, CCl- 또는 -N-이며, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이고, R3는 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환된다) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환된다)이다)를 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 R16인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(c), (d), (e), (h), (i) 및 (j)의 카바메이트 결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하고, 그룹 (e) 및 (j)의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
3. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 카바세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R15이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1은 -C(R7)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH-이며, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R37)C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며 Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(e) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-CH2-이고, R38은 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R6은 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이며, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환된다) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환된다)이다)를 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=0)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 R16인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(f) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(g) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, A4는 -OH이며, R3는 R15이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(h) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1은 -C(R7)이고, A2는 -CF-이며, A3은 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(i) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R4는 -OH이며, R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(j) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-이고; R38은 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며, A3은 -CH-이고, R4는 -OH이며, R6은 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, CCl- 또는 -N-이며, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이고, R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환된다) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환된다)이다)이며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z는 질소이며, Q"는 Z과 함께 R16인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(c), (d), (e), (h), (i) 및 (j)의 카바메이트 결합된 카바세펨 퀴놀론이 바람직하고, 그룹 (e) 및 (j)의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
4. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 옥사세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 옥사세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며, 결합 "b"는 이중결합이고, R12는 -CH-이며, R13은 -C(COOH)-이고 R14는 -O-CH2-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2는 -CF-이고, R3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서 L이 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
5. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 이소세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 이소세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH2-S-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2는 -CF-이고; A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서 L이 -O-C(=O)-Z-Q"이고; Z은 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
6. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 이소-옥사세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 이소-옥사세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며, R13은 -C(COOH)-이고 R14는 -CH2-O-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2는 -CF-이고; A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고; R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서, L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
7. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 카바세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 카바세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH2-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2는 -CF-이고, R3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서 L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고, Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
8. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 페니실린 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 페니실린(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'(Me)-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고, R3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서 L은 -O-C(=O)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
9. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 모노박탐 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 모노박탐(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 부재하며; 존재하지 않으며; R12는 -CH-이며 L에 직접 결합되고; R14는 부재한다)이고;
퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고; A3은 -CH-이며; R4는 -OH이고; R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 카바메이트(여기서 L은 -CH2-O-C(=O)-Z-Q"이고, Z은 질소이며; Q"는 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
10. 하기 그룹의 화합물과 같은 디티오카바메이트 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일 결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고; A3는 -CH-이며; R4는 -OH이고; R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)을 가지며; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"는 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고; A3는 -CH-이며; R4는 -OH이고; R3는 R15이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"는 Z와 함께 치환된 R15그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1은 -C(R7)-이고; A2는 -CF-이며; R3은 -CH이고; R4는 -OH-이며; R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"는 Z과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이고; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서, A1은 -N-이고; A2는 -CF-이며; A3는 -CH-이고; R4는 -OH이며; R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z은 질소이며; Q"는 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(e) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R11는 -H 또는 -OMe이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이고; R10은 [[(2-티에닐)아세틸]-아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노], [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이고; A3는 -CH-이며; R4는 -OH이고; R6은 -H이며; A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3은 사이클로프로필에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨)이거나 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환된다)이다)를 가지며; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"는 Z와 함께 R16인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹이거나 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
상기 그룹(c), (d) 및 (e)의 카바메이트 결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하며, 그룹(e)의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
11. 하기 그룹의 화합물과 같은 디티오카바메이트 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일 결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며; A3는 -CH-이고; R4는 -OH이며; R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z은 질소이며; Q"는 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10은 (1-하이드록시에틸)이며; R11은 -H이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며; A3는 -CH-이고; R4는 -OH이고; R6은 -H이며; A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨)이거나 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)를 가지며, 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"는 Z와 함께 치환된 R16인 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며; R3은 -CH-이고; R4는 -OH이며; R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며; A3은 -CH-이고; R4는 -OH이며; R3가 R15이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z은 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(e) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1이 -C(R7)-이고; A2가 -CF-이며; A3가 -CH-이고; R4가 -OH이며; R3가 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고 Z는 질소이며; Q"는 Z와 함께 R16인 그룹이다)인 화합물.
(f) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서, A1이 -N-이고; A2가 -CF-이며; A3가 -CH-이고; R4가 -OH이며; R3가 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(L이 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16인 그룹이다)화합물.
(g) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10은 (1-하이드록시에틸)이며; R11은 -H이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3가 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3가 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
이때, 상기 그룹(b), (e), (f) 및 (g)의 디티오카바메이트 결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하며, 그룹(g)의 화합물이 더욱 더 바람직하다.
12. 하기 그룹의 화합물과 같은 카바메이트 결합된 카바페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2는 -CF-이며; A3는 -CH-이고; R4는 -OH이며; R3는 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10은 (1-하이드록시에틸)이며; R11이 -H이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -CH(R37)-C"'-CH2-이며; R38은 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3가 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R13은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이며; A3가 -CH이고; R4가 -OH이며; R3가 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R39)C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이며; A3는 -CH-이고; R4는 -OH이며; R3은 R15이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L은 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z는 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(e) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론(화학식 1a에서, A1이 -C(R7)-이고; A2가 -CF-이며; A3가 -CH-이고; R4가 -OH이며; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다(이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(f) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고, R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(화학식 1a에서 A2이 -N-이고; A2가 -CF-이며; A3이 -CH-이고; R4가 -OH이며; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(g) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10은 (1-하이드록시에틸)이며; R11은 -H이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R38)-C"'-이며; R38은 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3은 R16인, 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b), (e), (f) 및 (g)의 디티오카바메이트 결합된 카바페넴 퀴놀론이 바람직하며, 그룹(g)의 화합물이 보다 바람직하다.
13. 하기 그룹의 화합물과 같은 디티오카바메이트 결합된 옥사세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 옥사세펨(화학식 1b에서, 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -O-CH2-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; R3은 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서 L이 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
14. 하기 그룹의 화합물과 같은 디티오카바메이트 결합된 이소세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 이소세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH2-S-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3은 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서 L이 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
15. 하기 그룹의 화합물과 같은 디티오카바메이트 결합된 이소-옥사세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 이소-옥사세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH2-O-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3가 -CH-이며, R4는 -OH이고; R3은 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
16. 하기 그룹의 화합물과 같은 디티오카바메이트 결합된 카바세펨 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 카바세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH2-CH2-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; R3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서 L이 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16 그룹이다)인 화합물.
17. 하기 그룹의 화합물과 같은 디티오카바메이트 결합된 모노박탐 퀴놀론.
락탐 함유 잔기가 모노박탐(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 부재하고; R12는 -CH-이며 L에 직접 결합되고; R14는 부재한다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 디티오카바메이트(여기서, L이 -S-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
18. 하기 그룹의 화합물과 같은 우레아 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일 결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R11이 -H 또는 -OMe이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이며; R10은 [[(2-티에닐)아세틸]-아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]. [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고;
퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R13은 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b)의 우레아 결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하다.
19. 하기 그룹의 화합물과 같은 우레아 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일 결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10이 (1-하이드록시에틸)이고; R11이 -H이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -S-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R13은 R16인 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; R3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -S-CH2CH2-NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10이(1-하이드록시에틸)이고; R11이 -H이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -S-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3이 R16인 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -S-CH2CH2-NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 우레아 결합된 페넴 퀴놀린이 바람직하다.
20. 하기 그룹의 화합물과 같은 우레아-결합된 카바페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일 결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10이 (1-하이드록시에틸)이고; R11이 -H이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -CH(R38)-C"'-CH2-이다)이고; R38은 -H 또는 -Me이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3이 R16인 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; R3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -S-CH2CH2-NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10이(1-하이드록시에틸)이고; R11이 -H이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -CH(R38)-C"'-이고; R38은 -H 또는 -Me이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3은 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(L 잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 우레아(여기서, L이 -S-CH2CH2-NH-C(=O)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16인 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 우레아 결합된 페넴 퀴놀린이 바람직하다.
21. 하기 그룹의 화합물과 같은 티오우레아 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며, 결합 "b"는 이중결합이고, R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이며, 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R11이 -H 또는 -OMe이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이며; R10은 [[(2-티에닐)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]. [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R13은 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(l-잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹)인 화합물.
그룹(b)의 티오우레아 결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하다.
22. 하기 그룹의 화합물과 같은 티오우레아 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10이 (1-하이드록시에틸)이고; R11이 -H이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -S-C"'-CH2-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R13은 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(l-잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R12는 -CH-이며; R13은 -C(COOH)-이고; R14는 -S-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3가 -CH-이며; R4가 -OH이고; R3이 R16이고 L의 치환체 잔기이다)이고; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -S-CH2CH20NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이며; 결합 "b"는 이중결합이고; R10은 (1-하이드록시에틸)이고; R11은 -H이며; R12는 -CH-이고; R13은 -C(COOH)-이며; R14는 -S-C"'-이다)이며; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고; A3이 -CH-이며; R4가 -OH이고; R6이 -H이며; A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고; R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(L 잔기에 의해 3-아미노 위치에서 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(l-잔기에 의해 4-위치에서 치환됨)이다)이고; 결합 잔기가 티오우레아(L이 -S-CH2CH2-NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"는 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 티오우레아 결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하다.
23. 하기 그룹의 화합물과 같은 티오우레아 결합된 카바페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고; 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고; R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -NH-C(=S)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며; R12가 -CH-이고, R13이-C(COOH)-이며, R14가 -CH(R38)-C"'-CH2-이고, R38이 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)이며; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"가 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며; R14가 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -S-CH2CH2-NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며; R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R38)-C"'-이고, R38이 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)이며; 결합 잔기가 티오우레아(여기서, L이 -S-CH2CH2-NH-C(=S)-Z-Q"이고; Z가 질소이며; Q"가 Z와 함께 R16이며 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 티오우레아 결합된 카바페넴 퀴놀론이 바람직하다.
24. 하기 그룹의 화합물과 같은 이소티오우로늄 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH2-C"'-CH2-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R11이 -H 또는 -OMe이고, R12가 -CH-이며, R13이 -C(COOH)-이고, R14가 -S-CH2-C"'-CH2-이며, R10이 [[(2-티에닐)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]. [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [[(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)이며; 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b)의 이소티오우로늄-결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하다.
30. 하기 그룹의 화합물과 같은 이소티오우로늄 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -S-C"'-CH2-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고 R11이 -H이며, R12가 -CH-이며, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)이며; 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"가 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C((=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며, R12가 -CH-이며, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -S-C"'-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)이며; 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-CH2CH20S0C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 이소티오우로늄-결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하다.
31. 하기 그룹의 화합물과 같은 이소티오우로늄 결합된 카바페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3는 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 이소티오우로늄(L이 -S-C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며, R12가 -CH-이고, R13이-C(COOH)-이며, R14가 -CH(R38)-C"'-CH2-이고, R38이 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며; R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)이며; 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-C(=MH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 R16이고 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"가 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이고, R14가 -CH(R38)-C"'-이고, R38이 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)이며; 결합 잔기가 이소티오우로늄(여기서, L이 -S-CH2CH2-S-C(=NH2 +)-Z-Q"이고, Z가 질소이며, Q"가 Z와 함께 R16이며 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 이소티오우로늄-결합된 카바페넴이 바람직하다.
32. 하기 그룹의 화합물과 같은 4급 암모늄 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고; R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 아민 잔기(여기서, L이 -X4-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R11이 -H 또는 -OMe이고, R12가 -CH-이며, R13이 -C(COOH)-이고, R14가 -S-CH2-C"'-CH2-이며, R10이 [[(2-티에닐)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]. [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [[(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 1-치환된 1-메틸-1-피페라지니오-4-일 잔기이다)이며; 결합 잔기가 4급 아민 잔기(여기서, L이 -X3-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3와 함께 R16이고 1-치환된 1-메틸-1-피페라지니오-4-일 그룹이다)인 화합물.
그룹(b)의 4급 암모늄 결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하다.
33. 하기 그룹의 화합물과 같은 4급 암모늄 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12이 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -S-C"'-CH2-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 아민 잔기(여기서, L이 -X3-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3과 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -S-C"'이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며; 결합 잔기가 4급 아민 잔기(여기서, L이 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -S-C"'-CH2-이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 1-치환된 1-메틸-1-피페라지니오-4-일 잔기이다)이며; 결합 잔기가 4급 아민 잔기(여기서, L이 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3와 함께 R16이며 1-치환된 1-메틸-1-피페라지니오-4-일 그룹이다)인 화합물.
그룹(c)의 4급 암모늄 결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하다.
34. 하기 그룹의 화합물과 같은 4급 암모늄 결합된 카바페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 4급 아민 잔기(여기서, L이 -X3-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R38)-C"'이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 4급 아민 잔기(여기서, L이 -S-CH2CH2-X3-Q"이고 X3가 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(화학식 1b에서 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10이 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R38)-C"'-이고, R38이 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a에서 A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이고 1-치환된 1-메틸-1-피페라지니오-4-일 잔기이다)이며; 결합 잔기가 4급 아민 잔기(여기서, L이 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 X3와 함께 R16이고 1-치환된 1-메틸피페라지니오-4-일 잔기이다)이며;
결합 잔기가 4급 아민 잔기(여기서 L이 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3이 N+(R41)(R42)이며, Q"가 ,X3와 함께 R16이고 1-치환된 1-메틸피페라지니오-4-일 그룹이다)인 화합물
그룹(c)의 4급 암모늄 결합된 카바페넴 퀴놀론이 바람직하다.
35. 하기 그룹의 화합물과 같은 아민 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 세펨(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13는 -C(COOH)-이고, R14는 -S-CH2-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 갖고; 결합 잔기가 아민(여기서, L는 -X3-Q"이고, X3는 질소이며 Q"는 X3와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R11는 -H 또는 -OMe이고, R12는 -CH-이며, R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이며, R10은 [[(2-티에닐)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]. [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [[(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2가 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4가 -OH이고, R6이 -H이며, A1이 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3이 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3이 R16이며 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)를 가지며; 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16이며, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b)의 아민 결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하다.
36. 하기 그룹의 화합물과 같은 아민 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 가지며, 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R6은 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이며, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이고, R3은 R16이며 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)를 가지며; 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -X3-Q"이고, X3은 질소이고 Q"는 X3와 함께 R16이며 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 아민(여기서, L는 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b를 참조하여 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R6는 -H이며, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3은 R16이며 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)를 가지며; 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16이며, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹이거나 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 아민 결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하다.
37. 하기 그룹의 화합물과 같은 아민 결합된 카바페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 가지며, 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며, R12는 -CH-이고, R13는 -C(COOH)-이고, R14는 -CH(R38)-C"'-CH2-이며, R38은 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R6는 -H이며, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이며, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3은 R16이며 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)를 가지며; 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16이며 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(d) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11은 -H이며, R12는 -CH-이고, R13는 -C(COOH)-이고, R14는 -CH(R38)-C"'-CH2-이며, R38은 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF)이고, A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R4는 -OH이고 R6는 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이며, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이고, R3은 R16이며 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹(3-아미노 위치에서 L 잔기에 의해 치환됨) 또는 1-피페라지닐 그룹(4-위치에서 L 잔기에 의해 치환됨)이다)를 가지며; 결합 잔기가 아민(여기서, L은 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16이며, 3-아미노 치환된 1-피롤리디닐 그룹 또는 4-치환된 1-피페라지닐 그룹이다)인 화합물.
그룹(b) 및 (d)의 아민 결합된 카바페넴 퀴놀론이 바람직하다.
38. 하기 그룹의 화합물과 같은 피리디늄 결합된 세펨 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 세펨(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12가 -CH-이고, R13이 -C(COOH)-이며, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3이 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 가지며, 결합 잔기는 피리디늄 잔기(여기서, L이 -X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 세펨(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"가 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R11은 -H- 또는 -OMe이고, R12는 -CH-이며, R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -S-CH2-C"'-CH2-이며, R10은 [[(2-티에닐)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]. [[(4-피리딜티오)아세틸]아미노], [(페녹시)아세틸]아미노], [[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노] 또는 [[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4는 -OH이고, R6은 -H이며, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이고, R3은 R16이며 1-치환된 피리디니오-4-일 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 피리디늄 잔기(여기서, L이 -X3-Q"이고 X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16이며 1-치환된 피리디니오-4-일 그룹이다)인 화합물.
그룹(b)의 피리디늄 결합된 세펨 퀴놀론이 바람직하다.
