JPS6212783A - （２，３）−α−メチレンペナム−３−カルボン酸及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は（２，３）−α−メチレンペナム−３−カルボ
ン酸及びその誘導体に関する。更に詳細には・本発明は
チアゾリジン環に融合したシクロプロピル基が（２，３
）−メチレン−ペナム核における３−カルボン酸基及び
６−アミノ基に関して分子の反対側にあるペナム誘導体
に関する。 特に、そして給体的意味において、これらの新規なペナ
ムの６α−位置にある橋頭炭素原子（ｂｒｉｄｇｅ　ｈ
ｅａｄ　ｃａｒｂｏｎ　ａｔｏｍ）はＲ立体配置を有す
る〔給体配置表示のチャン−インボルドープレログ（Ｃ
ａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）法〕。この橋頭
炭素原子の水素原子置換分を分子のα−面からの伸びと
して表示する場合、またシクロプロピルメチレンもα−
面から伸びる。３−カルボン酸基及び６−アミノ基は全
て分子のβ−面にある。 この特定の配置において、カルボン酸置換基をもつ３−
位置における炭素原子の給体配置は全ての公知のペナム
抗生物質と正反対であることに注意すべきである。 融合したシクロプロピル基が全ての立体化学的配置を考
慮せずに述ぺられている２・、３−低級アルキル−メチ
レンペナム−３−カルボン酸Ｍ導体は１９７５年９月９
日付けのカミャ（Ｋａｍｉ　ｙａ　）等による米国特許
第３・９°４・６°７号に広く記載　　　　　　ｉされ
ている。この明細書の分析によれば、生成し　　　　　
　：た化合物が分子のβ−面上に融合したシクロプロピ
ル基を有することを示している（６α−位置にある橋頭
炭素原子は上記の如くＲ立体配置を有している）。かか
る化合物は本発明の化合物の抗生物活性のレベル及びス
ペクトルをもっていない。 また、同様の化合物が１９８３年７月１２日発行のケイ
ス（Ｋｅｉｔｈ）等による米国特許第４．３９３、００
３号に開示されているが、しかし上記の如く、これらの
化合物は該特許明細書に立体化学的に示されているよう
に、β−位置に融合したシクロプロピル基を有している
。そのスペクトル及び活性レベルは本化合物よシも劣っ
ている。 更に、ケイス等によシ、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３９（１５
）、２４４５−２４５８（１９８３）に記載の文献には
、ペナム核における構造の相違による作用の機構及びペ
ニシリン抗バクテリア活性（ａｎｔｉｂａｃ−ｔｅｒｉ
ａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）におけるその効果が論じられ
ている。かかる開示には、シクロプロピル基のメチレン
が「下」またはα−立体配置にあり、そしてカルボン酸
基が反体の且つ不自然な位置にある化合物は含まれてい
ない。 本発明は抗生物質ベナム誘導体の新規な族、合成方法及
びかかる誘導体の製造において有用な中間体並びに抗バ
クテリア剤としてのかかる誘導体の用途に関する。 新規なベナム誘導体は好ましくは一般式式中、Ｒ２は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリハロメチル、ア
ジド、アリールチオ、５もしくは６−員のヘテロシクリ
ルチオ、５もしくは６−員のヘテロシクリルまたは−Ｏ
ＣＯＲであり、ここに、Ｒは水素、低級アルキル、アリ
ールまたは置換された低級アルキルであシ：Ｒ３は水素
、アシル基または式 Ｈａが基（ｌｉ＋　）である場合、メチレンベナム核の
６−位の窒素上に他の置換基が存在せず：Ｒ４は水素、
低級アルコキシ、アミン、低級アルキルチオまたはアミ
ドであシ：Ｒ９は水素、ヒドロキシ、アミン、低級アル
キル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルアミノ、低級アルキルアミノ、フェニル−低級ア
ルキル、フェニルまたは置換されたフェニルであり：Ｒ
１０及びＲ１１は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ
、カルボキシ、ピリジル、低級アルキル、低級アミノア
ルキル、低級ヒドロキシアルキル、０２〜Ｃ６−アルコ
キシカルボニル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、
ジ（低級アルキルアミノ）−低級アルキル、フェニルま
たは置換されたフェニルであ６：Ｈｔｔは低級アルキル
、置換された低級アルキルまたはアリールアルキルであ
６：Ｈｓａ及びＲ１４は低級アルキル、低級ハロアルキ
ル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低
級シアノアルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、
フェニル、置換されたフェニルまたは低級シクロアルキ
ルであるか、或いはＲ１及びＲ１４はこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって炭素原子４〜８個を有する
飽和複素環式環を形成し、該環は炭素原子の代シに、随
時１個または２個の追加のへテロ原子を含んでいてもよ
く、ｍは０．１ｔたは２であシ、そしてＲ”は水素また
はエステル保鰻基である、の化合物、Ｒ６３が水素であ
る式１の化合物の容易に加水分解し得るエステルまたは
塩、及びＲ”が水素である弐夏の化合物またはそのエス
テルもしくは塩の水和物である。 本明細書において用いる「低級」なる用語は炭素原子１
〜８個、好ましくは１〜４個を有する基及び化合物を示
す。「アルキル」なる用語は直鎖状及び分枝鎖状の双方
の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｔｅｒｔ。 −ブチル等を示す。 「アルコキシ」なる用語はアルキル部分が上に定義した
通りである基を示す。例はメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ等である。 「ハロ」、「ハルＪｔたはｒハロゲン」ナル用語は・特
記″！″９限シ・そ０４種０全１・即ち・″（ロロ、ブ
ロモ、ヨードまたはフルオロを表わす。 Ｂｓとの組合せにおいて用いる「アシル」なる　　　　
　　　゛用語はヒドロキシルの除去によって有機カルボ
ン酸”ら誘導さｆ″′全″″ｃ０有機基を意味し且″ｔ
′″　　　　　　　１、らのものが含まれる。基Ｈａは
多くのアシル基のいずれかであることができるが、下記
のアシル基が好ましい。 典型的なアシル基は６−アミノペニシラン酸及び誘導体
並びに７−アミノセファロスポラン酸及び誘導体を含む
β−ラクタム抗生物質をアシル化するためＫこれまで用
いられていたアシル基である：例えばプリン（Ｆｌｙｎ
ｎ）編集、セファロスポラン酸・アミノペニシラン酸（
Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌ
ｌｉｎｓ）、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒｅｓｓ）（１９７２）、１９７８年１０月１７日
発行のベルギー国特許第８６６．０３８号、１９７８年
１２月１１日発行のベルギー国特許第８６７．９９４号
、１９７９年５月１日発行の米国特許第４，１５２，４
３２号、１９７６年６月２７日発行の米国特許第３．９
７１．７７８号及び１９７９年１０月２３日発行の米国
特許第４，１７３、１９９号参照。種々のアシル基を記
載しているこれらの文献の部分を本明細書に引用を以っ
て加える。次のアシル基のリストは「アシル」なる用語
を更に説明するものである：この用語を限定するものと
みなすべきではない。典型的なアシル基は下記の基（ａ
）〜（ｇ）である： （ａ）　　一般式Ｒ’−ＣＯ−（ＩＶ）（７）脂肪族基
、ココア、Ｒ１は低級アルキル、低級シクロアルキル、
低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルケニ
ル、シクロヘキサジェニル、或いはハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ及びシ
アノメチルチオからなる群よシ選ばれる１個またはそれ
以上の置換基で置換された低級アルキルまたはアルケニ
ル基である。 （ｂ）　　一般式 の炭素環式芳香族基、ここで、Ｅはカルボニル基と一緒
になって式−（ＣＨ２）−Ｃｏ−１−ＣＨＲ９Ｇ　−Ｃ
ｏ−１−ＣＨ，０ＣＯ−１−０ＣＨ２−Ｃｏ−１−８Ｃ
Ｈ，−ＣＯ−１−ｃＨ（ｓｏ　３−Ｍ＋）−ＣＯ−−ｔ
たは−ＣＨ（ＮＨ８Ｏ、−Ｍ＋）−〇〇−の基であシ：
ｎは０，１．２または３であ＃）：Ｒ６、Ｒ７及びＲ８
は各々独立して、水素、ノ・ロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ，、Ｃ４
−アルキル、Ｃ、、Ｃ。 −アルコキシまたはアミノメチルであり、そしてＲｏｏ
はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カルホキシル塩
、保護されたカルボキシ、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、ホルミルオキシまたはアジドである。 好ましい炭素環式芳香族基には次の一般式の基が含まれ
る： 式中、Ｒ９０は好ましくはアミノ基、ヒドロキシ基また
はカルボキシル塩もしくはスルホ塩である。 本発明の目的に対して適する他の炭素環式芳香族アシル
基はα−スルホフェニルアセチル、α−（ヒドロキシス
ルホニルオキシ）フェニルアセチル、α−スルファモイ
ルフェニルアセチル、α−（フェノキシカルボニル）フ
ェニルアセチル、α−（ｐ−ト！Ｊルオキシカルボニル
）フェニルアセチル、α−ホルミルオキシフェニルアセ
チル、α−カルボキシフェニルアセチル、α−（ホルミ
ルアミノ）フェニルアセチル、α−（ベンジルオキシカ
ルボニル）フェニルアセチル；２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
スルファモイル）−２−フェニルアセチル、２−ブロモ
−２−チェニルアセチル、等テある。 （Ｃ）一般式 ％式％（） のベテロ芳香族基、但し、Ｆはカルボニル基と一緒にな
って式−（ＣＨ，）ｎ−ＣＯ−１−ＣＨＲＩＩＯ−ＣＯ
−１−ＯＣＨ２−Ｃｏ−１−８ＣＨ，−ＣＯ−または−
ｃｏｃｏ−であ’）　：　”　Ｉ／′ｉ０　ｓ　１．２
または３であり、：Ｒ”は上に　　　　　　　二！Ｉｌ
ｌ！ＬＤ−Ｃ”ｉ、（−ＬｒＲＩＯ１ａ！！、！［。 たけ硫黄原子１．２．３または４個（好ましくは　　　
　　　、□ １個または２個）を含む置換されたまたは未置換　　　
　　　□”□の５−１６−または７−員の複素環式環で
ある；　　　　　　　“典型的なヘテロ芳香族環はチェ
ニル、フリル・ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チ
アゾリル、ピリミジニル及びテトラゾリルである。典型
的な置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ１−アルキルま
たは０１〜Ｃ４−アルコキシである。 好ましいヘテロ芳香族アシル基には上記式（■１）、こ
こで、　ＲＩＯＩば２−アミノル４−チアゾリル、２−
アミノ−５−ハロー４−チアゾリル、４−アミノピリジ
ン−２−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾル
−５−イル、２−チェニル、２−フラニル、４−ピリジ
ニルまたは２，６−ジクロロ−４−ピリジニルである、
の基が含まれる。 （ｄ）　　一般式 の〔〔（４−置換された−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基、
ここで　Ｒ１１１は低級アルキル、低級ヒドロキシアル
キル、ＲＩＯＩに対して定義した如きヘテロ芳香族基ま
たは一般式 の芳香族基であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲａは上に定義した
通シであり、そしてＲ１２０は低級アルキルまたは置換
された低級アルキルである〔ここで、該アルキル基はハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、アミン及びメルカプトからな
る群より選ばれる１個まだはそれ以上の置換基で置換さ
れている〕：例えば４−低級アルキル（好ましくはエチ
ルまたはメチル）−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボニル−Ｄ−フェニルグリシル。 （ｅ）　　一般式 ％式％） の（置換されたオキシイミノ）アリールアセチル基、こ
こで、Ｒ１０１は上に定義した通りであり、そしてＲｊ
ｊＯは水素、低級アルキル、Ｃ５〜Ｃ１−シクロアルキ
ル″！！たは置換された低級アルキルである〔ここで、
該アルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、芳香族基（Ｒ１１１によ
って定義した通り）、カルボキシ（そのカルボキシル塩
を含める）、アミド、低級アルコキシカルボニル、フェ
ニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニ
ル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシ
ホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフ
ィニル及ヒジ（低級アルコキシ）ホスフィニルからなる
群より選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換され
ている〕。 式（ｖｉ＋＋）の基の例は次のものである：２−（２−
（クロロアセトアミド）チアゾルー４−イル）−２−［
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メトキシイミ
ノコアセチル、２−Ｃ２−（クロロアセトアミド）チア
ゾルー４−イル〕−２−（メトキシイミノ）アセチル、
２−（２−アミノチアゾルー４−イル’）−２−（イソ
プロポキシイミノ）アセチル、２−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル、２
−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−（ヒドロキ
シイミノ）アセチル、２−チェニル−２−（メトキシイ
ミノ）アセチル、２−フリル−２−（メトキシイミノ）
アセチル、２−（４−ヒドロキシフェニル’）−２−（
メトキシイミノ）アセチル、２−フェニル−２−（メト
キシイミノ）アセチル、２−フェニル−２−（ヒドロキ
シイミノ）アセチル、２−チェニル−２−（ヒドロキシ
イミノ）アセチル、２−チェニル−２−（ジクロロアセ
チルオキシイミノ）アセチル、２−Ｃ４−（θ−Ｄ−グ
ルタミルオキシ）フェニル〕−２−（ヒドロキシイミノ
）アセチル、２−［４−（３−アミノ−３−カルボキシ
プロポキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ア
セチル、２−（５−クロロ−２−（クロロアセトアミド
）チアシル〕−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セチル、２−（５−クロロ−２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセチｋ、２−［ｒ−
（ｔ−７’）キシカルボニル）イソプロポキシイミノ〕
〜２−（２−スルホアミノ−チアゾルー４−イル）アセ
チル、２−［１−（ｔ−ブトキシカカルニル）インプロ
ポキシイミノ〕−２−（２−トリフェニルメチルアミン
）チアゾルー４−イル−アセチル、２−（２−（クロロ
アセトアミド）チアゾルー４−イル］−２−（イソプロ
ポキシイミノ）アセチル、２−（メトキシイミノ）−２
−（２−（スルホアミノ）チアゾルー４−イルコアセチ
ル、２−（２−アミノチアゾルー４−イル’）−２−（
カルボキシメトキシイミノ）アセチル、２−（２−（メ
シルアミノ）チアゾルー４−イル）−２−（インプロポ
キシイミノ）アセチル、２−（２−イミノ−３−メシル
−４−チアゾリン−４−イル）−２−（イソプロポキシ
イミノ）アセチル、２−（２−アミノチアゾルー４−イ
ル）−２−（カルボキシイソプロポキシイミノ）アセチ
ル、等。 （ｆ）　　一般式 ％式％（） の（アシルアミノ）アリールアセチル基、ここで、Ｒ１
１１は上に定義した通りであり、そしてＲ１４０は上記
式（ｖｍ）の基または式 の基〔ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はすでに定義した通
りである〕、水素、低級アルキル、置換された低級アル
キル、アミン、低級アルキルアミノ、低級シアノアルキ
