JPWO2018159852A1 - クルクミン含有製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
このような生理効果を期待するためには、大量のクルクミンを摂取することが必要である。
クルクミンは、可食性植物等に含有する成分であり、通常の食事等でも摂取可能であるが、これを含有する錠剤等の固体製剤の形態で摂取することが、簡便、且つ効率的である。
しかし、クルクミンは難水溶性であるので、これを含有する固体製剤を摂取しても、体液に溶出、及び吸収される速度が遅い。
このような問題に関して、例えば、特許文献1では、クルクミノイド及びターメリックの精油を含む経口用の製剤が提案されている。
更に、一方、クルクミンの生物学的利用能を改善する試みにおいて、クルクミン投与の経路及び媒質の調節、他の薬剤との同時投与による代謝経路の遮断、並びにクルクミンの結合及び構造改変などのいくつかの戦略が探求されている。
これらの試みにもかかわらず、実際にヒトの健康に関するクルクミンの利用は限られた用途に限られている。このことは、クルクミンの生物学的利用能の更なる改善の必要性を強く示唆している
従って、クルクミンの効率的な摂取の観点からは、さらに新たな技術の開発が求められている。
(1)クルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する固体組成物を含有する製剤
によって、クルクミンの効率的な摂取(細胞内等への取込み)を可能にし、それに基づき、前記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
クルクミンの細胞内への吸収により利益を受ける疾患又は症状の治療又は予防用組成物であって、
(1)クルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する固体組成物を含有する製剤。
項2.
前記疾患又は症状が、
(1)NF−κB、AP−1、STAT、Wnt/β−catenin、Notch−1、EGR−1、CREB−BP、WT−1、HIF、ERE、Nrf−2、PPAR−α、及びPPAR−γからなる群より選択される1種以上の転写因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(2)TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1α、及びMaIPからなる群より選択される1種以上のサイトカインの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(3)IR、ER−α、H2R、HER−2、LDLR、ITR、FasR、EPCR、AR、EGFR、IL−8R、CXCR4、AHR、及びDR−5からなる群より選択される1種以上のレセプターの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(4)Desaturase、GCL、AATF−1、ATFase、Telomerase、MMP、ATPase、GICL、COX−2、iNOS、NQO−1、5−LOX、TMMP−3、DNA pol、Src−2、FPT、PhP D、GST、ODC、及びACOX−1からなる群より選択される1種以上の酵素の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(5)HGF、CTGF、FGF、NGF、PDGF、TGF−β1、EGF、VEGF、及びTFからなる群より選択される1種以上の増殖因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(6)FAK、AAPK、P60c−tk、EGFR−K、Ca2+PK、PTK、MAPK、IL−1R AK、PKB、PKA、PAK、JAK、ERK、PhK、及びJNKからなる群より選択される1種以上のキナーゼの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(7)uPA、Bcl−2、Bcl−xL、VCAM−1、ICAM−1、ELAM−1、IAP−1、Hsp−70、Cyclin D1、MDRP、p53、及びDEF−40からなる群より選択される1種以上を調節することによって利益を受ける疾患又は症状、
(8)amyloid βの凝集阻害により利益を受ける疾患又は症状、
(9)α−シヌクレインの凝集抑制により利益を受ける疾患又は症状、
(10)ALT、AST、及びγ−GTPからなる群より選択される1種以上の減少によって利益を受ける疾患又は症状、
(11)p300のHAT活性阻害によって利益を受ける疾患又は症状、
(12)抗酸化作用によって利益を受ける疾患又は症状、及び
(13)アルコール摂取によるアセトアルデヒドの濃度上昇抑制作用によって利益を受ける疾患又は症状
からなる群より選択される1種以上である
項1に記載の製剤。
項3.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
(1)がん又は腫瘍の治療又は予防、
(2)糖尿病の治療又は予防、
(3)高血糖症の治療又は予防、
(4)歯周病の治療又は予防、
(5)アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防、
(6)パーキンソン病の治療又は予防、
(7)神経障害の治療又は予防、
(8)炎症の治療又は予防、
(9)アミロイド症の治療又は予防、
(10)肝機能の保護、
(11)心不全の治療又は予防、
(12)心筋梗塞の治療又は予防、
(13)筋疲労の治療又は予防、
(14)腎機能の保護、
(15)骨粗鬆症の治療又は予防、
(16)鬱病の治療又は予防、
(17)多発性硬化症の治療又は予防、
(18)虚血の治療又は予防、並びに
(19)アルコール摂取による二日酔いの症状の治療又は予防
からなる群より選択される1種以上である
項1に記載の製剤。
項4.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
コレステロール上昇抑制、トリグリセリド上昇抑制、カイロミクリン上昇抑制、血圧上昇抑制、血糖上昇抑制、抗アレルギー、及び体脂肪抑制からなる群より選択される1種以上である
項1に記載の製剤。
項5.
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される1種以上である項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
項6.
前記非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
項7.
経口用製剤、経消化管用製剤、経皮用製剤、又は経肺用製剤である請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
項8.
医薬品、医薬部外品、健康食品、機能性表示食品、健康補助食品、栄養機能食品、栄養補助食品、特別用途食品、又は特定保健用食品である項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
クルクミンの細胞内への吸収により利益を受ける疾患又は症状の治療又は予防方法であって、それを必要とする対象に、
(1)クルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する固体組成物を、投与する方法。
項A2.