39. 하기 그룹의 화합물과 같은 피리디늄 결합된 페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 페넴(화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 피리디늄 잔기(여기서, L은 -X3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여 A2는 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이며 L의 치환체 잔기이다)이며, 결합 잔기가 피리디늄 잔기(여기서, L은 -S-CH2-CH2-X3-Q"이고 X3는 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며, R12가 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -S-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R6는 -H이며, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3은 R16이며 1-치환된 1-메틸-피리디니오-4-일 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 피리디늄 잔기(여기서, L은 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3는 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16이며, 1-치환된 피리디니오-4-일 그룹이다)인 화합물.
그룹(c)의 피리디늄 결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하다.
40. 하기 그룹의 화합물과 같은 피리디늄 결합된 카바페넴 퀴놀론.
(a) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14가 -CH(R37)-C"'-CH2-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3은 R16이며 L의 치환체 잔기이다)를 가지며, 결합 잔기가 피리디늄 잔기(여기서, L은 -X3-Q"이고, X3는 질소이며, Q"는 X3와 함께 치환된 R16그룹이다)인 화합물.
(b) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일 결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이며, R14는 -CH(R38)-C"'-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3이 -CH-이며, R4는 -OH이고, R3는 R16이며 L의 치환체 전기이다)를 가지며; 결합 잔기가 피리디늄 잔기(여기서, L은 -S-CH2-CH2-PX3-Q"이고, X3은 질소이며, Q"는 X3와 함께 R16그룹이다)인 화합물.
(c) 락탐 함유 잔기가 카바페넴(여기서, 화학식 1b를 참조하여, 결합 "a"는 단일결합이고, 결합 "b"는 이중결합이며, R10은 (1-하이드록시에틸)이고, R11이 -H이며, R12는 -CH-이고, R13은 -C(COOH)-이고, R14는 -CH(R38)-C"'-이며; R38은 -H 또는 -Me이다)이고; 퀴놀론 잔기가 구조체(화학식 1a을 참조하여, A2는 -CF-이고, A3은 -CH-이며, R4는 -OH이고, R6는 -H이며, A1은 -CH-, -CF-, -CCl- 또는 -N-이고, R3은 사이클로프로필, 에틸, 2, 4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 t-부틸이며, R3은 R16이며 1-치환된 피리디니오-4-일 잔기이다)를 가지며; 결합 잔기가 피리디늄 잔기(여기서, L은 -S-CH2CH2-X3-Q"이고, X3은 질소이고, Q"는 X3와 함께 R16이며, 1-치환된 피리디니오-4-일 그룹이다)인 화합물.
그룹(c)의 피리디늄 결합된 카바페넴 퀴놀론이 바람직하다.
바람직한 락탐-퀴놀론은 또한,
(1) 결합 "a" 또는 결합 "b"가 부재하는 경우, R14-L은 L인 화합물;
(2) 결합 "a" 및 "b "가 단일결합인 경우 R14-L은 -W-C"'C(R8a)-R37-L 또는 -W-C"'=C(R36)-R37-L인 화합물; 또는
(3) 결합 "a"가 단일결합이고, 결합 "b"가 이중결합인 경우, R14-L은 -C(R8a)(R29)-W-C"'-R37-L이거나, 바람직하게는 -W'-C(R8a)(R29)-C"'-R37-L, -W-C(R8a)(R29)-C"' -R37-L이며, 여기서
(a) W'는 O 또는 C(R38)이고,
(b) L"은 Q', -X2-Q", -N-Q", N(R40)-Q", R43-N(R41)-Q", -X4 t-C(=Y3u(-Z-Q", -X5 t-PO(Y4 uR8a)-Z'-Q" 또는 - X5 t-SO2-Z'-Q", 바람직하게는 -X2-Q" 또는 -X4 t-C(=Y3 u)-Z-Q"인 화합물을 포함한다.
바람직한 락탐-퀴놀론은 하기 화합물을 포함된다.
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-[3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[4-[6-카복시-8-에틸-5, 8-디하이드로-4-옥소피리도[2, 3-d]피리미딘-2-일]-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸]-7-[[[[[3-[(3, 4-디하이드록시페닐)메틸렌아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카복닐아미노]페닐]아세틸]아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6b]]-3-[[[4-[3-카복시-1-에틸-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]카복닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-[3-카복시-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]이미노메틸]티오메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-1-피페라지닐]이미노메틸]티오메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]이미노메틸]티오메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
[6R-[6a, 7b(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[[4-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-1-피페라지닐]이미노메틸]티오메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]이미노메틸]티오메틸]-7-[[(R)-하이드록시(페닐)아세틸]아미노]-7-메톡시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
(3S)-2-[[[4-[3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]이미노메틸]티오]-3-[[페녹시아세틸]아미노]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[[4-[3-카복시-1-사이클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소 -7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]티옥소메틸]아미노]메틸]-7-(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[[1-[3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐아미노]티옥소메틸]아미노]메틸]-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[4b, 5a, 6a]]-3-[[[1-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐]아미노]티옥소메틸아미노]메틸]8-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-아자비사이클로[4.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]티옥소메틸아미노]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]카보닐아미노]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[2-[4-(3-카복시-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]에톡시]티옥소메틸티오]메틸]-7-[[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 삼나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[(R)-아미노(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-3-[[[2-[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]에틸티오]티옥소메틸아미노]메틸]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5b-[5a, 6b]]-3-[[[[1-[3-카복시-8-클로로-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐아미노]카보닐메틸티오]티옥소메틸아미노]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[5a, 7b]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]이미노메틸]아미노메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
[5R-[5a, 6d]]-3-[[[[1-[3-카복시-2-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]메틸아미노]이미노메틸]아미노메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
(3)-3-[[(2-아미노-4-티아조일)(1-카복시메톡시이미노)-아세틸]아미노]-2-[[2-[3-카복시-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-퀴놀리닐]에톡시]티옥소메틸티오]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 삼나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[(R)-아미노(페닐)아세틸]아미노]-3-[[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐아미노]카보닐아미노]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[1-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐]아미노메틸렌]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[1-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐아미노]하이드록시포스피닐]옥시메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 삼나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]하이드록시포스피닐]옥시메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 삼나트륨 염
(3S)-2-[2-[3-카복시-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1-퀴놀리닐]에틸옥시]-4-옥소-3-[페닐아세틸]아미노]-1-아제티딘설폰산 이나트륨 염
(3S)-2-[4-[1-[3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피페라지닐]페녹시]-3-[[[[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)카보닐]아미노](페닐)]아세틸]아미노]-4-옥소-]-아제티딘설폰산 나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[2-[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]에틸]설피닐메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6b]]-3-[[[2-[3-카복시-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-퀴놀리닐)에톡시]카보닐]아미노]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[4b, 5a, 6a]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸이미노메틸]메틸티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-1-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[2-[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]이미노메틸]아미노]에틸티오]-6-(R)-1-하이드록시에틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염
[5R-[4b, 5a, 6a]]-1-[2-[[2-카복시-6-[(R)-하이드록시에틸]-4-메톡시-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-3-일]티오]에틸-4-(3-카복시-1-에틸-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)피리디늄 나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸아미노]-3-[[[4-(3-카복시-1-아자비사이클로-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-[5a, 6a]]-3-[[[1-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐아미노]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시메틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-(5a, 7b)]-7-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로)에테닐티오]아세틸)아미노] -3-[[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-(6a, 7b)]-3-[[[4-[3-카복시-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소 -7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]카보닐옥시]메틸-7-[[카복시(페닐)아세틸]아미노]-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[(2-아미노-4-티아조일)(1-카복시에톡시)이미노)아세틸]아미노]-3-[[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[[3-카복시-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀리닐]메틸아미노]카보닐옥시]메틸]-7-[[[(S)(5-하이드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카보닐아미노](2-아미노-4-티아조일)아세틸]아미노]-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[[(R)-4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노](하이드록시페닐)아세틸]아미노]-3-[[[4-(6-카복시-8-에틸-5, 8-디하이드로-5-옥소피리도-[2, 3-d]피리미딘-2-일]1-피페라지닐]카보닐옥시]메틸]-8옥스-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[(2-아미노-4-티아조일)아세틸]아미노]-3-[[[1-[3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐아미노]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-티아-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[3S]-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-[[[1-(3-카복시-1-사이클로프로필-8-클로로-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]티옥소메틸]티오]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 이나트륨 염
[3S]-2-[[[4-[1-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오]-4-옥소-3-[(페녹시아세틸)아미노]-1-아제티딘설폰산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-3-[[[[[1-(3-카복시-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐]메틸]메틸아미노]티옥소메틸]티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카복시-1-메틸)에톡시이미노]아세틸]아미노]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸]-5, 7-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[4-[3-카복시-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소 -7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸]-7-[[(2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b]]-7-[[아미노[벤조[b]티엔-3-일]아세틸]아미노-3-[[[4-[3-카복시-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1, 8-나프티리디닐)]-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[5R-(5a, 6a)]-3-[[1-(3-카복시-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-(6a, 7b)]-3-[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-[6a, 7b](Z)]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[[[1-[3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐]메틸]메틸아미노]메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
[6R-(6a, 7b)]-[7--[[(2-아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-카복시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]-[[1-[3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-3-피롤리디닐]메틸]디메틸암모늄 나트륨 염
다른 바람직한 락탐-퀴놀론은 하기 화학식에 의해 예시된다.
[제조방법]
본 발명의 락탐-퀴놀론은 당해 분야에 공지된 다양한 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로 락탐 퀴놀론의 제조는 락탐 함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 락탐 함유 잔기 및 퀴놀론 잔기를 결합시키는 방법 또는 일련의 방법과 관련이 있다. 다양한 종류의 락탐 함유 잔기 및 퀴놀론 잔기를 제조하는 방법이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 락탐 함유 잔기를 제조하는 방법이 본 명세서에 참조문헌으로서 혼입되어 있는 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology(E. H. Flynn, ed, 1972) Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics(A. G. Brown and S. M. Roberts, ed., 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Vol. 3, ({art B) and Vol. 4, (P. Sommes, ed., 1980); Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics(J. Elks, ed., 1976); Structure-Activity Relationships Among the Semisynthetic Antibiotics(D. Perlman, ed, 1977); Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, ed, 1982); Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vols 1-3(K. B. Morin and M. Gorman, eds, 1982); 4 Medicinal Research Reviews 1-24(1984); 8 Medicinal Research Review 393-440(1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202(1985); 40 J. Antibiotics 182-189(1987); European Patent Publication 266, 060; 42 J. Antibiotics 993(1989); U. S. Patent 4,742,053; 35 Chem. Pharm. Bull. 1903-1909(1987); 32 J. Med. Chem., 601-604(1989); U. S. Patent 4,791,106; Japanese Patent Pulication 62/158291; 31 J. Med. Chem. 1987-1993(1988); 30 J. Med. Che., 514-522(1987); 28 Tet. Let. 285-288(1987); 28 Tet. Let. 289-292(1987); 52 J. Org. Chem., 4007-4013(1987); 40 J. Antibiotics. 370-384(1987); 40 J. Antibiotics, 1636-1639(1987); 37 J. Antibiotics. 685-688(1984); 23 Heterocycles, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 33 Chem. Pharm. Bull. 4371-4381(1985); 28 Tet. Let, 5103-5106(1987); 53 J. Org. Chem., 4154-4156(1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355(1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467-474(1987); 1987 J. C. S. Chem. Comm; 44 Tetrahedron, 3231-3240(1988); 28 Tet. Let., 2883-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563-1571(1987); 33 Chem. Pharm. Bull., 4382-4394(1985); 37 J. Antibiotics, 57-62(1984); U. S. Patent 4,631,150; 34 Chem. Pharm, Bull., 999-1014(1986); 52 J. Org. Chem., 4401-4403(1987); 39 Tetrahedron, 2505-2513(1983); 38 J. Antibiotics, 1382-1400(1985); European Patent Application 053,815; 40 J. Antibiotics, 1563-1571(1987); 40 J. Antibiotics; 1716-1732(2987); 47 J. Org. Che., 5160-5167(1981); 미합중국 특허 제4,777,252호; 미합중국 특허 제4,762,922호; 유럽 특허공보 제287,734호; 미합중국 특허 제4,762,827호; 유럽 특허공보 제282,895호; 유럽 특허공보 제282,365호; 미합중국 특허 제4,777,673호].
또한, 예를 들어 본 발명의 방법에 유용한 퀴놀론을 제조하는 방법이 본 명세서에 참조문헌으로서 혼입되어 있는 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: 21 Progress in Drug Research, 9-104(1977); 31 J. Med. Chem., 503-506(1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318(1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879(1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379-383(1988); 31 J. Med. Chem., 983-991(1988); 32 J. Med. Chem., 537-542(1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588(1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185(1987); U. S. Patent 4,599,334, 35 Chem. Pharm. Bull., 2281-2285(1987); 29 J. Med. Che., 2363-2369(1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001(1988); 25 J. Het. Chem., 479-485(1988); 유럽 특허공보 제266,576호; 유럽 특허공보 제251,308호, 36 chem. Pharm. Bull., 1223-1128(1988); 유럽 특허공보 제227,088호; 유럽 특허공보 제227,039; 유럽 특허공보 제228,661호; 31 J. Med. Chem., 1586-1590(1988); 31 J. Med. Chem., 1598-1611(1988); 및 23 J. Med. Chem., 1358-1363(1980)].
락탐 함유 잔기 및 퀴놀론 잔기를 결합시키는 방법은 목적하는 그룹을 결합시키는 유형에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 카바메이크 결합 잔기를 갖는 락탐 퀴놀론을 하기 반응순서에 따라 제조할 수 있다.
Lact-CH2OH→Lact-CH2OC(=O)-X+HN-Quin→Lact-CH2-OC(=O)N-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 알콕시, 할로 또는 N-헤테로아릴)이고; "Lact:는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 중간체인 락탐 카보네이트 유도체를 형성한 다음 퀴놀론 아미노 작용성 그룹을 아실화하여 락탐 및 퀴놀론의 카바메이트가 결합된 접합체를 형성하는 것을 추측할 수 있다.
또한, "리버스(reverse)" 디티오카바메이트 접합체는 하기 반응순서에 따라 제조될 수 있다.
Quin-CH2OH-Quin-CH2OO(=O)-X+H2N-CH2-Lact→Lact-CH2-NHC(=O)O-CH2-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예 : 알콕시, 할로 또는 N-헤테로아릴)이고, "Lact"적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 중간체인 퀴놀론 카보네이트 유도체를 형성한 다음 락탐 아미노 작용성 그룹을 아실화하여 락탐 및 퀴놀론의 카바메이트가 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
디티오카바메이트 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
CS2+HN-Quin→M+-SC(=S)N-Quin+Lact-CH2-X→Lact=CH2-SC(=S)N-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예 : 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 작용성 그룹)이고; "Lact"적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 중간체인 퀴놀론 디티오카보네이트 염을 형성한 다음 락탐 X 치환체를 친핵성 치환시켜 락탐 및 퀴놀론의 디티오카바메이트가 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
또한 "리버스" 디티오카바메이트 접합체는 하기 반응 순서에 의해 제조할 수 있다.
Lact-CH2-NH2+CS2→Lact-CH2-NHC(=S)S-M++X-CH2-Quin→Lact-CH2-NHC(=S)S-CH2-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예 : 할로, 설포네이트 에스테르 또는 기타 활성화된 하이드록실 작용성 그룹)이고; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론이다.
반응 순서는 중간체인 락탐 디티오카보네이트 염을 형성한 다음 적절한 퀴놀론 X 치환체를 친핵성 치환시켜 락탐 및 퀴놀론의 "리버스" 디티오카바메이트가 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
티오우레아 또는 우레아 결합 잔기를 갖는 락탐 퀴놀론을 하기 일반적인 반응순서에 의해 제조할 수 있다.
Lact-CH2-X+M+-YCN→HN-Quin+Lact-CH2-N=C=Y→Lact-CH2-NHC(=Y)N-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예 : 할로, 설포네이트 에스테르, 디클로로아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 그룹)이고; Y는 산소(우레아의 경우) 또는 황(티오우레아의 경우)이고; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노 사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론이다.
