JPH01258684A - ３‐置換キノリニウムチオメチルセファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及呈よ二亘朋更更 本発明は医療の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。

更来曳玖亙 従来、セファロスポリン系抗生物質は、人及び動物の病
原性細菌の感染により生ずる疾患の治療に広く利用され
ており、例えばペニシリン系抗生物質に対して耐性を有
する細菌の感染による疾患の治療に特に有用であり、加
えて毒性も低いことから安全性の面でもセファロスポリ
ン表抗生物質はすぐれている。このような背景から、抗
菌力より強くかつ安全性の面ですぐれたセファロスポリ
ン系抗生物質を創製しようとする試みが非常に多くなさ
れている。

このような試みのうち、セファロスポリン核の３位の置
換基として、複素環チオメチル基を有する化合物は数多
く知られている。例えば、５−（１−メチル−１１１−
テトラゾリル）チオメチル基を有するものとして一般名
セフメノキシム、セフビラミド及びセフビラミド等が、
又、２−（５−メチル−１，３゜４−チアジアゾリル）
チオメチル基を有するものとして一般名セファゾリンが
、又、５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−ＬＨ
−テトラゾリルコチオメチル基を有するものとして一般
名セフオチアム等が挙げられる。しかしながら、３位に
置換キノリニウムチオメチル基を有する化合物は全く知
られていない。

発明が解決しようとする課題 病原性細菌に対して、すぐれた抗菌活性を示しかつ安全
性の面でもすぐれた性質を有する化合物を提供せんとす
るものである。

課題を解゛するための手 本発明者らは、すぐれた抗菌活性を有しかつ安全性のす
ぐれたセファロスポリン誘導体を創製するべく鋭意研究
した結果、セファロスポリン核の３位に置換キノリニウ
ムチオメチル基を有する新規なセファロスポリン誘導体
が優れた抗菌活性を有することを見出し１本発明を完成
した。

本発明は、一般代 ［式中、Ｒ゛は水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置
換されていてもよい低級アルケニル基。

置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されてい
てもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキ
ル基を、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されてい
てもよい低級アルケニル基又は置換されていてもよい低
級アルキニル基を、Ｒ３、Ｒ４及びＲ゛は同−又は異な
っていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基
、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルボキシル基
、低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい
カルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、低級ア
ルカノイル基又はニトロ基をそれぞれ示す］で表される
化合物又はその無毒性塩、その製造法及び該化合物を有
効成分する抗菌剤に関する。

次に本明細書の記載において言及される、各種用語及び
その適当な例について以下に説明する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を意味する。

置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えば
ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、フルオロメトキシ基、ジ
フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ホルミ
ルオキシ基、アセトキシ基、フルオロアセトキシ基、カ
ルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基、ホルムアミド基、アセトアミド基、フルオロア
セトアミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基、スルホ基、スルファモイル基
、シアノ基、ホルミル基、アセチル基、フルオロアセチ
ル基、メチルチオ基、エチルチオ基、フルオロメチルチ
オ基、１−フルオロエチルチオ基、２−フルオロエチル
チオ基、チアゾリル基、２−アミノチアゾリル基、５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾリル基、Ｌ、２．３−
チアジアゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、フラ
ニル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピ
ペラジニル基、ピロリジニル基及びモルホリニル基等か
らなる群より選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基で
置換されていてもよい、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基又
はヘキシル基等の炭素数１ないし６個のアルキル基が挙
げられる。

置換されていてもよいシクロアルキル基としては、例え
ばカルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、メチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、スルホ基、水酸基及びシ
アノ基等からなる群より選ばれる１個若しくはそれ以上
の置換基で置換されていてもよい１例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基等の炭素数３ないし６個のシクロアルキル基が
挙げられる。

置換されていてもよい低級アルケニル基としては、例え
ばハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基
、水酸基、カルバモイル基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニ
ル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニ
ル基、１−ペンテニル基又は１−へキセニル基等の炭素
数２なしい６個のアルケニル基が挙げられる。

置換されていてもよい低級アルキニル基としては、例え
ばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、スルホ基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばエチニル基、１−プロピニル基、プ
ロパルギル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基又は
１−ヘキシニル基等の炭素数２ないし６個のアルキニル
基が挙げられる。

置換されていてもよいアリール基としては、例えばハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチ
ル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル基、水酸基
、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセトキシ基、ア
ミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセトア
ミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カル
バモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、ＮｌＮ−ジメ
チルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルホ基
、スルファモイル基、シアノ基及びニトロ基等からなる
群より選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基で置換さ
れていてもよい１例えばフェニル基又はナフチル基等の
炭素数６ないし１０個のアリール基が挙げられる。

置換されていてもよいアラルキル基としては。

例えばハロゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメ
チル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、カル
ボキシメチル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル
基、水酸基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセト
キシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基
、アセトアミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ
、Ｎ−ジメチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基
、スルホ基、スルファモイル基、シアノ基及びニトロ基
等からなる群より選ばれる１個若しくはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい、例えばベンジル基、フェネ
チル基又はナフチルメチル基等の炭素数７ないし１２個
のアラルキル基が挙げられる。

低級アルコキシ基としては１例えばメトキシ基。

エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ｒ、ｅｒｔ−ブトキシ基。

ペンチル・オキシ基、イソペンチルオキシ基又はヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１ないし６個からなるアルコキシ
基が挙げられる９ 低級アルカノイルオキシ基としては、例えばアセトキシ
基、プロピオニルオキシ基又はイソバレリルオキシ基等
の炭素数１ないし６個からなるアルカノイルオキシ基が
挙げられる。