ルアミノまたはアシルアミノである。 上記式（１×）の好ましい（アシルアミノ）アリールア
セチル基にはＲ１４０がアミノまたはアシルアミノであ
る基が含捷れる。またＲ１１１がフェニルまたは２−チ
ェニルである基が好ましい。 （ｇ）　　一般式 の〔〔〔３−置換された−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基、こ
こで、１１１１１は上に定義した通シであり、そしてＲ
”は水素、低級アルキルスルホニル、−Ｎ−Ｃ）Ｉ−Ｒ
ｌ　ｌ　ｌ　［ここでＲ１１ｌは上に定義した通シであ
る］、−ＣＯＲＩ”　［但し、Ｒ１６は水素、低級アル
キルまたはハロゲン置換された低級アルキルである〕、
芳香族基〔上記Ｒ１１ｌによって定義した通シである〕
、低級アルキルまたは置換された低級アルキル〔該アル
キル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ及びメルカ
プトからなる群より選ばれる１個またはそれ以上の置換
基で置換されている〕である。 上記式（Ｘ）の好ましい〔〔〔３−置換された−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミン〕ア
リールアセチル基にはＲ１１１がフェニルまたは２−チ
ェニルである基が含まれる。またＲＩｓが水素、メチル
スルホニル、フェニルメチレンアミンまたは２−フリル
メチレンアミノである基が好ましい。 式 式中、ｍＲＯであシ、Ｒ２はすでに定義した　　　　　
　　ｉ通シであり、Ｒｅ”は水素であり、そしてＲＩＩ
Ｇは水素またはヒドロキシである、 の化合物が特に好ましい。 Ｒ２置換基に関しては、「ヘテロシクリル」またけ「ヘ
テロシクリルチオ」なる用語は少なくと　　　　　　　
二も１個のへテロ原子、例えば酸素テ黄または窒素を含
む飽和または不飽和の単環式または多環式の複素環式基
を示す。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｆ
かかる複素環式基の例として次の基本的な環系を挙げる
ことができる：チェニル、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サシリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾ
リル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、
トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジ
チアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テト
ラゾリル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジ
チアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル
、テトラヒドロピリミジル、及びプリニル、並びにベン
ゾ融合した誘導体、例えばベンゾキサゾリル、ベンズチ
アゾリル、ベンズイミダゾリル及びインドリル０ 硫黄または酸素原子及び１〜３個の窒素原子を有する５
−員環系、例えばチアゾリル、殊にチアゾルー２−イル
及びチアゾルー２−イルＮ−オキシド、チアジアゾリル
、殊に１．３．４−チアジアゾル−５−イル及び１，２
．４−チアジアゾル−５−イル、オキサシリル、好まし
くはオキサゾルー２−イル、並びにオキサジアゾリル、
例えば１．３．４−オキサジアゾル−５−イルが好まし
い。更に、２〜４個の窒素原子を有する５−員環系、例
えばイミダゾリル、好ましくはイミダゾルー２−イル、
トリアゾリル、好ましくは１，３゜４−トリアゾル−５
−イル及び１，２．３−及び１．２．４−トリアゾル−
５−イル、並びにテトラゾリル、好ましくはＩＨ−テト
ラゾルー５−イル及び２Ｈ−テトラゾリルが好ましい。 ま九ベンゾ融合した誘導体、殊にベンズオキサゾルー２
−イル、ベンズチアゾルー２−イル及びベンズイミダゾ
ルー２−イルが好ましい。 更に、他の好ましい環系は窒素原子１〜３個、好ましく
は１〜２個を有する６−員環系、例えばピリジル、例え
ばピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４
−イル、ピリミジル、好ましくはピリミド−２−イル及
びピリミド−４−イル、トリアジニル、好ましくは１，
３．４−トリアジン−２−イル及び１，３．５−トリア
ジン−４−イル、ピリダジニル、殊にピリダジン−３−
イル、並びにピラジニルである。 Ｒ−２がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルチオ基で
ある場合、このものは例えば低級アルキル、低級アルケ
ニル（例えばビニル、アリル、ブテニル、等）、アリー
ル（例えばフェニル、トリル、＃）、ハロゲン（例、ｔ
ばクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード）、アミノ、
オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメ
チル、メルカプトまたはカルボキシで一置換または二置
換されていてもよい。 「アリール」なる用語は該アリール基が１〜３個の適当
な置換基、例えばノ・ロゲン（フルオロ、クロロ、ブロ
モ、等）、ヒドロキシ等を有することができる置換され
たまたは禾置換の芳香族部分、例エバフェニル、トリル
、キシリル、メシチル、クマニル、ナフチル等を意味す
る。 本明細書において用いる「アシル」（Ｒ３以外に対して
用いた如きもの）或いは「低級アルカメイル」または「
アルカノイル」なる用語はＲ２５がＣ１〜Ｃ０−アルギ
ルまたは水素である式Ｒ”−ＣＯ−の部分、例えばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル等を意図するものとする
。 「置換されたフェニル」なる用語は、ノ・ロゲン（クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、等）、低級アルキル、アミン、
ニトロ及びトリフルオロメチルからなる群より選ばれる
置換基で一置換または二置換されたフェニルを意味する
。 「置換されたアルキル」または「置換された低級アルキ
ル」なる用語は例えばハロゲン（クロロ、フルオロ、ブ
ロモ、等）、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、等
で置換された低級アルキル基を意味する。 「低級アルケニル」なる用語は炭素原子２〜６個を有す
るオレフィン性二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭
化水素基、即ち、ｎが２〜６である式ＣｎＨ２ｎの基、
例えばアリル、ビニル等を意味する。 ［アリール−低級アルキルＪなる用語は芳香族及び脂肪
族構造の双方を有する炭化水素基、即ち、水素原子が単
環式アリール基、例えばフェニル、トリル、等で置換さ
れる低級アルキル基を意味する。 すでに示した如く、置換基ＲＩＭ及びＲ１４は、これら
が結合した窒素と一緒になって、随時へテロ原子例えば
酸素、硫黄または窒素が介在していてもよい４−乃至８
−員の複素環式環、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピ
ペラジノ、ピロリジノ、等を形成することができる。 「低級シクロアルキル」なる用語は３−乃至６−員の飽
和炭素環式部分、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロヘキシル等を意味する。 式■の化合物の容易に加水分解し得るエステルトシて、
カルボキシ基（複数）（即ち２−カルボキシ基）が容易
に加水分解し得るエステルの形態で存在する式Ｉの化合
物と理解すべきである。普通のタイプであり得るかかる
エステルの例は低級アルカノイルオキシアルキルエステ
ル（例えばアセトキシメチル、ピパロイルオキシメチル
、１−アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチ
ルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチル、
ｌ−エトキシカルボニルオキシエチル及び１−インプロ
ポキシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニル
エステル（例エバフタリジル及びチオフタリジルエステ
ル）、低級アルコキシメチルエステル（例えばメトキシ
メチルエステル）並びに低級アルカノイルアミノメチル
エステル（例えばアセトアミドメチルエステル）である
。また他のエステル（例えばベンジル及びシアンメチル
エステル）を用いることもできる。 式Ｉの化合物の塩の例はアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム及びカリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩、有機塩基による塩、例えば
アミンによる塩（例えばＮ−エチル−ピペリジン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンに
よる塩）並びにアミノ酸による塩、例えばアルギニンま
たはリジンによる塩である。これらの塩は一塩、二基ま
たは三基であることができる。 また、式Ｉの化合物は有機酸または無機酸によって付加
塩を形成する。かかる塩の例は・・ロゲン化水素酸塩（
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩）、並
びに他の無機酸塩例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、
アルキルスルホン酸塩及ヒモノアリールスルホン酸塩例
えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等、そしてまた他の有機酸付加塩例
えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安
息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等である。 式Ｉの化合物並びにその塩及び容易に加水分解し得るエ
ステルを水和させることができる。この水利化は製造工
程中に行い得るか、或いは最初に無水生成物の吸湿性の
ために徐々に起こり得る。 本発明による（２，３−’）−α−メチレンペナム−３
−カルボン酸及びその誘導体はグラム陰性及びグラム陽
性バクテリアの双方の広い範囲に対して活性を有する。 本化合物は補乳動物種、例えば犬、ねと、馬及び人間に
おけるバクテリア感染（尿路感染及び呼吸路感染を含め
る）を防除するための薬剤として用いることができる。 種々なグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して寒天ウェ
ル拡散法（Ａｇａｒ　Ｗｅｌｌ　ＤｉｆｆｕａｉｏｎＭ
ｅｔｈｏｄ）を用いて、Ａ　ｆ　／　ｗ！ｌにおける最
少抑制濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　
Ｃｏｎｃｅｎｔｒａ−ｔｉｏｎ）（ＭＩＣｌｐ　ｔ／　
ＷＬｔ　）で測定した際の本化合物の試験管内活性は次
の通りである： ゛尋常変形＠（ＰｒｏｔｅｕＳ Ｖｕｌｇａｒｉｓ）　ｌ０ＩＮ　　　　　　　　７．８
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｔ）９４　　　　　　　　　１５．７肺炎桿菌（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）３６９　　　　　１５．７黄色
ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏ− ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　８２　　　　　　０．
２３黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａ
ｕｒｅｕｓ　）　１０５９Ｂ　　　　　　　　　１．９
ミクロコツカス・ルテンス （Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　　１ｕｔｅｎｓ）ＰＣＩ　
　　Ｏ，４５巨大菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｍｅｇａｔｅ
ｒｉｕｍ）１６４　　　　　　　　　　　　　　　０、
９桿菌種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　　５ｐ）Ｅ　　　　　　
１．９枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）
５５８　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１２
桿菌種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　　５ｐ）ＴＡ　　　　Ｏ，
１２尋常変形菌１０１Ｎ　　　　　　〉ｓｏ。 犬Ｓ菌９４　　　　　　　　　１５．６肺炎桿菌　３６
９　　　　　　　　　１５．６黄色ブドウ球１１８２　
　　　　　　　０．４９黄色ブドウ球菌１０５９Ｂ　　
　　　　　１．９５ミクロコツカス・ルテンスＰ（Ｊ　
　　　Ｏ，９８巨大菌１６４　　　　　　　　　１．９
５桿菌種Ｅ３．９ 枯草菌５５８　　　　　　　　　０．２４桿菌種ＴＡ　
　　　　　　　　　　Ｏ，２４尋常変形菌１０１Ｎ　　
　　　　　　　７．８大腸菌９４　　　　　　　　　　
７．８肺炎桿菌３６９　　　　　　　　　　７．８黄色
ブドウ球菌８２　　　　　　　　　０．２４黄色ブドウ
球菌１０５９Ｂ　　　　　　１．９５ミクロコツカス・
ルテンスＰＣＩ　　　　Ｏ，４９巨大菌１６４　　　　
　　　　　　　０．９８桿菌ｆｌｉＥ１５．６ 枯草菌　　　　　　　　　　　　　０．２４桿菌種ＴＡ
　　　　　　　　　　　　Ｏ，２４哺乳動物におけるバ
クテリア感染を防除するために、本発明の化合物を約５
ｍｑ／＃／日〜２５０〜／に９／日、好ましくは約１０
■／ｋｙ／日〜２０η／　ｋｇ／日の量で必要とする補
乳動物に投与することができる。感染部位にペニシリン
及びセファロスポリンを与えるためにこれまで用いられ
ていた全ての投与方法がまた本発明の（２，３）−α−
メチレンペナム−３−カルボ／酸またはその誘導体の新
規な族による用途に対して考えられる〇かかる投与方法
には経口的、静脈内、筋肉内及び生薬としての投与が含
まれる。 下記の反応式は式■の新規な目的生成物を製造する際に
有用な方法及び中間体を示すものである。 反応中に攻撃され得る置換基が存在する下記の反応順序
において、該基はよく知られた保護基を用いて保護され
た状態であるべきである。例えばアミン基をペプチド化
学において用いられる容易に除去し得る保護基、例えば
低級アルキルカルボニル基、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、等、低級アルコキシカルボニル基、例
えばｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル、等、低級アルコ
キシアルキルカルボニル基、例えばメトキシアセチル、
メトキシプロピオニル、等、置換された低級アルコキシ
カルボニル基ＩＪｔばトリクロロエトキシカルボニル、
等、置換された低級アルキル力＃　、＝　＃ｌ＠、　９
１Ｊえゆ、７２゜。、ヶ２カフ、５＝２、　　　　）モ
ノク°０１チ“力′ポ°′・ジク°°メチ“力　　　　
　　　［ルポニル、ジクロロエチルカルボニル、）リク
ｔ：１０メチルカルボニル、トリクロロエチル力ルホニ
（ル、トリクロロプロピルカルボニル、等、アリール−
低級アルキルオキシカルボニル基、例エバベンジルオキ
シカルボニル、等、置換されたアリール−低級アルキル
オキシカルボニル基、例えばｐ−二トロベンジルオキシ
力ルボニル％　等、またはプロトンで保護されたアミノ
基で保護することができる。 好ましい保護基にはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ
）またはｔｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂ
ＯＣ）或いはシリル保護基、例えばトリノチルシリルが
含まれる。 エステル保護基（Ｒａｓ）として、酸またはアルカリで
の温和な処理によって、或いは還元によつて容易に遊離
カルボキシル基に転化し得るエステル型を用いることが
でき、該エステル保護基は例エバβ−メチルスルホニル
エチル、トリメチルシリル、　　ｔｅｒｔ、−ブチルジ
メチルシリル、ベンズヒドリル、ｌ、β、β−トリクロ
ロエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、メトキシメチル、等である。反応終了後