반응 순서는 중간체인 락탐 이소티오시아네이트(Y=S) 또는 이소시아네이트(Y=O)를 형성한 다음, 퀴놀론 아미노 치환체와 반응시켜 락탐 및 퀴놀론의 티오우레아(Y=S) 또는 우레아(Y=O)가 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
또한, 티오우레아 또는 우레아 접합체는 하기 반응순서에 의해 제조할 수 있다.
Quin-NH+XC(=Y)X→"Quin-NC(=Y)X+Lact-CH2NH2→Lact-CH2NHC(=Y)N-Qin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예 : 할로, N-헤테로아릴 또는 활성화된 하이드록실 작용성 그룹)이고; Y는 황(티오우레아의 경우) 또는 산소(우레아의 경우)이며; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론이다.
반응 순서는 중간체인 퀴놀론 활성화된 티오카보네이트(Y=S) 또는 카바메이트(Y=O)를 형성한 다음, 락탐 아미노 치환체와 반응시켜 락탐 및 퀴놀론의 티오우레아(Y=S) 또는 우레아(Y=O)가 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
이민, 아민 또는 암모늄 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론을 하기 반응 순서에 의해 제조할 수 있다.
Lact-CHO+NH=Quin→Lact-CH=N-Quin(아민)→Lact-CH2-N-Quin(아민)→2-CH2-N+(R)-Quin(암모늄)
상기 반응식에서, "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 퀴놀론 아민과 락탐 알데히드를 축합시켜 이민 결합된 락탐-퀴놀론 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다. 이민의 환원으로 상응하는 아민 결합된 락탐-퀴놀론 접합체가 수득된다. 알킬화 반응으로 상응하는 4급 암모늄 결합된 락탐-퀴놀론 접합체를 수득한다.
또한, 4급 암모늄 및 아민(여기에서, R은 수소이다) 접합체는 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다.
Lact-CH2-X+(R)N=Quin→Lact-CH2-N+(R)-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르 또는 기타 활성화된 하이드록실 작용성 그룹 등)이다.
반응 순서는 퀴놀론 아미노 그룹을 락탐 출발 물질로 알킬화하여 락탐 및 퀴놀론간에 아민 또는 4급 암모늄 결합된 접합체를 수득하는 것으로 추측할 수 있다.
아미드 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
Lact-CH2-NH2+X-C(=O)-Quin→Lact-CH2-NHC(=O)-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 할로, HOBt 에스테르, 혼합 무수물 또는 기타 활성화된 카복실 작용성 그룹)이고; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론이다.
반응 순서는 락탐 아미노 치환체를 활성화된 퀴놀론 카복실 그룹으로 아실화하여 락탐 및 퀴놀론의 아미드 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
또한, "리버스"아미드 접합체는 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다.
Lact-COOH→LactC(=O)-X+HN-Quin→Lact-C(=O)N-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 할로, HOBT 에스테르, 혼합 무수물 또는 기타 활성화된 카복실 작용성 그룹)이고; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론이다.
반응 순서는 퀴놀론 아미노 치환체를 활성화된 락탐 카복실 그룹으로 아실화하여 락탐 및 퀴놀론의 "리버스" 아미드 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
구아니디늄 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
R'C(=O)N=C=S+HN-Quin→H2NC(=S)N=Quin→RSC(=NH2 +X-)N-Quin_Lact-CH2-NH2→Lact-CH2-NHC(=NH2 +X-)N-Quin
상기 반응식에서, "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론이다.
반응 순서는 중간체인 퀴놀론 이소티오우로늄 염을 형성한 다음 락탐 아미노 치환체를 반응시켜 락탐 및 퀴놀론의 구아니디늄 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
헤테로아릴륨 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
Lact-CH2-X+NHet-Quin→Lact-CH2-N+ Het-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 작용성 그룹)이고; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)이며; "Quin"은 헤테로방향족 질소 함유 치환체(예: 피리딘)를 함유하는 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 퀴놀론 헤테로방향족 질소 함유 치환체를 락탐으로 알킬화하여 피리디늄형 접합체를 형성하는 것을 추측할 수 있다.
크산테이트 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
CS2+HO-Quin→M+-SC(=S)O-Quin+Lact-CH2-X→Lact-CH2-SC(=S)O-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 작용성 그룹)이고; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 중간체인 퀴놀론 크산테이트 염을 형성한 다음 락탐 X 치환체를 친핵성 치환시켜 락탐 및 퀴놀론의 크산테이트 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
티오에테르, 설폭사이드 또는 설폰 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다.
Lact-CH2-X+HS-Quin→Lact-CH2-S-Quin(티오에테르)→Lact-CH2-SO-Quin(설폭사이드)→Lact-CH2-SO2-Quin(설폰)
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 작용성 그룹 등)이고; "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 락탐 X 그룹을 티오 함유 퀴놀론으로 친핵성 치환시켜 락탐 및 퀴놀론의 티오에테르 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다. 티오에테르의 산화반응으로 상응하는 설폭사이드 접합체를 수득한다. 또한 산화 반응으로 설폰 락탐-퀴놀론 접합체를 수득한다.
비닐-티오에테르 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
상기 반응식에서, X는 반응성 비닐 이탈 그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르, 포스페이트 에스테르 또는 기타 활성화된 에놀성 작용 그룹 등)이다.
락탐 함유 구조체는 상술한 바와 같이 페넴일 수 있으며, 또는 기타 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고, "Quin"은 티올 치환체를 갖는 적절히 보호된 퀴놀론이다. 반응 순서는 비닐성 락탐 X 치환체를 치환시켜 락탐 및 퀴놀론의 상응하는 비닐-티오에테르 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
포스포네이트 또는 포스폰아미드 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응순서에 의해 제조할 수 있다:
(RO)3P+Lact-CH2-X→Lact-CH2-PO(OR)2+HY-Quin→Lact-CH2-PO(OR)-Y-Quin(포스페이트: Y는 산소이다; 포스폰아미드: Y는 질소이다)
상기 반응식에서, "Lact"는 본 발명에서 기술한 바와 같이 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내고; "Quin"은 아미노 또는 하이드록실 치환체를 갖는 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 중간체인 디알킬 퀴놀론 포스포네이트를 아르부소르(Arbusov)형성한 다음 퀴놀론 하이드록실 그룹으로 교환하여 상응하는 포스포네이트(Y=O) 결합된 접합체를 형성하거나 퀴놀론 아미노 그룹으로 교환하여 락탐 및 퀴놀론의 포스폰아미드(Y=N) 결합된 접합체를 형성하는 것으로 추측할 수 있다.
포스페이트 또는 포르포르아미드 결합 잔기를 함유하는 락탐-퀴놀론은 하기 반응 순서에 따라 제조할 수 있다:
(RO)3P+Lact-CH2-X→Lact-CH2-PO(OR)2+HY-Quin→Lact-CH2-PO(OR)-Y-Quin
상기 반응식에서, Y는 포스페이트의 경우에는 산소이고, 포스포르아미드의 경우에는 질소이고, "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, "Quin"은 아미노 또는 하이드록실 치환체를 함유하는 적절히 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
반응 순서는 중간체인디알킬 퀴놀론 포스페이트(Y=O) 또는 포스포르아미드(Y=N)가 형성된 후, 락탐 하이드록실 그룹과 에스테르 교환되어 락탐 및 퀴놀론의 상응하는 포스페이트(Y=O) 및 포스포르아미드(Y=N) 결합된 접합체가 형성되는 것으로 추측할 수 있다.
이소티오우로늄 결합 그룹을 함유하는 락탐-퀴놀론은 하기 일반적인 반응순서에 따라 제조할 수 있다.
RC(=O)=C=S+NH-Quin→H2NC(=S)N-Quin_Lact-CH2-X→Lact-CH2-SC(=NH2+X-)N-Quin
상기 반응식에서, X는 반응성 이탈 그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 작용성 그룹)이고, "Lact"는 적절히 보호된 락탐 함유 구조체(예: 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 β-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)이며; "Quin"은 적절히 보호된 퀴놀론이다.
반응 순서는 중간체 퀴놀론 티오우레아가 형성된 후, 락탐 X 치환체가 친핵성 치환되어 락탐 및 퀴놀론의 이소티오우로늄 결합된 접합체가 형성되는 것으로 추측할 수 있다.
본 명세서에 기술된 반응순서에 있어서, Lact 및 Quin 구조체에 포함된 특정 작용성 그룹(예 : 카복실, 하이드록실 및 아미노 그룹)은, X에 의해 발생되는 바람직하지 못한 경쟁 부작용을 방지하기 위해, 차단시킬 필요가 있다. 카복실 치환체의 적절한 보호 그룹에는 에스테르가 포함된다. 하이드록실 치환체의 보호 그룹에는 에테르, 에스테르 및 카보네이트가 포함되며, 아미노 치환체의 보호 그룹에는 카바메이트 및 아미드가 포함된다. 여러 가지 보호 그룹을 사용할 경우에는, 결합된 접합체를 분해시키지 않을 적절한 탈보호 화학시약을 사용하여 살균 활성 생성물을 수득하여야 한다.
[조성물]
본 발명의 조성물은 (a) 안전한 유효량의 락탐-퀴놀론; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 락탐-퀴놀론의 "안전한 유효량"이란 부작용(예: 독성, 자극 또는 알레르기 반응)없이 사람 또는 하등동물의 치료될 감염부위에서 미생물이 성장하는 것을 억제하는데 유효하고, 본 발명의 방법에 사용할 경우에는 적절한 이득/위험의 비율에 상응하는 양을 의미한다. 특정한 "안전한 유효량"이란 치료될 특정 상태, 환자의 신체적 상태, 치료기간, 치료에 수반되는 성질, 사용될 특정 투여형태, 사용된 담체, 락탐-퀴놀론의 용해도 및 조성물에 대해 바람직한 투여 섭생과 같은 요인들에 따라 다를 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 용량 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 여기서, "단위 용량 형태"는 적절한 의학적 실행에 따라, 사람 또는 하등동물에 1회분 용량으로 투여하기에 적합한 락탐-퀴놀론의 양을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 30 내지 약 20,000mg, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 7000mg, 가장 바람직하게는 약 500 내지 약 3500mg의 락탐-퀴놀론을 함유한다.
본 발명의 조성물은 여러 가지 투여형태(예: 경구, 직장, 국소 또는 비경구투여)로 투여할 수 있다. 목적하는 특정의 투여경로에 따라, 당해기술 분야에 공지된 여러가지 약제학적으로 허용되는 담체를 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체에는 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 현탁제, 계면활성제 및 봉입 물질이 포함된다. 락탐-퀴놀론의 항미생물 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약제학적 활성 물질도 포함될 수 있다. 락탐-퀴놀론과 함께 사용되는 담체의 양은 락탐-퀴놀론의 단위용량당 투여되는 물질의 실제량을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 용량형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 문헌을 참고로 한다[참조: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 및 10(Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman 등., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition(1976)].
특히, 전신 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체에는 당, 녹말, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산칼슘, 야채유, 합성유, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충용액, 유화제, 등장성 식염수 및 발열물질 비함유수가 포함된다. 비경구 투여에 바람직한 담체에는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 파롤리돈, 에탄올 및 참깨유가 포함된다. 비경구 투여용 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체가 전체 조성물에 대해 약 90중량% 이상 함유되는 것이 바람직하다.
여러 가지 경구 용량형(예: 정제, 캡슐제, 입제 및 벌크 산제와 같은 고체형태)를 사용할 수 있다. 상기한 경구 형태는 안전한 유효량, 통상적으로 약 5%이상, 바람직하게는 약 25 내지 약 50%의 락탐-퀴놀론을 함유한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동 유도제 및 용융제를 함유하는, 장피복, 당피복, 피막피복 또는 다중 압착된 정제 분쇄물로 압착시킬 수 있다. 액체 경구투여 형태에는, 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 풍미제를 함유하는, 수용제, 유제, 현탁제, 비-비등성 입제로부터 재구성된 용제 및/또는 현탁제, 및 비등성 입제로부터 재구성된 비등성 제제가 포함된다. 경구투여용으로 바람직한 담체에는 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 면실유 및 참깨유가 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 환자에게 국소적으로, 즉 조성물을 환자의 표피 또는 상피조직에 직접적으로 바르거나 분무함으로써 투여할 수 있다. 이러한 조성물에는 예를 들어 로션제, 크림제, 액제, 겔제 및 고형제가 포함된다. 이러한 국소 조성물은 안전한 유효량, 통상적으로는 약 0.1% 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 5%의 락탐-퀴놀론을 함유하는 것이 바람직하다. 국소 투여용을 적합한 담체는 피부의 적소에 연속적인 박막으로서 잔류하며, 발한 또는 물에의 함침에 의해 제거되는 것을 방해한다. 일반적으로, 담체는 천연상태가 유기성이며, 락탐-퀴놀론을 분산시키거나 용해시킬 수 있다. 이러한 담체에는 약제학적으로 허용되는 완화제, 유화제, 증점제 및 용매가 포함될 수 있다.
[투여방법]
본 발명은 또한 안전한 유효량의 락탐-퀴놀론을 환자엑 투여함으로써, 사람 또는 다른 동물의 감염성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 여기서, "감염성 질환"이란 미생물 감염에 의해 특징화된 질환이다. 본 발명의 바람직한 방법은 세균 감염의 치료에 대한 것이다. 이러한 감염성 질환에는 예를 들어 중추신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염(예: 급성 중이염), 두개정맥동 감염, 안구감염, 구강 감염(예: 이, 치육 및 점막의 감염), 상부 기도 감염, 하부 기도 감염, 생식기 감염, 위장 감염, 여성 생식기 감염, 패혈증, 골격 및 관절 감염, 피부 및 피부조직 감염, 세균성 심내막염, 화상, 외과의 항세균성 예방, 및 면역 억제된 환자(예: 암에 대한 화학 치료를 받은 환자 또는 장기이식 환자)의 항세균성 예방이 포함된다.
본 발명의 락탐-퀴놀론 및 조성물은 극소적으로 또는 전시적으로 투여할 수 있다. 전신적인 투여에는, 락탐-퀴놀론을 체조직내로, 예를 들어 포막내, 경막내, 근육내, 경피내, 정맥내, 복강내, 피하내, 설하내, 직장내 및 경구 투여하는 모든 방법이 포함된다. 치료기간 뿐만 아니라, 투여도리 항미생물제의 특정 용량은 상호 의존적이다. 용량 및 치료 섭생은 또한 사용된 특정의 락탐-퀴놀론, 사용된 락탐-퀴놀론에 대해 감염성 미생물의 내성 패턴, 감염 부위에서 최소 억제 농도에 도달되는 락탐-퀴놀론의 성능, 다른 감염 정도 및 상태, 환자의 개인적인 특성(예: 체중), 치료 섭생 기간, 및 치료에 대한 부작용의 존재 및 중증도와 같은 요인(경우에 따라)에 따라 다를 수 있다.
전형적으로, 성인(체중 약 70kg)의 경우, 1일에 약 75 내지 30,000mg, 더욱 바람직하게는 약 100내지 약 20,000mg, 특히 바람직하게는 약 500 내지 약 3500mg의 락탐-퀴놀론을 투여한다. 치료 섭생은 약 1 내지 56일, 바람직하게는 약 7 내지 약 28일간 지속한다. 예방 섭생(예: 면역 저하된 환자의 경우 기회 감염의 회피)은, 적절한 의료에 따라, 6개월 또는 그 이상 지속될 수 있다.
바람직한 비경구 투여법은 근육내 주사이다. 당해 기술 분야에 공지되고 실시되는 바와 같이, 모든 비경구 투여용 제제는 멸균되어야 한다. 포유류, 특히 사람의 경우, (체중이 약 70kg이라고 가정할 때) 약 100 내지 약 7000mg, 바람직하게는 약 500 내지 약 3500mg의 개인 용량이 허용된다.
바람직한 전신 투여법은 경구 투여이다. 약 100 내지 약 2500mg, 바람직하게는 약 250 내지 약 1000mg의 개인 용량이 바람직하다.
락탐-퀴놀론을 전신적으로 운반하거나, 국소 감염을 치료하기 위하여 국소 투여할 수 있다. 국소 투여되는 락탐-퀴놀론의 양은 피부 민감성, 치료하고자 하는 조직의 유형 및 위치, 투여 조성물 및 담체(필요하다면), 투여되는 특정의 락탐-퀴놀론 및 치료하고자 하는 특정의 질환 및 전신성(국소 투여와 구별해서) 효과의 정도와 같은 요인에 따라 변한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 공정 및 용도를 설명하며, 이로써 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
[6R-[6a, 7b]]-[[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-피페라지닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로(4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염은 본 발명에 따라 하기의 일반적인 반응도식에 의해 제조된다.