低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基
、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ブチ
ルアミノ基、ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等
の炭素数１ないし６個の低級アルキル基ｌ又は２個で置
換されたモノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基
が挙げられる。

低級アルカノイルアミノ基としては、例えばホルムアミ
ド基、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリ
ルアミノ基、ペンタノイルアミノ基又はヘキサノイルア
ミノ基等の炭素数１ないし６個からなるアルカノイルア
ミノ基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、インプロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシ
カルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル基等の炭素
数２ないし７個からなるアルコキシカルボニル基が挙げ
られる。

低級アルカノイル基としては、例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
、ピバロイル基又はヘキサノイル基等の炭素数１ないし
６個のアルカノイル基が挙げられる。

置換されて・いてもよいカルバモイル基としては。

例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモ
イル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−プロピ
ルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、
Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ペンチルカルバモイル
基又はＮ−ヘキシルカルバモイル基等の炭素数１ないし
６個の低級アルキル基ｌ又は２個で置換されていてもよ
いカルバモイル基が挙げられる。

一般代［■コで表される本発明の目的化合物におけるＲ
’の好適な例としては１例えば水素原子、メチル基、エ
チル基、カルボキシメチル基、１−カルボキシ−１−メ
チルエチル基、ｌ−カルボキシシクロプロビル基、１−
カルボキシジグロブチル基、１−カルボキシシクロペン
チル基、１−力ルボキシビニル基、２−カルボキシビニ
ル基、２−カルボキシエチニル基、フルオロメチル基、
２−フルオロエチル基。

２．２−ジフルオロエチル基、クロルメチル基、２−ク
ロルエチル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、
ビニル基、エチニル基、３，４−ジヒドロキシベンジル
基、α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジル基
又はベンジル基等が挙げられる。

一般代［Ｉコで表される本発明の目的化合物の３位の置
換基の好適な例としては、例えば、（１−メチルキノリ
ニウム−２−イル）チオメチル基、（１−メチルキノリ
ニウム−３−イル）チオメチル基、（１−メチルキノリ
ニウム−４−イル）チオメチル基、（１−メチルキノリ
ニウム−５−イル）チオメチル基、（１−メチルキノリ
ニウム−８−イル）チオメチル基、（１−カルボキシメ
チルキノリニウム−４−イル）チオメチル基、（１−カ
ルバモイルメチルキノリニウム−４−イル）チオメチル
基、［：１−（２−フルオロエチル）キノリニウム−４
−イルコチオメチル基、［１−（２−フルオロエチル）
キノリニウム−５−イルコチオメチル基、　［１−（２
−ジメチルアミノエチル）キノリニウム−４−イルコチ
オメチル基、（５−アミノ−１−メチルキノリニウム−
４−イル）チオメチル基、（８−クロル−１−メチルキ
ノリニウム−４−イル）チオメチル基、（６−ヒドロキ
シ−１−メチルキノリニウム−４−イル）チオメチル基
、　（６，７−シヒドロキシー１−メチルキノリニウム
−４−イル）チオメチル基又は［６，７−シヒドロキシ
ー１−（２−フルオロエチル）キノリニウム−４−イル
コチオメチル基等が挙げられる。

一般式［１１で表される本発明化合物の無毒性塩として
は、例えばナトリウム、カリウム若しくはリチウム等の
アルカリ金属との塩、例えばカルシウム若しくはマグネ
シウム等のアルカリ土類金属との塩１例えばＮ、Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン若しく
はトリエチルアミン等の有機アミンとの塩、例えば塩酸
、硝酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸との塩、例えば
クエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩、例えばメタ
ンスルホン酸若しくはＰ−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩又は例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸若しくはリジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる
。

又、本発明化合物には７位側鎖のオキシイミノ基に由来
する幾何異性体［Ｅ体及び２体］が存在し、そのいずれ
も本発明は含有するが、好ましくは２体である。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

一般代 ［式中、Ｒ“は水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置
換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていて
もよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリー
ル基又は置換されていてもよいアラルキル基を　Ｒ１は
置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていて
もよいシクロアルキル基、置換されていてもよい低級ア
ルケニル基又は置換されていてもよい低級アルキニル基
を、Ｒ１、Ｒ４及びＲ’は同−又は異なっていてもよく
、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノ
イルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級
アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基
、スルホ基、スルファモイル基、低級アルカノイル基又
はニトロ基をそれぞれ示す］で表される本発明の目的化
合物［１１の製造は、 一般式 〔式中、Ｒ“°は水酸基の保護基又は前記のＲ“、若し
くはＲｏの官能基が保護された置換基を、Ｒｏは水素原
子又はアミノ基の保護基を、Ｒｏは水素原子又はカルボ
キシル基の保護基を、Ｘはハロゲン原子又はアセトキシ
基を示すコで表される化合物又はその塩を、 一般式［ＩＩＩ］ ［式中　Ｈｌｌは水素原子又は前記のＲ３，若しくはＲ
１の官能基が保護された置換基をＲ”°、Ｒ“°及びＲ
ｏ０はそれぞれ前記のＲ３、Ｒ４及びＲ’、若しくはＲ
３、Ｒ４及びＲｏの官能基が保護された置換基を示す］
で表される化合物と反応させ１次いで所望により。