前記疾患又は症状が、
(1)NF−κB、AP−1、STAT、Wnt/β−catenin、Notch−1、EGR−1、CREB−BP、WT−1、HIF、ERE、Nrf−2、PPAR−α、及びPPAR−γからなる群より選択される1種以上の転写因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(2)TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1α、及びMaIPからなる群より選択される1種以上のサイトカインの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(3)IR、ER−α、H2R、HER−2、LDLR、ITR、FasR、EPCR、AR、EGFR、IL−8R、CXCR4、AHR、及びDR−5からなる群より選択される1種以上のレセプターの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(4)Desaturase、GCL、AATF−1、ATFase、Telomerase、MMP、ATPase、GICL、COX−2、iNOS、NQO−1、5−LOX、TMMP−3、DNA pol、Src−2、FPT、PhP D、GST、ODC、及びACOX−1からなる群より選択される1種以上の酵素の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(5)HGF、CTGF、FGF、NGF、PDGF、TGF−β1、EGF、VEGF、及びTFからなる群より選択される1種以上の増殖因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(6)FAK、AAPK、P60c−tk、EGFR−K、Ca2+PK、PTK、MAPK、IL−1R AK、PKB、PKA、PAK、JAK、ERK、PhK、及びJNKからなる群より選択される1種以上のキナーゼの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(7)uPA、Bcl−2、Bcl−xL、VCAM−1、ICAM−1、ELAM−1、IAP−1、Hsp−70、Cyclin D1、MDRP、p53、及びDEF−40からなる群より選択される1種以上を調節することによって利益を受ける疾患又は症状、
(8)amyloid βの凝集阻害により利益を受ける疾患又は症状、
(9)α−シヌクレインの凝集抑制により利益を受ける疾患又は症状、
(10)ALT、AST、及びγ−GTPからなる群より選択される1種以上の減少によって利益を受ける疾患又は症状、
(11)p300のHAT活性阻害によって利益を受ける疾患又は症状、
(12)抗酸化作用によって利益を受ける疾患又は症状、及び
(13)アルコール摂取によるアセトアルデヒドの濃度上昇抑制作用によって利益を受ける疾患又は症状
からなる群より選択される1種以上である
項A1に記載の方法。
項A3.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
(1)がん又は腫瘍の治療又は予防、
(2)糖尿病の治療又は予防、
(3)高血糖症の治療又は予防、
(4)歯周病の治療又は予防、
(5)アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防、
(6)パーキンソン病の治療又は予防、
(7)神経障害の治療又は予防、
(8)炎症の治療又は予防、
(9)アミロイド症の治療又は予防、
(10)肝機能の保護、
(11)心不全の治療又は予防、
(12)心筋梗塞の治療又は予防、
(13)筋疲労の治療又は予防、
(14)腎機能の保護、
(15)骨粗鬆症の治療又は予防、
(16)鬱病の治療又は予防、
(17)多発性硬化症の治療又は予防、
(18)虚血の治療又は予防、並びに
(19)アルコール摂取による二日酔いの症状の治療又は予防
からなる群より選択される1種以上である
項A1に記載の方法。
項A4.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
コレステロール上昇抑制、トリグリセリド上昇抑制、カイロミクリン上昇抑制、血圧上昇抑制、血糖上昇抑制、抗アレルギー、及び体脂肪抑制からなる群より選択される1種以上である
項A1に記載の方法。
項A5.
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される1種以上である項A1〜A4のいずれか一項に記載の方法。
項A6.
前記非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである項A1〜A5のいずれか一項に記載の方法。
項A7.
前記投与が、経口、経消化管、経皮、又は経肺による、項A1〜A6のいずれか一項に記載の方法。
項A8.
医薬品、医薬部外品、健康食品、機能性表示食品、健康補助食品、栄養機能食品、栄養補助食品、特別用途食品、又は特定保健用食品が投与される、項A1〜A7のいずれか一項に記載の方法。
クルクミンの細胞内への吸収により利益を受ける疾患又は症状の治療又は予防用の固形組成物であって、
(1)クルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する固体組成物。
項B2.
前記疾患又は症状が、
(1)NF−κB、AP−1、STAT、Wnt/β−catenin、Notch−1、EGR−1、CREB−BP、WT−1、HIF、ERE、Nrf−2、PPAR−α、及びPPAR−γからなる群より選択される1種以上の転写因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(2)TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1α、及びMaIPからなる群より選択される1種以上のサイトカインの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(3)IR、ER−α、H2R、HER−2、LDLR、ITR、FasR、EPCR、AR、EGFR、IL−8R、CXCR4、AHR、及びDR−5からなる群より選択される1種以上のレセプターの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(4)Desaturase、GCL、AATF−1、ATFase、Telomerase、MMP、ATPase、GICL、COX−2、iNOS、NQO−1、5−LOX、TMMP−3、DNA pol、Src−2、FPT、PhP D、GST、ODC、及びACOX−1からなる群より選択される1種以上の酵素の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(5)HGF、CTGF、FGF、NGF、PDGF、TGF−β1、EGF、VEGF、及びTFからなる群より選択される1種以上の増殖因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(6)FAK、AAPK、P60c−tk、EGFR−K、Ca2+PK、PTK、MAPK、IL−1R AK、PKB、PKA、PAK、JAK、ERK、PhK、及びJNKからなる群より選択される1種以上のキナーゼの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(7)uPA、Bcl−2、Bcl−xL、VCAM−1、ICAM−1、ELAM−1、IAP−1、Hsp−70、Cyclin D1、MDRP、p53、及びDEF−40からなる群より選択される1種以上を調節することによって利益を受ける疾患又は症状、
(8)amyloid βの凝集阻害により利益を受ける疾患又は症状、
(9)α−シヌクレインの凝集抑制により利益を受ける疾患又は症状、
(10)ALT、AST、及びγ−GTPからなる群より選択される1種以上の減少によって利益を受ける疾患又は症状、
(11)p300のHAT活性阻害によって利益を受ける疾患又は症状、
(12)抗酸化作用によって利益を受ける疾患又は症状、及び
(13)アルコール摂取によるアセトアルデヒドの濃度上昇抑制作用によって利益を受ける疾患又は症状
からなる群より選択される1種以上である
項B1に記載の固形組成物。
項B3.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
(1)がん又は腫瘍の治療又は予防、
(2)糖尿病の治療又は予防、
(3)高血糖症の治療又は予防、
(4)歯周病の治療又は予防、
(5)アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防、
(6)パーキンソン病の治療又は予防、
(7)神経障害の治療又は予防、
(8)炎症の治療又は予防、
(9)アミロイド症の治療又は予防、
(10)肝機能の保護、
(11)心不全の治療又は予防、
(12)心筋梗塞の治療又は予防、
(13)筋疲労の治療又は予防、
(14)腎機能の保護、
(15)骨粗鬆症の治療又は予防、
(16)鬱病の治療又は予防、
(17)多発性硬化症の治療又は予防、
(18)虚血の治療又は予防、並びに
(19)アルコール摂取による二日酔いの症状の治療又は予防
からなる群より選択される1種以上である
項B1に記載の固形組成物。
項B4.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
コレステロール上昇抑制、トリグリセリド上昇抑制、カイロミクリン上昇抑制、血圧上昇抑制、血糖上昇抑制、抗アレルギー、及び体脂肪抑制からなる群より選択される1種以上である
項B1に記載の固形組成物。
項B5.