온도를 약 -5℃(23℉)에서 유지시키면서, 약 28ml의 1N NaOH를 교반시키면서, 메탄올 중의 약 7.5g의 7-아미노세팔로스포린산 현탁액에 서서히 가한다. 약 1N NaOH 28ml의 추가 분량을 약 4℃(40℉)에서 7분간 걸쳐 적가하고 용액을 30분간 교반시킨다. 아세톤을 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 약 4.4g의 2-티오펜아세틸 클로라이드를 30분간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성상을 진한 HCl로 산성화한다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 여과한다.
약 0.63g의 생성물(Ⅰ)을 에틸 아세테이트 및 THF(테트라하이드로푸란)중에 용해시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트 중의 약 0.38G의 디페닐디아조메탄 용액을 약 5℃(41℉)에서 유지시키면서 가한다. 혼합물을 약 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, THF를 가하며, 여과하여 일부 불용성 물질을 제거한다. 여액을 소용적으로 농축하여 결정을 수득하고, 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 빙욕 중에서 약 1.5시간 동안 냉각시키고, 생성물(Ⅱ)를 여과 수집한다.
디클로로메탄 중의 약 0.4g의 생성물(Ⅱ) 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고 약 0.112ml의 1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸 클로로포르메이트를 가한 후, 약 0.067ml의 피리딘을 적가한다. 반응물을 35분간 교반시킨 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 빙냉 0.5N HCl 및 냉수로 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 농축건조시켜 생성물(Ⅲ)을 수득한다.
물중의 약 0.24g의 시프로플록사신(Ⅳ)과 NaHCO3의 혼합물을 약 45℃(113℉)로 가열하고, 약 30분간 교반한다. 약 19℃(66℉) 수욕 중의 이 혼합물에, 디옥산중이ㅡ 약 0.52g의 생성물(Ⅲ) 용액을 가한다. 혼합물을 약 22℃(44℉)에서 약 1.5시간 동안 교반하고, 에테르 및 물로 희석시키고 분리한다. 수성상을 약 5℃(41℉)로 냉각하고, 클로로포름을 가한 후, 혼합물을 HCl로 산성화한다. 클로로포름 추출물을 0.5N HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건ㅈ시킨 후 여과 및 농축건조시켜 생성물(Ⅴ)을 수득한다.
아니솔 중의 약 0.31g 생성물(Ⅵ)의 용액에 약 -15℃(5℉)에서 약 7ml의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 용액을 주위온도에서 약 20분간 교반하고, 진공중에서 농축 건조한다. 잔사를 약 2시간 동안 에테르 중에서 교반시키고, 생성물을 여과 수집한다. 이 유리산을 물 중에 용해시키고, 교반시키면서 약 40분간 NaHCO3를 가한다. 용액을 여과하고, 소량의 DMF로 세척하여 일부 고체를 용해시킨다. 이어서 여액을 진공 농축하고, 물 중에 고체를 용해시킨다. 용액을 약 2.5용적의 아세톤으로 희석하고 최종 생성물(Ⅴ)을 여과 수집한다.
이와 마찬가지로, 하기 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(H, Koga, et al., 23 J. Med. Chem. 1358(1980)에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(D.T.W. Chu, et al., 29 J. Med. Chem. 2363(1986)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 6-플루오로-1, 4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(M. P. Wentland, et al., 27 J. Med. Chem. 1103(1984)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(D.T.W. Chu, et al., 28 J. Med. Chem. 1558(1985)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-플루오로-4, 7-디하이드로-3-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1, 4-벤족사진-6-카복실산(I. Hayakawa, et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 4907(1984)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-사이클로프로필-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라하이드로-7-(1-피페라지닐)이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온(D.T.W. Chu. 유럽 특허원 제227,088호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(2, 5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(1, 1-디메틸에틸)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(A. Weber, et al., 유럽 특허원 제266,576호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
β-락탐 α-(4-하이드록시페닐)-2-옥소-3-[(페녹시아세틸)아미노]-1-아제티딘아세트산(M. Hashimoto, et al., 미합중국 특허 제4,207,234호에 따라 제조)를 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
β-락탐 3-(2-하이드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산(P. H. Bentley, et al., Tet. Let. 1889(1979)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
β-락탐 3-(하이드록시메틸)-8-옥소-7-[[(2-티오펜)아세틸]아미노]-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(B. G. Christensen, et al., 독일연방공화국 공개특허공보 제2355209호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
β-락탐 3-(하이드록시메틸)-8-옥소-7-[(페녹시아세틸)아미노]-4-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(M. Menard, 독일연방공화국 공개특허공보 제2615693호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[β-락탐]
3-(하이드록시메틸)-7-메톡시-8-옥소-7-[[(2-티오펜)아세틸]아미노]-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(B. G. Christensen, 독일연방공화국 공개특허공보 제2355209호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 2]
실시예 1의 일반적인 공정에 따라, 하기의 락탐-퀴놀린이 제조된다.
[β-락탐]
3-(하이드록시메틸)-8-옥소-5-티아-7-[[[[[(2-트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴]메톡시미노]아세틸]아미노]-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(S. Kishimoto, et al., 유럽 특허원 제239,170호에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다.
하기의 기타 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(D. R. W. Chu, et al., 28 J. Med. Chem. 1558(1985)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-플루오로-4, 7-디하이드로-3-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1, 4-벤족사진-6-카복실산(I. Hayakawa, et al., 32 Chem. Pharam. Bull. 4907(1984)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(2, 5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(1, 1-디메틸에틸)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(A. Weber, et al., 유럽 특허원 제266576호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-사이클로프로필-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라하이드로-7-(1-피페라지닐)이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온(D.T.W. Chu. 유럽 특허원 제227,088호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(H, Koga, et al., 23 J. Med. Chem. 1358(1980)에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 6-플루오로-1, 4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(M. P. Wentland, et al., 27 J. Med. Chem. 1103(1984)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(D.T.W. Chu, et al., 29 J. Med. Chem. 2363(1986)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
β-락탐 t-부틸 3-(하이드록시메틸)-8-옥소-7-[[[[(2-트리페닐메틸아미노)-4-티아졸릴]메톡시미노]아세틸]아미노]-4-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트(J. G. Teutsch, 유럽 특허원 제153,229호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 3]
실시예 1의 일반적인 공정에 따라, 하기의 락탐-퀴놀론이 제조된다.
β-락탐 3-(하이드록시메틸)-8-옥소-5-티아-7-[[[(2-트리페닐메틸아미노]-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(M. Vignau, 독일연방공화국 공개특허공보 제2704712호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
하기의 기타 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 4]
실시예 1의 일반적인 공정에 따라, 하기의 락탐-퀴놀론이 제조된다.
β-락탐 3-(하이드록시메틸)-8-옥소-7-[(페녹시아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(K. Fujimoto, et al., 40 J. Antibiotics 370(1987)에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
하기의 기타 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 5]
실시예 1의 일반적인 공정에 따라, 하기의 락탐-퀴놀론이 제조된다.
β-락탐 3-(3-하이드록시메틸)-8-옥소-7-[(4-피리딜티오아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(E. J. Richardson, 독일연방공화국 공개특허공보 제2152820호에 따라 제조)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
하기의 다른 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 6]
실시예 1의 일반적인 공정에 따라, 하기의 락탐-퀴놀론이 제조된다.
β-락탐 3-(하이드록시메틸)-7-[[(2-푸라닐메톡시아미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(T. Tsuji, 유럽 특허원 제204,517호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다:
하기의 다른 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 7]
실시예 1의 일반적인 공정에 따라, 하기 락탐-퀴놀론이 제조된다.
β-락탐 3-(하이드록시메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-티아-7-[[(2-티오펜)아세틸]아미노]-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(B. G. Christensen, et al., 독일연방공화국 공개특허공보 제2203635호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
하기 다른 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 과정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 8]
[5R-[5α, 6α]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리디닐)-피페라지닐]카보닐옥시]메틸-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
0℃에서 THF(40ml)중의 [5R-[5α, 6α]]-3-(하이드록시메틸)-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸-실릴옥시)에틸[-7-옥소-4-티아-1-1-아자비사이클로[3.2.0]-헵트-2-엔-카복실산 알릴 에스테르 Ⅰ(약 3.9g)(미합중국 특허 제4,631,150호에 따라 제조)의 용액에 1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸 클로로포메이트 약 1.5ml을 가하고 이어서 피리딘(약 0.9ml)을 저가한다. 혼합물을 약 35분 동안 교반시키고, 테트라클로로카보네이트(Ⅱ)를 실온에서 물(40ml)중의 시프로플록사신(Ⅲ)(약 2.9g) 및 NaHCO3(4.4g)의 혼합물에 가한다. 약 40분 후 반응을 2℃로 냉각시키고, 냉 0.1N HCl로 희석시킨다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 물과 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 농축건조시켜 화합물(Ⅳ)를 수득한다. 실온에서 화합물(Ⅳ) 약 3.0g, THF 26ml, 및 빙초산 2.1ml의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 약 3.6g을 가한다. 혼합물을 약 36시간 동안 교반시키고, 농축 건조시킨 후, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 잔사를 정제하여 화합물(Ⅴ)를 수득한다. 화합물(Ⅴ) 약 1.6g THF 70ml 및 트리페닐포스핀 약 0.08g의 니어(near) 용액에 나트륨 2-에틸 헥사노에이트 약 1.1g을 가한다. 이 선명한 용액에 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐(O) 약 0.08g을 가하고, 30분 동안 교반시킨 후 생성물을 여과로 수집하고 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물(Ⅵ)를 수득한다.
유사하게, 하기 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 과정에 따라 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리딘 카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(H, Koga, et al., 23 J. Med. Chem. 1358(1980)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(D. T. W. Chu, et al., 29 J. Med. Chem. 2363(1986)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 6-플루오로-1, 4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(M. P. Wentland et al., 27 J. Med. Chem. 1103(1984)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(D. T. W. Chu, et al., 28 Med. Chem. 1558(1985)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-플루오로-4, 7-디하이드로-3-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1, 4-벤족사진-6-카복실산(I. Hayakawa et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 4907(1984)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-사이클로프로필-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라하이드로-7-(1-피페라지닐)이소티아졸[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온(D. T. W. Chu. 유럽 특허원 제227,088호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(2, 5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(1, 1-디메틸에틸)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(A. Weber, et al., 유럽 특허원 제266576호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 9]
실시예 8의 일반적인 공정에 따라, 하기 락탐-퀴놀론이 제조된다.
β-락탐 알릴 6-[1-[[(1, 1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3-[(2-하이드록시에틸]티오]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(E. Perrone et al., 유럽 특허원 제199,490호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
하기의 다른 락탐-퀴놀론을 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 10]
실시예 8의 일반적인 공정에 따라, 하기 락탐-퀴놀론이 제조된다.
β-락탐 알릴 6-[1-[[(1, 1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트(T. N. Salzmann et al., 유럽 특허원 제184,844호에 따라 제조)를 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
하기의 다른 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 공정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 11]
본 발명에 따른 [4R. 5S, 6S]-3-[2-[4-(4-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카보닐옥시]에틸티오]-6(R)-1-ㅏ이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 나트륨염을 하기 반응 순서에 따라 제조한다.
2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-메틸카바세프-2-엠[53 J. Org. Chem. 4154(1988)에 따라 제조] 약 7.2g, NaHCO3, 1.6g, 2-(트리메틸실릴)에탄올 36ml 및 CH2Cl2중 수단(Sudan) Ⅲ의 0.1% 용액 1ml을 CH2Cl2약 300ml중에 혼합한다. 약 -78℃로 냉각시키면서 아르곤 스트림을 용액을 통해 버블링시킨다. 적색이 없어질 때까지 오존을 용액을 통해 버블링시킨 후, 실온으로 가온하면서 아르곤을 용액을 통해 버블링시킨다. 트리에틸아민 약 7.1ml 및 아세트산 무수물 9.6ml을 용액에 가하고, 약 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 약 400ml로 희석시키고, 수성상을 에테르 약 400ml로 2회 추출한다. 혼합된 유기층을 포화된 수성 염화나트륨 약 400ml로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 여과 및 농축시킨 후, 대부분의 2-(트리메틸실릴)에탄올을 약 60℃/0.1mmHg에서 짧은 통로 증류로 제거시킨다. 생성된 잔사를 아르곤 대기하에 CH2Cl2약 600ml중에 용해시키고, 2, 2'-디피리딜 디설파이드 약 8.2g 및 트리페닐포스핀 9.8g을 가한다. 실온에서 약 5시간 후 용액을 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 티오에스테르 카보닐의 α위치에서 이성체의 혼합물로서 생성물(Ⅱ)를 수득한다.
테트라하이드로푸란 약 120ml중에 생성물(Ⅱ) 약 3.0g을 함유한 용액을 아르곤 대기하에서 약 -75℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 0.1M 용액 약 10.0ml을 약 -70℃ 이하의 반응 온도를 유지시키면서 약 7분에 걸쳐 적가한다. 첨가를 완결한지 약 3분 후, 1M HCl 약 30ml을 가하고, 혼합물을 물 약 180ml로 추가로 희식시킨 후, 1:1 에테르:석유 에테르 약 40ml로 6회 추출한다. 혼합된 유기층을 물 약 100ml 및 이어서 포화된 수성 염화나트륨 약 100ml로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 농축시켜 4-위치에서 이성체의 혼합물로서 생성물(Ⅲ)을 수득한다.
디페닐 클로로포스페이트 약 0.90ml 및 N, N-디이소프로필에틸아민 0.80ml을 동시에 아르곤 대기하에 무수 아세트니트릴 약 30ml중에 용해된 생성물(Ⅲ) 약 2.8g의 냉각 용액(빙욕)에 적가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시키고, 농축시키며, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 단일 이성체로서 생성물(Ⅳ)를 수득한다.
무수 아세토니트릴 약 4.5ml중에 생성물(Ⅳ) 약 1.3g 함유하는 용액을 아르곤 대기하에 빙욕 중에서 냉각시킨다. N, N-디이소프로필에틸아민 약 0.53ml을 가하고, 이어서 2-머캅토에탄올 약 0.20ml을 적가한다. 약 10분 동안 교반시킨 후, 빙욕을 제거시키고, 용액을 실온에서 약 3시간 이상 교반시킨다. 용액을 농축시킨 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물(Ⅴ)을 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란 약 1.8ml중의 생성물(Ⅴ) 약 0.15g 함유 용액을 아르곤 대기하에 빙욕 중에서 냉각시킨다. 1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸 클로로포메이트 약 0.051ml을 가하고, 피리딘 약 0.028ml을 적가한다. 약 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨 물 약 2.5ml중의 시프로플록사신(Ⅵ) 약 0.126g 및 NaHCO30.159g을 함유하는 혼합물에 가한다. 실온에서 약 2.5시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 클로로포름 약 15ml 및 냉각된 0.1M HCl 15ml중에 붓는다. 수성상을 재차 클로로포름으로 추출하고, 혼합된 클로로포름 층을 연속적으로 냉각된 0.1M HCl, 물 및 포화된 수성 염화 나트륨으로 세척한다. Na2SO4상에서 건조 농축시킨 후 생성된 잔사를 에테르 약 10ml로 처리한다. 생성된 침전물을 에테르 약 5ml로 2회 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물(Ⅶ)을 수득한다.
생성물(Ⅷ) 약 0.11g 및 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 0.41g을 약 16시간 동안 실온에서 디메틸포름아미드 약 0.35ml중에서 함께 교반시킨다. NaHCO3약 0.20g을 가하고, 혼합물을 탈이온수로 DowexR 50x4(Na 사이클) 컬럼을 통해 용출시킨다. 적절한 분획을 진공하에 일부 농축시킨 후, 동결건조시켜 최종 생성물(Ⅷ)을 수득한다.