、この基を上記の如くして除去することができる。 アミン置換基に対する保護基の除去を、ｔｅｒｔ。 −ブトキシカルボニル等に対しては酸処理によって、β
、β、β−トリクロロエトキシカルボニル等に対しては
亜鉛及び酸処理によって、またはｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル等に対しては触媒的還元によって行うこ
とができる。 次の反応式は本発明の化合物を製造するだめの新規方法
及び中間体を示すものである。 式中、Ｒｓ　、　Ｒ４及びｍは上記の通りであり；Ｒ３
１ｉｊフエニルアセチルであり；Ｍはアルカリ金属であ
り：Ｒ６３はトリハロ置換されたアセチルであ、？：Ｒ
”はハロゲン、アリールアミノ、アリールチオ、低級ア
ルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、アリールオキシ、ヘ
テロシクリルオキシ或いは基ＲＣＯ８−またはＲ−ＳＯ
，−（但し、Ｒは低級アルキルまたは了り−ルである）
であり：Ｒ６１はエステル保護基であり：Ｒ６６１はノ
・ロゲンであり、そしてＲ８６は離脱性基、例えばノ・
ロゲン、トリフレート、メシレート、アセテート、トリ
フルオロアセテートまたはトシレートであシ、そしてＲ
２は上記の通シであり、条件として、Ｒ２及びＲ”が双
方ハロゲンである場合には、これらのものは異なるもの
であり、更に条件として、Ｒ”がハロゲンである場合、
Ｒ”ｌはＲ”よシも異なる且つ更に容易に置換されたハ
ロゲンであるものとする。この反応式をβ−ラクタム構
造式におけるフェニルアセトアミド置換基（Ｒ８１−Ｎ
Ｈ−）によって説明したが、この方法は同一位置におけ
るフェノキシアセトアミド置換基または他のアシルアミ
ノ置換基（即ち、保護基）を用いて同等に行われる。 即ち、Ｒ３１はまたフェノキシアセチルまたは他のアシ
ル保護基であることができる。 ■→■ 式■の化合物は公知の化合物であり、その製造方法を、
当該分野において公知の容易に入手し得る物質を用いて
、実施例１１に開示する。 式璽の化合物を好ましくは塩素化された炭化水素、例え
ばクロロホルムまたは塩化メチレン中で三ハｏｆｉ！ｉ
＊１ｉ＊ｍ＊″″９１９６”ＩＪ　ｌ　ｏ　ｏ−。 またはトリブロモ酢酸、好ましくは無水トリフルオロ酢
酸と反応させる。この反応は約−２０℃乃至５０℃間で
行われ、はぼ室温が好ましい。 ■→Ｖ 式■の化合物をその後酸捕捉剤として機能する不活性塩
基の存在下において、ハロゲン化剤によってハロゲン化
、好ましくは臭素を用いて臭素化する。適当な塩基には
酸化カルシウムまたは炭酸カリウムが含まれる。この反
応を一２０℃乃至室温間で行うことができ、約０℃が好
ましい。 Ｖ→■ 式Ｖの化合物を水性塩基例えば重炭酸す）　ＩＪウムに
よって、非プロトン性溶媒中で水和したシリカゲルまた
は有機塩基例えばアニリンによって加水分解する。反応
温度を約０℃乃至５０℃に変えることができ、はぼ室温
が好ましい。 ■→■′ その後、式■の化合物のハロ置換分Ｒ６６１を選んだ離
脱性基、例えばメシレート、トシレート、アセテートま
たは他のハロゲンで置換することができる。この反応は
選んだ離脱性基に対応する酸のアルカリ金属またはアル
カリ土類金属塩、例えば所望の置換基に応じてメタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または酢酸の塩を用
いて行われる。反応は約−２０℃乃至室温間で行われ、
はぼ室温が好ましい。工程■→Ｖにおける如く、酸捕捉
剤を用いることができる。 Ｖ−＋Ｖ　’→■ その後、式Ｖの化合物を式ｖ′のＳ−オキシドを得るた
めに酸化する。この酸を過酸、例えばｍ−’クロロ過安
息香酸、過酢酸または過トリフルオロ酢酸によって、或
いはアルカリ金属（Ｎａ　またはＫ）過ヨウ化物によっ
て行うことができる。反応をハロゲン化された炭化水素
、例えばジクロロエタンまたは塩化メチレンの存在下に
おいて行うことができる。反応温度を約−２０℃乃至５
０℃に変えることができ、はぼ室温が好ましい。またこ
の酸を適当な条件下で加オゾン分解によって行うことも
できる。 その後、酸化生成物を工程Ｖ−＋■における如くして、
塩基によって加水分解する。 ■→■ その後、式■１の化合物を適当な還元剤、例えばジメチ
ルホルムアミド中の三ハロゲン化リン、即ち三塩化リン
または三臭化リン、或いはアセトン中のヨウ化ナトリウ
ム及び無水トリフルオロ酢酸で還元する。この還元は約
−２０℃乃至室温間で行われ、約０℃が好ましい。 各々■または■′→％１１及びＶｌ その後、式■または■′の化合物を、上記工程Ｖ→Ｖ′
に示した如き同−反応体及び反応条件を用いて、過酸ま
たは過ヨウ化物によって酸化する。 各々■１−！たはＶ厘→■及び■′ 式■１及び■璽の化合物を、上記工程■→■に述ぺた如
き反応体及び反応条件を用いて、それぞれ式■及び■′
の化合物に還元することができる。 ｖｌｌまたはＶｌ→■或いは■または■′→Ｘ式■１、
Ｖｌ、■または■′の化合物を有極性有機溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド、ジオキサ／またはテトラヒドロ
フラン中で有機アミン塩基、好ましくは第三アミン塩基
例えば１，４−ジアザビシクロ［２，２，２〕オクタン
、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０）ウンデク−７
−エンまたは１，５−ジアザビシクロ（４，３，０３ノ
ン−５−エンとの反応によって式■またはＸの化合物に
転化する。 反応温度を約−５０℃乃至０℃に変えることができ、約
−１０℃が好ましい。環形成を達成するために利用し得
る他の反応体及び反応条件は米国特許第３．９０４．６
０７号のコラム２３に開示されておシ、該示唆を本明細
書に参照として加える。 ■→Ｘ その後、式■の化合物を、上記工程■→■に示した反応
体及び反応条件を用いて、式Ｘの化合物に還元すること
ができる。 −４ｘｌＩ その後、式Ｘの化合物をピリジンの如き第三アミン塩基
中で五ハロゲン化リン、好ましくは五塩化リンと反応さ
せる。この反応は約−２０℃乃至　＝５０℃の範囲で行
われ、はぼ室温が好ましい。その後、中間生成物をＣ８
〜Ｃ６−アルカノール、例えばメタノールまたはエタノ
ール、好ましくはｎ　−プロパツールで処理する。その
後、反応体を、上記工程■→■に示した反応体及び反応
条件を用いて、加水分解する。 Ｘ−＋刀 エステル保護基Ｒ”を普通の方法によって、例えば加水
分解または水添分解によって除去するととができる。Ｒ
ａ５がｐ−ニトロベンジルである場合、このものを酢酸
エチル／水性アルカリ金属（ＮａまたはＫ）重炭酸塩或
いはメタノール／テトラヒドロフランの２相系による種
々な溶媒系中で、炭素に担持させたパラジウム及び水素
を用いて還元して除去し、水性アルカリ金属（Ｎａまた
はＫ）重酸塩による処理が好ましい。得られる物質を公
知の方法を用いてクロマトグラフィーにかけ、アルカリ
金属塩を単離する。 ■→ｌａ 弐■の化合物を、塩基例えばアルカリ金属（Ｎａまたは
Ｋ）水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩或いは第三アミン
、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下にお
いて、アミノ化合物をＢｓが望ましいものであるカルボ
ン酸或いはその活性誘導体、例えば対応する酸ハライド
、例えばフェニルメトキシカルボニルクロライド、酸無
水物例えば無水クロロ酢酸、または活性エステルでアシ
ル化及び保護するための普通の方法を介して、式１ａの
化合物に転化する。適当な溶媒には混成溶媒、例えば水
との混和性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアセ
トン、或いは水との非混和性溶媒、例えばクロロホルム
が含まれる。温度は臨界的ではないが、一般に反応は約
０℃乃至３０℃間で進行し、はぼ室温が好ましい。 その後、式１ａの化合物を上記工程Ｘ−＋ＸＩに示した
反応条件に従ってエステル保瞳基を除去することができ
る。その後、アルカリ金属塩を酸、例えば塩化水素酸ま
たは硫酸で処理して反応させ、酸を生成させることがで
きる。 式１のカルボン酸の容易に加水分解し得るエステルを製
造するために、該カルボン酸を好ましくはエステル基を
含む適当なハライド、好ましくはアイオダイドと反応さ
せる。この反応を塩基例えばアルカリ金属水酸化物また
は炭酸塩、或いは有機アミン、例えばトリエチルアミン
で促進させることができる。このエステル化反応は好ま
しくは不活性有機溶媒、例えばジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸ブロマイド、ジメチルスルホキシド
または、好ましくはジメチルホルムアミド中で行われる
。温度は好ましくは約０℃〜４０℃の範囲である。 式Ｉの化合物の塩及び水和物、または該塩の水和物はそ
れ自体公知の方法において、例えば式■のカルボン酸を
適尚ならば、溶媒例えば水、または有機溶媒例えばエタ
ノール、メタノール、アセトン及び多くの他の溶媒中で
所望の塩基の当量と反応させて製造することができる。 塩生成の温度は臨界的ではなく、一般に室温であるが、
しかしまた、室温以上または以下、例えばＯ℃〜５０℃
範囲であることができる。 水和物の製造は通常、製造工程中に、或いは最初に無水
の生成物の吸湿性のために自動的に起こる。水和物の製
造を調節するために、完全にまたは一部無水物（式１の
カルボン酸またはそのエステルもしくは塩）を例えば約
−１０℃〜４０℃で湿った雰囲気下に置くことができる
。 以下の実施例において、立体化学的配置を文書の式にお
いてアルファ（またはα）及びベータ（またはβ）で説
明する。 実施例１ 乞 セコ−ペニシリン、即ち、［３Ｒ［１（Ｒ）、３α、４
α月−４−（ベンゾチアゾルー２−イルジチオ）−ｆｆ
−（１−メチルエチニル）−２−オキソ−３−［（フェ
ニルアセチル）アミノ】−１−７セチノンｉｔ−酸（４
−二トロフェニル）メチルエステル６゜３ｇを、分子ふ
るい上で乾燥し、次に塩基性アルミナを通したＣＨＣｌ
３４５　ｍｌに採り入れた。この混合物に冷無水ト１Ｊ
フルオロ酢酸４５ｍ１を加えた。 混合物を室温で攪拌し、約４０分後、反応溶液が透明に
なり０反応混合物を濃縮し、トリエンと共に２回、そし
て乾燥ＣＨＣｈで１回共沸蒸留した。 残渣を真空下にて水浴温３０〜３５℃で乾燥し、所望の
目的生成物を得た。ＮＭＲによる分析は残りた出発物質
の微量を示した。 実施例２ Ｌ色 実施例１の生成物、即ち、トＩノフルオロアセチルセコ
ーペニシリンを乾燥塩化メチレン４０ｖａｌに採り入れ
た。その後、反応混合物に酸化カルシウム１．１２ｇを
加え、混合物を０℃に冷却した。 添加終了に続いて、臭素溶液（２４，５ｍｊりをほぼ１
０分間にわたって滴下した。その後１．エーテル（１２
０１１１）／石油エーテル（９５ｍｊりの冷混合物を加
え、そして０℃で１０分間攪伸した。 反応混合物をセライトのベッドを通して濾過し、炉液を
濃縮し、実施例２の表題に示したα−及びβ−ブロモメ
チルペナムイミドの混合物を得た。 この粗製の生成物を実施例３に対して用い、その際、チ
アゾリジンスル７アイドをスルホキシドに酸化した。実
施例３に述べた理由のために、同様に極めて不安定なト
ＩＪフルオロアセチル７二二ルアセチルイミドの一部が
処理中に加水分解され　　　　　　　１□ た、かくして、また上記の粗製の混合物は成るイ　　　
　　　　１ミド加水分解生成物、即ち、６β−フェニル
アセ□ チルアミド並びにイミドを含有していた。 実施例３ ［ニ ジクロ　３．２．Ｏへブタン−２−カルボン酸（４１−
二トロフェニルメチルエステル４−オキンーγ一実施例
２によるα−及びβ−ブロモメチルペナムの混合物を塩
化メチレン８０ｏ＋４２に採り入れた。 少量の物質が不溶性として残ったが、しかし混合物中に
放置した。混合物を再び０℃に冷却した。 塩化メチレン２ＯＩＩＡ中の輸−クロロ過安息香酸（純
度８５％）１．９３ｇを５〜１０分間にわたって滴下し
、混合物を冷却しながら１時間攪拌した。反応混合物を
１２．５％Ｎａ２５Ｏ，（３回）、水（１回）及び塩水
（２回）で抽出することによって処理した。 得られた有機相をＮａ２５Ｏ，上で乾燥し、濃縮し、残
渣を真空下で乾燥した。 その後、粗製のスルホキシド残渣を、溶離剤として酢酸
二チル／シクロヘキサンを用いて、シリカゾル上でクロ
マトグラフィーにかけた。表題（実施例３）の４種の異
性ブロモメチルペナムスルホキシドをこのクロマトグラ
フィーによって単離した。構造指示をそのＮＭＲスペク
トルから行った。 通常、６β−イミド（例えば７タルイミド）をもつペニ
シラン酸の酸化により「ａ−スルホキシド」を生成する
が、しかるに、第二６β−アミド残基を有するペニシラ
ン酸の酸化によりβ−スルホキシドが誘導される　、こ
の反応混合物から、双方のａ−及びβ−スルホキシドの
単離は、該生成物の単離において成るイミド加水分解を
起こすことを示した。 車アール・ディー・ノー・クーパー（Ｒ，Ｄ。 Ｇ　、　Ｃｏｏｐｅｒ）及びジー・コツペル（Ｇ、　Ｋ
ｏｐｐｅｌ）、［β−ラクタム抗生物質の化学及び生物
学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂ　１ｏｌｏＩ
？ｙ　　ｏｆ　　β−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ）Ｊ（アール・ビー・モリン（Ｒ、Ｂ　０Ｍａ
ｒｉｎ）及びエム・ゴールマン（Ｍ、Ｇｏｒｍａｎ）ｌ
ｊ集】、＃！１１巻、３〜１７頁、アカデミツク・プレ
ス、ニューヨーク（Ａ　ｃａｄｅａ＋ｉｃ　　Ｐ　ｒｅ
ｓｓ、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ）（１９８２）。 実施例４ クロ　３　・２．０　へブタン−２−カルボン　　４−
ニトロフェニル　メチルペナム 実施例３のａ−ブロモメチルペナムα−スルホキシド２
．８０ｇを乾燥ジメチルホルムアミド７５ｍ１に採り入
れ、モしてく０℃に冷却した。 このａ−スルホキシド溶液に三臭化リン（１゜７５ｍｊ
りをそのままでほぼ５分間にわたって加えた。混合物を
冷却しながら２５分間攪拌した０反応混合物を冷水性重
炭酸す）　１７ウム（水５９０ａｈｌ中の１２．１１１
）中に注いだ。この混合物を酢酸エチル２７Ｏｎ＋１で
２回抽出した。有機層を合液し、水／塩水混合物（１：
１　）２００ｍＡで１回洗浄した。 次に抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そし
て真空下で濃縮し、ａ−ブロモメチルスル７フイドを得
た。 実施例５ 二ニルメチルエステル 実施例４の目的生成物を乾燥ジメチルホルムアミｒ４５
ｍｊ２に採り入れ、−３０℃の浴中で冷却した。その後
、この混合物にＤＭＦ４０ｍＪ中の　　　　　　１１．
８−ノアザビシクロ［５，４，Ｏｌウンデク−１７−エ
ン（ＤＢＵ）０，７８ｍｊ！を８〜９分闇１こわ　　　
　　　Ｉたって加えた。反応混合物を４０℃で４５分間
　　　　　［攪拌した。その後、混合物を冷０．２ＮＨ
Ｃ１１７０ｍｊｌ中に注いだ。混合物を酢酸二チル４５
０ｍｊｉで抽出し、層を分離した。有機層を更に冷０．
２Ｎ　　ＨＣＩＩ　７０ｍｊ！　、次いで１％重炭酸ナ
トリウム（１００ｍＪり、最後に塩水で抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、真空下で
乾燥した。 この粗製の物質をＣＨＣ１３に溶解し、ジンタートφ〃
ラス・ロート中のシリカゲルのベッドに通した。約１０
０ｍｊ！の７ラクシヨンを捕集した。 ７ラクシヨン１〜３を合液し、ａＷｌし、この物質　　
　　　」を酢酸エチルから再結晶させた。冷却した際に
−　　　　　：１部の結晶が晶出した。その後、ヘキサ
ンを加え、　　　　　　□ゞ・覧 ４□ 固体物質を濾過によって単離し、融点１３５〜１′１４
２℃の結晶性固体として表題の化合物を得た。 実施例６ 実施例５の三環式ｐ−ニトロペンシルエステル目的生成
物を酢酸エチル２ｍＡに採り入れた６次に水２−！、続
いて重炭酸カリウム３．８Ｂ、そして最後に触媒、即ち
、炭素に担持させた１０％パラジウムを加えた６反応混
合物をはげしく攪拌しながら室温で水素添加した。２相
系をセライトのベッドを通して濾過して触媒を除外した
。２層を分離した。水相を酢酸エチルで洗浄し、有機相
を水で洗浄した。２水相を合渡し、濃縮して残った酢酸
エチルを除去した。濃縮した相をミリポア・フィルター
を通して枦遇し、残っている全ての触媒を除去した。炉
液を凍結乾燥した。 粗製の目的生成物を含むｔＰ液を水に溶解し、セフ７デ
イクスーカラム［７アーマシカ（Ｐｈａｒｖａｃｉａ）
、セファデックス（Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ　−２５＊
　１　ｃｍＸ　２　ＳＣ論】を用いてクロマトグラフィ
ーにか（すな。はぼ２＋Ｊの７ラクシヨンを捕集した。 所望の目的生成物が７ラクシヨン９及び１０に見出され