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される1種以上である項B1〜B4のいずれか一項に記載の固形組成物。
項B6.
前記非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである項B1〜B5のいずれか一項に記載の固形組成物。
項B7.
経口用、経消化管用、経皮用、又は経肺用である請求項B1〜B6のいずれか一項に記載の固形組成物。
項B8.
医薬品、医薬部外品、健康食品、機能性表示食品、健康補助食品、栄養機能食品、栄養補助食品、特別用途食品、又は特定保健用食品である項B1〜B7のいずれか一項に記載の固形組成物。
クルクミンの細胞内への吸収により利益を受ける疾患又は症状の治療又は予防用の製剤の製造のための組成物であって、
(1)クルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する固体組成物を含有する組成物。
項C2.
前記疾患又は症状が、
(1)NF−κB、AP−1、STAT、Wnt/β−catenin、Notch−1、EGR−1、CREB−BP、WT−1、HIF、ERE、Nrf−2、PPAR−α、及びPPAR−γからなる群より選択される1種以上の転写因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(2)TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1α、及びMaIPからなる群より選択される1種以上のサイトカインの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(3)IR、ER−α、H2R、HER−2、LDLR、ITR、FasR、EPCR、AR、EGFR、IL−8R、CXCR4、AHR、及びDR−5からなる群より選択される1種以上のレセプターの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(4)Desaturase、GCL、AATF−1、ATFase、Telomerase、MMP、ATPase、GICL、COX−2、iNOS、NQO−1、5−LOX、TMMP−3、DNA pol、Src−2、FPT、PhP D、GST、ODC、及びACOX−1からなる群より選択される1種以上の酵素の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(5)HGF、CTGF、FGF、NGF、PDGF、TGF−β1、EGF、VEGF、及びTFからなる群より選択される1種以上の増殖因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(6)FAK、AAPK、P60c−tk、EGFR−K、Ca2+PK、PTK、MAPK、IL−1R AK、PKB、PKA、PAK、JAK、ERK、PhK、及びJNKからなる群より選択される1種以上のキナーゼの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(7)uPA、Bcl−2、Bcl−xL、VCAM−1、ICAM−1、ELAM−1、IAP−1、Hsp−70、Cyclin D1、MDRP、p53、及びDEF−40からなる群より選択される1種以上を調節することによって利益を受ける疾患又は症状、
(8)amyloid βの凝集阻害により利益を受ける疾患又は症状、
(9)α−シヌクレインの凝集抑制により利益を受ける疾患又は症状、
(10)ALT、AST、及びγ−GTPからなる群より選択される1種以上の減少によって利益を受ける疾患又は症状、
(11)p300のHAT活性阻害によって利益を受ける疾患又は症状、
(12)抗酸化作用によって利益を受ける疾患又は症状、及び
(13)アルコール摂取によるアセトアルデヒドの濃度上昇抑制作用によって利益を受ける疾患又は症状
からなる群より選択される1種以上である
項C1に記載の組成物。
項C3.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
(1)がん又は腫瘍の治療又は予防、
(2)糖尿病の治療又は予防、
(3)高血糖症の治療又は予防、
(4)歯周病の治療又は予防、
(5)アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防、
(6)パーキンソン病の治療又は予防、
(7)神経障害の治療又は予防、
(8)炎症の治療又は予防、
(9)アミロイド症の治療又は予防、
(10)肝機能の保護、
(11)心不全の治療又は予防、
(12)心筋梗塞の治療又は予防、
(13)筋疲労の治療又は予防、
(14)腎機能の保護、
(15)骨粗鬆症の治療又は予防、
(16)鬱病の治療又は予防、
(17)多発性硬化症の治療又は予防、
(18)虚血の治療又は予防、並びに
(19)アルコール摂取による二日酔いの症状の治療又は予防
からなる群より選択される1種以上である
項C1に記載の組成物。
項C4.
前記疾患又は症状の治療又は予防が、
コレステロール上昇抑制、トリグリセリド上昇抑制、カイロミクリン上昇抑制、血圧上昇抑制、血糖上昇抑制、抗アレルギー、及び体脂肪抑制からなる群より選択される1種以上である
項C1に記載の組成物。
項C5.
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される1種以上である項C1〜C4のいずれか一項に記載の組成物。
項C6.
前記非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである項C1〜C5のいずれか一項に記載の組成物。
項C7.
前記製剤が、経口用製剤、経消化管用製剤、経皮用製剤、又は経肺用製剤である請求項C1〜C6のいずれか一項に記載の組成物。
項C8.