유사하게, 하기의 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 과정에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 12]
[2S-(2α, 3β, 5α, 6β)]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐-피페라지닐]카보닐옥시]메틸-3-메틸-7-옥소-6-[(페녹시아세틸)아미노]-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 이나트륨 염
[2S-(2α, 3β, 5α, 6β)]-3-(하이드록시메틸)-3-메틸-7-옥소-6-[(페녹시아세틸)아미노]-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 4-니트로벤질 에스테르(1)(J. Org. Chem. 1979, 44(17) 3084에 따라 제조됨) 약 3.8g 및 CH2Cl220ml의 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 약 1.1ml의 1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸 클로로포메이트를 가한 후, 약 0.67ml 피리딘을 적가한다. 약 40분 동안 반응물을 교반시키고, CH2Cl2로 희석하고 빙냉 0.5N HCl 및 냉수로 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 화합물(Ⅱ)를 수득한다. 50ml 물 중의 약 1.2g 시프로플록사신(Ⅲ) 및 1.8g NaHCO3의 혼합물에 75ml 디옥산 중의 약 2.5g 화합물(Ⅱ) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 1.5시간 동안 교반시키고, 에테르 및 물로 희석하고 분리시킨다. 수성상은 약 5℃까지 냉각시키고, CHCl3를 가하고 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨다. CHCl3추출물을 0.5N HCl 및 물로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 화합물(Ⅳ)를 수득한다. 약 2.2g 화합물(Ⅳ), 200ml 80% THF/HH2O 및 2.2g 10% Pd/C의 혼합물을 약 1시간 동안 수소화시킨다. 물 125ml중의 약 0.51g NaHCO3용액을 가하고 촉매를 여과시켜 제거한다. 여액을 농축 건조시키고 잔사를 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(Ⅴ)를 수득한다.
하기의 다른 락탐-퀴놀론도 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예 및 실시예 2 내지 12의 일반적인 방법으로 제조된다.
[실시예 13]
[6R-[6a, 7b]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸티오]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염은 본 발명에 따라 하기의 일반적인 반응 순서에 의해 제조된다.
처음에, 약 7.5ml의 4N 수산화나트륨 및 물에 약 5.0g의 시프로플록사신을 현탁시키고 약 4℃(40℉)까지 냉각시켜 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-[[4-(머캅토)티옥소메틸]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 이나트륨염을 제조한다. 약 0.9ml의 이황화탄소를 적가한다. 반응물을 약 140분 동안 교반시킨다. 등량(약 0.9ml)의 이황화탄소를 두번째 적가한다. 반응물을 약 12시간 동안 교반시키면서 실온(약 68℉, 20℃)까지 서서히 가온시킨다. 아세톤을 가하여 고체 생성물(Ⅰ)을 침전시킨 후, 여과시켜 모으고 아세톤으로 세척하고 건조시킨다.
약 1.5g의 이 생성물을 약 1.4g의 세팔로틴 나트륨염과 함께 물 중에서 혼합하고 약 42℃(107℉)에서 24시간 동안 교반시킨다. 소 용적의 아세톤을 가하고 여과시켜 침전물을 분리한다. 고체를 아세톤으로 세척하고 공기 건조시켜 생성물(Ⅱ)를 수득한다.
유사하게, 하기의 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과의 수득과 함께 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1983, 31, 983에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(H, Koga, et. al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1358에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(D. T. W. Chu, et. al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2363에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 6-플루오로-1, 4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(M. P. Wentland, et. al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1103에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(D. T. W. Chu, et. al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1558에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-플루오로-4, 7-디하이드로-3-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1, 4-벤족사진-6-카복실산(I. Hayakawa, et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 4907(1984)에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 9-사이클로프로필-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라하이드로-7-(1-피페라지닐)이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온(D. T. W. Chu. EP 227,088에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(2, 5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(1, 1-디메틸에틸)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산(A. Weber, et al., EP 266576호에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(3, 4-디하이드록시페닐)카보닐]아미노]아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(T. Naito, E{ 115,820에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다:
β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[카복시(3, 4-디하이드록시페닐)메톡시]아미노]아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(H. Ohnishi, et al., PCT Int. Appl. WO 86/5786에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다:
[실시예 14]
실시예 13의 일반적인 방법에 따라 하기 락탐-퀴놀론이 제조한다:
β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-7-[(4-피리딜티오아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(S. Crast, et al., J. Med. Chem., 1973, 16, 1413에 따라 제조)을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
하기 다른 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과로, 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 제조된다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem. 1983, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 15]
실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 하기 락탐-퀴놀론이 제조한다:
β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-7-[[[[[(R)-4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지닐]카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-카복실산[I. Saikaxa, et. al., Ger. Offen. DE 2600880에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
하기의 다른 락탐-퀴놀론도 실질적으로 유사한 결과로 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 제조된다:
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 16]
실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 하기 락탐-퀴놀론이 제조한다.
β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산[J. Org. Chem., 1970, 35, 2430에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
하기의 다른 락탐-퀴놀론도 실질적으로 유사한 결과로 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 제조된다:
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 17]
실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 하기 락탐-퀴놀론이 제조한다:
β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-7-[(페녹시아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산[R. B. Morin, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 1401에 따라 제조]을 사용하여 하기의 락탐-퀴놀론을 제조한다.
하기의 다른 락탐-퀴놀론도 실질적으로 유사한 결과로 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 제조된다:
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산[J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983에 따라 제조]을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 18]
[6R-[6α, 7β(Z)]]-7-[[[(2-아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세틸]아미노]-3-[[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸티오]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염은 본 발명에 따라 하기 일반적인 반응 순서로 제조된다.
약 11.4g의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물을 N, N-디메틸아세트아미드( DMAC) 약 90ml에 용해시킨다. 약 12.6ml 트리에틸아민을 가하고 용액을 빙/아세톤 욕에서 냉각시킨다. DMAC중의 약 6.3ml 메탄설포닐 클로라이드를 약 25분에 걸쳐 약 0℃(32℉)에서 적가한다. 반응물을 추가 90분 동안 교반시킨다. 약 15g의 2-아미노-2-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산을 가한다. 첨가가 완료된 후, 약 5℃(41℉)에서 약 30분에 걸쳐 약 11.3ml의 트리에틸아민을 적가한다. 반응물을 추가 105분 동안 교반시킨다. 물을 20분에 걸쳐 적가하고 온도를 약 20℃(681℉)까지 증가시킨다. 현탁액을 10분 동안 교반시키고, 침전물은 여과시켜 모으고, 큰 용적의 물로 세척하고 건조시켜 생성물(Ⅰ)을 수득한다.
약 8g의 7-아미노세팔로스포란산을 50% 수성 아세톤에 현탁시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 약 3.7ml 트리에틸아민을 서서히 가한다. 약 11g의 생성물(Ⅰ)을 약 2℃(35℉)에서 가한다. 수성 일염기성 인산칼륨(pH 4.5) 포화 수용액 및 45% 이염기성 인산칼륨(pH 10) 수용액을 pH를 약 7.5로 유지시키면서 가한다. 생성물(Ⅰ)의 첨가가 완료된 후, 혼합물을 약 2℃(35℉)에서 약 2시간 동안 교반시키고 실온에서 약 3시간 동안 교반시킨다. 아세톤은 증발시켜 제거하고 수용액은 빙냉각시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 적층시키고 진한 염산으로 pH를 약 2.3까지 조절한다. 층을 분리하여 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 증발시킨다. 잔사를 에테르 중에서 교반시키고 여과시켜 모아 생성물(Ⅱ)를 수득한다.
약 1.5g의 생성물(Ⅱ)를 물(24ml)에 현탁시키고 약 0.27g의 중탄산나트륨을 가한 후, 실시예 Ⅱ로부터의 생성물(Ⅰ) 약 1.2g을 가한다. 이 용액을 약 42℃(107℉)에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사는 아세톤 중에서 20분 동안 교반시키고 여과하여 모아 최종 생성물(Ⅱ)를 수득한다.
유사하게, 하기의 락탐-퀴놀론은 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 실질적으로 유사한 결과로 제조한다:
퀴놀론 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 사용[참조: D. T. W. Chu, et. al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1558]
퀴놀론 9-플루오로-4, 7-디하이드로-3-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1, 4-벤족사진-6-카복실산 사용[참조: I. Hayakawa, et al., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4907]
나프티리디논 7-(2, 5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(1, 1-디메틸에틸)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 사용[참조: A. Weber, et al., EP 266576]
퀴놀론 9-사이클로프로필-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라하이드로-7-(1-피페라지닐)이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온[참조: D. T. W. Chu. EP 227,088]
퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 사용[참조: H, Koga, et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1358]
퀴놀론 6-플루오로-1, 4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 사용[참조: M. P. Wentland, et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1103]
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 사용[참조:D. T. W. Chu, et. al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2363]
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 사용[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 사용[참조: J. P. Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 사용[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산 사용[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]
[실시예 19]
[6α-[6α, 7β(Z)]]-3-[[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오]메틸]-7-메톡시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-S-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산, 이나트륨 염
세폭시틴 나트륨염(Ⅰ)(미합중국 특허 제4,297,488호에 따라 제조됨) 약 5.0g 및 (Ⅱ)(5.0g)을 90 내지 95°의 물(50ml)중에서 교반한다(45분 동안). 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 하룻밤 동안 냉동시킨다. 아세톤을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과시켜 수집하고 건조시킨다. 건조 물질을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 이나트륨 염으로서 화합물(Ⅲ)을 수득한다.
유사하게, 하기 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과로 본 실시예의 일반적인 방법으로 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨].
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨].
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨].
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨].
[실시예 20]
실시예 19의 일반적인 방법에 따라, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
β-락탐 3-[[(아미노카보닐)옥시]메틸]-7-[[2-푸라닐메톡시이미노)아세틸]아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산을 사용하여 제조함[문헌(M. C. Cook, et. al., US 3,974,143)에 따라 제조됨].
하기 다른 락탐-퀴놀론은 실질적으로 유사한 결과로 본 실시예의 일반적인 방법으로 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조함].
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨].
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨].
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여 제조함[문헌(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨].
[실시예 21]
[5R-[5α, 6α(R*)]]-3-[[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸티오]아세틸]아미노메틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
0℃에서 물(2ml) 중의 중탄산나트륨(0.086g)의 용액에[5R-[5α, 6α]]-3-(아미노메틸)-6-[(R)-1-하이드록시에틸)}-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로(3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산(Ⅰ)(0.1g)을 가하고 이어서 아세톤(1.5ml)을 가한다. 생성된 용액에 아세톤(0.5ml)중의 브로모아세틸클로라이드(약 0.049ml)를 7분간에 걸쳐 적가한다. 반응물을 냉각시키면서 약 1.5시간 동안 교반시키고 난 다음, 물로 희석하고 에테르로 세척한다. 수성상을 5℃까지 냉각시키고 1N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하며 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키며 여액을 농축건조시켜 화합물(Ⅱ)을 수득한다. 0℃에서 무수 DMF(4ml)중의 화합물(Ⅱ)(0.09g)의 용액에 트링틸아민(0.034ml)을 가한 다음, 화합물(Ⅲ)(0.11g)을 가한다. 혼합물을 약 2℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축 건조시킨다. 잔사를 물 중에서 교반하고, 냉각시키며 1N HCl을 사용하여 pH 2까지 조절한다. 생성물을 여과시켜 수집하고 물(5ml)중의 중탄산나트륨(0.032g)의 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 아세톤으로 희석시킨 후, 이나트륨 염으로서 생성물(Ⅳ)을 여과시켜 수집한다.
[실시예 22]
실시예 23에서 사용하기 위한 중간체로서 2-(아세틸옥시)-4-옥소-3S-[(페녹시아세틸)아미노]-1-아제티딘 설폰산나트륨을 제조한다.
수은 Ⅱ 아세테이트(15.9g, 0.050몰)을 아세트산 35.2ml중의 페니실린 Ⅴ벤질 에스테르의 용액에 가하고 90℃로 1.5시간 동안 가열한다. 이어서, 수은염을 셀라이트상에서 여과시킨다. 여액을 물로 희석시키고 탄산나트륨 고체로 중화시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 물로 세척하며, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 11.3g의 조 생성물(Ⅰ)을 습득한다. 이를 크로마토그래피(실리카)하여 5.6g의 순수한 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
화합물(Ⅰ)(5.6g, 0.012몰)을 아세트산 2.57ml와 함께 아세톤 125ml중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 과망간산 칼륨(2.47g, 0.016몰)을 물 88ml중에 용해시키고 0 내지 5℃의 온도로 유지시킨 적하 깔때기를 통해 적가시킨다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시킨다. 이산화망간을 셀라이트 상에서 여과시키고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 층을 분리하고 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 물로 세척하며, 건조시키고 농축시킨다. 형성된 오일을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트로 재결정화하여 0.78g의 순수한 화합물(Ⅱ)를 수득한다.
[실시예 23]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-[4-[[[(2S-트란스)-3-[(페녹시아세틸)아미노]-2-아제티디닐]티오]티옥소메틸]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카복실산, 나트륨염
실시예 22에서 제조한 2-(아세틸옥시)-4-옥소-3S-[(페녹시아세틸)아미노]-1-아제티딘(Ⅰ)(2.06g, 7.4mmol)을 2.7ml의 물과 함께 아세톤 약 6ml중에 용해시킨다. 약 12.4ml의 물중에 용해된 실시예 13의 화합물(Ⅱ) 5.01g의 용액을 상기 혼합물에 가한다. 즉시, 황색 침전물이 형성된다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 침전물을 여과하며 물과 에테르로 세척하여 2g의 화합물(Ⅲ)을 수득한다.
[실시예 24]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-[4-[[[(2S-트란스)-3-[(페녹시아세틸)아미노]-1-설포-2-아제티디닐]티오]티옥소메틸]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카복실산, 나트륨염
실시예 23의 생성물(Ⅰ)(0.5g, 0.772mmol)을 질소 대기하에 실온에서 약 5ml의 DMF중에 용해시킨다. DMF-SO3착체(1.04g, 3.86mmol)를 가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 약 70ml의 메틸렌 클로라이드 및 70ml의 0.5N 인산수소칼륨 용액을 가하고 이의 pH를 1N NaOH로 pH 8로 조정한다. 황산 수소 테트라부틸암모늄(0.52g, 1.54mmol)을 교반시키면서 가하고 층을 분리한다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키며 농축시킨다. 테트라부틸암모늄 염을 100 내지 150ml의 50% 에탄올/물 중에 용해시키고 과량의 Dowex 50W(Na)를 가하여 상기 염을 나트륨염으로 전환시킨다. 이것을 1 내지 1/2시간 동안 교반시킨 다음, 수지를 여과하고 물로 세척하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 차례로 연마시켜서 생성물(Ⅱ)를 여과시킨다.
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법에 따라 실질적으로 유사한 결과로써 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983에 따라 제조됨)을 사용하여 하기 락탐-퀴놀린을 제조한다.
β-락탐 N-[2-(아세틸옥시)-4-옥소-3-아제티디닐]-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트아미드(T. Matsuo, et al., Eur. Pat. Appl. EP 53815에 따라 제조됨)을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
[실시예 25]
본 발명에 따라, 생성물(Ⅴ)를 하기 반응도식에 의해 제조한다.
하이드록시에틸 설파이드(Ⅰ)(상기에서 제조) 약 0.20g을 디클로로메탄 약 2ml 및 트리에틸아민 약 0.084ml중에 용해시키고, 상기 혼합물을 불활성 대기하에 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드 약 0.034ml를 적가하고, 혼합물을 약 15분 이상 교반시킨다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 디클로로메탄 대략 10ml로 반응 플라스크를 세정한다. 상기 디클로로메탄 용액을 빙수, 냉 10% 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척한다. Nz2SO4상에서 건조시키고 용액을 농축시킨 후, 생성물(Ⅱ)를 수득한다.
상기 생성물(Ⅱ) 약 0.2g을 생성물(Ⅲ)(상기에서 제조) 약 0.16g과 함께 디메틸포름아미드 약 2ml에 용해시킨다. 실온으로 냉각시키기 전에 혼합물을 약 6시간 동안 약 70℃로 가열하여 생성물(Ⅳ)를 함유하는 용액을 제조한다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 약 0.32g을 가한 다음 약 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 중탄산나트륨 포화 수용액 약 1ml를 가하고 혼합물을 DowexR 50×4(Na사이클)컬럼을 통하여 탈이온수로 용출시킨다. 적절한 분획을 부분적으로 진공 농축시킨 다음, 동결건조시켜 최종 생성물(Ⅴ)를 수득한다.