（＋）キノリン環のＮ−アルキル化を行う工程（ｉｆ）
保護基を除去する工程 （ｉｎ）無毒性塩にする工程 以上の工程を１若しくはそれ以上行うことにより、行う
ことができる。

一般式［■］の化合物及び［ｔＩｌ］の化合物との反応
は、一般代ＣＩ！１においてＸがハロゲン原子の場合、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド又はこれらの混合溶媒中で、脱酸剤の存在下、又
は非存在下に行うことができる。脱酸剤としては、例え
ば、炭酸ナトリウムＳ炭酸カリウム、炭酸カルシウム又
は炭酸マグネシウム等の金属塩又は例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン又はＮ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミンが挙
げられる１反応は一般式［０］の化合物１モルに対して
、一般代［ｍｌの化合物を１〜２モル使用し１反応温度
及び反応時間は特に限定されないが、通常は０〜４０℃
で０．５〜５時間である。

又、一般代［ＩＩ］においで、Ｘがアセトキシ基である
化合物と一般式［Ｉ１１］の化合物との反応は、例えば
、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中で行うこ
とができる１反応は中性付近で行うことが好ましく、反
応温度及び反応時間は特に限定されないが、通常は室温
〜９０℃及び１〜１５時間である。

又本反応は５例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウ
ム等のヨウ化物、例えばチオシアン酸ナトリウム又はチ
オシアン酸カリウム等のチオシアン酸塩又は例えばベン
ジルトリメチルアンモニウムプロミド等の第４級アンモ
ニウム塩等の存在下で行うことにより促進される。その
使用量は化合物［ｎ１１モルに対して１−２０モルであ
る。

一般代［１１１と［ＩＩＩ］の化合物との反応において
、一般代［Ｉ［１］のＲ１が水素原子の場合（即ちキノ
リンチオール化合物）１本反応後、アルキル化剤により
、キノリン環のトアルキル化反応を行う、アルキル化剤
としては１例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１−ブ
ロモ−２−フルオロエタン、ヨウ化酢酸ベンズヒドリル
エステル又はヨウ化酢酸アミド等の置換していてもよい
低級アルキルハライド。

例えばビニルクロライド又はヨウ化フリル等のアルケニ
ルハライド、例えばプロパルギルクロライド等のアルキ
ニルハライド、例えばヨウ化シクロプロピル、ヨウ化シ
クロブチル又はヨウ化シクロペンチル等のハロゲン化シ
クロアルキル、ジメチル硫酸、例えばフルオロスルホン
酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリ
フルオロメタンスルホン酸エチル等のアルキルスルホン
酸エステル等が挙げられる９本反応は、例えば水、アセ
トン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、塩化メチレン。

クロロホルム又はこれらの混合溶媒中で、該アルキル化
剤を１〜５モル使用して行う二とができる。

反応温度及び反応時間は特に限定されないが、通常は一
１０℃〜５０℃で及び１〜２４時間である。

以上の工程中、各種官能基は必要に応じ、保護されてい
てもよく、−保護基が存在する場合、最終的に保護基を
除去することにより、本発明化合物［＋］を得ることが
できる。

前記一般代におけるカルボキシル基、アミノ基及び水酸
基の保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使
用されている保護基を適宜選択して使用することができ
る。

保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て１例えばワイリイ（Ｗｉｌｅｙ）社より１９８１年に
発行されたティ・ダブりニー・グリーン（Ｔ、　ＬＧｒ
ｅｅｎｅ）著のプロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）
、プレナムプレス（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ）社より１
９７３年に発行されたジェイ・エフ・ダブリュー・マコ
ミイ−（Ｊ、Ｆ、賛、ＭｃＯｍｔｅ）著のプロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ−ｔｒｙ）等に記載されている方
法を適宜選択して行うことができる。カルボキシル基の
保護基としては、例えばｔ−ブチル基、　２，２．２４
リクロロエチル基、アセトキシメチル基、プロピオニル
オキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ｌ−アセ
トキシエチル基、ｌ−プロピオニルオキシエチル基、１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル
基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジ
メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒ
ドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、（
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−
イル）メチル基、トリメチルシーノル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられ、特にベンズヒドリ
ル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基又はシリル基等が好ましい
。

アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基又
はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、アセチル基、２，２．２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチル
シリル基、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又は例
えば保護基が互いに結合して形成する、メトキシエチリ
デン、メトキシエチリデン等のオルトエステル、ベンジ
リデンアセタール、メチレンアセタール、エチレンアセ
タール等の環状アセタール、イソプロピリデンケタール
等の環状ケタール及び環状の炭酸エステル等が挙げられ
る。

保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、
ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又は２−メトキシエト
キシメチル基等の保護基の除去は、例えば塩酸、ギ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸又はＰ−トルエ
ンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ
、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。

尚、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合には、ア
ニソール、チオアニソール又はフェノールを添加するこ
とによって反応は促進され、副反応も抑制される。

又１反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、ベンゼン又はこれらの混合溶媒等の反応に
関与しない溶媒中で行うことができる０反応温度及び反
応時間は化合物［ＩＩ］及び本発明化合物［１１の化学
的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特に水冷な
゛いしは加温程度の条件で行うのが好ましい。