前記製剤が、医薬品、医薬部外品、健康食品、機能性表示食品、健康補助食品、栄養機能食品、栄養補助食品、特別用途食品、又は特定保健用食品である項C1〜C7のいずれか一項に記載の組成物。
本発明の製剤によれば、これに含有されるクルクミンが細胞内に取り込まれやすい。
すなわち、本発明によれば、クルクミンの効率的な摂取を可能にするクルクミン含有製剤を提供することが可能になる。
更に、これにより、クルクミンの細胞内への吸収により利益を受ける疾患又は症状の、優れた治療又は予防用組成物が提供される。
本明細書中の記号及び略号は、特に限定のない限り、本明細書の文脈に沿い、本発明が属する技術分野において通常用いられる意味に理解できる。
本明細書中、語句「含有する」は、語句「から本質的になる」、及び語句「からなる」を包含することを意図して用いられる。
特に限定されない限り、本明細書中に記載されている工程、処理、又は操作は、室温で実施され得る。
本明細書中、室温は、10〜40℃の範囲内の温度を意味する。
本発明の製剤は、
(1)クルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する固体組成物を含有する。
本発明の製剤は、当該固形組成物から本質的になる製剤、及び当該固形組成物からなる製剤を包含する。
通常、クルクミンは、結晶質であり、その結果、水に難溶性、又は不溶性である。
「難水溶性」とは、具体的には、25℃において純水に対する溶解性が、0.1質量%以下であることを意味することができる。
又は、「難水溶性」とは、オクタノール/水分配係数(logP)が−1.0〜4.0の範囲内であることを意味することができる。当該logP値の決定は、JIS Z 7260-117(2006)に準拠して、高速液体クロマトグラフィー法により実施することができる。logP値は、次式により定義される。
logP=log(Coc/Cwa)
Coc:1−オクタノール層中の被験物質濃度
Cwa:水層中の被験物質濃度
本発明に用いられる「クルクミン」は、日本薬局方溶出試験に準拠した方法で測定した、第十六改正日本薬局方の第2液に対する溶解度が、0.2mg/100mL以下であることができる。
前記固体組成物が含有するクルクミンは、ケト形、若しくはエノール型、又はこれらの混合物であることができる。
本発明で用いられる親水性ポリマーは、あらゆる条件下で親水性若しくは水溶性である必要はなく、好ましくは、少なくとも腸管管中のpHで、親水性若しくは水溶性であればよい。
本発明で用いられる親水性ポリマーは、好ましくは室温で固体である。
本発明で用いられる親水性ポリマーは、好ましくは約50℃以上、より好ましくは約80℃〜約180℃の範囲内のガラス転移温度(Tg)を有する。当該ガラス転移温度(Tg)の決定は、JIS K 7121:2012に準拠して実施できる。
(1)N−ビニルラクタム(好ましくは、N−ビニルピロリドン)のホモポリマー[例、ポリビニルピロリドン(すなわち、PVP、又はポビドン)(例、KollidonTM 12PF、KollidonTM 17PF、KollidonTM 25、KollidonTM 30、KollidonTM 90F、又はそれらの同等物)]、及びそのコポリマー[例、N−ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルのモノマーを含有するもの(すなわち、コポビドン)、又はN−ビニルピロリドン、及びプロピオン酸ビニルのモノマーを含有するものなど)];
(2)セルロースエステル、及びセルロースエーテル、特に、メチルセルロース、エチルセルロース、(ヒドロキシアルキル)セルロース[例、ヒドロキシプロピルセルロース(すなわち、HPC)]、(ヒドロキシアルキル)アルキル−セルロース[例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(すなわち、HPMC)]、又はヒプロメロース(例、MethocelTM E3、MethocelTM E5、MethocelTM E6、MethocelTM E15、又はそれらの同等物、MethocelTM K3、又はその同等物)、フタル酸セルロース、及びコハク酸セルロース[例、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(すなわち、HPMC−AS)];
(3)高分子量ポリアルキレンオキシド[例、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド、及び酸化プロピレンのコポリマー(例、ポロクサマー)];
(4)ポリアクリレート、及びポリメタクリレート[例、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル/メタクリル酸2−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリレート)、及びポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)];
(5)ポリアクリルアミド;
(6)酢酸ビニルポリマー、及びポリビニルアルコールのコポリマー;
オリゴ糖、及び多糖(例、カラギーナン、ガラクトマンナン、及びキサンタンガム);
並びにこれらの2つ以上の混合物。
本発明の特に好適な一態様においては、前記固体組成物が、前記親水性ポリマーとして、少なくとも、ポリビニルピロリドンを含有し、更に他の親水性ポリマーを含有してもよい。
本発明の別の特に好適な一態様においては、前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである。
本発明に用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例は、ジグリセリンモノラウレート、ジグリセリンモノステアレート、ジグリセリンモノオレート、デカグリセリンモノラウレート、デカグリセリンモノステアレート、及びデカグリセリンモノオレートを包含する。
本発明で用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、1種単独、又は2種以上の組み合わせであることができる。
本発明に用いられるショ糖脂肪酸エステルにおける脂肪酸の炭素数は、好ましくは12以上、及びより好ましくは12〜20の範囲内である。
本発明に用いられるショ糖脂肪酸エステルの好ましい具体例は、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、及びショ糖エルカ酸エステルを包含する。
本発明で用いられるショ糖脂肪酸エステルは、1種単独、又は2種以上の組合せであることができる。
本発明で用いられるレシチンの例は、卵黄に含まれている卵黄レシチン、大豆に含まれている大豆レシチン、及びヒマワリに含まれているヒマワリレシチンを包含する。
本発明で用いられるレシチンの例は、また、これらのレシチンから有効成分を取りだしたものである分別レシチン、並びにレシチンを酵素で処理したものである、酵素処理レシチン、及び酵素分解レシチンを包含する。