た。その各々を凍結乾燥し、非晶質の固体として、表題
の所望の目的生成物を単離した。構造式をＮＭＲ及びＩ
Ｒによって確かめた。 、′ 実施例７ 実施例３の生成物の１種、α−ブロモメチルペナムβ−
スルホキシド（２，９４ｇ）を乾燥ＤＭＦ３５論！に採
り入れた。この溶液を一３５℃乃至−４０℃間に冷却し
、ＤＭＦ２５ｓ＋ｊｉ中の１，８−ジ７ザビシクロ［５
，４，０］ウンデク−７−エン０．８１ｓｊｔを１０分
間にわたって加えた。添加中、内部温度−３５乃至−４
０℃に保持した。混合物を冷時４５分間攪拌した。 反応混合物を冷０．２Ｎ　　ＭＣ１１２０ｍｊｉ中に注
ぎ、酢酸エチル３００−で抽出した・生じた２層を分離
した。有機相を冷０．２Ｎ　　ＨＣ１１２０ｍｊｌで再
び抽出した。このものを冷１％重炭酸ナトリウム１００
ｍＡで、最後に水／塩水の１：１混合物で抽出した。抽
出した物質を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、真空
下で乾燥した。 ＴＬＣによって饋体温合物であることがわかった粗製の
物質をブレブ（Ｐｒｅｐ）５００上で、溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサン（３：１）を用いて、クロマトグラ
フィーにかけた。所望の目的生成物を、適当な７ラクシ
ヨンを濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶さ
せることによって単離し、結晶性物質として表題の三環
式β−スルホキシドを得た。 実施例８ ５−チア−１−７トリシクロ　４．２．０Ｌ０２＃４オ
クタン−２−カルボン酸４−ニトロ７実施例７の三環式
β−スルホキシド０．８０３ｇを乾燥ＤＭＦ２０ｍｊ！
に採９入れ、この溶液を水−７七トン浴で冷却した。三
臭化リン（０，５６ｍ１）を滴下した。この混合物を温
度く０℃で２０分間攪拌した０反応混合物を冷水性重炭
酸す）　１７ウム（水１９０ｍＪ！中の３．８０ｇ）中
に注いだ。混合物を酢酸エチル８５■ｌで２回抽出した
。２つの有機抽出液を合液し、１％重炭酸す）　＋７ウ
ム５０−２、次に水、そして最後に塩水で洗浄した。 有ｆ’ｊ！紺をＮａ２５Ｏ＜上で乾燥し、そして濃縮し
た。 濃縮した残渣を酢酸エチルに採り入れ、ジンタート・ガ
ラス・０−）中のシリカのベッドを通して、酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）で溶離しながら濾過した。各々約
２００ｍｊ！の２つの７ラクシシンを捕集し、酢酸エチ
ルで洗浄した。７ラクシヨン１を濃縮し、酢酸二チル／
ヘキサンから結晶させた。固体分を捕集し、乾燥し、表
題の化合物が得られ、このものは実施例５において単離
した物質と同一であった。 実施例９ ０ベンジル 乾燥ＣＨＣｌｚ（２ｅｓｌ　）中の実施例５による生成
物、６β−［（フェニルアセチル）アミノ］−（２，３
＞−ａ−１４−レンペニシリン酸ｐ−二トロベンノル（
９４ｍｇ、０．２ミリモル）及びピリジン（乾燥したも
の、３２＋ｓｊ！、０．３８ミリモル）の溶液に一４℃
乃至−２℃でＰＣＩｓ（４６＋Ｈ，０，２２ミリモル）
を加えた。この混合物をこの温度で１時間攪拌した。Ｐ
ｃｔ、を添加して約３０分後、白色沈殿を生じた１分子
ふるい（４Ａ）で乾燥したｎ−プロパツール（０，３ｍ
ｊｔ）、次にＣＨＣ１３（１ｍｌ　）を−Ｔ４℃乃至２
℃で加えた６反応混合物を同一温度で約４５分間攪拌し
た後、このものは透明な溶液になった。沈殿物が４５分
後にまだ残っている場合、ＰＣｌｓ（２＋ｅｇ）を加え
、反応溶液が透明になる。まで１５分間攪拌した。沈殿
物が溶解しない場合、添加をくり返し行った。通常、Ｐ
ｃｔ、２〜４ｗａｇを必要とした。透明な溶液が得られ
た後、更に反応混合物を１５分間攪拌した。次に塩水（
０，５ｍＪ）を０℃で加え、そして１５分間攪拌した。 ＥｔＯＡｃ（６１）、塩水（３ｍｊり及び飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（０゜５−１）を順次加えた。２層を分離し、有機
相を塩水（２層３ｍｊりで洗浄し、Ｎａ２５Ｏｎ上で乾
燥し、そして濾過した。炉液を次の７シル化反応に対し
てそのまま用いた。この物質は５ｉＯｔ／ＥｔＯＡｃ系
によってＲｆＯ，３５を有していた。 実施例１０ ６β−［（フェニル７セチル）アミノ］−（２，３）−
ａ−メチレンペニシリン酸ｐ−ニトロベンジル０．１ミ
リモルから製造した酢酸エチル（４１）中の実施例９に
よる生成物を飽和ＮａＨＣＯ，（０゜２５ｔＪｉ）の存
在下において０℃でペンシルクロロホルメート（２２μ
ｍ１０．１５ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃
で１時間攪拌した。有機相を分離し、塩水（２層１ｍｌ
＞で洗浄し、そして乾燥（ＮａｚＳＯ−）した、炉液を
約ｌｌ１ｇに濃縮し、直ちにフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって、酢酸エチル−ヘキサン（１：２　
）で溶離して精製し、表題の化合物を得た−（［０，３
７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、この化合物をＥ
ｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化によって更に精製した。 実施例１１ ［２Ｓ−（２αｆ４β、５α、６β）］−３、３−ツメ
チル−７−オキソ−６−［（フェニル７セチル）アミノ
１−４−チア−１−７ザビシクロ［３，２，Ｏｌヘプタ
ン−２−カルボンｆｉ！（４−二Ｆ口フェニル）メチル
エステルＳ−オキシド（２２４ｇ、０．４６モル）及び
２−メルカプトベンゾチアゾール（７７ｇ、０．４６モ
ル）を合わせ、ディーンースターク（Ｄ　ｅ＊ｎ　−Ｓ
　ｔａｒｋ）装置を備えた容ｆｉ３Ｎの丸底７ラスコ中
のトルエン２３００＋ａｇに溶解した。この透明な貢色
溶液を油浴中に還流下で４Ｌｆ間加熱　　　　　　）し
た、この反応により水８ａｊ２を生じた。反応混合物を
真空下で濃縮して黄褐色の粘性油が得られ、次にこのも
のを温クロロホルム４００＋ａｊ！、次いでエーテル５
００ｓｊ！で希釈した。室温に冷却し、　　　　　　ニ
ー夜冷凍し、粗製の目的生成物を生じ、このものをエー
テル／クロロホルム（１：５：１、ｖ／ｖ）３１と共に
破解し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ）を用
いたＴＬＣによって均一な結晶性生成物を得た。 実施例１２ 実施例１１のシスル７アイド（１５，０ｇ、　２３゜６
ミリモル）を乾燥した容量２βのフラスコ中に入れた。 クロロホルム（１１５ｍｌ、塩基性アルミナを通して乾
燥したもの）を加え、反応混合物をアルゴン下で５分間
攪拌した。無水トリフルオロ酢酸（１００ｇ、４フロミ
リモル）を一度に加え、生じた混合物をアルゴン下にて
室温で５時間攪拌した。反応混合物を３５℃で濃縮し、
真空下で乾燥しくｌＪフルオロ酢酸を追い出すために乾
燥トルエンを用いた）、粗製のイミドを得た。 実施例１３ 実施例１２の粗製のイミド（１８，２ｇ、２３゜６ミリ
モル）を塩化メチレン（１００ｍｊ！、塩基性アルミナ
上で乾燥したもの）にアルゴン下で溶解した。反応溶液
を一１０℃に冷却し、酸化カルシウム（２，６５ｇ、４
７．３ミリモル）を加えた。 臭素（塩化メチレン中の０．１９５Ｍ溶液６５ｍｊ２゜
１０、’ｌリモル）を１５分間にわたって滴下し、生じ
た混合物を１０分間攪拌した（浴温−５℃乃至−１０℃
間）。冷ジエチルエーテル（２９−Ｏｍｊり及び石油エ
ーテル（２５０ｍｊりの混合物を加え、生じた混合物を
１０分間攪拌した。混合物をセライトのベッドを通して
濾過し、清液を濃縮し、真空下で乾燥して泡状物を得た
。この泡状物を冷アセトン（２７５ｍｌ）／水（７５ｍ
ｊりに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１６ｍＡ）
を５分間にわたって加え、溶液のｐＨ値を７．３〜７．
５間にした。 酢酸エチル（６００ｍ４）を加え、生じた層を分離した
。有８！層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、３ａ−及ｖ３β−ブ
ロモメチルペナムの混合物として粗製の物質を得た。こ
の粗製の物質をウォータース・プレプ（Ｗａｔｅｒｓ　
　ｐｒｅｐ）　５００５Ｎ置を用いて高速液体クロマト
グラフィーにかけた。分離するために２本のカラムを用
いた。この物質を流速２５０ｍｊ！／分で酢酸エチル−
ヘキサン（２：３　）で溶離してブロマイドを得た。３
α−及び３β−ブロモメチル化合物の完全な分離ではな
かった。３β−ブロモメチル化合物はやや極性が小さか
った。 従って、ブロモメチルペナムを含む最初の７ラクシヨン
を、３β−ブロモメチル化合物が増加するように、別に
保存した。 実施例１４ 実施例１３のブロマイド混合物、即ち、７ラクシヨン２
〜５（８，５５ｇ、１５．６ミリモル）をＮ、Ｎ−ツメ
チルホルムアミド（１５０ｍｊ！、４ａ分子ふるい上で
乾燥したもの）に溶解し、得られた溶液を一３５°Ｃに
冷却した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ａ分子ふ
るい上で乾燥したもの）９０ｍｊ！中の１．５−ジアザ
ビシクロ［５，４，Ｏｌウンデク−５−エンを２０分間
にわたって滴下し、得られた溶液を１５分間攪拌した。 反応混合物を水冷した０、ＩＮ塩酸（２５０ｖｊり中に
注ぎ、酢酸エチル（４００ａ＋ｊりで抽出し、生じた２
相を分離した。有機層を水冷した０、ＩＮ塩酸（２５０
ａ＋１）、次に１：１水−飽和塩化す）　＋７ウム溶液
で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮し、真空下で乾燥した。粗製の三環式化合物をスタ
イル・７ラツシーＬ（Ｓ　ｔｉｌｌｅ　　Ｆ　１ａｓｈ
）法に　　　　　　　−よって、溶離剤としてクロロホ
ルム（１５）−酢酸エチル（１）を用いてクロマトグラ
フィーにかけた。 所望の７ラクシヨンを合液した（この反応条件下では、
３β−ブロモメチル化合物が多量に未反応で残った）。 このものをα−シクロプロピル化合物によって共溶離し
た。結晶化させた際、純粋なａ−シクロプロピル化合物
が得られ、このものは実施例５により得られた物質と同
一であった。 実施例１５ −５−チア−１−７トリシクロ　４．２．Ｏ６０２！４
オクタン−２−カルボン酸ナトリウム−実施例１４のシ
クロプロピル化合物（６０Ｂ、０．１３ミリモル）を１
０％ｐｄ／Ｃ（６３Ｂ）、酢酸エチル（６ＩＩｌｊり及
び０．０５Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（２、６ｍｆｆ１
　、　ＮａＨＣＯｓ　０　、　１３ミリモル）の混合物
に加えた。この混合物をマグネティク・スターラーでは
げしく攪拌しながら、大気圧及び室温で２時間水素添加
した。水素を合計５゜５＋ｎｌ（理論量の４７％）を吸
収した。反応混合物を予備洗浄したセライトを通して濾
過した。一部の触媒がしみだした。相を分離し、酢酸エ
チル層を水（５ミリ）で洗浄した。水性洗液を水性反応
相に加え、真空下で約０．５ｍｊ！の容量に濃縮した。 この濃縮物をＣ−１８ＳＥＰ−ＰＡＫカートリッジ（Ｗ
　ａｔｅｒｓ　　Ａ　５ｓｏｃ、）に詰め、水で溶離し
た（２４７ラクシヨン、各０．５ｍ１）。７ラクシヨン
２０〜２４は純粋な目的生成物を含有していた（ＴＬＣ
シリカ、ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ，８５：９：６
、ｖ／ｖ／ｖ％ＲｆＯ，６２、凍結乾燥後）。 ７ラクシヨン１０〜１９は２つの生成物の混合物を含有
していた［ＴＬＣシリカ、ＥｔＯＡｃ　　Ａｃ０Ｈ−Ｈ
２Ｏ，８５：９：６、Ｖ／Ｖ／ＶＳＲｆＯ０（。 ２（大部分）、Ｒｆｏ、５０（小部分）、凍結乾燥後１
゜この混合物をウオターズの分析用ＨＰＬＣによってワ
ットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）Ｍ　９−　ＯＤ　Ｓ　２　
（逆相）でクロマトグラフィーにかけたく溶媒プログラ
ムＮｏ。 ６．１５分間流出、流速４ｔｎｌ１分、ＣＨ３０Ｈｉ０
θ％）、大部分の成分を捕集し、真空下で濃縮してメタ
ノールを除去し、凍結乾燥し、目的生成物を得た。 実施例１６ フエニルアセチルアミド９４．０１１１１１（０，２ミ
リモル）から製造した（２Ｒ−（２α、４α、６β、７
α）１−４−メチル−８−オキソ−７−７ミノー５−チ
ア−１−７ザトリシクロ［４，２，０，０２１’１オク
タン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエ
ステルの溶液（実施例９参照）を０°Ｃで攪拌し、一方
、５−（２−チェニル−アセチル）メルカプトベンズオ
キサゾール５０ｍｇ（０，１８０ミリモル）を１度に加
えた。１時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯコ２ｍＪ
２を加え、攪拌を０℃で更に１時間続けた。有機層を分
離し、無水Ｍｇ５Ｏ。 上で乾燥し、この溶液を２ＩＩＩＮの容量に濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィーにより（シリカゾル、１
０　：３　：９ｍ化メチレン／酢酸エチル／ヘキサン）
、所望のアシル化された三環式化合物を得た。 実施例１７ メタノール−テトラヒドロ７ラン（１：ＩＨ０ｍｌ中の
実施例１６の生成物（２７ｍｇ、　０．０５７ミリモル
）の溶液を、炭素に担持させた１０％パラジウム３０Ｉ
Ｉ１ｇを用いて、大気圧下で水素添加した。２時間後、
セライトを通して濾過することによって触媒を除去し、
新しい触媒３０ＬＩ１ｇと替えた。 水素添加を２時間続け、混合物を再びセライトを通して
濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（
５ミリ）に溶解し、水（２ｍｊり及び炭酸カリウム（０
，１Ｍ溶液５７０μｇ、ｏ、０５７ミリモル）を加え、
この混合物を１５分間攪件した。水相を分離し、有機相
を水１ｍｊ！で洗浄した。 水性部分を合液し、逆相クロマトグラフィーによって精
製しＥワットマンＭ９−パーティシル（Ｐａｒｔｉｓｉ
ｌＨ０−ＯＤＳ−２、直線グラノエント、０〜１００％
、水中のメタノール１、灰色がかった白色の凍結乾燥し
た粉末として目的生成物を得た。 実施例１８ 酢酸エチル（８１ＩＩＡ）中（７）［２Ｒ−（２ａ、４
　Ｑ、６β、？ｆｆ）］−］４−メチルー８−オキソー
７−７ミノー５チア−１−７ザトリシクロ［４，２，０
゜Ｑ　２，４］オクタン−２・−カルボン酸（４−ニト
ロフ工二ル）メチルエステル［フェニルアセチル化合物
（０，２ミリモル）から製造１溶液を室温にて５−（２
−ベンゾチアゾリル）−２−７ミノー４−チアゾールグ
リオキシレー）（Ｚ）−〇−メチルオキシム（６０曽ｇ
、０．１８ミリモル）で処理した０反応混合物を真空下
で約３−１に濃縮し、室温で１．５時間攪拌した。反応
終了後（ＴＬＣ％ＳｉＯ□／ＥｔＯＡｃによって決定）
、混合物を水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、塩水で洗浄し、そし
て乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）、７ラツシユカラムクロマ
トグラフイー、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン＝３：１、を用い
て精製し、目的生成物を得た。Ｒｆ＝０，３３＊ＳｉＯ
２／ＥｔＯＡｃ。 実施例１９ 実施例１８の目的生成物（３３ｍｇ５０．０６ミリモル
）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）及び酢酸エチル（２ｍ
ｊり／水（３ｍｊり中の０．１　Ｍ　Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ
溶液（０７ａ＋Ａ）の混合物を大気圧及び室温で１．５
時間水素添加した。水層を分離し、真空下にて１０℃で
約１ｍｌに濃縮した。Ｃ１，セパツク（Ｓ七ｐｐｍｋ）
により水で溶離して精製し、凍結乾燥後、目的生成物を
得た、Ｒｆｏ、２５．５ｉＯｚ／ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ
：ＨｚＯ（６０：３：１）。 実施例２０ ［２Ｒ−（２ａ　＊　４　ａｔ　６β、Ｔａ）］−］４
−／チルー８−オキソ−７−アミノ５−チア−１−７ザ
トリシクロ［４，２，Ｏ，Ｏ”＝’ｌオクタンー２−□
カルボンＩＩ（４−ニトロフェニル）メチルエステル［
フェニル７セチル誘導体（１４０Ｂ’、　０．３ミリモ
ル）から製造したちの］の塩化メチレン溶液に２−［［
［［２−アミノ−４−チアゾリルＪ−［（２−ベンゾチ
アゾリルチオ）カルボニル１メチレン］アミノ］オキシ
］−２−メチルプロピオン酸ｐ−二トロベンノル（１４