本発明化合物の合成中間体である一般式［１１］で表さ
れる化合物は、一般代 ［式中、Ｒ″及びＸは前記の意味を有する］で表される
化合物を、一般代 ［式中、Ｒ″及びＲ１０は前記の意味を有する］で表さ
れる化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に反
応させることにより製造することができる。

一般代［ＩＶ］で表される化合物を、一般代［Ｖｌで表
される化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に
反応させて、一般代［１］で表される化合物を製造する
工程は、例えば水、アセトン、ジオキサン、エーテル、
テトラヒドロフラン、エチルメチルケトン、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジクロルエタン、酢酸エチル、ギ酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド又はそれらの混合溶媒等の反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒中、反応温度として冷却下ないし室温下及び
反応時間として１時間ないし１０時間という条件下で行
うことができる。一般代［Ｖｌで表される化合物のカル
ボキシル基の反応性誘導体としては、例えばＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド等の脱水剤及び例えば
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又は１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール等により形成される活性エステル；例え
ば塩化チオニル、五塩化リン又はオキザリルクロライド
等のハロゲン化剤により形成される酸ハロゲン化物；例
えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の脱
酸剤及び例えばメチルグロルホルメート又はイソブチル
クロルホルメート等のクロル炭酸エステルにより形成さ
れる混合酸無水物等が挙げられる。また用いられる該カ
ルボン酸の反応性誘導体の種類によっては、塩基の存在
下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で好ま
しい場合もある６かかる塩基としては、例えば炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無
機塩基又は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン若しくはピリジン等の有機
塩基が挙げられる６加えて、一般代［Ｖｌで表される化
合物を遊離カルボン酸の状態で使用するときは、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド又はＮ。

Ｎ′−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用するの
が好ましい、なお、一般代［ＩＶ’ｌで表される化合物
は、ジャーナル・オブ・アンティバイオティクス（Ｊ　
、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　）、第３８巻、１７３８頁
（１９８５年）に記載の方法に準じて製造することがで
き、また−般代［Ｖｌで表される化合物は、例えばケミ
カル・アンド・ファーマシュウティカル・ブレティン（
Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）、第２５巻、３
１１５頁（１９７７年）及び日本化学会雑誌、７８５頁
（１９８１年）等に記載の方法に準じて製造できる。

一般式［Ｉ１１］の化合物は、キノリルチオール又はキ
ノリニウムチオールを示すが、チオール基の置換位置に
よっては（例えば２若しくは４位など）次のような互変
異性系を形成する。

一般式［ＩＩＩ］で表される化合物は、それ自体公知で
あるか、又は公知の一般的反応により合成することがで
きる０例えば対応するキノリン誘導体の塩化スルホニル
基の還元、水酸基と三硫化リンの反応、塩素原子と水硫
化ナトリウムの反応１インチウロニウム基若しくはジチ
オ炭酸エステル等の加水分解などによって容易に得るこ
とができる。

本発明の化合物は優れた抗菌活性を示し、医薬として有
用な新規化合物であり、細菌感染症、例えば呼吸器感染
症、尿路感染症、化膿性疾患又は外科感染症等の治療及
び予防に用いることができる。また、その投与方法とし
ては、静脈内注射。

筋肉内注射若しくは坐剤等による非経口投与又は錠剤、
散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与
が適用される。なお、これらの剤形を製造するに際して
は、この分野における常法によることができ、例えば助
剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤又は賦形剤等の通常使用さ
れる添加剤が含まれていてもよい、その投与量は、年齢
、性別。

体重、感受性差、投与方法、投与の時間及び間隔、病状
の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類又は有効成
分の種類等を考慮して、決定されるが、通常は１日当り
１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１日当り５〜３０
ｎｔｇ／−で２〜４回に分けて投与することが好ましい
。

本発明化合物の有用性を具体的に示すために、種々の細
菌に対する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法に
より測定した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブロ
ス中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：
ｌＯ’ＣＦＵ／ｉｌｌりをミューラー・ヒントン・アガ
ーに接種した。この培地には、供試薬剤が所定の濃度含
まれており、３７℃で１６時間培養した後、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ，ｇ／ｍ（＋）を測定した。その結果を
表に示す。

表から明らかな如く、本発明に係わる化合物は多種の試
験菌に対し１幅広く抗菌活性を示すことがわかる。

（以下余白） ３４１匹 以下本発明を実施例及び参考例により、さらに詳細に説
明する。

実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（１
−メチルキノリニウム−４−イル）チオメチル］−３−
セフェムー４−カルボキシレート ７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル４６６ｍｇ（０，５ｍａ＋ｏｌ）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｅに溶解し、室温下、
Ｎ−メチルキノリン−４−チオン８７．５ｍｇ（０，５
ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する。

溶媒を留去した後、残渣をイソプロピルエーテルでトリ
チュレートして、７β−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［（ｉ−メチルキノリニウム−４−
イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルアイオダイド３６３ｍｇ（収率６
５．４％）を得る。このうち３５２ｉ＋ｇ（０，３１７
ｍｆｆ１ｏｌ　）を塩化メチレン１．８ｄ及びアニソー
ル０．３８ｍｅに溶解し、水冷下トリフルオロ酢酸２．
８−を加え、同温度で１時間攪拌する。溶媒を留去した
後、残渣にイソプロピルエーテルを加え、標記化合物の
トリフルオロ酢酸塩を粉末として得る。これを水に溶解
し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，５に合わせ、
逆相カラムクロマトグラフィー（ケムコＬＣ−５ＯＲＢ
、　５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ。