すなわち、本発明に用いられるレシチンの具体例は、レシチン、酵素分解レシチン(フォスファチジン酸)、リゾレシチン、ダイズレシチン(ダイズリン脂質)、卵黄レシチンを包含する。
本発明で用いられるレシチンは、商業的に入手可能であり、例えば、SLP−ホワイト(商品名、辻製油社)を挙げることができる。
本発明で用いられるレシチンは、1種単独、又は2種以上の組み合わせであることができる。
前記固体組成物は、所望により、本発明の効果が著しく損なわれない限りにおいて、前記成分以外の成分を含有してもよい。
このような成分の例は、賦形剤、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、調味料、香料、及び滑沢剤を包含する。
このような成分の種類、及びその量は、本発明の効果が著しく損なわれない限りにおいて、技術常識に基づき、適宜、選択、及び設計すればよい。
本発明の製剤は、医薬品、医薬部外品、健康食品、機能性表示食品、健康補助食品(サプリメント)、栄養機能食品、栄養補助食品、特別用途食品、又は特定保健用食品等の用途に用いることができる。
本発明の製剤は、経口投与する製剤、口腔内に適用する製剤、気管支・肺に適用する製剤、目に投与する製剤、耳に投与する製剤、鼻に適用する製剤、直腸に適用する製剤、膣に適用する製剤、又は皮膚に適用する製剤であることができる。
また、本発明の製剤は、好ましくは経口用製剤、経消化管用製剤、経皮用製剤、又は経肺用製剤であることができ、より好ましくは経口用製剤であることができる。
当該製剤の形態の好適な例は、錠剤(例:口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠)、カプセル剤、顆粒剤(例:発泡顆粒剤)、散剤、経口液剤(例:エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤)、シロップ剤(例:シロップ用剤)、経口ゼリー剤、口腔用錠剤(例:トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤)、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、透析用剤(例:腹膜透析用剤、血液透析用剤)、吸入剤(例:吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤)、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻剤(点鼻粉末剤、点鼻液剤)、膣錠、膣用坐剤、外用固形剤(例:外用散剤)、外用液剤(例:リニメント剤、ローション剤)、スプレー剤(例:外用エアゾール剤、ポンプスプを包含する。
当該製剤が化粧品又はこれに類するものである場合、その形態の好適な例は、水性ローション(例:化粧水)、乳液、及びクリームを包含する。
更に、本発明の製剤の例は、デンタルケア製品(例:歯磨き粉)、及びオーラルケア製品(例:洗口液)を包含する。
これらの製剤は、その剤形に応じて、固形組成物を含有する製剤、又は固形組成物である製剤の製造に関する技術常識に基づき、製造すればよい。
その下限は、例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100質量%であることができる。
その上限は、例えば、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100質量%であることができる。
当該含有量は、例えば、10〜90質量%、20〜80質量%、30〜70質量%、40〜60質量%であることができる。
本発明の製剤(例:経口クルクミン製剤)の投与又は摂取量は、使用者の年齢、体重、症状、投与形態、及び処置期間などによって変わり得るが、例えば、WHOのTechnical Reportによると、クルクミンのADI:0〜3mg/kg体重/日、NOAEL:250〜320mg/kg体重/日とされており(WHO Technical Report Series : 1237259778265_0.pdf,第33頁)、この範囲内で、1日に1回〜複数回(例、2回、3回、4回、5回)に分けて、好適に投与又は摂取できる。
例えば、界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、カルボン酸塩、スルホン酸塩等のアニオン界面活性剤、アミン塩、アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤等の一種以上を、本発明の固体組成物と組み合わせて使用することができる。
言い換えると、本発明の組成物は、生体内の水系媒体(例:胃液、腸液、又は唾液等の体液)に曝露され、これを介して、当該組成物が含有するクルクミンが、生体の細胞内に高度に吸収されることができる。
本明細書中、用語「予防」は罹患する症状の軽減もまた包含する
(1)NF−κB、AP−1、STAT(例えば、STAT−1、STAT−3、STAT−4、STAT−5)、Wnt/β−catenin、Notch−1、EGR−1、CREB−BP、WT−1、HIF、ERE、Nrf−2、PPAR−α、及びPPAR−γからなる群より選択される1種以上の転写因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(2)TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1α、及びMaIPからなる群より選択される1種以上のサイトカインの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(3)IR、ER−α、H2R、HER−2、LDLR、ITR、FasR、EPCR、AR、EGFR、IL−8R、CXCR4、AHR、及びDR−5からなる群より選択される1種以上のレセプターの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(4)Desaturase、GCL、AATF−1、ATFase、Telomerase、MMP、ATPase、GICL、COX−2、iNOS、NQO−1、5−LOX、TMMP−3、DNA pol、Src−2、FPT、PhP D、GST、ODC、及びACOX−1からなる群より選択される1種以上の酵素の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(5)HGF、CTGF、FGF、NGF、PDGF、TGF−β1、EGF、VEGF、及びTFからなる群より選択される1種以上の増殖因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(6)FAK、AAPK、P60c−tk、EGFR−K、Ca2+PK、PTK、MAPK、IL−1R AK、PKB、PKA、PAK、JAK、ERK、PhK、及びJNKからなる群より選択される1種以上のキナーゼの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(7)uPA、Bcl−2、Bcl−xL、VCAM−1、ICAM−1、ELAM−1、IAP−1、Hsp−70、Cyclin D1、MDRP、p53、及びDEF−40からなる群より選択される1種以上を調節することによって利益を受ける疾患又は症状、