３，２ａ＋ｇ、０．２５７ミリモル）を加えた。生じた
溶液をアルゴン雰囲気下にて室温で３時間攪拌した６反
応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化
ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、次に濾過した。炉液を１３．３ミリ
バールの真空下にて１５℃で中容量に濃縮し、次に７ラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカゲル；酢酸エチル−
ヘキサン７：３で溶離）によって精製し、目的生成物を
得た：ＮＭＲスペクトルは所望の生成物及びトリーｎ−
プロとルホス７二一トの存在を示した。 実施例２１ Ｎ、Ｎ−クメチルホルム７ミド（５，０ｍＡ、分子ふる
い（４Ａ）で乾燥したもの）中の実施例２０の目的生成
物（７９，１ｖａｇ、　０．１０８ミリモル）を、１０
％Ｐｄ／Ｃ（８０，０１１１１）の懸濁液の存在下にお
いて、室温及び１気圧下で２時間水素添加した。この溶
液をセライトを通して濾過した。炉液を１．３３ミリバ
ールの真空下にて２３℃で濃縮してゴムにし、このもの
を重炭酸ナトリウム（１８、ｌａｅｇ、０．２１５ミリ
モル）の水溶液の存在下において中容量のメタノールに
溶解した。この均質混合物を２，３分間攪拌し、次に脱
イオン水を加えた。これを酢酸エチルで２回洗浄した。 有機洗液を脱イオン水で１回逆洗浄した。水性抽出液を
合液しくｐＨ値７．０）、１．３３ミリバールの真空下
にて２０℃で中容量に濃縮し、このものをカラムクロマ
トグラフィー（ＨＰ−２０樹脂、水）で精製し、淡黄色
の固体として目的生成物を得た。 実施例２２ ａ−ヒドロキシフェニル７セチルアミノ　−４−メチル
−８−オキソ−５−チア−１−７トリＤ−マンデル酸（
１４ｍｇ、　０．０９２ミリモル）、シシクロヘキシル
カルボノイミド（１９ｍｇ、　０゜０９２ミリモル）及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３■、０．０
９６ミリモル）を合わせ、クロロホルム（４ａ分子ふる
い上で乾燥したもの）２１に溶解した。この溶液を塩水
−水浴（−２〜０℃）中で冷却しながら、アルゴン下で
４０分間攪拌した。［２Ｒ−（２ｆｆ、４　ｆｆ、６β
、７ａ）］−］４−メチルー８−オキソ−７−アミノ５
−チア−１−７ザトリシクロ［４，２，０，０２＝４］
オクタン−２−カルボン酸（４−二トロフェニル）メチ
ルエステル［フェニルアセチル誘導体０．１ミリモルか
ら製造したもの］の酢酸エチル溶液を加え、この混合物
を真空下で約３ｍＡの容量に濃縮した。 −２〜０℃で３．５時間放置した後、反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、分液ロートに移し、塩水（２Ｘ５ｍｌ
）及び飽和重炭酸す）　＋７ウム水溶液（２Ｘ５ｍｌ）
で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥しくＷｉｇＳ
　Ｏ４）％真空下で濃縮し、シリカ上でクロマトグラフ
ィーにかけ（プレート、２０Ｘ２ＯＣ論、厚さ０．２５
鋤ｌ、酢酸エチル／塩化メチレン、１：４ｖ／ｖ）、目
的生成物を得た。この生成物を酢酸エチル／塩化メチレ
ン／ヘキサンの混合物から結晶させた：融点１８３〜１
８７℃。 実施例２３ マグネティク攪拌子を含む２５ｍ１の丸底フラスコ中の
酢酸エチル（９１）、重炭酸ナトリウム（８ｍｇ、０．
０９５ミリモル）及び水（２ｍｇ）に１０％ｐ　ｄ／　
Ｃ（４６ｍｇ）を加えた。内容物を水素雰囲気下にて、
水素の吸収が終了するまで（約３０分間）、大気圧及び
室温（２２℃）で攪拌した。実施例２２による生成物（
４６ｍｇ、　０．０９５ミリモル）を加え・この不均質
混合物を水素下にて２時間はげしく攪拌した０合計５ｍ
ｌの水素を吸収した０反応混合物をセライト（水で予備
洗浄したもの）を通して濾過した。フィルターケーキを
水ですすぎ、すすぎ液を炉液と合液した。水相を分離し
、真空下で約１ｍｌに濃縮した。この濃縮物をスウイン
ネツクＸ（Ｓｗｉｎｎｅｘ）ＧＳ（０，２２μ輸）フィ
ルター及び２本の直列Ｃ−１８５ＥＰ−ＰＡＫＳに通し
た。水で溶離し、凍結乾燥した後、目的生成物を得た。 実施例２４ 乾燥ＣＨＣ１３（３ｗｒｌ　）及びＤＭＦ（０，ＩＩＩ
Ａ　）中のＤ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ７
エ二ル酢酸（８５，５ｍｇ、０．３ミリモル）及びＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、　０．３ミ
リモル）の溶液にＮ、Ｎ’　−シシクロヘキシルカルポ
ノイミド（６６ｍｇ、　　０．　３３ミリモル）を加え
、混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨＣ１３（８１Ｊ
２　）中の［２Ｒ−（２ａ、４ａ、６β、７ａ）１−４
−メチル−８−オキソ−７−７ミノー５−チア−１−７
ザトリシクロ［４，２，０，０２＝’ｌオクタン−２−
カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル［フ
ェニルアセチル誘導体（１４１ｍｇ、　０．３ミリモル
）から製造したもの］の溶液を加え、反応混合物の総容
量を真空下で約３ｍＡに減少させた。 ０℃で１．５時間攪拌した後、水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（
１，５ｍｊりを加え、同一温度で３０分間攪拌した。 反応混合物をＣＨＣＩｚ（１０ｔａｌ　）に溶解し、水
（３ｖａｌ　）で洗浄した。有機相を乾燥し、（Ｎａ２
ＳＯ４）、そして２ｔａｌに濃縮した。エーテル（３ｍ
ｇ）を加え、混合物を濾過してウレア副生成物を除去し
た。母液を蒸発させて約１．５＋Ｊにし、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ）上で１０
％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　　ＣＨＣ＋　３で溶離して精製し
、目的生成物を得た：Ｒｆ＝０．３５（１０％ＥｔＯＡ
ｃ−ＣＨＣ１３）。 実施例２５ 無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例５のシクロプ
ロピル化合物（９３，Ｏｍｇ、０．２ミリモル）のアル
ゴン雰囲気下にて一３０℃で攪拌された溶液に、ｔｅｒ
ｔ、−ブチルヒドロクロライド（３２，３ｍｇ、０．２
７ミリモル）及びメタノール性すチウムメチレート溶Ｑ
（ＬｉＯＭｅ８ｍｇを含む１７０μＮ、０．２ミリモル
）を同時に加えた。−３０℃で３０分間攪攪拌た後、混
合物をＨＰＬＣによって精製しくワットマンＭＯ，パー
ティシル１０、溶媒混合物Ａ中の溶媒混合物８２５％〜
７０％直線グラノエント；Ａ＝イソオクタン／ジクロロ
メタン１：２；Ｂ＝酢酸エチル／ジクロロメタン１：２
）、回収した出発β−ラウタム、生成物のβ−ラウタム
開環メチルエステル及び出発物質の混合物、並びに淡黄
色の粘つく固体として所望のメトキシル化された生成物
を得た。 実施例２６ 無水テトラヒドロ７ランーメタノール（１：１．５ｍ１
）中の実７１１ＨＭ２５のｐ−二トロペンシルエステル
（２５ｍｇ、　０．０５　ミリモル）の溶液を炭素に担
持させた１０％パラジウム（２８ｍｇ）上で大気圧下に
て水素添加した。２時間後、触媒をセライトに通して濾
過によって除去し、セライトをメタノール（３Ｘ２ＩＩ
ｌｊ２）で洗浄した６合液した炉液及び洗液にＮａＨＣ
Ｏ＊（４，４Ｂ１０．０５ミリモル）を含む重炭酸ナト
リウム水溶液（８ｍｊりを加え、容量を５ｍｊ！に濃縮
した（真空下、大気圧）。得られた溶液をジクロロメタ
ン（ＩＸ３ｍｌ）で抽出し、次に水層を逆相液体クロマ
トグラフィーによって精製しくワットマン間９−パーテ
ィシル１Ｏ−ＯＤＳ−２、直線グラジェント０〜１００
％メタノール／水）、白色の凍結乾燥した粉末として目
的生成物を得た；融点１５９Ｘ１６１℃。 実施例２７ ［２Ｒ−（２Ｑｔ４（ｒ、６β、７ｃｒ）］−］４−／
チルー８−オキソー７−７ミ／５−チア−１−７ザトリ
シクロ（４，２，０，０２菅４］オクタン−２−カルボ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル（１２６ａ
＋ｇ、０．２６９ミリモル）を実施例９の実験方法に従
って製造した。 その後、フェニルマロン酸モノ−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（０，８５ｕＨ１０，２６９ミリモル）をチオニ
ルクロライド（０，２５＋ｎＪ！　、　３．　４９ミリ
モル）に溶解した。この溶液を７０℃に１時間加熱した
。室温に冷却した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を真
空下でトルエンと共に蒸発させな。次に粗製の酸塩化物
を乾燥クロロホルム（２ＩＩｌｌ）に溶解し、実施例９
に従って製造した塩基性　　　　　　ｉの脱アシル化混
合物に０℃で加えた。この混合物　　　　　　ｌをアル
ゴン雰囲気下にて一り℃〜θ℃で２時間攪拌した。相を
分離し、水相を酢酸エチル（２×１０−りで抽出した。 酢酸エチル抽出液を有機相と　　　　　　　を合液し、
次にこのものを飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｘ１０ｍｌ
）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ、よ、１、ｔＦｉ
Ｌ、＊□、。０、ツー、Ｉ１、゛ カデル［３５ｇ、カラム；溶離剤として酢酸エチル　　
　　　　　ｊ／ヘキサン／塩化メチレン、１：２：３、
（Ｖ／Ｖ／Ｖ）　　　　　　　ｉ。 １上でクロマトグラフィーにかけ、真空下で乾燥　　　
　　　　ｈした後、粘性油として目的生成物を得た。　
　　　　　　　　　ｊ１″″″′°１ −５−チア−１−７ｔとＬ辷ムμｍ土工じし、Ｊ工０２
！４オクト−７−イルアミ７　カルボニルベ蒸留したテ
トラヒドロ７ラン（３ｍｊり中の実施例２７の目的生成
物（４２Ｂ、０．０６５ミリモル）の溶液を乾燥ＴＨＦ
（２ｍｇ）中の予備水素添加した触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ
，４２ｍｇ）に加えた。混合物を水素雰囲気下で３時間
攪拌した。混合物を予備洗浄したセライトを通して濾過
し、フィルターケーキをＴＨＦですすいだ、溶液及びす
すぎ液を合液し、重炭酸ナトリウム（０，１３ミリモル
）を含む水（２ｍｇ２）で処理した。はげしく混合した
後、水相をエーテル（２Ｘ１０ｍＡ）で洗浄し、真空下
で濃縮した。濃縮物を逆相Ｃ−１８カラム（１０ｇ１フ
ラツシユ、溶離剤として水）でクロマトグラフィーにか
け、凍結乾燥した後、白色粉末と−して目的生成物を得
た。 実施例２９ ５−チア−１−７トリシクロ　４，２．ＯｏＱ　２，４
オクタン−２−カルボン クシクロへキシルカルボジイミド（１０２ｍｇ。 ０．４９ミリモル）をマグネテイクスターラーで攪拌し
且つ氷水浴中で冷却しながら、ジクロロメタン（３ｍｇ
）中のシアノ酢酸（３９ｍｇ、　０．４５ミリモル）及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７３，４
１１１［１，０，４８ミリモル）の懸濁液に一度に加え
た。９０分後、この懸濁液に［２Ｒ−（２α１４ａ、５
β、７α）１−４−メチル−８−オキソ−７−［（フェ
ニルアセチル）アミノ］−５−チアー１−７ザトリシク
ロ［４，２，０，０２＝４］オクタン−２−カルボン酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステル［溶媒として酢
酸エチルの代りにジクロロメタンを用いて上記方法によ
って、

【２Ｒ−（２ｆｆ、４α、６β、？ｆｆ）］−］
４−メチルー８−オキソ−７−（フェニルアセチル）ア
ミノ１−５−千７−１−７ザトリシクロ［４，２，０，
０２＝’ｌオクタン−２−カルボン酸（４−二トロフェ
ニル）メチルエステル（２０８，２Ｂ、０．４４ミリモ
ル）から製造したもの］の乾燥した（ＭｇＳ　Ｏ、）溶
液を加えた。混合物を氷水浴中で冷却しながら２時間攪
拌し、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物は透明な
溶液になり、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
た（フラッシュクロマトグラフィー、１５０ｇ、溶媒と
して酢酸エチル−ジクロロメタン、１：４．７ラスコ当
り１００ｍｊ！捕集）。 フラスコ６〜１０を合液し、濃縮し、粗製の［２Ｒ−（
２β、４β９６０，１β）］　　７−［（シフ／７セチ
ル）アミノ１−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１
−７ザトリシクロ［４，２，０，０”ｌ’ｌオクタン−
２−カルボン酸（４−二トロフェニル）メチルエステル
が得られ、このものを更に精製せずに次の工程に用いた
。 粗製の中間体（７１，６ｍｇ、０．１７ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン（１０ｍＡ）に溶解し、炭素に担
持させた１０％パラジウム（８０１ｇ）と混合した。こ
の混合物を大気圧及び室温で、水素の吸収が止まるまで
（約２時間）、水素添加した。反応混合物をセライ（ア
セトニトリルで予備洗浄したもの）を通して濾過し、フ
ィルターケーキをアセトニトリル（２０ｍｊりで洗浄し
た。溶液及び洗液を合液し、水（２０ｍＡ）中の重炭酸
ナトリウム（１４，４ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液
に加えた。 この溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。 生じた水溶液を水で希釈して約２０ｍｊ！にし、等容量
のジクロロメタンで抽出した。層を分離した　　　後、
水相を減圧下で再び歩容量に濃縮した。生じた黄色沈殿
物を濾過によって除去した。溶液を水でＳｍ１ｔに希釈
し、逆相クロマトグラフィーによって３回精製した（ワ
ットマン・パーティシルＭ９．１０／２５．０ＤＳ−２
カラム、流速４ａ＋ｊ！／分、溶媒として水、５ｍ１−
注入ループのインノエクター使用）。目的生成物は保持
時間９〜５分間で溶離された。２つの流出７ラクシヨン
を合渡し、凍結乾燥した後、白色固体を得た。 実施例３０ １−７　トリシクロ　４．２．０，０２菅４オク汐ソー
２−カルボン１＝ニブニ］ユ９　ｒとＵ粗製の［２Ｒ−
（２ａ、４　ａ、６β、７ａ）］−］４−メチルー８−
オキソー７−７ミノー５チア−１−７ザトリシクロ［４
，２，０，０”’］オクタンー２−カルボン酸（４−ニ
トロフェニル）メチルエステル［塩化メチレン中の７−
［（フェニルアセチル）アミノ］同族体から実施例９の
実験法に従って製造したちの１の溶液（１８６，８ｍｇ
、０．４ミリモル）に、塩化メチレン（２，０ｍ１）中
のｐ−）ルエンスルホン酸−水和物（５７，Ｏｍｇ、０
．３ミリモル）及びトリエチルアミン（４２μＡ、０．
３ミリモル）の溶液を加えた。生じた混合物に０℃で、
Ｎ−ホルミルヘキサメチレンイミンのツメチルアセター
ル（純度８９％：５２０＋ａｇ、２．ロアミリモル）を
加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて０℃で一夜
攪拌した。溶媒を１４６．：１リパールの真空下にて１
０℃で除去した。粗製の残渣を酢酸エチルで２回抽出し
、脱イオン水で３回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で１
回、脱イオン水で２回逆洗浄した。酢酸エチル抽出液を
合液し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し
た。　ｔＰ液を真空下で濃縮乾固させ、粗製の暗色油と
して表題化合物のｐ−二トロベンジルエステルを得た。 この油を１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ａ＋ｇ）の存在下にお
いて酢酸エチル（４，Ｏａ＋ｊりに溶解した。この混合
物に脱イオン水（４，Ｏｍｊり中の重炭酸ナトリウム（
３４，Ｏｍｇ、０．４ミリモル）の溶液を加えた。生じ
た混合物を水素（１気圧）下にて周囲温度で２時間攪拌
した。混合物をセライトを通して濾過し、水及び酢酸エ
チルで洗浄した。水性部分を酢酸エチルから分離した。 有機部分を脱イオン水で１回洗浄した。水性抽出液を合
液し、真空下にて２０℃で別の容量に濃縮し、このもの
をカラムクロマトグラフィーによって精製しくＨＰ−２
０樹脂、１０〜２０％ＣＨ，ＣＮ／水）、淡黄色の固体
として粗製の目的生成物を得た。このものを更に高速液
体クロマトグラフィーによって精製しくワットマン・パ
ーティシルＭ９　１０／２５０ＤＳ−２：ＣＨ，ＣＮ／