４０〜５０％メタノール水溶液で一溶出）で精製し、凍
結乾燥して、標記化合物５１．２ｍｇ（収率２８．３％
）を得る。

ｍｐ：１５５〜１６０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）−：３４００，１７６５，１６７０，
１６１０，１５６０，１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄ、　）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．４６（３Ｈ，
ｓ）。

４．７０（２Ｈ，ｂｓ）、５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．５８（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５＆７Ｈｚ）　、６．７４（ＬＨ，ｓ）、７．２５
（２）１．ｂｓ）、７．２〜９．３（６Ｈ，ｍ）、９．
５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１と同様な方法で
、以下の実施例２〜４の化合物を合成した。

実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアゼドアミドコ−３−（［１
−（２−フルオロエチル）キノリニウム−４−イルコチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ｍ　ｐ　：　１４５〜１５０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａ（：３４００，１７７０，１６７０，１６００，１
５３０，１３８０゜１３５０．１１６０，１０３５．７
６ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．４２，３
．６４（２Ｂ、ＡＢｑ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。

３．８２（３Ｈ，ｓ）、４．７３（２Ｈ，ｂｓ）、４．
９８（２８，ｄ、Ｊ”４６Ｈｚ）。

５．０４（ＬＨ，ｄ、Ｊｌ１５Ｈｚ）　、５．３４（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２７Ｈｚ）、５．５９（ＩＦＩ、ｄｄ、Ｊ
＝５＆８Ｈｚ）　、６．７５（１１１，ｓ）、７．２４
（２Ｈ，ｂｓ）。

７．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、８．５２（２ｔ
ｌ、ｂｓ）、８．７９（Ｉｎ、ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、８．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９
．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

９．５５（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝８Ｉ（Ｚ） 実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−
カルボキシメチルキノリニウム−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートナトリウムｍ　
ｐ　：　１６５−１７５℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ
ｉ　：３４００，１７７０，１６２０，１５３０，１３
８０，１２１０゜１１８０．１０１０ ４ＯＮ　　（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、０）δ：３．４５，
３．６４（２Ｈ，ＡＢｑ。

ＪＪ８Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、４．６７（２Ｂ
、ｂｓ）、５．０４（ＬＨ，ｄ。

Ｊ”５Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ，ｂｓ）、５．６１（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ”５Ｈｚ）、６．７１（ＩＨ，ｓ）、８．０
（ｌｆｌ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．１４（２Ｈ，ｂｓ）
、８．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４７（１Ｂ
、ｄ、Ｊ”８Ｈｚ）　、８．９６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアゼドアミド］−３−（６，
７−シヒドロキシー１−メチルキノリニウム−４−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ｍ　ｐ　：　１７０−１８０℃（分解）ｒ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｉｌ　：３４００，１７７０，１６７０，１６２０
，１５５５，１５０５゜１２９０．１１７０，１１００
．１０４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＩＩＩＳＯ−ｄ、＋Ｄ□Ｏ）
δ：３．３６，３．６１（２８，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３
Ｈ，ｓ）、４．９８（１１，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６
．５５（ＩＨ，ｓ）、６．７５（ＩＨ，ｓ）、７．１４
（１８，ｄ、Ｊ＝７Ｈ１）、７．９５（ＩＨ，Ｓ）、８
．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２） 実施例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（１−メチルキノリニウム−
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート　ナトリウム ７β−Ｃ２−＜２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル５８５ｍｇ（０，５ｍ＋＊ｏｌ）をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｄに溶解し、室温下、Ｎ−
メチルキノリン−４−チオン８７．５ｍｇ（０，５ｍｍ
ｏｌ　）を加え、１時間攪拌する。溶媒を留去した後、
残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートして、７
β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［
（１−メチルキノリニウム−４−イル）チオメチルツー
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
アイオダイド４６８ＩＩ１ｇ（収率６９．９％）を得る
。

このうち４６０ｍｇ（０，３４３ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レン１　、９　ｍＱ及びアニソール０．４１ｍ９に溶解
し、水冷下トリフルオロ酢酸３威を加え、同温度で１時
間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣にイソプロピルエ
ーテルを加え、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を粉末
として得る。これを水に溶解し炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ６，５に合わせ、逆相カラムクロマトグラフィ
ー（ケムコＬＣ−３ＯＲＢ　、　５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ　、
　４０〜５０＆メタノール水溶液で溶出）で精製し、凍
結乾燥して、標記化合物１２８ｍｇ（収率２８．３％）
を得る。

ｍ　ｐ　＋　１５０−１６０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａＷ　：３４００，１７６５，１６６０，１６００．
１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：１．３７
（３１１，Ｓ）、１．４２（３Ｈ，Ｓ）。

４．４９（３Ｈ，ｓ）、４．５０，４．８７（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、５．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５＆９）１ｚ）、６
．７１（ＬＨ，ｓ）、７．２０（ＩＨ，ｂｓ）、７．３
−７．４（６Ｈ，ｏ＋）実施例５と同様の方法で、以下
の実施例６〜８の化合物を合成した。

実施例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］〜３−ｆ（：１−（２−フルオロエ
チル）キノリニウム−４−イルコチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレートナトリウム ｍｐ：１５０〜１６０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ（：３４００，１７７０，１６００
，１５３０，１４００，１３６０゜１２００．１１６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ）δ：１．４２（
６１（、Ｓ）、３．４５゜３．６６（２Ｂ、ＡＢｑ、Ｊ
’１７Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ，ｂｓ）、５．０（２Ｈ
，ｄ。