(8)amyloid βの凝集阻害により利益を受ける疾患又は症状、
(9)α−シヌクレインの凝集抑制により利益を受ける疾患又は症状、
(10)ALT、AST、及びγ−GTPからなる群より選択される1種以上の減少によって利益を受ける疾患又は症状、
(11)p300のHAT活性阻害によって利益を受ける疾患又は症状、及び
(12)抗酸化作用によって利益を受ける疾患又は症状
からなる群より選択される1種以上であることができる。
(1)がん(例:肺がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん)の)又は腫瘍(例:悪性腫瘍)の治療又は予防(これらは、医学分野又は薬学分野で通常理解される通り、腫瘍の縮小、及び転移の抑制等を包含する)、
(2)糖尿病の治療又は予防、
(3)高血糖症の治療又は予防、
(4)歯周病の治療又は予防、
(5)アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防、
(6)パーキンソン病の治療又は予防、
(7)神経障害の治療又は予防、
(8)炎症の治療又は予防、
(9)アミロイド症の治療又は予防、
(10)肝機能の保護、
(11)心不全の治療又は予防、
(12)心筋梗塞の治療又は予防、
(13)筋疲労の治療又は予防、
(14)腎機能の保護、
(15)骨粗鬆症の治療又は予防、
(16)鬱病の治療又は予防、
(17)多発性硬化症の治療又は予防、
(18)虚血の治療又は予防並びに
(19)アルコール摂取による二日酔いの症状の治療又は予防
からなる群より選択される1種以上であることができる。
当該アルコール摂取による二日酔いの症状の例は、通常理解される通り、吐き気、頭痛、及び胃の不快感を包含する。
コレステロール上昇抑制、トリグリセリド上昇抑制、カイロミクリン上昇抑制、血圧上昇抑制、血糖上昇抑制、抗アレルギー、及び体脂肪抑制からなる群より選択される1種以上であることができる。
前記固体組成物は、例えば、
(1)結晶質のクルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤、並びに
(4)所望により用いられるその他の成分
を混合する工程を含む製造方法であって、当該結晶質のクルクミンを、非晶質に変化させる工程を含む製造方法により、製造できる。
当該混合においては、前記成分を、同時に混合してもよく、又は逐次的に混合してもよい。
当該混合においては、好適に、有機溶媒等の溶媒を使用しないことができる。
当該溶媒を使用する場合であっても、クルクミン等の前記成分は、当該溶媒に完全に溶解されないことができる。
これにより、本発明の組成物は、大きな容器等を用いずに低コストで製造できる。
前記各成分を混合する工程と、前記結晶質のクルクミンを、非晶質に変化させる工程とは、別々であってもよく、一部が共通していてもよく、又は完全に共通していてもよい。
ここで、結晶質のクルクミンが、より多い割合で非晶質に変化することが、より好ましい。結晶質のクルクミンの実質的に全部、又は全部が非晶質に変化することが特に好ましい。
前記固体組成物は、例えば、溶媒沈殿法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、減圧乾燥法、又は混練法、あるいはこれらの組み合わせにより、製造できる。
(1)結晶質のクルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤、並びに
(4)所望により用いられるその他の成分
を、混練する工程を含む製造方法により、製造される。
当該混練においては、前記結晶質のクルクミン、前記親水性ポリマー、及び前記非イオン性界面活性剤が、同時に混練されることが好ましい。
当該混練により、結晶質のクルクミンの一部、好ましくは実質的に全部、又は全部が、非晶質に変化する。
当該混練では、例えば、各成分が融解する温度まで加熱混練し、各成分の融解後、室温まで冷却して、得られた固体組成物を粉砕機で粉末状に粉砕して、本発明の組成物を得ることができる。
前記固体組成物の一次粒子径の下限は、例えば、0.1μm、0.5μm、1μm、5μm、10μm、50μm、又は100μmであることができる。
前記固体組成物の一次粒子径の上限は、例えば、0.5μm、1μm、5μm、10μm、50μm、100μm、又は200μmであることができる。
前記の一次粒子径は、例えば、0.1〜500μm、0.5〜500μm、0.5〜200μm、1〜100μm、又は10〜100μmの範囲内であることができる。
当業者が通常理解する通り、本発明の製剤において、前記固体組成物の一次粒子は、前記剤形に応じて、二次粒子を構成していてもよく、製剤自体を構成していてもよい。
また、当業者が通常理解する通り、本発明の製剤においては、前記固体組成物は粒子の形態を有していなくてもよく、例えば、均一な錠剤を構成していてもよい。
前記結晶質のクルクミン、前記親水性ポリマー、及び前記非イオン性界面活性剤、並びに油脂を、十分に混合することにより、前記クルクミンが溶解しているスラリーを調製する工程;及び
当該スラリーを乾燥する工程
を含む方法により、製造される。
当該乾燥の方法としては、例えば、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、真空乾燥法、ドラム乾燥法、及び遠赤外線乾燥法などが挙げられ、なかでも噴霧乾燥法が好ましい。
CUR: クルクミン
PVP: ポリビニルピロリドン
PGFE: ポリグリセリン脂肪酸エステル
HPC: ヒドロキシプロピルセルロース
HPMC: ヒドロキシプロピルメチルセルロース
実施例において、細粒は、第十七改正日本薬局方の細粒剤、すなわち、18号(850 μm) ふるいを全量通過し、30号(500 μm)ふるいに残留するものが全量の10%以下のものでる剤、を意味する。
実施例中、「%」は、特に記載の無い限り、技術常識、及び文脈に基づいて、質量%であることが理解され得る。
各組成物は、後記の記載の表1に記載の組成を有する各組成物を融解温度まで加熱混練し、融解後、室温まで冷却して、粉砕機で粉末状にしたものを用いた。
但し、比較例3の組成物の調製においては、加熱せず、成分を混合したのみで、これを試験試料とした。
[成分]
<クルクミン>
クルクミン原料(純度:クルクミン 90%以上、ビスデメトキシクルクミン4%以上、デメトキシクルクミン0.1%以上を含む)(原末)
<親水性ポリマー>
Koridon K30(商品名、BASF社):
PVP(ポリビニルピロリドン)
<非イオン性界面活性剤>
PGFE(A):
PGFE(ポリグリセリン脂肪酸エステル)