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법으로 하기 락탐-퀴놀론을 실질적으로 유사한 결과로 제조한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 사용.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 사용.
[실시예 26]
[5R-[5α, 6α]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오]메틸-6-[(R)-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염
CH2Cl2/THF중의 페넴 t-부틸디페닐실릴 에스테르(Ⅰ)[참고문헌: M. Alpegiani, Ger. Offen. DE 3312393, 6 Apr 1983)에 따라 제조] 약 1.2g 및 트리에틸아민 0.27ml의 용액에 약 -20℃에서 THF중의 메탄설포닐 클로라이드 약 0.19ml의 용액을 적가한다. 반응물을 약 30분 동안 교반시킨 후, 질소하에서 여과하고 생성물(Ⅱ) 약 1.1g을 가하여 반응물을 0 내지 5℃에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 상기 반응물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 약 2.2g을 가하고 약 30분 동안 계속해서 교반한다. 상기 반응물을 건조 농축시키고 잔사를 아세톤으로 교반시켜 빙욕 중에서 냉각시킨다. 혼합물을 중탄산나트륨 약 2.1g을 함유하는 수용액으로 희석시킨다. 상기 용액을 디에틸에테르로 추출하고 수성상을 아세톤으로 희석시킨다. 생성물(Ⅲ)을 여과수거하고 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제한다.
유사하게, 본 실시예의 일반적 방법으로 하기 락탐-퀴놀론을 거의 유사한 결과로 제조한다.
실시예 6a에 기술된 바와 같은 t-부틸디페닐실릴 에스테르[참조: M. Alpegiani, Ger. Offen. DE 3312393]로 전환되는 β-락탐 6-(1-하이드록시에틸)-3-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산[참조: S. M. Schmitt, et al., J. Antibiotics, 1988, 41, 780]을 사용.
퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산[참조: H. Koga, et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358]을 사용.
하기의 기타 락탐-퀴놀론을 본 실시예 및 실시예 13 내지 25의 일반적인 방법에 따라 실질적으로 유사한 결과로 제조한다.
[실시예 27]
본 발명에 따라, [5R-[5α, 6α]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]-2, 2, 2-트리클로로에톡시]포스피닐]옥시메틸]-6-[(R)-1-하이드록시메틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산; 및 [5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]하이드록시포스피닐]옥시메틸]-6-[(R)-1-하이드록시메틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 다음과 같이 제조한다. 먼저, 시프로플록사신 알릴 에스테르를 하기 반응도식으로 제조한다.
물 약 50ml 및 1N NaOH 15ml중의 시프로플록사신(Ⅰ) 약 5g의 용액에 디옥산 약 50ml을 가한 다음 디-t-부틸 디카보네이트 약 4.9g을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 6시간 동안 교반시키고 진공하에서 약 10ml로 농축시킨다. 상기 혼합물을 아세톤으로 희석시키고 t-BOC-시프로플록사신 나트륨염(Ⅱ)를 여과 수거한다. 디메틸포름아미드 약 70ml중의 생성물(Ⅱ) 약 4.5g의 혼합물에 약 4 내지 5℃에서 요오드화 알릴 약 1.1ml를 가한다. 반응물을 약 45시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 물 중에서 교반시키고 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하여 여액을 농축건조시켜 알릴 에스테르(Ⅲ)를 수득한다. 트리플루오로아세트산 약 50ml 및 CH2Cl250ml중의 생성물(Ⅲ) 약 3.8g의 용액을 실온에서 약 6시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 무수 에테르 중에서 연마하고 시프로플록사신 알릴 에스테르(Ⅳ)를 여과수거한다.
본 발명의 생성물은 다음 반응도식에 따라서 제조된다.
피리딘 약 60ml중의 비스-2, 2, 2-트리클로로에틸 포스포로클로리데이트 약 4.0g을 질소대기 하에서 교반시키고 빙욕으로 냉각시킨다. 디클로로메탄 약 40ml중의 시플로플록사신 알릴 에스테르(Ⅰ)(약 4.9g)을 서서히 가한다. 반응물을 약 12시간 동안 교반시키고 농축시킨 다음, 1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-[4-[비스[(2, 2, 2-트리클로로에톡시)포스포닐]-1-피페라지닐-3-퀴놀론 카복실산 알릴 에스테르(Ⅱ)를 실리카 겔 크로마토그래피로 분리시킨다.
생성물(Ⅱ) 약 2.0g을 플루오로화세슘(약 1.25g) 및 화합물(Ⅲ) [본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 바디스티니 등(Battistini et. al.)에게 1986년 12월 23일자로 허여된 미합중국 특허 제4,631,150호에 따라서 제조] 약 1.3g을 함유하는 t-부틸 알콜 약 20ml중에 용해시킨다. 상기 용액을 실온에서 약 2일간 교반시킨 다음, 증발시키고, 크로마토그래피한 후 생성물(Ⅳ)를 수득한다.
생성물(Ⅳ)의 일부(약 0.5g)를 테트라하이드로푸란 약 5ml에 용해시킨다. 실온에서 아세트산(약 0.25ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 약 0.35g(THF 중의 약 1M 용액)을 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 약 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 조 생성물을 디클로로메탄 약 10ml, 물 약 60ml 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 Pd(PPh3)2Cl 약 18mg의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 온도를 약 21℃(70℉)로 유지하면서 트리부틸틴 하이드라이드 약 700㎕로 처리한다. 약 5분동안 신속하게 교반시킨 후 생성물(Ⅳ)를 분리시킨다.
문헌[참조: A. Franke et al; 101 Chem. Ber. 944(1968)]의 방법에 따라서 약 50℃(122℉)에서 DMF(디메틸포름아미드) 중의 Zn/Cu의 존재하에 생성물(Ⅳ)을 가열하여 생성물(Ⅵ)을 수득한다.
[실시예 28]
본 발명에 따르는 하기 화학식의 [5R-[5a, 6a]]-3-[2-[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카복실아미노]에틸티오]-6-[(R)-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 무수 DMF 약 10ml중에 1, 1'-카보닐디이미다졸 약 0.5g을 용해시켜 제조한다.
질소 대기하에서 교반시키면서, 상기 용액을 빙욕으로 냉각시키고 건조시키고 증류시킨 소량의 DMF 중의 시프로플록사신 알릴 에스테르 약 1g을 가한다. 상기 온도에서 약 1시간 동안 교반을 계속한다. DMF중의 문헌[참조: T. Salzmann et al., 102, J. Am. Chem. Soc. 616(1980)]의 방법으로 제조한 티에나마이신 및 등몰량의 트리에틸아민의 용액을 서서히 가하고 혼합물을 약 12시간에 걸쳐서 실온으로 서서히 가온한다. 그 다음, 용매를 제거하고 잔사를 아세톤-물로 연마한다.
상기 조 생성물 약 0.5g을 DMF 약 10ml에 용해시키고 물 약 60ml를 가한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 9mg을 가한다. 상기 용액을 약 21℃(70℉)로 유지하면서, 트리부틸틴 하이드라이드 약 350㎕를 가한다. 약 5분 동안 신속하게 교반시킨 후 최종 생성물을 분리시킨다.
[실시예 29]
실시예 28의 일반적인 방법에 따라서, 다음 락탐-퀴놀론을 제조한다.
문헌[참조: D. H. Shin, et al., Tet. Lett. 1985, 26, 587]에 따라서 제조한 β-락탐 3-[(2-아미노에틸)티오]-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클롤[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 사용.
문헌[참조: J.P.Sanchez, et al., J.Med. Chem., 1988, 31, 983]의 방법에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산을 사용.
문헌[참조: J.P.Sanchez.et al., J.Med Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀린 7-(3-아미노피클리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로 -4-옥소-3-퀴롤린-카복실산을 사용.
문헌[참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 사용.
문헌[참조: K. Grohe et al., Ger, Offen. DE 3142854]에 따라서 제조한 퀴놀론 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산을 사용.
[실시예 30]
실시예 28의 방법에 따라서, 다음 락탐-퀴놀린을 제조한다.
문헌[참조: T. Hayashi, et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3158]에 따라서 제조한 β-락탐 3-[(2-아미노에틸)티오]-6-(1-하이드록시에틸)7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산을 사용.
유사하게, 본 실시예의 방법으로 다음 락탐-퀴놀론을 실질적으로 유사한 결과로 제조한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 사용.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 사용.
문헌[참조: K. Grohe, et al., Get. Offen. DE 3142854]에 따라서 제조한 퀴놀론 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 사용.
[실시예 31]
[6R-[6α, 7β]]-3-[[[(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]카보닐아미노]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-[아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨염.
시프로플록사신 약 7.2g 물 100ml. 아세톤 70ml 및 1N NaOH(26ml)의 혼합물을 약 3℃로 냉각시키고 아세톤 30ml 중의 벤질 클로로포메이트 약 4.7ml의 용액을 적가하는데, 이때 1N NaOH를 가하면서 pH를 약 9내지 10에서 유지시킨다. 상기 혼합물을 2 내지 5℃에서약 30분 동안 교반시키고 실온에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 감압하에서 혼합물을 약 100ml로 농축시키고, 빙욕중에서 냉각시키고 2N HCl로 산성화시킨다. 생성물을 여과수거하고 에틸 아세테이트 중에서 연마하여 건조시켜 생성물(Ⅰ)을 수득한다. 생성물(Ⅰ) 약 5.6g, CH2Cl2120ml, H2SO46ml 및 이소부틸렌 40ml의 혼합물을 압력 용기중에서 약 21시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 냉 0.25N NaOH에 붓고 신속하게 교반시킨다. 유기상을 분리시켜 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축건조시켜 생성물(Ⅱ)을 수득한다. 생성물(Ⅱ) 약 4.5g, 디메틸 포름아미드 75ml 및 10% Pd/C 4g의 혼합물을 약 16시간 동안 수소화반응시키고 촉매를 여과제거한다. 여액을 진공하에서 농축건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 연마하여 생성물(Ⅲ)을 여과 수거하고 건조시킨다.
CH2Cl2약 100ml 중의 생성물(Ⅲ) 약 2.4g 및 트리에틸아민 0.9ml의 용액을 약 2 내지 5℃에서 CGH2Cl2중의 과량의 포스겐 용액에 적가한다. 반응물을 1시간동안 더 교반시킨후, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드 약 30ml중에 용해시키고 약 2 내지 5℃에서 디메틸포름아미드 30ml중의 [6R-[6α, 7β]]3-아미노메틸-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(Ⅳ) 2.2g 및 트리에틸아민 1.8ml의 혼합물에 서서히 가한다. 반응물을 약 4시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 물 및 CH2Cl2중에서 교반시킨 다음, 빙욕 중에서 냉각시키고 10% 시트르산으로 산성화시킨다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4상에서 건조시켜, 여과하고 농축 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물(Ⅴ)을 수득한다. 생성물(Ⅴ) 약 0.8g 및 아니솔 10ml의 용액에 약 -15℃에서 트리플루오로아세트산 약 10ml를 적가한다. 상기 용액을 주위 온도에서 약 20분 동안 교반시킨 다음 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 무수 에테르 중에서 연마하고 생성물을 여과수거한다. 표제 화합물의 상기 유리산(약 0.47g)을 물 및 중탄산나트륨 약 0.12g의 용액에 가한다. 상기 교반 혼합물에 아세톤을 약간 가하여 용액을 형성하고 아세톤 약 2.5용적을 가하여 생성물을 침전시킨 다음 이를 여과수거하여 이나트륨 염으로서 생성물(Ⅵ)을 수집한다.
유사하게, 본 실시예의 방법으로 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 실질적으로 유사한 결과로 수득한다..
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 32]
실시예 31의 방법에 따라서, 상기에서 제조한 β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 사용하여 다음 락탐-퀴놀론을 제조한다.
유사하게, 본 실시예의 방법으로 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 실질적으로 유사한 결과로 제조한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 33]
실시예 28의 방법에 따라서, 문헌[참조: M. Lang. et al., Helv. Chim. Acta, 1986, 69, 1576]에 따라서 제조한 β-락탐 3-(아미노메틸)-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-4-티아-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 사용하여 다음 락탐-퀴놀론을 제조한다.
유사하게, 본 실시예의 방법에 따라서, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 다음 락탐-퀴놀론을 실질적으로 유사한 결과로 제조한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여 하기 락탐-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 34]
본 발명에 따라, 3-[[[[(3-카복시-8-클로로-1-시이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노카보닐]메틸티오]티옥소메틸]아미노메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨염을 하기의 일반적인 반응 순서로 제조한다:
7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-8-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.5g)(문헌: J. Med. Chem. 31, 983 (1988)의 방법으로 제조)과 50% 수성 아세톤과의 혼합물을 1N NaOH으로 pH 10이 되게 조절한다. 반응물을 pH 9 내지 11에서 유지시키면서 아세톤중의 브로모아세틸 클로라이드(1.3g)의 용액을 약 7℃(45℉)에서 적가한다. 혼합물을 약 2시간 동안 교반시키고, 1/2 용적으로 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로 1회 세척한다. 수성상을 1N HCl로 산성화한 다음 생성물을 여과시켜 수집한다. DMF로 재결정화하여 생성물(Ⅰ)을 수득한다.
시판용 세팔로틴 나트륨염(5.0g), 중탄산나트륨(1.06g), 나트륨아지드(0 .82g) 및 물(75ml)의 용액을, TLC(박층 크로마토그래피)가 출발물질이 소모되었음을 나타낼 때까지 약 50℃(122℉)에서 가열한다. 반응물을 약 4℃(37℉)로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 커버하고 1N HCl로 산성화한다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 여액을 농축건조시켜 [6R[6α, 7β]]-3-(아지도메틸)-8-옥소-7-](2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-카복실산을 수득한다. 이 아지도 중간체(1.0g), 10% Pd/C(1.0g), NaHCO3(1.54g) 및 75% 메탄올/H2O의 혼합물을, TLC가 출발 아지드의 완전한 소모를 나타낼 때까지 실온에서 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 물중에 용해시키고, 1N NCl로 산성화하며, 용액을 CHCl3로 세척한다. 수성상을 농축건조시키며 50W-X4 양이온 교환수지를 사용하여 조 생성물을 정제시켜 생성물(Ⅱ)을 수득한다.
4N NaOH(1.5ml)중의 생성물(Ⅱ) 약 1.0g의 혼합물에 이황화탄소(0.13ml)를 적가하고 반응물을 약 2℃(36℉)에서 약 2시간 동안 교반한다. 이황화탄소를 더 가하고(약 0.13ml) 1시간 더 교반시킨다. 반응물을 주위온도에서 2시간 더 교반시킨 다음, 약 2℃로 냉각시키고 아세톤으로 희석한다. 여과시켜 생성물(Ⅲ)을 수집한다.
생성물(Ⅲ) 약 0.2g 및 생성물(Ⅰ) 0.19g을 중탄산나트륨(0.035g)을 함유하는 DMF(25ml)중에 용해시킨다. 이 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반시킨 다음 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 물 중에 용해시킨 다음 최종 생성물(Ⅳ)을 아세톤으로 침전시킨다.
[실시예 35]
본 발명에 따라, (3S)-2-[[[2-[3-카복시-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소 -7-(1-피페라지닐)-1-퀴놀리닐]에톡시]티옥소메틸]티오-4-옥소-3-[(페녹시아세틸)아미노]-1-아제티딘설폰산 이나트륨염을 하기의 일반적인 반응 순서로 제조한다:
문헌[참조: 23 J. Med. Chem., 1358(1980)]에 따라 제조한 6-플루오로-1, 4-디하이드로-1-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(Ⅰ) 악 3.3g, 트리에틸아민 1.5g, 요오드화메틸 2.8g 및 DMF 40ml의 혼합물을 교반시키면서 약 85℃(185℉)로 가열한다. 약 2시간 후, 혼합물을 농축건조시키고 잔사를 재결정화하여 생성물(Ⅱ)을 수득한다.
생성물(Ⅰ) 약 0.55g을 4N NaOH 0.78ml 및 물 1ml중에 현탁시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 주사기를 통하여 이황화탄소 0.093ml을 서서히 가한다. 반응물을 얼음중에서 약 110분 동안 교반시킨다. 이황화탄소 0.093ml을 더 가하고 용액을 약 0℃(32℉)에서 1시간동안 교반시킨 다음 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 아세톤을 첨가하여 고체를 침전시킨 다음, 이를 여과시켜 수집하고 아세톤으로 세척하여 생성물(Ⅲ)을 수득한다.