水）、無色の固体として純粋な目的生成物を得た。 実施例３１ 塩化メチレン中の粗製ｙ＞　［２Ｒ−（２ａ　ｔ　４　
ａ　＊　６β、７ａ）］−］７−７ミノー４−メチルー
８−オキソ５−チア−１−７ザトリシクロ［４，２，０
゜Ｑ　２，４］オクタン−２−カルボン酸（４−二トロ
７工二ル）メチルエステル［実施例９において！ｌ！遺
した如きもの（１４０，ｌａｇ；０，３ミリモル）】の
溶液に脱イオン水（５，０醜り中の重炭酸カリウム（７
５，０−ｇ、０．７５ミリモル）の溶液を加えた。 生じた混合物に０℃でフェノキシ７セチルクロライド（
２０，７μｚ、ｏ、ｉｓミリモル）を加えた。 反応混合物を０℃で２時間攪拌した１反応をＴＬＣ’？
監視した８次に混合物を室温にし、更に３０分間攪拌し
た。飽和重炭酸す）　＋７ウム溶液を加え、２．３分間
攪拌した。有機層を水性部分から分離した。水性部を更
に塩化メチレンで１回抽出し、有機抽出液を塩水で１回
洗浄し、次に合液し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
。混合物を濾過し、炉液を１３．３ミリバールの真空下
にて１０℃で濃縮してほぼ乾固させた。粗製の物質を７
ラツシユクロマトグラフイーによって精製しくシリカゲ
ル、ＣＨ２ＣＩ　２　　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　−ヘキサン
、７０／１　　　　　　　　　’□ ０／２０）、そのｐ−ニトロベンノルエステルとし　　
　　　　　１で表題の化合物を得た。 上記のエステル（２９，２ｍｇ；０．０６０３ミリモル
）をＴＨＦ（５，Ｏｔｍｌ　）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（６
０、ＯＢ）の存在下において周囲温度及び１気圧下で１
１八時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過
した。炉液に脱イオン水中の重炭酸ナトリウム（５，０
６＋ｓｇ、０．０６０３ミリモル）の溶液を加えた。混
合物を攪拌し、有機溶媒を１３．３ミリバールの真空下
にで２０℃で除去した。 水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を脱
イオン水で１回逆抽出した。水性部分を合渡し、１．３
３ミリバールの真空下にて２０℃で少容量に濃縮し、次
にこのものをカラムクロマトグラフィーによって精製し
くＨＰ−２０樹脂、１０〜２０％ＣＨ，ＣＮ／水）、淡
黄色の固体として目的生成物を得た。このものを更に高
速液体クロマトグラフィーによって精製しくワットマン
・パーティシルＭ９　１０／２５　０ＤＳ−２：ＣＨ。 ＯＮ／水）、純粋な目的生成物を得た。 実施例３２ エステル 無水クロロホルム（４＋ａｊり中の２−メルカプトベン
ゾチアゾール（４２＋＋＋ｇ、　０．　２５ミリモル）
及びＤ−２−［（（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジニル）カルボニル」アミノ」フェニル酢酸（
８０ｍｇ、　０．２５　ミリモル）の周囲温度で攪拌さ
れた溶液に、ジクロロメタン（１鋤ｌ）中のジシクロヘ
キシルカルボシイミド（５２ｉ＊ｇ、　０．２５ミリモ
ル）を加えた。生じた混合物を室温で３時間攪拌し、濾
過してシシクロヘキシルクレアを除去し、そして炉液を
直接カップリング工程に用いた。 実施例３３ ステル ベンゾトリアゾリルチオ酸のジクロロメタン溶液に室温
で、ｐ−ニトロベンジル−６β−アミノ−（２，３）−
α−メチレンペニシラネート［本質的にすでに述べた如
くして、ｐ−ニトロベンツルー６β−（フェニル７セチ
ル）アミノ−（２，３）−１−メチレンベニシラネート
（１１７−ｇ、０．２５ミリモル）、五塩化リン（５７
，５ｍｇ、０．２７ミリモル）、ピリノン（２５μＪ、
０．３１ミリモル）及びｎ−プロパツール（１８５μＮ
、２．Ｓミリモル）から製造したもの１の乾燥した（Ｎ
ａｚＳＯ４）クロロホルム溶液（７鋤ｌ）を加えた。得
られた溶液を周囲温度で２時間攪拌し、フラッシュクロ
マトグラフィーによって一部精製した（シリカ、溶離剤
として酢酸エチル）、更に精製なＨＰＬＣによって行っ
た（ワットマンＭ−９パーティシル１〇−２５，２０分
間にわたる直線グラジェント、溶媒混合物Ａ中のθ〜５
０％溶媒混合物Ｂ：Ａ＝ノクロロメタン／酢酸エチル２
：１、Ｂ＝ククロａメタン／酢酸エチル１：１）。大部
分の成分を同一カラム上で再びクロマトグラフィーにか
けた（２０分間にわたる直線グラジェント、溶媒混合物
り中の２５〜３５％溶媒混合物Ｃ１Ｃ＝クロロホルム／
イソプロパツール９５：５、Ｄ＝ジクロロホルムイソオ
クタン８０：２０）。これによって２種の比較的純粋な
７ラクシヨンを得た。第一７ラクシヨンはβ−ラクタム
環を含まず［Ｉ　Ｒ，ＮＭＲ，単離した固体についで］
、一方、第一７ラクシヨンの溶媒を除去した際、白色粉
状固体として所望のアシル化されたβ−ラクタムを得た
。 実施例３４ 無水テトラヒドロフラン（１ｍｊり中の実施例３３によ
るｐ−ニトロベンジルエステル（２５ｍｇ、０゜０３８
ミリモル）の溶液を無水テトラヒドロ７ラン（３■ｌ）
中の予備水素添加した炭素に担持させた１０％パラジウ
ムの懸濁液に加え、生じた混合物を水素下にて大気圧下
で攪拌した。２時間後、セライトを通して濾過によって
触媒を除去し、セで洗浄した６合液したｔｒｓ液及び洗
液に重炭酸ナトンライト及び触媒をテトラヒドロ７ラン
（２Ｘ３ｍｊりリウム水溶１［（８ｍｌ　、Ｎ　ａＨＣ
Ｏ３，３，５１ｍｇ、０゜０４ミリモル含有）を加え、
容量を５−ｊ！に減少さ　　　　　　１、せた（真空下
、周囲温度）。生じた溶液をジクロロ　　　　　　□ メタン（２Ｘ３ｍｌ）で抽出し、水層を逆相液体り　　
　　　　・ロフトグラフィーによって精製しくワットマ
ン間９−パーティシル１０−ＯＤＳ−２、直線グラジェ
ント、水中の０〜４０％アセトニトリル）、凍結乾燥し
た白色粉末として表題のピペラジニル三環式化合物を得
た。 実施例３５ ジシクロへキシルカルボジイミド（８６，７ｍｇ。 ０．４２ミリモル）を室温にてマグネテイクスターラー
で攪拌しながら、酢酸エチル（３ｍｊり中の［［（２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル１アミノ］
フエニル酢酸（９６，’ｌ＋ｇ、　０．　３７ミリモル
）及び２−メルカプトベンゾチアゾール（６７、Ｏｍｇ
、０．４０ミリモル）の溶液に１回に加えた。白色沈殿
が生じた。１時間後、この懸濁液にｐ−ニトロベンジル
−６β−アミノ−（２，３）−ａ−メチレンベニシリネ
ー）［実施例９に述べた如＜Ｌｔｌ”、ｐ−ニトロベン
ツルー６β−（フェニル７セｆ）し）アミノ−（２，３
）−ａ−メチレンベニシリネート（１９８，６ｍｇ、０
．４２ミリモル）から製造したもの］の乾燥した溶液（
ＭｇＳＯ＜）を加えた。この混合物を室温で更に２時間
攪拌した。不溶性物質を炉別し、炉液をシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた（フラッシュクロマトグラ
フィー、シリカゲル１２０ｇ、溶媒として酢酸エチル、
７ラクシヨン当り１００ｍｊｌ捕集）。７ラクシヨン５
〜１０を合液し、そして濃縮した。残渣を溶媒として２
−プロパノ−ルークロロホルム（５：９５ｖ／ｖ）を用
いて、分取型薄層クロマトグラフィー［２０ｃＩ１１×
２０ｃＬ１１プレー）１０枚、厚さ０゜２５ｍ５、イー
・メルク（Ｅ、’Ｍｅｒｃｋ）、シリカゲル６０Ｆ−２
５４］によって再びクロマトグラフィー′２”“・４１
”Ｌ″“・Ｒ１１０・“９８．・有するバンドを捕集し
た。目的生成物を酢酸エチル−２−プロパツールで溶離
し、濃縮し、純粋な目的生成物を得た。 実施例３６ と１ 実施例３５の目的生成物（６０＋ｇ、０．１ミリモル）
を乾燥テトラヒドロ７ラン（１０＋ａｊりに溶解し、炭
素に担持させた２０％パラジウム（６０ｍｇ）と混合し
た。この混合物を水素１気圧下にて室温で２時間攪拌し
た。更に触！（６０ｍｇ）を加え、水素の吸収が止まる
まで（他の４５分間）、水素添加を続けた。反応混合物
をセライト（テトラヒドロ７ランで予備洗浄したもの）
を通して濾過し、フィルターケーキを乾燥テトラヒドロ
７ラン（１０ｍ２）で洗浄した。炉液及び洗液を合液し
、水（２０曽ｊＩ）中の重炭酸ナトリウム（１０Ｂ、０
．１２ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を減圧下
で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。生じた■ ＊″ａｓ″”４＠ｆｌｙ＞　９９　ａ　ｏ　／　９　＞
　ｆｆ１ｔｌｆＨｔｓ　Ｌ“、／Ｉ　　　　　ｉを分離
Ｌ−“後・水相を更１：減圧下１少容量１：濃縮　　　
　　　　ｉした。黄色の沈殿物を生じた。この懸濁液（
約２論　　　　　　　Ｉ！）を濾過し、炉液を水で希釈
して４ｒａｌにし、逆　　　　　　　１相クロマトグラ
フイーにかけた（ワットマン・バ　　　　　　　　ヅー
テイシルＭ９．１０／２５　０ＤＳ−２カラム、流速４
ｍｌ／分、３０分間、水乃至水中の４０％アセトニトリ
ルの直接プログラム、５ｍ１−注入ループによるインジ
ェクター使用）。目的生成物を保持時間１６分で溶離し
た。適当な７ラクシヨンを合液した後、凍結乾燥により
白色固体として目的生成物を得た。 実施例３７ ０−ホルミル−Ｄ−マンデル酸（５８，２Ｂ。 ０・　３２３ミリモル）を７０°Ｃにて過剰量のチオニ
ルクロライド（３７，７μＪ、０．５１７ミリモル）で
２時間処理して、（Ｒ）−１−（ホルミルオキシ）−ベ
ンゼンアセチルクロライドを製造した。 室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。 トルエンを加え、真空下での蒸発をくり返し行った。次
に（Ｒ）−（７−（ホルミルオキシ）−ベンゼンアセチ
ルクロライドを乾燥クロロホルム（４β分子ふるい上で
保存したもの、２ｍｊりに溶解し、５Ｒ−６β−アミノ
−２−メチル−（２，３）−α−メチレンペナム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（前記の如（フェニルア
セチル誘導体１５０゜４ｍｇ、０．３２３ミリモルから
製造したもの）に加えた。 −８乃至−２℃で２時間攪拌した後、標準処理法を実行
し、次いでシリカゲル（３０ｇ：酢酸エチル／ヘキサン
、１：４ｈ／ｖｌ）上でカラムクロマトグラフィーにか
け、純粋な［２Ｒ−［２β、４β、６ａ、７β（Ｒ）１
１−７−［［（ホルミルオキシ）７エ二ル７セチル１ア
ミノ］−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−７ザ
トリシクロ［４，２，０゜９２．４］オクタン−２−カ
ルボン酸（４−二トロ７工二ル）メチルエステル（１９
，２ｍｇ、１１％）及び［２Ｒ−［２β、４β、６α、
７β（Ｒ）］］−７−［［（ホルミルオキシ）フェニル
アセチル１アミノ］−４−メチル−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザトリシクロ［４，２，０，０２１’ｌオク
タン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエ
ステルを含む混合物を得た。この混合物を薄層プレート
上でクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、２０Ｘ　
２０　ｃｍ、厚さ２ａｕａ；酢酸エチル／ヘキサン、１
：Ｉ　ＥＶ／Ｖｌ）、追加の［２Ｒ−［２β、４β、６
ｆｆ？？β本 （Ｒ）］］−７−［［（ホルミルオキシ）フェニルアセ
チル］アミノ］−４−メトキシ−８−オキソ−５−チア
−１−７ザトリシクロ［４，２，０，０２＝’ｌオクタ
ン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエス
テル（２２，６ｍｇ、　　１４％）を得た。［２Ｒ−［
２β、４β、６（２，７β（Ｒ）１１−７−［［（ホル
ミルオキシ）フェニルアセチル１アミノＪ−４−メチル
−８−オキソ−５−チア−１−７ザトリシクロ［４，２
，０，０２＝４］オクタン−２−カルボン酸（４−ニト
ロフェニル）メチルエステルの全体の収量は４１．８−
ｇ（２５％）であった。 実施例３７ａ 触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ，４５曽ｇ）を乾燥Ｔ　ＨＦ（２
。 ０ｍｊりに懸濁させ、水素雰囲気下で１時間攪拌した。 ＴＨＦ（４，０ｔａＲ）中の［２Ｒ−［２β、４β。 ６ａ、７β（Ｒ）月−７−［［（ホルミルオキシ）フェ
ニルアセチル１アミノ］−４−メチル−８−オキソ−５
−チア−１−７ザトリシクロ［４，２，０゜Ｑ　２，４
］オクタン−２−カルボン酸（４−二トロフェニル）メ
チルエステル（４５ｍｇ、　０．０８８ミリモル）の溶
液を加え、混合物を水素雰囲気下にて２１℃で３．５時
間攪拌した０反応混合物を予備洗浄したセライトを通し
て濾過し、フィルターケーキをＴＨＦですすいだ。合液
した炉液及びすすぎ液を水（２０ｉｓ１）中の重炭酸ナ
トリウム（７，４＋Ｈ，０，０８８ミリモル）と十分に
混合した。水相を酢酸エチル（５０ｍｊりで洗浄し、真
空下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ウォーター
ズ分析用ＨＰＬＣ：ワットマン−Ｍ９　０ＤＳ−２２□
７，４□７７や）　＝　）　＋７　／ｋ、。ｆ’、Ｅ）
ｘ　　　　　ｌント）、凍結乾燥した白色粉末として表
題の化合物（９，、Ｏｍｇ、　　２６％）を得た。 実施例３８ エステル 乾燥クロロホルム中にアミン、５Ｒ−６β−７ミノー２
−メチル−（２，３）−ｆｆ−メチレンペナム−３−カ
ルボンｆｌｌｐ−二トロペンシル０．１１　　　　　　
　　′７ミリモルを含む溶液を氷／水浴中で冷却し、ト
ジエチルアミン５４μＪ、０．３８フミ９３．３当量で
処理し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１，０ｍｌ中の［（２．６−
ジクロロ−４−ピリジル）チ第１アセチルクロライド塩
酸塩０．３５１ミリモルの溶液を滴下した０反応混合物
を１時間１５分攪拌し、ストリッピングして乾固させ、
冷凍庫中で一夜保存した。 上記の全ての物質を塩化メチレン／酢酸エチルに溶解し
、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、表題の化
合物を得た。 実施例３９ テトラヒドロ７ラン／メタノール（ｉ：１）４。 ０ｔｓｌ中ノ［２　Ｒ−（２　ｆｆ，４　ｆｆ，６β，
？ｆｆ）］−７−［［［（　２　、　６−フクロロー４
−ピリジル）チ第１７セチル１アミノ］−４−メチル−
８−オ斗ソー５ーチアー１−７ザトリシクロ［４．２，
０．０２曾４１オクタン−２−カルボン酸（４−ニトロ
フェニル）メチルエステル３１．８ｍｇ，０．０５５ミ
リモルの溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム２６
。 １ｍｇで処理し、１気圧下で１１八時間水素添加した．
この溶液をセライトを通して濾過し、セライトのパッド
を追加のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）２　０１１！で洗
浄した−　Ｈ２Ｏ２．０ｔａｌ中の重炭酸ナトリウム６
、６ＩＩｇ、０．０７８ミリモル、１．４０当量の溶液
を加え、有機溶媒を回転蒸発機で除去した．水溶液を酢
酸エチル２×２０鴫２で洗浄し、凍結乾燥し、帯黄色の
粉末１２．３ｍｇを得た。 上記の全ての物質を少量のＨ．Ｏに溶解し、０％〜５０
％アセトニトリル／Ｈ２０グラノエントを用いてＣ−１
８逆相カラムでクロマトグラフィーにかけた．適当な７
ラクシヨンを合液し、凍結乾燥し、表題の化合物３．４
ｔｓｇ、１３％を得た。 実施例４０ ２Ｒ−２　　１４　　ｔ６ｆｆ，？　　　−７−　　　
２。 ６−ジメト斗ジフェニルカルボニルアミノ　−４−メチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−７　トクロロホルム１
．０ｍＡ及び１ＷＦＩｌ工ｆル４．０ｍｇ中の５Ｒ−６
β−７ミノー２−メチル−（２．３）−ａ−メチレン−
ベナム−３−カルボン酸ｐ−二トロベンジルの０．１ミ
リモル溶液な氷／水浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウ
ム２．０ｍＡで処理した．これに合計４０３．３ｍｇ，
２，Ｏミリモルの２．６−ノメトキシベンゾイルクロラ
イドを３０分間隔で２回に加えた０合計１時間攪拌した
後、水相を分離し、有機相を飽和重炭酸す）　＋７ウム
１．Ｏｓｊ！で４回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発機で濃縮乾固させ、粗
製の物質８８．２ｍｇを得た。 上記の全ての物質をヘキサン／酢酸エチル（１：２）に
溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、一