リョートーポリグリエステル1-50SV(商品名、三菱化学フーズ社):
PGFE(デカグリセリンステアリン酸エステル)
リョートーポリグリエステルM-10D(商品名、三菱化学フーズ社):
PGFE(デカグリセリンミリスチン酸エステル)
NIKKOL HCO-60(商品名、日光ケミカルズ社):
ポリオキシエチレン硬化ヒマ油
NIKKOL TS-10V(商品名、日光ケミカルズ社):
ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル(ポリソルベート60)
NIKKOL TO-10V(商品名、日光ケミカルズ社):
ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル(ポリソルベート80)
NIKKOL TMGS-15V(商品名、日光ケミカルズ社):
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル
溶出試験は、以下の材料、及び条件を採用して、第十六改正日本薬局方に記載の試験方法に準じて、実施した。分析は、各時間で、試験液の少量を採取して、行った。
(溶出試験の材料、及び条件)
[1]クルクミン溶出試験
溶出試験機:PJ−32S(製品名、宮本理研工業社)
試験液:日本薬局方第二液(人工腸液、pH6.8)
試料量:クルクミンとして10mg/100ml
温度:37℃
採取:0.2μmメンブランフィルターにてろ過後、ろ液を分析した。
分析:HPLC法
表2に示す試料を用いて、界面活性剤を含有しない固体組成物、可溶化製剤、及び加熱せずに調製した固体組成物との比較における、クルクミンの人工腸液への溶出性の経時変化を試験した。結果を、表3、及び図1に示す。これから理解されるように、本発明の組成物は、クルクミンの体液(好ましくは腸液)への高い溶出性を発揮し、且つこれが長時間維持された。
表4に示す試料を用いて、他の非イオン性界面活性剤との比較における、クルクミンの人工腸液への溶出性の経時変化を試験した。結果を、表5、及び図2に示す。これから理解されるように、特定の非イオン性界面活性剤を用いた場合にのみ、本発明の組成物は、クルクミンの体液(好ましくは腸液)への高い溶出性を発揮し、且つこれが長時間維持された。
表6に示す試料について、様々な種類のポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた場合の、クルクミンの人工腸液への溶出性の経時変化を試験した。結果を、表7、及び図3に示す。これから理解されるように、様々なポリグリセリン脂肪酸エステルで、本発明の組成物は、クルクミンの体液(好ましくは腸液)への高い溶出性を発揮し、且つこれが長時間維持された。
表8に示す試料について、様々な量でポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた場合の、クルクミンの人工腸液への溶出性の経時変化を試験した。結果を、表9、及び図4に示す。これから理解されるように、ポリグリセリン脂肪酸エステルの使用量を変化させても、本発明の組成物は、クルクミンの体液(好ましくは腸液)への高い溶出性を発揮し、且つこれが長時間維持された。
表10に示す試料について、ポリグリセリン脂肪酸エステルとの比較において、シュガーエステル、又はレシチンを用いた場合の、クルクミンの人工腸液への溶出性の経時変化を試験した。結果を、表11、及び図5に示す。これから理解されるように、シュガーエステル、又はレシチンを用いた場合でも、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた場合と同様に、本発明の組成物は、クルクミンの体液(好ましくは腸液)への高い溶出性を発揮し、且つこれが長時間維持された。
PVPに変えて、HPC、又はHPMCを用いて、前記で記載した製造方法で、組成物を調製し、及び前記試験と同様の試験を行った。その結果、PVPを用いた場合に比べると、HPC、又はHPMCを用いた場合は、クルクミンの体液(好ましくは腸液)への溶出性は低かったが、PVPと同様の傾向が確認され、クルクミンの体液(好ましくは腸液)への溶出性が長時間維持された。
以下の試験方法により、実施例1の非晶質製剤を投与したラットの血中クルクミン濃度の経時変化を調べた。比較例としては、クルクミン原末を投与した。
(試験方法)
動物:SDラット(雄、7週齢、投与の14〜16時間前から絶食)を各3匹使用
投与:クルクミンとして100mg/KG / 単回経口投与(ゾンテ法)
採血:投与直前、並びに投与の0.5、1、2、4、8、及び24時間後にそれぞれ頸静脈採血
分析:血漿25μlをβ−グルクロニダーゼにて酵素処理した。さらにクルクミンをアセトニトリルで抽出した後、溶媒を乾固した。これをメタノールにて再希釈し、UV検出(420nm)にて測定した。
<細胞障害性試験>
試験例8では、試料として以下のものを用いた。
製剤1〜3については、実施例1の製剤と同様の方法で、但し、配合比を変えて、製造した。
製剤1 (CUR原料:PVP:PGFE(A)=16:49:35)
製剤2 (CUR原料:PVP:PGFE(A)=25:75:0)
製剤3 (CUR原料:PVP:PGFE(A)=11:64:25)
製剤A (日本特許第5448511号公報の実施例24に記載の方法に従って調製したクルクミン製剤)[クルクミン原末(80メッシュ篩過の粉末、クルクミン含量90%以上、ビスデメトキシクルクミン4%以上、デメトキシクルクミン0.1%以上を含む)、及びデキストリンを含有する]
以下の方法及び条件で、以下の試料について、細胞障害性試験を実施した。
(方法)
試料をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)にてクルクミンとして3mg/mlに希釈し、試料希釈液を作成した。
培地に細胞を播種し、24時間培養後、試料希釈液を所定量添加した。
24時間培養後、WST8試薬を添加し、吸光度を測定した。
(細胞培養条件)
細胞:B16F10(皮膚がん細胞(転移細胞))、HaCaT(ヒト表皮角化細胞)
培地: DMEM(高グルコース)、10%FCS、1%Ab
培養条件: 37℃、5%CO2、24時間
(試料)
製剤1、製剤2、製剤A、クルクミン原末
試料添加濃度:それぞれ、5、10、及び20μg/ml(クルクミンとして)
これから理解されるように、本発明の製剤は、皮膚がん細胞の殺傷に、試験濃度範囲で濃度依存的に効果を示し、且つ正常細胞よりも皮膚がん細胞に、より強く作用した。
このことは、本発明の製剤中のクルクミンが細胞に吸収され易いこと、並びに、本発明の製剤は、腫瘍の治療に有効であり、且つ副作用が少ないことを示す。
以下に示す細胞及び試料を用いる以外は試験例8−1と同様に細胞障害性試験を実施した。
細胞:MDA-MB-436(乳がん細胞)
試料:製剤3、製剤A
試料添加濃度:それぞれ、3.8、7.5、15、及び30μg/ml(クルクミンとして)
このことは、本発明の製剤中のクルクミンが細胞に吸収され易いこと、並びに、本発明の製剤は、腫瘍の治療に有効であることを示す。