Ｊ’４６Ｈｚ）、５．０８（ＩＦＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、５．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２６Ｈｚ　）、５．７２（
ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８（ＬＨ、ｓ　）、８
．０５（Ｉｆｆ　、ｄ　。

Ｊ＝７）１ｚ）、８．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
８．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、９．０５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）実施例７ ７β−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（ｌ−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（１−カルボキシメチルキ
ノリニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート２−ナトリウム ｍ　ｐ　：　１４５−１５５℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａＷ　　：３４００，１７７０，１６００，１５３０
，１３８０，１２００゜１６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．４０（３Ｈ，ｓ
）、１．４２（３Ｈ，ｓ）。

３．４２，３．６３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８！Ｔｚ）
、４．５７，４．７７（２ｆｌ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．２３（２Ｂ、ｓ）。

５．６９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．７６（１！（
、ｓ）、７．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１４
（２■、ｂｓ）、８．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）
、８．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．９８（ＩＩ
、ｄ、Ｊ＝７１ｆｚ）実施例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（ｌ−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−（６，７−シヒドロキシー１
−メチルキノリニウム−４−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートナトリウム ｍ　り　：　１７５〜１８５℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）Ｃｉｌ：３４００，１７８０，１６１０，１５２０，
１３７０，１１５０゜１１００．９８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、Ｏ）δ：１．４０（３Ｈ
，ｓ）、１．４２（３１（。

ｓ）、３．４２．３．６７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、４．０（３Ｈ，ｓ）。

５．０４（ＩＨ，ｄ、、Ｉ’５Ｈｚ）、５．６８（ＩＨ
，ｄ、に５ｔｌｚ）、６．６１（ＩＨ，ｓ）、６．８１
（ＩＨ，ｓ）、７．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８
．０１（ＬＨ，ｓ）、８．１４（１１（、ｄ、に７Ｈｚ
）実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−
メチルキノリニウム−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ５−ベンゾイルチオキノリン１００ＩＩ＋ｇ（０，３７
７ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸２已に溶かし、１時間加熱還流
する０反応液を放冷し、エーテルで洗った後、　６Ｎ水
酸化ナトリウムでｐＨ３，０に合わせ、塩化メチレンで
抽出する。

抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、５
−メルカプトキノリンの粗生成物３５ｍｇ（収率５７．
６％）を得る。これを精製することなく次の反応に用い
た。７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル２００［Ｉｌｇ（０，２１ｍｍｏ
ｌ）をＩｌｌ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｉ！に溶
かした溶液を、前記の粗５−メルカブトキノリンに加え
、室温で１５分間攪拌した後、さらにヨウ化メチル２ｄ
を加え、さらに同温度で３時間攪拌する。溶媒を留去し
た後、残渣を塩化メチレン１ｍｇ及びアニソール０．２
＋ｎｊｌ！に溶かし、水冷下トリフルオロ酢酸１ｍＱを
加え、室温で１時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣
にイソプロピルエーテルを加え、標記化合物のトリフル
オロ酢酸塩を粉末として得る。これを水に溶解し、炭酸
ナトリウム水溶液でｐＨ６，５に合わせ、逆相カラムク
ロマトグラフィー（ケムコＬＣ−ＳＯＲＢ　、　５Ｐ−
Ｂ−ＯＤＳ、２０％メタノール水溶液で溶出）で精製し
、凍結乾燥して、標記化合物２７ａ＋ｇ（収率２２％）
を得る。

ｍ　ｐ　：　１３０〜１４０℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ｃｆｆｌ　：３４００，１７６５，１６７０，１６０
５．１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：３．８４（
３Ｌｓ）、４．２５（ＩＩ（、ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．６０（１１（、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ
）、４．６２（３Ｈ，ｓ＞。

４．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．４５（ＩＨ，
ｍ）、６．７６（１１（、ｓ）。

７．２６（２Ｈ，ｂｓ）、８．０−８．４（４Ｈ，ｍ）
、９．５０（２Ｈ，ｍ）実施例１０ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（１−力ルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−（１−メチルキノリニウム−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レートナトリウム 実施例９と同様の方法で合成した。

ｍ　ｐ　：　１３０〜１４０℃（分解）ＩＲ（にＢｒ）
ａｉ　：３４００，１７６０，１６００，１５３０，１
４００，１３６ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．３
８（３）１．ｓ）、１．４５（３１１，ｓ）４．２２（
ＩＨ，ｄ、ＪＪ２Ｈｚ）、４．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ）、４．６４（３Ｈ，ｓ）、４．９２（１）１．
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．６２（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝４３
８Ｈｚ）、６．７２（ＩＨ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｂ
ｓ）、８．０−８．４（４Ｈ，ｍ）。

９．４５（ＩＨ，ｍ）、９．６２（ＬＨ，ｍ）参考例１ Ｎ−メチルキノリン−４−チオン Ｎ−メチル−４−キノロン６．３７　ｇ　（４０Ｉ＋１
ｍｏｌ）をピリジン８０威に溶かし、三硫化リン８．９
　ｇ　（４０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌下１時間加熱還流
する。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチル４００ｄ、
テトラヒドロフラン４００ｍ１！及び水２００ｍ２を加
え、有礪層を分取し、希塩酸次いで飽和食塩水で洗う６
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残
渣をメタノールから結晶化して標記化合物４．６３　ｇ
　（収率６６％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｉ７１：１６５０，１５３５，１５
２０，１３７０．１１６０ＵＶλ：：　２２６ｎｍ（ｔ
　＝３４，０００）、２５２ｎａ＋（ｔ　＝６，８００
）　。