部精製された物質６９．３ｍｇを得た。 このものを酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上で更に広
くクロマトグラフィーにかけ、純度４０％の表題の化合
物２０，８ａ＋ｇを得た。 実施例４１ 酢酸エチル２．０曽！中の［２Ｒ−（２β，４β，　　
　　　　　ｉ６ａ，７β）］−　７　−［［（２　、６
−ジハキシフエニ　　　　　　　１ル）カルボニル】７
ミノ１−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
トリシクロ［４，２．０。 Ｑ　２，４］オクタン−２−カルボン１！！！（４−二
トロフェニル）メチルエステル９７．９ｍｇ，０，１９
ミ″〜及′炭１ｅ［１−ｔｔ“Ａ３９７ｂ９７・　６　
　　　　　　。 ・ｇ並びに１・０２・　０”２中７重炭酸ナトリウＡ　
２　　　　　　　　ｔｔ４、０ｍｇ、０．２８６ミリモ
ル、１．５当量の不　　　　　　　１均質溶液を約１気
圧で２時間５分水素添加した．　　　　　　　１″この
溶液をセライトのパッドを通して濾過し、パｙＰ＊ｉｔ
Ｆ＠“及′水１１１’）＋ｔ′″ゞ１１・ＯｍＪ’ｒ　
　　　　　　　ｌ洗浄した．水相を、２５分間の０％〜
５０％アセトニトリル／水のグラジェントを用いて、Ｃ
−１８逆相ＨＰＬＣによってクロマトグラフィーにかけ
た。適当な７ラクシヨンを合液し、凍結乾燥し、純度１
６％の表題の化合物１２．２＋Ｈを得た。 実施例４２ 乾燥クロロホルム２．Ｏｍｊ！中の５Ｒ−６β−７ミノ
ー２−メチル−（２，３）−ｆｆ−７チレンーベナムー
３−カルボンＷｌｐ−ニトロベンジル０゜２０５ミリモ
ルの溶液を乾燥塩化メチレン２〇−ｐで希釈し、トリエ
チルアミン９２μｆｆｉ、０．６６０ミリモル、２．９
８当量及び酸塩化物塩酸塩、４−（ピリジルチオ）アセ
チルクロライド塩酸塩７７．８論ｇ、０．３４７ミリモ
ル、１．５７当量で処理した０反応混合物を３０分間攪
拌し、飽和重炭酸ナシリウム溶液各１０ｍ１で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発機で
濃縮乾固させ、物質１５９．２ｍｇを得た。 上記の全ての物質を酢酸エチル／ヘキサンＣ８：２）に
溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。 過当な７ラクシヨンを合液し、回転蒸発機で濃縮乾固さ
せ、表題の化合物２６．１Ｂ、２５％を得た。 実施例４３ 酢酸エチル３．５ｍｌ中の［２Ｒ−（２β、４β。 ６ａ、７β）】−４−メチル−８−オキンー７一［［（
４−ピリジニルチオ）７セチルＪアミノ］−５−チア−
１−７ザトリシクロ［４，２，０，０２−’］オクタン
ー２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル６４．６ｍｇ、０．１２９ミリモルのｔＢｗＬを水１
．Ｏｎ＋ｊｔ中の重炭酸ナトリウム１６゜３ｍｇ・０．
１９４ミリモル、１．５０当量の溶液に加えたにの不均
質溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム６１．７−
ｇで処理し、１気圧下で４３八時間水素添加した。反応
混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル
及び水の双方の少量でパッドを洗浄した。 水相を２５分間で０％〜５０％アセトニトリル／水のグ
ラジェントを用いて、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣにかけた。 適当な７ラクシヨンを合液し、凍結乾燥し、表題の化合
物７．５Ｂ、１５％を得た。 実施例４４ 塩化メチレン３．Ｏ＋ｓｌ中の２Ｒ−［（２β、４β。 ６ａ、７ａ）］−］７−メドキシー４　／チルー５−オ
キソ−７−［（フェニル７セチル）アミノ１−５−チア
−１−７ザトリシクロ［４，２，０，０２＝’ｌオクタ
ン−２−カルボン酸（４−ニトロベンジル）メチルエス
テル５０．０ｍｇ、０．１０６ミリモルの溶液を氷水浴
中１で冷却し、輪−クロロ過安息香酸２２．７曽−クロ
ロ、０．１３１ミリモル、１．２３当量で処理した１反
応混合物を８０分間攪拌し、１５分間隔で更に過酸４，
２Ｂ及び４゜８−ｇで２回処理した。更に１０分間攪拌
した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液各１．Ｏａ＋
１で３回、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯｉ）各１．０
ａａｌで３回洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、回転蒸発機で濃縮し、物質５〇−ｇを
得た。 上記の全ての物質を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた。適当な７ラクシ
ヨンを合渡し、回転蒸発機で濃縮乾固させ、表題の化合
物４４．４ｍｇ、８５％を得た。 実施例４５ ミノ　−５−チア−１−７トリシクロ　４．２゜Ｑ、Ｑ
２，４　オクタン−２−カルボン　５−オキジメタツー
ル約８ｖａＲ中の［２Ｒ−（２β、４β、５βｖ　６　
ａ　、７β）１−４−メチル−８−オキソ−７−［（フ
ェニルアセチル）アミノコ−５−チア−１−フザトリシ
クロ［４，２，０，０２＝４］オクタン−２−１ルボン
酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル４３．９ｍｇ
％０．０９ミリモルの溶液を炭素に担持させた１０％パ
ラジウム４２．ＩＢで処理した。この溶液を１時間２０
分水素添加し、セライトを通して枦遇した。このパッド
を更にメタノール２０ｍ１で洗浄し、回転蒸発機で濃縮
乾固させた。残渣を酢酸エチル約５論！及びＨ，０２ｎ
＋１に溶解し、重炭酸ナトリウム１２．４■ｇ、０．１
４７ミリモル、１．６２当量で処理した。 水相を３０分間で０％〜３０％アセトニトリル／水のグ
ラジェントを用いて、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣにかけた。 適当な７ラクシヨンを合液し、そして凍結乾燥すること
により、表題の化合物１１゜７ｍｇ、３４％が得られた
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（２，３）−α−メチレンペナム−３−カルボン酸
   及びその誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   低級アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ト
   リハロメチル、アジド、アリールチオ、５もしくは６−
   員のヘテロシクリルチオ、５もしくは６−員のヘテロシ
   クリルまたは−ＯＣＯＲであり、ここに、Ｒは水素、低
   級アルキル、アリールまたは置換された低級アルキルで
   あり；Ｒ＾３は水素、アシル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｉｉ） もしくは▲数式、化学式、表等があります▼（ｉｉｉ）
   の基であ り、Ｒ＾３が上記の基（ｉｉｉ）である場合、メチレン
   ペナム核の６−位の窒素上に他の置換基が存在せず；Ｒ
   ＾４は水素、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルチ
   オまたはアミドであり；Ｒ＾９は水素、ヒドロキシ、ア
   ミノ、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキ
   シ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、フ
   ェニル−低級アルキル、フェニルまたは置換されたフェ
   ニルであり；Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は水素、ハロゲ
   ン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ピリジル、低級
   アルキル、低級アミノアルキル、低級ヒドロキシアルキ
   ル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル、低級アル
   キルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキルアミノ）
   −低級アルキル、フェニルまたは置換されたフェニルで
   あり；Ｒ＾１＾２は低級アルキル、置換された低級アル
   キルまたはアリールアルキルであり；Ｒ＾１＾３及びＲ
   ＾１＾４は低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒド
   ロキシアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級
   アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級シアノアル
   キル、低級アルカノイル−低級アルキル、フェニル、置
   換されたフェニルまたは低級シクロアルキルであるか、
   或いはＲ＾１＾３及びＲ＾１＾４はこれらが結合した窒
   素原子と一緒になつて炭素原子４〜８個を有する飽和複
   素環式環を形成し、該環は炭素原子の代りに、随時１個
   または２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、ｍ
   は０、１または２であり、そしてＲ＾６＾５は水素また
   はエステル保護基である、 の化合物、Ｒ＾６＾５が水素である式 I の化合物の容
   易に加水分解し得るエステルまたは塩、及びＲ＾６＾５
   が水素である式 I の化合物またはそのエステルもしく
   は塩の水和物。 ３、Ｒ＾６＾５が水素である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４、Ｒ＾３が、 （ａ）一般式Ｒ＾５−ＣＯ−（ｉｖ）の基、ここで、Ｒ
   ＾５は低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルケニル、低級シクロアルケニル、シクロ
   ヘキサジエニル、或いはハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
   ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ及びシアノメチル
   チオからなる群より選ばれる１個またはそれ以上の置換
   基で置換された低級アルキルまたはアルケニル基である
   ； （ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖ） の基、ここで、Ｅはカルボニル基と一緒になつて式−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ−、−ＣＨＲ＾９＾０−Ｃ＿Ｏ−
   、−ＣＨ＿２ＯＣＯ−、−ＯＣＨ＿２−ＣＯ−、−ＳＣ
   Ｈ＿２−ＣＯ−、−ＣＨ（ＳＯ＿３＾−Ｍ＾＋）−ＣＯ
   −または−ＣＨ（ＮＨＳＯ＿３＾−Ｍ＾＋）−ＣＯ−の
   基であり；ｎは０、１、２または３であり：Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７及びＲ＾８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ
   、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシまたはアミ
   ノメチルであり、そしてＲ＾９＾０はアミノ、アシルア
   ミノ、ヒドロキシ、カルボキシル塩、保護されたカルボ
   キシ、ホルミルオキシまたはアジドである； （ｃ）一般式 Ｒ＾１＾０＾１−Ｆ−ＣＯ−（ｖｉ） の基、ここで、Ｆはカルボニル基と一緒になつて式−（
   ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ−、−ＣＨＲ＾９＾０−ＣＯ−、
   −ＯＣＨ＿２−ＣＯ−、−ＳＣＨ＿２−ＣＯ−または−
   ＣＯＣＯ−であり；ｎは０、１、２または３であり；Ｒ
   ＾９＾０は上に定義した通りであり、そしてＲ＾１＾０
   ＾１は窒素、酸素または硫黄原子１、２、３または４個
   を含む置換されたまたは未置換の５−、６−または７−
   員の複素環式環である； （ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉ） の基、ここで、Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、低級ヒ
   ドロキシアルキル、Ｒ＾１＾０＾１に対して定義した如
   きヘテロ芳香族基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｖｉｉｉ） の芳香族基であり、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾３は上に定
   義した通りであり、そしてＲ＾１＾２＾０は低級アルキ
   ルまたは置換された低級アルキルである〔ここで、該ア
   ルキル基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ及びメル
   カプトからなる群より選ばれる１個またはそれ以上の置
   換基で置換されている〕； （ｅ）一般式 Ｒ＾１＾３＾０−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＾１＾０＾１）−ＣＯ
   −（ｖｉｉｉ）の基、ここで、Ｒ＾１＾０＾１は上に定
   義した通りであり、そしてＲ＾１＾３＾０は水素、低級
   アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキルまたは置換
   された低級アルキルである〔ここで、該アルキル基はハ
   ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級ア
   ルキルチオ、芳香族基（Ｒ＾１＾１＾１によつて定義し
   た通り）、カルボキシ（そのカルボキシル塩を含める）
   、アミド、低級アルコキシカルボニル、フェニルメトキ
   シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロ
   キシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニ
   ル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル及び
   ジ（低級アルコキシ）ホスフィニルからなる群より選ば
   れる１個またはそれ以上の置換基で置換されている〕； （ｆ）一般式 Ｒ＾１＾４＾０−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ＾１＾１＾１）
   −ＣＯ−（ｉｘ）の基、ここで、Ｒ＾１＾１＾１は上に
   定義した通りであり、そしてＲ＾１＾４＾０は上記式（
   ｖｉｉｉ）の基または式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ｉ×２） の基〔ここで、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８はすでに定義
   した通りである〕、水素、低級アルキル、置換された低
   級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級シアノ
   アルキルアミノまたはアシルアミノである；及び （ｇ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ） の基、ここで、Ｒ＾１＾１＾１は上に定義した通りであ
   り、そしてＲ＾１＾５は水素、低級アルキルスルホニル
   、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ＾１＾１＾１〔ここで、Ｒ＾１＾１＾
   １は上に定義した通りである〕、−ＣＯＲ＾１＾６〔こ
   こで、Ｒ＾１＾６は水素、低級アルキルまたはハロゲン
   置換された低級アルキルである〕、芳香族基〔上記Ｒ＾
   １＾１＾１によつて定義した通りである〕、低級アルキ
   ルまたは置換された低級アルキル〔該アルキル基はハロ
   ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ及びメルカプトからなる
   群より選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換され