생성물(Ⅲ) 약 0.26g을 물 0.4ml에 용해시키고, 물 약 0.13ml중의 문헌[참조: JCS Perkin Trans. I, 447(1976)]에 따라 제조한 2-(아세틸옥시)-4-옥소-3-((페녹시아세틸)아미노)아제티딘 0.10g의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 반응시 완료될 때까지 약 30분간 교반시킨다. 생성물(Ⅳ)을 여과시켜 분리하고, 재결정화한다.
무수 DMF 약 0.4ml중의 생성물(Ⅳ) 0.1g의 용액에 문헌[참조: Synthesis, 699 (1979)]에 따라 제조된 DMF·SO3착물 0.1g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 혼합물을 디클로로메탄 약 4ml 및 0.5N 인산수소칼륨 용액 약 4ml로 희석시킨다. 1N NaOH로 pH를 약 6으로 조절한다. 그 다음, 황산수소테트라부틸암모늄 약 0.05g을 교반시키면서 가한다. 층을 분리하고 유기층을 물로 세척한 다음, 건조시키고 농축시킨다. 이 잔사를 메탄올 약 0.2ml을 함유한 물 1ml중에 용해시키고 여과시켜 생성물(Ⅴ)을 수득한다.
[실시예 36]
본 발명에 따라, [3S]-2-[2-[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-피페라지닐]에틸티오]-4-옥소-3-[(페녹시아세틸)아미노]-1-아제티딘설폰산 이나트륨염을 하기 일반적인 합성 순서로 제조한다:
2-머캅토에탄올 약 22.5ml 및 트리페닐메틸 클로라이드 약 89.2g을 실온에서 약 5시간동안 DMF 200ml 중에 교반시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 1000ml와 에틸 아세테이트 500ml의 혼합물에 붓는다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합한 유기층을 물로 세척한 다음, 오일로 건조 증발시키며, 이는 정치시 고체화된다. 이를 헥산으로 연마한 다음 여과시켜 수집하여 트리페닐 메틸티오에탄올(Ⅰ)을 수득한다.
생성물(Ⅰ) 약 2.0g 및 트리에틸아민 9.6ml을 디클로로메탄 700ml에서 교반시키고 약 14℃(57℉)로 냉각시킨다. 온도를 약 14℃로 유지시키면서, 디클로로메탄 200ml중의 메탄설포닐 클로라이드 5.3ml의 용액을 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 약 25분간 교반시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 건조농축시킨다. 생성된 고체를 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(Ⅱ) 6.9g 및 트리에틸아민 4.3ml을 함유하는 DMF 100ml중에 용해시키고 2.5시간동안 약 82℃(180℉)에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 고체 생성물(Ⅲ)이 침전된다.
빙초산 250ml중의 생성물(Ⅲ) 6.0g의 용액을 1N HCl 용액 80ml로 처리한다. 용액을 약 1.5시간 동안 가열하여 산을 증발시킨다. 잔사를 아세톤으로 연마하고 생성물을 여과시킨다. 그 다음, 이를 1N NaOH 요액 30ml중에 용해시키고 증발시켜 생성물(Ⅳ)를 수득한다.
생성물(Ⅳ) 약 2.04g을 0℃(32℉)에서 물 약 4ml중에 용해시킨 다음, 메탄올 약 28ml중의 2-(아세틸옥시)-4-옥소-3-((페녹시아세틸)아미노)-아제티딘 약 1.02g의 용액에 가한다. 실온에서 약 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시킨다. 생성된 생성물(Ⅴ)을 물 및 아세톤으로 재결정화한다.
무수 DMF 약 4ml중의 생성물(Ⅴ) 1.0g의 용액에 문헌[참조: Synthesis, 699(1979)]에 따라 제조된 DMF·SO3착물 1.0g을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 혼합물을 디클로로메탄 약 40ml 및 0.5N 인산수소칼륨 용액 약 40ml로 희석시킨다. 1N NaOH로 pH를 약 6이 되게 조절한다. 그 다음, 교반시키면서 황산수소 테트라부틸암모늄 약 0.49g을 가한다. 층을 분리하고 유기층을 물로 세척한 다음, 건조 농축시킨다. 이 잔사를 메탄올 약 2ml 함유한 물 약 10ml중에 용해시키고 여과시켜 생성물(Ⅵ)을 수득한다.
유사하게는, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적 방법으로 하기 다른 락탐-퀴놀론을 제조한다:
[실시예 37]
[6R-(6α, 7β)]-3-[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산
50% DMF/디옥산 30ml중의 시프로플록사신 알릴 에스테르(Ⅰ) 약 3.2g의 혼합물에 10-요오드 세템(Ⅱ) 약 4.3g을 여러 분획으로 가한다. 혼합물을 실온에서 약 2시간동안 교반시킨 다음 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 10% 중탄산나트륨과 CH2Cl2의 혼합물에 가하고 신속하게 교반시킨다. 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과시키고 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜 생성물(Ⅲ)을 수득한다. 생성물(Ⅲ) 약 1.7g CH2CH220ml 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 0.03g의 용액에 약 20℃에서 물 약 0.2ml 및 트리부틸틴하이드라이드 1.4ml를 가한다. 혼합물을 약 15분간 교반시킨 다음 에테르로 희석시키고 침전물을 여과시켜 수집한다. 고체를 아세톤으로 연마하여 생성물(Ⅳ)을 수득한다.
유사하게는, 문헌[참조: I. Saito et al., Eur. Pat. Appl. EP 189916 A2, 6 Aug 1986]에 따라 제조된 β-락탐 [6R-[6a, 7b(Z)]]-3-(요오도메틸)-7-[[[2-(트리메틸실릴아미노)-4-티아졸릴](메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리메틸실릴 에스테르를 사용하여, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적인 방법으로 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
실제로 유사한 결과를 제공하는, 본 실시예 및 실시예 37의 일반적 방법으로 또한 하기 다른 락탐-퀴놀론을 제조한다.
[실시예 38]
DMF(20ml)중의 실시예 37의 생성물 및 요오도메탄(0.020g)을 혼합하여 하기 화학식을 갖는 [6R-[6a, 7b]]-4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-[[2-카복시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]-1-메틸피페라지늄 나트륨염을 제조한다:
이 혼합물을 실온에서 약 17시간 동안 교반시키고 진공하에서 건조 농축시킨다 .잔사를 수성 아세톤 중에서 반복해서 연마시켜 최종 생성물을 수득한다.
유사하게는, 문헌[참조: I. Hayakawa, et al., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4907]에 따라 제조된 퀴놀론 9-플루오로-4, 7-디하이드로-3-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1, 4-벤족사진-6-카복실산을 사용하여, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적인 방법으로 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
문헌[참조: D. T. W. Chu. EP 227,088]에 따라 제조된 퀴놀론 9-사이클로프로필-6-플루오로-2, 3, 4, 9-테트라하이드로-7-(1-피페라지닐)이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
[실시예 39]
본 발명에 따른 화학식의 [6R-[6a, 7b]]-4-[3-카복시-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-[[2-카복시-8-옥소-7-(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-1-메틸피페라지늄 나트륨염을 다음과 같이 제조한다:
티오닐 클로라이드 약 7.9ml을 약 6℃(43℉)에서 무수 메탄올(54ml)중의 페플록사신 하이드로클로라이드(2.0g)(문헌: 23 J. Med. Chem. 1358(1980)에 따라 제조됨)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 15시간 동안 환류시키고 농축 건조시킨다. 냉 수성 Na2CO3을 잔사에 가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하며 농축 건조시킨다. 고체를 아세토니트릴로 재결정화하여 페플록사신 메틸 에스테르를 수득한다.
60% NaH(광유중에 분산됨) 약 0.23g을 무수 THF(160ml)(0.23g)중의 알릴 알코올(16ml)의 용액에 가한 다음, 4Å 분자체(92g) 및 페플록사신 메틸 에스테르(16g)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5일간 교반시키고, 냉각시키며, 물(1ml)을 가한 다음 여과시킨다. 여액을 농축 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음 물로 세척한다. 유기상을 농축 건조시키고 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 페플록사신 알릴 에스테르를 수득한다.
페플록사신 알릴 에스테르(0.69g)를 50% DMF/디옥산(6ml) 중의 [6R-[6a, 7b]]-3-(요오도메틸)-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카보길산 알릴 에스테르(1.5g)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반시킨다. 혼합물을 진공하에서 농축 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 DMF/에틸 아세테이트로 반복해서 연마하여 [6R-[6a, 7b]]-4-[3-[(알릴옥시)카보닐]-1-에틸-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐]-1-[2-[(알릴옥시)카보닐]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]-1-메틸피페라지늄 요오다이드를 수득한다.
이 중간체 약 0.20g을 디클로로메탄/DMF(2ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.003g)의 혼합물에 가한다. 그 다음, 물(20㎕) 및 트리부틸틴하이드라이드(0.14ml)를 약 19℃(66℉)에서 가한다. 혼합물을 20분간 교반시키고, 디클로로메탄으로 희석시키며 침전물을 여과시켜 수집한다. 이 고체를 물 및 NaHCO3(0.043g) 중에서 교반시키고, 아세톤으로 희석시키며 생성물을 여과시켜 수집한다. 수성 아세톤으로 반복하여 연마시켜 최종 생성물을 수득한다.
유사하게는, 문헌[참조: T. Irikura, Aust. Pat. Specif. AU 537813]에 따라 제조된 퀴놀론 6, 8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적인 방법으로 하기 다른 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: D. T. W. Chu, et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1558]에 따라 제조된 퀴놀론-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
[실시예 40]
본 발명에 따라, 하기의 일반적인 반응 순서로 생성물(Ⅲ)을 제조한다:
티오닐 클로라이드 약 7.9ml를 페플록사신 하이드로클로라이드(문헌: 23 J. Med. Chem. 1358(1980)에 따라 제조됨) 약 2.0g 및 디클로로메탄 약 150ml중의 2-(트리메틸실릴)에탄올 10g을 함유하는 혼합물에 가한다. 혼합물을 약 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며 농축 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 페플록사신 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르(Ⅱ)를 수득한다.
에스테르(Ⅱ) 약 0.16g 및 메실레이트(Ⅰ)(상기와 같이 제조됨) 0.20g을 디메틸포름아미드 약 2ml중에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반시킨 다음, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 약 0.50g을 가한다. 혼합물을 실온에서 약 8시간 이상 교반시킨다. 중탄산나트륨 포화 수용액 약 1ml을 가하고 혼합물을 탈이온수를 사용하여 DowexR 50×4(Na 사이클) 컬럼을 통하여 용출시킨다. 적절한 분획을 진공하에서 농축시킨 다음, 동결건조시켜 최종생성물(Ⅲ)을 수득한다.
실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예, 실시예 38 및 39의 일반적인 방법으로 하기 다른 락탐-퀴놀론을 제조한다:
[실시예 41]
본 발명에 따른 하기 화학식의 [6R-[6a, 7b]]-3-[[[(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]티옥소메틸]아미노메틸]-8-옥소-7-(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨염을 다음과 같이 제조한다.
DMF(50ml)중의 [6R-[6a, 7b]]-3-(이소티오시아네이토메틸)-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-카복실산(문헌: Belgium Patent 719, 711의 공정에 의해 제조)(약 0.8g), NaHCO3(0.35g) 및 시프로 플록사신(0.49g)의 혼합물을 약 40℃(104℉)에서 24시간 동안 가열하고 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 수성 아세톤으로 재결정화하여 최종 생성물을 수득한다.
유사하게는, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적인 방법에 따라서, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
[실시예 42]
[5R-[5α, 6α]]-3-[[[(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]티옥소메틸]아미노메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 및 이나트륨염.
CH2Cl2약 30ml중의 시프로플록사신 t-부틸 에스테르(Ⅰ) 약 2.2g 및 트리에틸아민 0.8g 용액을 약 2 내지 5℃에서 CH2Cl210ml중의 티오포스겐 약 2.2ml 용액에 적가한다. 혼합물을 냉소에서 약 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고 여액을 농축 건조시킨다. 전사를 아세톤과 함께 교반하고 약 2내지 5℃에서 물 20ml중의 생성물(Ⅱ) 약 1.4g 및 중탄산나트륨 2.9g 용액에 서서히 가한다. 주위 온도에서 약 2시간 동안 반응물을 교반하고, 물로 희석시킨 다음 빙욕중에서 냉각시킨다. 10% 시트르산을 사용하여 혼합물을 산성화시키고 CH2Cl2로 생성물을 추출해낸다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 여액을 농축 건조시킨다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 잔사를 정제하여 생성물(Ⅲ)을 수득한다. 트리플루오로아세트산 약 20ml를 약 -10℃에서 아니솔 20ml 중의 생성물(Ⅲ) 약 1.0g 용액에 적가한다. 용액을 주위 온도에서 약 50분 동안 교반하고 진공하에서 농축 건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르 중에서 연마시키고 여과하여 고체를 수립한 다음 물에 현탁시킨다. 중탄산나트륨 약 0.22g 및 아세톤을 이 혼합물에 가하여 용해시킨다. 용액을 농축 건조시키고 C-18 역상 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제화합물(Ⅳ)을 이나트륨 염으로서 수득한다.
유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 상기 실시예의 일반적인 방법에 따라서, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조한 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: T. Hayashi, et al., Chem. Pharm Bull., 1981, 29, 3158]에 따라 제조된 β-락탐 3-[(2-아미노에틸)티오]-6-(1-하이드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 다음 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: D. H. Shin, et al., Tet. Lett. 1985, 26, 587]에 따라 제조된 β-락탐 3-[(2-아미노에틸)티오]-6-(1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
[실시예 43]
실시예 42의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: 1986년 5월 28일자로 F. H. Jung에게 허여된 유럽 특허원 제182633 A2호]에 따라 제조된 β-락탐[6R-[6a, 7b(Z)]]-3-(아미노메틸)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
유사하게, 상기 실시예의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라서 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라 제조된 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983]에 따라 제조된 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
본 실시예, 실시예 41 및 42의 일반적인 방법을 사용하여 하기의 또다른 락탐-퀴놀론을 또한 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 44]
본 발명에 따르는 하기 화학식의 [6R-[6a, 7b]]-3-[[[(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]이미노메틸]티오메틸]-8-옥소-7-(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨염을 하기와 같이 제조한다.
THF(20ml)중의 벤조일 이소티오시아네이트(0.92g) 용액을 THF(300ml)중의 시플로플록사신 나트륨염(2.0g) 혼합물에 가하고, 반응물을 20시간 동안 교반한다. 반응물을 농축 건조시키고 아세톤을 사용하여 잔사를 연마시킨다. 수득한 벤조일 우레아를 약 80℃(176℉)에서 예열시킨 5% NaOH 수용액에 가하고 반응물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 약 5℃(41℉)로 냉각시키고 1N HCl로 산성화시킨다. 여과하여 고체를 수집하고 DMF로 재결정시켜 7-[4-(아미노티옥소메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득한다.
H2O(10ml)중의 상기 중간체(약 0.40g), NaHCO3(0.17g) 및 세팔로틴(0.40g) 용액을 55℃(131℉)에서 20시간 동안 가열하고 NaCl 포화 수용액으로 희석시킨다. 혼합물을 원심분리시키고, 수성층을 따라낸 다음 메탄올/물로 잔사를 재결정화하여 정제시켜 최종 생성물을 수득한다.