２７２ｎｍ（ｔ　＝７，５００）、４０４ｎｍ（ｔ　ｗ
ｔ２３，７００）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）δ：３．９
（３Ｈ，ｓ）、７．３２（Ｉｌｌ、ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）７
．４−７．６（２Ｈ，ｍ）、７．７（１Ｂ、ｓ＋）、９
．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例２ Ｎ−（２−フルオロエチル）キノリン−４−チオン（Ａ
）４−ヒドロキシキノリン２．１８　ｇ　（１５ｍｉｏ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４５＋ｄに溶かし
、５０％油性水素化ナトリウム１．０８　ｇ　（２２，
５ｍｍｏｌ　）を加え、６０℃に１５分間加熱攪拌する
。放冷後１−ブロモー２−フルオロエタン１．６８ｄ（
２２，５ａ＋ｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌す
る。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−３００。

１〜３％メタノール−クロロホルムで溶出）で精製し、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−キノロン１．２７ｇ
（収率４４．３％）を得る。

ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：３４００．１６３０，１
５９０，１４９０，１２３０．１０３０ＵＶ　　λ’：
：　　：　　２３６ｎｍ（ｔ　＝２０，９００）、３２
２ｒ＋ｍ（Ｅ　＝１４，２００）３３５ｎｌＩｌ（Ｅ：
１５，８００） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，”）δ：４．４４（２Ｈ，ｄ５
Ｊ＝２４　＆　４土）。

４．８１（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４７　＆　４ｍ）、６．３
０（１８，ｄ、Ｊ＝７比）。

７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７土）、７．４２（ＩＨ，ｔ
、Ｊ＝７比）、７．５７（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７
．７０（ｘＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５０（１８，ｄ
。

Ｊ＝７比） （Ｂ）　（Ａ）で得られた、Ｎ−（２−フルオロエチル
）−４−キノロン１．１５　ｇ　（６ｍｎ＋ｏｌ）をピ
リジン１０ｄに溶かし、三硫化リン１．３３　ｇ　（６
ａ＋ｍｏｌ　）を加え、６０℃に１時間加熱攪拌する。

溶媒を留去し、残渣をクロロホルム１５０−に溶かし、
水、次いで飽和食塩水で洗う。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルでトリチュレートして標記化合物１．１５ｇ
（収率９２．５％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ（：１６００，１５９０，１５３０
，１４４０，１３７０，１１６０ＵＶλ’：：　：　２
２７ｎｍ（Ｅ　＝３２，７００）、４０６ｎｍ（ε＝２
３，４００）参考例３ Ｎ−ジフェニルメトキシカルボニルメチルキノリン−４
−チオン （Ａ）４−ヒドロキシキノリン７２６ｍｇ（５ｍＩｎｏ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０屁に溶かし、
５０％油性水素化ナトリウム３６０ｍｇ　（７，５ｍｎ
ｏｌ）を加え、６０℃に１５分加熱攪拌する。放冷後、
モノクロル酢酸ベンズヒドリルエステル１．９６　ｇ　
（７，５ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム１．６６　ｇ　（
ｌｏｒｎｒｎｏｌ’）を加え、６０℃に１時間攪拌する
。

溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（フコ−ゲルＣ−３００，０〜５％メタノール
−クロロホルムで溶出）で精製し、Ｎ−ジフェニルメト
キシカルボニルメチル−４−キノロン１．５５　ｇ　（
収率８３．９％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：１７５０，１６２０，１
５９０，１４８５，１２２０．１１９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣＩ、　）δ：４．８７（２）１．ｓ）、６．３５（
１１（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．９４（ＩＨ，ｓ）、７．
１−７．６（１５Ｈ，！ｌ）、８．４９（ＩＨ，ｄ、に
８比） （Ｂ）　（Ａ）で得られた。Ｎ−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメチル−４−キノロン１．４８ｇ　（４ｍｍｏ
ｌ）をピリジン１０蛇に溶かし、三硫化リン０．８９　
ｇ　（４ｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌する
。溶媒を留去し。

残渣に酢酸エチル５００ｄ、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０屁及び水５０ｍｆｆ１を加え、有機層を分取
する。

有機層を水次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル
でトリチュレートして標記化合物を０．９３ｇ（収率６
０．３％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｆｆｌ　：１７５０，１５９０．１
１６０ＵＶλ’：：　：　２２４ｎｍ（ｔ　＝３３，６
００）、４０８ｎｃ（Ｅ　＝２４，９００）Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣＩｓ）δ：４．９４＜２Ｈ，ｓ）、６．９４（
１）ｆ、ｓ）、７．２−７．６（１５Ｈ，ｍ）、９．０
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例４ ６．７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−４−チオ
ン（Ａ）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、
第６８巻、１２６４頁（１９６４年）に記載の方法で合
成した、６，７−シメトキシー４−キノ−リノール３．
０８　ｇ　（１５ｍｍｏｌ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６０或に溶かし、ヨウ化メチル１．４ＩＩＩＱ
　（２２，５ｍｍｏｌ　）及び炭酸カリウム３．１　ｇ
　（２２，５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間攪拌す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルｃ−３００，０〜３％メタノール
−ジクロルメタンで溶出）でＭ製し、６．７−ジメトキ
シ−Ｎ−メチル−４−キノロン１．９７ｇ（収率５９．
９％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉ？　：３４００，１６２０，１５
５０，１４９０．１２７０ＵＶλ’：：　：　２４９ｎ
ｍ（ｉ　＝２８，１００）、３２４ｎｍ（Ｆ＝ｉｏ、３
ｏｏ）３３７ｎｍ（ｔ　＝１１，２００） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　’）δ：３．８２（３Ｈ
，Ｓ）、３．８６（３Ｈ，Ｓ）。