   ている〕である、 からなる群より選ばれるアシル基である特許請求の範囲
   第２項または第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＾３が特許請求の範囲第３項に定義した式（ｖ）
   の基であり；Ｅがカルボニル基と一緒になつて基−ＣＨ
   Ｒ＾９＾０−ＣＯ−であり；Ｒ＾９＾０は水素、アミノ
   、アシルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル塩、ベンジ
   ルオキシカルボニル、ホルミルオキシまたはアジドであ
   り；Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８が水素、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
   キシまたはアミノメチルであり、そしてＲ＾２が水素、
   低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ア
   ジド、アリールチオ、５もしくは６−員のヘテロシクリ
   ルチオ、５もしくは６−員のヘテロシクリルまたは−Ｏ
   ＣＯＲであり、ここに、Ｒは水素、低級アルキル、アリ
   ールまたは置換された低級アルキルであり、該アリール
   はハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
   そしてアルキル基における置換基はハロゲン、トリフル
   オロメチル、アミノまたはシアノである特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８が水素であり、そしてＲ
   ＾９＾０が水素またはヒドロキシである特許請求の範囲
   第５項記載の化合物。 ７、Ｒ＾２が水素、低級アルキル或いは５もしくは６員
   の一置換または二置換されたまたは未置換のヘテロシク
   リルまたはヘテロシクリルチオ基であり、該置換基が低
   級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシまた
   はカルボキシからなる群より選ばれる特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ８、Ｒ＾２が水素または低級アルキルである特許請求の
   範囲第２〜７項のいずれかに記載の化合物。 ９、Ｒ＾２が水素である特許請求の範囲第２〜８項のい
   ずれかに記載の化合物。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II 式中、ｍは０であり、Ｒ＾６＾５は水素であり、Ｒ＾９
   ＾０は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ＾２は水
   素または低級アルキルである、 の化合物、その容易に加水分解し得るエステルまたは塩
   及び該化合物、エステルまたは塩の水和物。 １１、〔２Ｒ−（２α，４α，６β，７α）〕−４−メ
   チル−８−オキソ−７−〔（フェニルアセチル）アミノ
   〕−５−チア−１−アザトリシクロ〔４．２．０．０＾
   ２＾，＾４〕オクタン−２−カルボン酸、そのナトリウ
   ム塩またはｐ−ニトロベンジルエステルである特許請求
   の範囲第１０項記載の化合物。 １２、〔２Ｒ−〔２α，４α，６β，７α（Ｒ＾＊）〕
   〕−７−〔（フェニルヒドロキシアセチル）アミノ〕−
   ４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザトリシク
   ロ〔４．２．０．０＾２＾，＾４〕オクタン−２−カル
   ボン酸、そのナトリウム塩またはｐ−ニトロベンジルエ
   ステルである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII 式中、Ｒ＾２は水素または低級アルキルであり、そして
   Ｒ＾６＾５はエステル保護基または水素である、 の化合物。 １４、Ｒ＾６＾５が水素または（４−ニトロフェニル）
   メチルである特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５、〔２Ｒ−（２α，４α，６β，７α）〕−７−ア
   ミノ−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザト
   リシクロ〔４．２．０．０＾２＾，＾４〕オクタン−２
   −カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルで
   ある特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II 式中、Ｒ＾６＾５はエステル保護基または水素であり、
   Ｒ＾２は水素または低級アルキルであり、ｍは０、１ま
   たは２であり、そしてＲ＾９＾０は水素またはヒドロキ
   シである、 の化合物。 １７、Ｒ＾２が水素であり、そしてｍが１である特許請
   求の範囲第１６項記載の化合物。 １８、〔２Ｒ−（２β，４β，６α，７β）〕−７−〔
   （シアノアセチル）アミノ〕−４−メチル−８−オキソ
   −５−チア−１−アザトリシクロ〔４．２．０．０＾２
   ＾，＾４〕オクタン−２−カルボン酸またはその（４−
   ニトロフェニル）メチルエステルである特許請求の範囲
   第１６項記載の化合物。 １９、〔２Ｒ−〔２α，４α，６β，７α（Ｒ＾＊）〕
   〕−４−メチル−８−オキソ−７−〔〔〔〔（２−オキ
   ソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル〕アミノ〕フェ
   ニルアセチル〕アミノ〕−５−チア−１−アザトリシク
   ロ〔４．２．０．０＾２＾，＾４〕オクタン−２−カル
   ボン酸またはその（４−ニトロフェニル）メチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 ２０、〔２Ｒ−〔２α，４α，６β，７α（Ｒ＾＊）〕
   〕−７−〔〔〔〔（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
   −ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチ
   ル〕アミノ〕−４−メチル−８−オキソ−５−チア−１
   −アザトリシクロ〔４．２．０．０＾２＾，＾４〕オク
   タン−２−カルボン酸、その−ナトリウム塩または４−
   （ニトロフェニル）メチルエステルである特許請求の範
   囲第１６項記載の化合物。 ２１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸＶ 式中、ｍは０または１であり、Ｒ＾２は水素、低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、
   ヒドロキシ、シアノ、トリハロメチル、アジド、アリー
   ルチオ、５もしくは６−員のヘテロシクリルチオ、５も
   しくは６−員のヘテロシクリルまたは−ＯＣＯＲであり
   、ここに、Ｒは水素、低級アルキル、アリールまたは置
   換された低級アルキルであり；Ｒ＾６＾５はエステル保
   護基であり；Ｒ＾６＾６は離脱性基であり、そしてＲ＾
   ３＾１はアシル保護基である、 の化合物。 ２２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸVI 式中、ｍは０または１であり、Ｒ＾６＾５はエステル保
   護基であり、Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
   ノ、トリハロメチル、アジド、アリールチオ、５もしく
   は６−員のヘテロシクリルチオ、５もしくは６−員のヘ
   テロシクリルまたは−ＯＣＯＲであり、ここに、Ｒは水
   素、低級アルキル、アリールまたは置換された低級アル
   キルであり；Ｒ＾３＾１はアシル保護基であり；Ｒ＾６
   ＾３はトリハロ置換されたアセチルであり、そしてＲ＾
   ６＾６＾１はハロゲンである、の化合物。 ２３、トリハロ置換されたアシルがトリフルオロアセチ
   ルである特許請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４、Ｒ＾６＾５が（４ニトロフェニル）メチル基であ
   る特許請求の範囲第２１〜２３項のいずれかに記載の化
   合物。 ２５、Ｒ＾２が水素または低級アルキルである特許請求
   の範囲第２１〜２４項のいずれかに記載の化合物。 ２６、Ｒ＾２が水素である特許請求の範囲第２５項記載
   の化合物。 ２７、ｍが０である特許請求の範囲第２１〜２６項のい
   ずれかに記載の化合物。 ２８、Ｒ＾３＾１が随時置換されていてもよい低級アル
   キルカルボニル、随時置換されていてもよい低級アルコ
   キシカルボニル、低級アルコキシアルキルカルボニル、
   アリール−低級アルコキシカルボニル、アリール−低級
   アルキルカルボニルまたはアリールオキシ−低級アルキ
   ルカルボニルである特許請求の範囲第２１〜２７項のい
   ずれかに記載の化合物。 ２９、Ｒ＾３＾１がフェニルアセチルまたはフェノキシ
   アセチルである特許請求の範囲第２８項記載の化合物。 ３０、Ｒ＾３＾１がフェニルアセチルである特許請求の
   範囲第２９項記載の化合物。 ３１、Ｒ＾６＾６がハロゲン、随時置換されていてもよ
   い低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル
   オキシまたは随時置換されていてもよい低級アルキルカ
   ルボニルオキシである特許請求の範囲第２１項及び第２
   ４〜３０項のいずれかに記載の化合物。 ３２、Ｒ＾６＾６がハロゲン、メチルスルホニルオキシ
   、ｐ−トリルスルホニルオキシまたはアセトキシである
   特許請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３３、Ｒ＾６＾６がハロゲンである特許請求の範囲第３
   ２項記載の化合物。 ３４、〔２Ｓ−（２α，３α，４β，５α，６β）〕−
   ３−ブロモメチル−３−メチル−７−オキソ−６−〔（
   フェニルアセチル）アミノ〕−４−チア−１−アザビシ
   クロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−ニ
   トロフェニル）メチルエステル４−オキシドである特許
   請求の範囲第２２項記載の化合物。 ３５、〔２Ｓ−（２α，３α，５α，６β）〕−３−（
   ブロモメチル−３−メチル−７−オキソ−６−〔（フェ
   ニルアセチル）アミノ〕−４−チア−１−アザビシクロ
   〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−ニトロ
   フェニル）メチルエステルである特許請求の範囲第２２
   項記載の化合物。 ３６、治療的に活性な物質として使用するための特許請
   求の範囲第１〜２０項のいずれかに記載の化合物。 ３７、抗生物質として使用するための特許請求の範囲第
   １〜２０項のいずれかに記載の化合物。 ３８、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸＶ 式中、ｍは０または１であり、Ｒ＾２は水素、低級アル
   キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、
   ヒドロキシ、シアノ、トリハロメチル、アジド、アリー
   ルチオ、５もしくは６−員のヘテロシクリルチオ、５も
   しくは６−員のヘテロシクリルまたは−ＯＣＯＲであり
   、ここにＲは水素、低級アルキル、アリールまたは置換
   された低級アルキルであり；Ｒ＾６＾５はエステル保護
   基であり；Ｒ＾６＾６は離脱性基であり、そしてＲ＾３
   ＾１はアシル保護基である、の化合物を有機アミン塩基
   と反応させるか、ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　IX 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾１及びＲ＾６＾５は上記の通り
   である、の化合物におけるスルホキシド基を還元するか
   、ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｘ 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾１及びＲ＾６＾５は上記の通り
   である、の化合物からアシル保護基を除去するか、或い
   はｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸII 式中、Ｒ＾２及びＲ＾６＾５は上記の通りである、の化
   合物をカルボン酸またはその反応性誘導体でアシル化し
   、そして必要に応じて ｅ）かくして得られる化合物を硫黄原子において酸化し
   、Ｒ＾６＾５がエステル保護基である得られる化合物に
   おける該エステル保護基Ｒ＾６＾５を除去し、Ｒ＾６＾
   ５が水素である得られる化合物を容易に加水分解し得る
   エステルもしくは塩に転化し、そして／またはＲ＾６＾
   ５が水素である得られる化合物、その容易に加水分解し
   得るエステルもしくは塩を水和物に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜２０項のいずれ
   かに記載の化合物の製造方法。 ３９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　IV 式中、Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   低級アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ト
   リハロメチル、アジド、アリールチオ、５もしくは６−
   員のヘテロシクリルチオ、５もしくは６−員のヘテロシ
   クリルまたは−ＯＣＯＲであり、ここに、Ｒは水素、低
   級アルキル、アリールまたは置換された低級アルキルで
   あり；Ｒ＾３＾１はアシル保護基であり；Ｒ＾６＾３は
   水素またはトリハロ置換されたアセチルであり；Ｒ＾６
   ＾４はハロゲン、アリールアミノ、アリールチオ、低級
   アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、アリールオキシ、
   ヘテロシクリルオキシまたは基Ｒ−ＣＯ−Ｓ−もしくは
   Ｒ−ＳＯ＿２−（ここで、Ｒは低級アルキルまたはアリ
   ールである）であり、そしてＲ＾６＾５はエステル保護
   基である、 の化合物を酸捕促剤として機能する塩基の存在下におい
   てハロゲン化剤と反応させ、そして必要に応じて、かく
   して得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾６＾３及びＲ＾６＾５
   は上記の通りであり、そしてＲ＾６＾５＾１はハロゲン
   である、の化合物を任意の反応順序において、トリハロ
   置換されたアセチル基を除去するために、非プロトン性
   溶媒中で水性塩基または有機塩基によつて加水分解する
   か；対応するＳ−オキシドを得るために、過酸、オゾン
   または過ヨウ化物によつて酸化するか；或いはＲ＾６＾
   ６＾１以外の離脱性基を与えるために、一般式 Ｈ−Ｒ＾６＾６　ＸIX 式中、Ｒ＾６＾６は離脱性基である、 の酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩によつて
   置換反応させることを特徴とする特許請求の範囲第２１
   〜３５項のいずれかに記載の化合物の製造方法。 ４０、特許請求の範囲第１〜２０項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な担体物質を含有する薬剤。 ４１、特許請求の範囲第１〜２０項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な担体物質を含有する抗生物
   的に活性な薬剤。 ４２、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜２０項のいずれかに記載の化合物の使用。 ４３、感染病の抑制または予防における特許請求の範囲
   第１〜２０項のいずれかに記載の化合物の使用。 ４４、抗生物的に活性な薬剤を製造するための特許請求
   の範囲第１〜２０項のいずれかに記載の化合物の使用。 ４５、特許請求の範囲第３８項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜２０項のいずれかに記載の化合物。