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법에 따라, 상기와 같이 제조된 β-락탐 [6R-(6a, 7b(Z)]]-3-[(아세티옥시)메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 45]
실시예 44의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
유사하게, 상기 실시예의 일반적인 방법에 의해 상기와 같이 제조된 β-락탐 [6R-[6a, 7b(Z)]]-3-[(아세틸옥시)메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산을 사용하여, 하기의 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 46]
실시예 44의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
유사하게, 상기 실시예의 일반적인 방법에 의해 상기와 같이 제조된 β-락탐 [6R-[6a, 7b(Z)]]-3-[(아세틸옥시)메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 47]
실시예 44의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 상기와 같이 제조된 β-락탐 [6R-[6a, 7b(Z)]]-3-[(아세틸옥시)메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 48]
실시예 44의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 상기와 같이 제조된 β-락탐 [6R-[6a, 7b(Z)]]-3-[(아세틸옥시)메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 49]
[5R-[4β, 5α, 6α]]-3-[2-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필]-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]이미노메틸]티오]에틸티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염
DMF 10ml중의 티오카보닐디이미다졸 약 1.2g 용액을 0℃에서 DMF 70ml중의 시프로플록사신(Ⅰ) 약 2.0g 혼합물에 가하고 반응물을 약 1시간 동안 냉소에서 교반한다. 반응물에 과량의 포화 NH3/MeOH를 가하고 혼합물을 1시간 동안 냉소에서 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 진공하에서 농축 건조시키고 잔사를 1N NaOH 약 5.1ml를 함유하는 소량의 물에 용해시킨다. 용액을 농축 건조시키고 C-18 역상 크로마토그래피로 잔사를 정제한다. 퀴놀론 나트륨염을 수성 DMF 중의 Bio-RadR AG 50W-X4(수소형) 혼합물 중에서 교반하고, 여과한 다음, 여액을 진공 농축시켜 생성물(Ⅱ)을 수득한다.
DMF 약 8ml중의 메실레이트(Ⅲ) 약 0.8g 및 생성물(Ⅱ) 0.5g의 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반한다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 약 2.1g을 반응물에 가하고 약 8시간 동안 계속 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액 약 4ml를 가하고 혼합물을 탈이온수로 DowexR 50x4(Na 사이클)을 통해 용출시킨다. 적절한 분획을 진공 농축시킨 다음 동결 건조시켜 표제화합물(Ⅳ)을 수득한다.
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법에 의해 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된) 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다.
본 실시예 및 실시예 44 내지 48의 일반적인 방법을 사용하여 하기의 다른 락탐-퀴놀론을 또한 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 50]
하기 화학식의 [5R-[5a, 6a]]-3-[[[(3-카복시-1-사이클로프로필-7-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]이미노메틸]아미노메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸)]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 하이드로요오다이드를 하기와 같이 제조한다.
DMF(50ml)중의 7-[4-(아미노티옥소메틸)피페라지닐]-1-사이클로프로필-7-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(1.0g) 및 요오도메탄(0.36g)의 혼합물을 18시간 동안 교반하고 진공하에 농축 건조시킨다. 잔사를 DMF로 재결정시켜 이소티오우로늄 화합물을 수득한다. 이 퀴놀론(0.5g)을 [5R-[5a,6a]]-3-(아미노메틸)-6-[(R)-1-하이드록시에틸)]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산(0.63g), 트리에틸아민(0.52g) 및 아세토니트릴/DMF 중의 소량의 t-부탄올과 함께 24시간 동안 환류시킨다. 반응물을 농축 건조시키고, 물에서 교반한 다음 요오드화수소 수용액을 사용하여 혼합물을 산성화시킨다. 여과하여 고체를 수집하고 메탄올 수용액으로 재결정시켜 최종 생성물을 수득한다.
[실시예 51]
본 발명에 따르는 하기 화학식의 [6R-[6a, 7b]]-4-(3-카복시-1-에틸-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-[[2-카복시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]피리디늄 나트륨염을 하기와 같이 제조한다.
세팔로틴 나트륨염(1.0g), (1975년에 특허 허여된 미합중국 특허 제3,907,808호에 따라 제조된) 로속사신(0.70g), NaHCO3(0.20g) 및 H2O(25ml)의 용액을 약 45℃(113℉)에서 18시간 동안 가열하고 NaCl 포화 수용액으로 희석시킨다. 혼합물을 원심분리시키고 수성층을 따라 낸다. 고체를 아세톤 수용액으로 연마시켜 최종 화합물을 수득한다.
본 실시예의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: Y. Nishimura, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 1622]에 따라 제조된 퀴놀론 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-피리딜)-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 52]
실시예 51의 일반적인 방법에 따라, 상기와 같이 제조된 β-락탐 3-(아세틸옥시메틸)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조한다:
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: Y. Nishimura, et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 1622]에 따라 제조된 퀴놀론 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(4-피리딜)-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
본 실시예 및 실시예 51의 일반적인 방법에 따라 하기의 다른 락탐-퀴놀론을 또한 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 53]
[6R-(6α, 7β)]-3-[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카보닐]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트염
CH2Cl275ml중의 문헌[참조: Helv. Chim. Acta 1975, 58, 2450]에 따라 제조된 [6R(6α, 7β)]-3-카복시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐 메틸 에스테르(Ⅰ) 약 4.6g 및 2, 6-루티딘 1.1ml의 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 옥살릴 클로라이드 약 0.79ml를 0 내지 5℃에서 서서히 가한다. 혼합물을 냉소에서 약 2시간동안 교반하고, CH2Cl2약 100ml중의 시프로플록사신 t-부틸 에스테르(Ⅱ) 약 3.3g 및 2, 6-루티딘 1.1ml의 용액을 0 내지 5℃에서 서서히 가한다. 혼합물을 냉소에서 약 4시간 동안 교반한 다음, 묽은 HCl, 10% NaHCO3및 물로 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 여액을 농축 건조시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물(Ⅲ)을 분리한다. 트리플루오로아세트산 약 30ml를 약 -15℃에서 아니솔 30ml중의 생성물(Ⅲ) 약 1.4g 용액에 가한다. 용액을 주위온도에서 약 20분동안 교반하고 진공하에 농축 건조시킨다. 생성물을 디에틸 에테르 중에서 연마시킨 다음, 여과하여 수집하고 고체를 물에 현탁시킨다. NaHCO3약 0.26g 및 아세톤을 이 혼합물에 가하여 용액을 수득한다. 용액을 농축 건조시키고 C-18 역상 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물(Ⅳ)를 수득한다.
유사하게, 본 실시예의 일반적인 방법에 따라, 문헌[참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 983]에 따라 제조된 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하여, 하기 락탐-퀴놀론을 제조하며, 결과는 실질적으로 유사하다.
본 실시예의 방법을 따라 하기의 다른 락탐-퀴놀론을 또한 제조할 수 있으며, 결과는 실질적으로 유사하다.
[실시예 54]
본 발명에 따라, 비경구투여용 항미생물성 조성물은 하기 성분을 사용하여 제조된다:
성분 양
[6R-[6a, 7b]]-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필
-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)
-1-피페라지닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-
티에틸아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로
[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨염1100mg/mg 담체
담체:
(담체 중량%를 기준으로)
레시틴 0.48%
카복시메틸셀룰로스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
을 함유하는 시트르산 나트륨 완충액'
1: 실시예 1에 따라 제조된 락탐-퀴놀론
상기 성분을 혼합하여, 현탁액을 형성시킨다. 현탁액 약 2.0ml를 근육내 주사를 통해, 존재하는 스트렙토콕커스 뉴모니아에(Streptococcus penumoniae)로 인해 하부 기도 감염으로 고생하는 인체의 전신에 투여한다. 이러한 투여를 약 14일 동안 1일 2회로 반복한다. 4일후 질환의 징후가 가라 앉으며, 이는 병원균이 실질적으로 박멸되었음을 나타낸다.
[실시예 55]
본 발명에 따른 경구 투여용 항미생물성 조성물은 하기 성분을 사용하여 제조된다:
성분 양(mg)
[6R-[6a, 7b]]-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-
6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1
-피페라지닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐
아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]
옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨염1350.0
전분 30.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
미세결정성 셀룰로스 100.0
콜로이드성 이산화규소 2.5
포비돈 12.5
풍미제 5.0
1: 실시예 1에 따라 제조된 락탐-퀴놀론
상기 성분을 벌크(bulk) 혼합물로 혼합시킨다. 당해 기술분야에 공지된 타정 방법을 사용하여, 압착정제를 형성한다. 14일동안 8시간 마다, 2개의 정제를 존재하는 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)로 인해 요로 감염된, 인체에 경구 투여한다. 이후, 질환의 징후가 가라앉으며, 이는 병원균이 실질적으로 박멸되었음을 나타낸다.
[발명의 효과]
본 발명은 세균 감염성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (4)

  1. (1) 30mg 내지 20,000mg의 하기 화학식 1aa의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 생가수분해가능한 이의 에스테르 및 이의 수화물 및
    (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 세균 감염성 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
    상기식에서, (1) A는 C(R6)(여기서, R6은 수소, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 플루오로, 클로로, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴이다) 또는 N이고, R1은 수소; 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬; 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬; 치환되지 않거나 치환된 아릴; 치환되지 않거나 치환된, 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄의 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 하이드록시; 헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬; 알케닐 또는 아릴알킬이거나 또는 R1과 R6은 함께 N' 와 A 사이의 결합 쇄(여기서, 쇄는 주로 탄소원자로 이루어지거나, 또는 산소, 질소, 황 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다)를 포함하여 5원 또는 6원 환을 형성하며, (2) R2는 수소 또는 할로겐이고, R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 산소, 질소, 황 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 R2와 R3은 결합되어 C1-C4알킬렌 디옥시 그룹을 형성할 수 있으며, (3) R4는 OH이고, R5는 H이거나, 또는 R4와 R5는 함께 5원 또는 6원 환을 형성하는 쇄(여기서, 쇄는 주로 탄소원자로 이루어지거나 산소, 질소, 황 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 치환되지 않거나 치환될 수 있다)를 형성하며, 단, R1은 R8L-B이거나, R3은 R9L-B이며, [여기서, R8은 존재하지 않거나, 또는 L과 함께 치환되지 않거나 치환된, 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄의 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 하이드록시, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알케닐 또는 아릴알킬을 나타내며; R9는 존재하지 않거나, 또는 L과 함께 저급 알킬 또는 환에 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭환을 나타내며; B는 하기 화학식 1b의 구조체(여기서, L은 R14에 결합되어 있다).
    [여기서, (1) R10은 수소이거나; 또는 주로 탄소 원자를 포함하거나, 산소, 질소, 황 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하고, 치환되지 않거나 포화 및 불포화의 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 포화 및 불포화의 사이클릭, 치환되지 않거나 치환된 포화 및 불포화의 헤테로사이클릭, 하이드록시와 이의 단쇄 에스테르, 치환되지 않거나 치환된 아미노와 이의 아실화 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기에 의해 치환된 직쇄 또는 사이클릭의 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이며, (2) R11은 수소; 할로겐; 측쇄 또는 사이클릭의 치환되지 않거나 치환된 포화 또는 불포화 저급 알콕시, 아릴옥시; 산소, 질소, 황 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로알콕시 또는 헤테로아릴옥시; 알킬아실아미노, 아릴아실아미노; 산소, 질소, 황 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로 알킬아실아미노 또는 헤테로아릴아실아미노(여기서, 아실 치환체는 수소이거나, 또는 사이클릭 또는 측쇄의 치환되지 않거나 치환된 포화 또는 불포화의 저급 알킬 또는 아릴이거나, 또는 산소, 질소, 황 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이다)이며, (3) 결합 "a"는 단일결합이거나 결합이 존재하지 않고, 결합 "b"는 단일 결합, 이중결합이거나 결합이 존재하지 않으며, 단 결합 "a"와 결합 "b"가 모두 존재하지 않는 경우는 없고, (4) R12는 -CH- 또는 -CH2-R15-(여기서, R15는 CH, O 또는 N이며, 화학식 1b에서 N"에 직접 결합되어 5원 환을 형성한다)일 수 있으며, (5) R13은 -C(COOH)이고, 단 결합 "b"가 존재하지 않는 경우, R13은 -SO3H, -PO(OR16)OH, -C(O)NHSO2N(R16)iR17), -OSO3H, -CH(R17)COOH 또는 -OCH(R16)COOH(여기서, R16은 수소, 알킬 또는 아릴이고, R17은 수소, 알킬, 아릴, 아실옥시, 알콕시 또는 아릴옥시이거나, 또는 R16과 R17은 함께 3원 내지 8원 환을 형성한다)이고, (6) R14는 -W-C-C'"-(CH2)n-, -W-C"'-(CH2)n-, -W-C"' (R18)-(CH2)n- 또는 -W-C"'=C-(CH2)n-(결합 "b"가 이중 결합이 아닌 경우){여기서, n은 0내지 9이고, W는 O, S(O)m(여기서, m은 0내지 2이다) 또는 C(R19)(여기서, R19는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다)이며, R18은 수소, 메틸 또는 R13에 결합되어 3원 환을 형성하는 메틸렌(결합 "b"가 이중 결합이 아닌 경우)이고, C"'은 R13에 직접 결합되어 5원 또는 6원 환을 형성한다}이며, 단, 결합 "a" 또는 결합 "b"가 존재하지 않는 경우, R14는 존재하지 않고, L은 화학식 1aa의 구조체를 화학식 1b의 구조체에 결합시킨다]이고, L은 -X1-, -X2-, -X3-C(=Y)-Zq-, -X4 q-PO(Y'rR20)-Z'p- 또는 X4 q-SO2-Z'p{여기서, p, q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이고, (1) R20은 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 아릴 또는 아실이며, (2) Z1은 산소, S(O)m 또는 치환되지 않거나 치환된 탄소이고, (3) X2는 질소, N(R21), N+(R21)(R24) 또는 R23-N(R22)(여기서, R21은 R20, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시 또는 아실옥시이거나, R8의 부분(B가 R1의 치환체인 경우)이거나, R9의 부분(B가 R3의 치환체인 경우)이고, R22는 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급알킬 또는 아릴이거나, R8의 부분(B가 R1의 치환체인 경우)이거나, R9의 부분(B가 R3의 치환체인 경우)이며, R23은 N(R24), 산소 또는 황이고, R24는 수소, 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴이다)이며, X2는 단일결합 또는 이중결합에 의해 R14에 결합되어 있고, (4) X3는 산소, 황, NR21또는 R23-NR22이고,ㅡ (5) X4는 산소, 황 또는 NR22이며, (6) Y는 산소, 황, NR21또는 N+(R21)(R24)이고, (7) Y'는 산소, 황 또는 NR22이며, (8) Z는 산소, 황, 질소, NR21또는 N(R22)-R23이고, (9) Z'는 산소, 황, 질소 또는 NR22이다}이다]이다.
  2. (1) 30mg 내지 20,000mg의 하기 화합물 중에서 선택된 화합물 및
    (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 세균 감염성 질환의 치료 또는 예방용 조성물:
    [6R-[6a, 7b]]-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로 -4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염; [6R-[6a, 7b]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥 소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸티오]메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염; [6R-[6a, 7b(Z)]]-7-[[[(2-아미노-4-티아졸릴)메톡시이미노]아세틸]아미노]-3-[[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염; [6R-[6a, 7b]] 4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-[[2-카복시-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]-1-메틸피페라지늄 나트륨 염; [5R-[5a, 6a]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염; [6R-[6a, 7b]]-3-[[[4-(6-카복시-8-에틸-5, 8-디하이드로-5-옥소-피리도[2, 3-d]피리미딘-2-일]-1-피페라지닐]티옥소메틸]티오메틸]-7-[[[[[3-[(3, 4-디하이드록시페닐)메틸렌아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카보닐아미노]페닐]아세틸]아미노]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염; [5R-[5a, 6a ]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]이미노메틸]티오메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염; [6R-[6a, 7b]]-3-[[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]이미노메틸]티오메틸]-7-[[(R)-하이드록시(페닐)아세틸]아미노]-7-메톡시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 나트륨 염; (3S)-2-[[[4-[3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]이미노메틸]티오]-3-[[페녹시아세틸]아미노]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨 염; [5R-[4b, 5a, 6a]]-3-[[[4-(3-카복시-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-1-피페라지닐]메틸이미노메틸]메틸티오]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-1-엔-2-카복실산 이나트륨 염; [5R-[5a, 6a]]-3-[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]이미노메틸]아미노]에틸티오]-6-(R)-1-하이드록시에틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염; [5R-[5a, 6a]]-3-[[[1-(3-카복시-1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-7-일]-3-피롤리디닐아미노]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시메틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 이나트륨 염; [6R-(6a, 7b)]-7-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로)에테닐티오]아세틸]아미노]-3-[[[1-(3-카복시-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염 및 [3S]-2-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-2-[[[1-(3-카복시-1-사이클로프로필-8-클로로-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-퀴놀리닐)-3-피롤리디닐아미노]티옥소메틸]티오]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 이나트륨 염.
  3. 제1항에 있어서, 비경구 투여용으로 적합한 세균 감염성 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 경구 투여용으로 적합한 세균 감염성 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
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