３．９６（３Ｈ，ｓ）、５．９６（１８，ｄ、Ｊ’８Ｈ
ｚ）、７．０３（Ｉｌｌ、ｓ）＋７．５５（１）！、ｓ
）、７．８７（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）（Ｂ）　（Ａ
）で得られた、６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４−
キノロン１．３２　ｇ　（６ｍｍｏｌ）を４７％臭化水
素酸１３−に溶かし、−夜前熱還流する。溶媒を留去し
、残渣をアセトンで洗って、６，７−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−４−キノロン臭化水素酸塩１．３ｇ（収率７
９．６％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａＷ　：３４００，３１５０，１６３
０，１５８０，１５５０，１５１０゜３０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：４．２２（３８，
ｓ）、６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３８（
ＬＨ，ｓ）、７．６１（ＩＨ，ｓ）、８．７０（ＬＨ，
ｄ、Ｊニア比） （Ｃ）　（Ｂ）で得られた。６，７−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチル−４−キノロン臭化水素酸塩１．２２　ｇ　（
４，５ｆｆｌｆｆｌｏｌ）をピリジン７ｄに溶かし、三
硫化リン１　ｇ　（４，５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に
１時間加熱攪拌する。溶媒を留去し残渣を水次いでメタ
ノールで洗うことにより、標記化合物を０．５　ｇ　（
収率５３．６％）得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ［：３４００，１６３０，１６１０
，１４８０，１４６０，１２６５ＵＶλ’：：　：　２
３４ｎｍ（ｉ　＝１９，０００）、３３１ｎａ＋（Ｅ　
＝５，８００）。

４０２ｎｍ（ｔ　１１１３，９００） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．９２（３Ｂ、
ｓ）、７．２２（ｌＨ，ｄ、Ｊニア比）、７．４３（Ｉ
Ｈ，ｓ’）　、７．８４（ＩＬｄ、Ｊニア比）、８．２
４（ＩＩ（。

Ｓ） 且ユ匹隻員 本発明化合物は、優れた抗菌活性を示すことから１人間
を含む哺乳動物の細菌感染症の治療剤として有用である
。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、置換されていてもよい低級
   アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、
   置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されてい
   てもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリ
   ール基又は置換されていてもよいアラルキル基を、Ｒ＾
   ２は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
   いてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい低
   級アルケニル基又は置換されていてもよい低級アルキニ
   ル基を、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって
   いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
   もよい低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
   級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、低
   級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカル
   バモイル基、スルホ基、スルファモイル基、低級アルカ
   ノイル基又はニトロ基をそれぞれ示す］で表される化合
   物又はその無毒性塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１＾０は水酸基の保護基又は後記の一般式
   ［ I ］のＲ＾１又はＲ＾１の官能基が保護された置換
   基を、Ｒ＾６は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ＾
   ７は水素原子又はカルボキシル基の保護基を、Ｘはハロ
   ゲン原子又はアセトキシ基をそれぞれ示す］で表される
   化合物又はその塩を、 一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾２＾０は水素原子又は後記の一般式［ I
   ］のＲ＾２若しくはＲ＾２の官能基が保護された置換基
   を、Ｒ＾３＾０、Ｒ＾４＾０及びＲ＾５＾０はそれぞれ
   後記の一般式［ I ］のＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５、若
   しくはＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の官能基が保護された
   置換基をそれぞれ示す］で表される化合物と反応させ、
   次いで所望により、 （ｉ）キノリン環のＮ−アルキル化を行う工程（ｉｉ）
   保護基を除去する工程 （ｉｉｉ）無毒性塩に変換する工程 以上の工程を１ないしそれ以上行うことを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、置換されていてもよい低級
   アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、
   置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されてい
   てもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリ
   ール基又は置換されていてもよいアラルキル基を、Ｒ＾
   ２は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
   いてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい低
   級アルケニル基又は置換されていてもよい低級アルキニ
   ル基を、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって
   いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
   もよい低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
   級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、低
   級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカル
   バモイル基、スルホ基、スルファモイル基、低級アルカ
   ノイル基又はニトロ基をそれぞれ示す］で表される化合
   物又はその無毒性塩の製法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、置換されていてもよい低級
   アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、
   置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されてい
   てもよい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリ
   ール基又は置換されていてもよいアラルキル基を、Ｒ＾
   ２は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
   いてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい低
   級アルケニル基又は置換されていてもよい低級アルキニ
   ル基を、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって
   いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていて
   もよい低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
   級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、低
   級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカル
   バモイル基、スルホ基、スルファモイル基、低級アルカ
   ノイル基又はニトロ基をそれぞれ示す］で表される化合
   物又はその無毒性塩を有効成分とする抗菌剤。