以下に示す細胞及び試料を用いる以外は試験例8−1と同様に細胞障害性試験を実施した。
細胞:EL-4(リンパ腫細胞)
試料:製剤3、製剤A
試料添加濃度:それぞれ、7.5、15、及び30μg/ml(クルクミンとして)
このことは、本発明の製剤中のクルクミンが細胞に吸収され易いこと、並びに、本発明の製剤は、腫瘍の治療に有効であることを示す。
以下に示す細胞及び試料を用いる以外は試験例8−1と同様に細胞障害性試験を実施した。
細胞:A-549(肺がん細胞)
試料:製剤3、製剤A
試料添加濃度:それぞれ、3.8、7.5、15、及び30μg/ml(クルクミンとして)
このことは、本発明の製剤中のクルクミンが細胞に吸収され易いこと、並びに、本発明の製剤は、腫瘍の治療に有効であることを示す。
以下の方法及び条件で、以下の試料について、細胞障害性試験を実施した。
(方法)
本試験にはキットLDH-Cytotoxic Test Wakoを用いた。
試料をPBSにてクルクミンとして3mg/mlに希釈し、試料希釈液を作成した。
培地に細胞を播種し、24時間培養後、試料希釈液を所定量添加した。
24時間培養後、発色試薬を添加し45分間放置した。
反応停止液を加えて、90分以内に吸光度(570nm)を測定した。
(細胞培養条件)
細胞:B16F10(皮膚がん細胞(転移細胞))
培地: DMEM(高グルコース)、10%FCS、1%Ab
培養条件: 37℃、5%CO2、24時間
(試料)
製剤3、製剤A
試料添加濃度:30μg/ml(クルクミンとして)
発色試薬 :ニトロブルーテトラゾリウム、ジアホラーゼ、NAD
反応停止薬 :塩酸(1mol/L)
このことは、本発明の製剤中のクルクミンが細胞に吸収され易いこと、並びに、本発明の製剤は、腫瘍の治療に有効であることを示す。
以下の方法及び条件で、以下の試料について、MIN6細胞(マウス膵β細胞)を用いたインスリン分泌試験を実施した。
(方法)
試料をPBSにてクルクミンとして3mg/mlに希釈し、試料希釈液を作成した。
培地に細胞を播種し、試料希釈液を添加した。
24時間培養後、KRBH Buffer(0mM Glucose)で3回洗浄後、KRBH Buffer(0mM Glucose)
で1時間インキュベートした。
さらに、KRBH Buffer(0mM Glucose)で1回洗浄後、KRBH Buffer(25mM Glucose)
で24時間インキュベートした。
上清を回収し、ELISAにてインスリン量を測定した。(吸光度450nmの測定)
(細胞培養条件)
細胞: MIN6細胞(マウス膵β細胞)
培地: DMEM(高グルコース)、10%FCS、1%Ab、70μM2−ME
培養条件: 37℃、5%CO2
(試料)
製剤1
試料添加濃度:1μg/ml(クルクミンとして)
これから理解されるように、本発明の製剤は、グルコース添加によるMIN6細胞(マウス膵β細胞)のインスリン分泌量を増強させた。
この結果は、本発明の製剤中のクルクミンが、細胞に吸収され易いこと、並びに、本発明の製剤は、糖尿病の治療に有効であることを示す。
以下の方法及び条件で、以下の試料について、急性毒性試験(臓器重量検査、生化学検査、及び血球検査)を実施した。
(方法)
マウス(Balb/c)に以下の試料をそれぞれ尾静脈投与した。24時間経過後、解剖を行い、臓器重量測定、生化学検査、及び血球検査を実施した。生化学検査は富士ドライケムにて測定、血球検査は多項目自動血球分析装置XT-2000iにて測定した。
(試料)
製剤3
それぞれ0.25mg/kg、5mg/kg、100mg/kg(クルクミンとして)
なお、5mg/kgはWHOが定めるADIとほぼ同等であり、及び100mg/kgはWHOが定めるADIの約30倍である。
NT:PBS
Control:製剤3のクルクミン以外の構成成分
これから理解されるように、本発明の製剤はクルクミンを過剰量投与した場合であっても、臓器重量、生化学マーカーや血球に影響を及ぼすような急性毒性は観察されなかった。
実施例1の製剤と同様の製造方法で、CUR原料:Koridon K30:PGFE(A)=16:49:35の組成を有する、製剤を製造した。
以下の方法及び条件で、以下の試料について、HFD(高脂肪食)負荷マウスでのクルクミン投与試験を実施した。
当該試験では、総コレステロール(TCHO)、カイロミクロン(CM)、LDLコレステロール(LDL)を測定した。
(方法)
高脂肪食(但し、後記non-treat群では通常食)と共に後記試料の水性液をマウス(C57BL/6、5週齢、雄、各6〜7匹)に自由飲水により12週間摂取させたマウスの各種評価を行った。
当該試験は、後記の試験群で実施した。
当該試験群では次の材料を用いた。
(材料)
(1)餌
通常食: D12450B(ResearchDiets社)
高脂肪食: D12451(ResearchDiets社)
(2)摂取させた試料:
Bezafibrate:Bezafibrate(和光純薬工業)の0.081質量%の水性液
製剤A:製剤A(細粒)の、クルクミンとして0.04質量%の水性液
実施例1:実施例1の、クルクミンとして0.04質量%の水性液
(試験群)
・non-treat群: 通常食、及び水
・Control群: 高脂肪食、及び水(自由飲水による)
・Bezafibrate群: 高脂肪食、及びBezafibrateの水性液(自由飲水による)
・製剤A群: 高脂肪食、及び製剤Aの水性液(自由飲水による)
・実施例1群: 高脂肪食、及び実施例1の製剤の水性液(自由飲水による)
(血漿中総コレステロール、カイロミクロン、LDLコレステロール濃度の分析方法)
接餌期間後、血液を採血し、3000G、4℃、15分間遠心分離して血漿を得た。
当該血漿を生化学自動分析装置FUJI DRI-CHEM 4000V(FUJIFILM,TOKYO,JAPAN)にて測定した。
結果を表12〜14、及び図14に示した。
これらから理解されるように、実施例1の製剤はTHO、CM、LDLの上昇抑制効果を有していることが明らかとなった。
以下の方法及び条件で、クルクミン製剤投与後のクルクミンの生体内分布評価を評価した。
(方法)
ラット(SDラット、7週齢、雄、投与14〜16時間前から絶食、各3匹)に各試験試料を経口投与し、24時間後の各臓器中クルクミン濃度を分析した。
投与量: クルクミンとして100mg/kg
投与方法: 単回経口投与(ゾンテ法)
(分析方法)
投与24時間後、PBS50ml以上を用いて灌流し、脱血後、解剖を行い、各臓器を取り出した。
臓器1g当たり4mlの0.1%ギ酸メタノールにてホモジネートした。
当該ホモジネートの500μlを10000Gにて10分間遠心し、上清を得た。
当該上清を窒素乾固し、80%メタノールにて再希釈した後、当該希釈液をUV検出(波長420nm)にて分析した。
結果を、表15〜16、及び図15に示した。
以下の方法及び条件で、本発明製剤の長期摂取後の組織分布について評価した。
マウス(BALB/cマウス、6週齢、雄、各4匹)にクルクミン製剤(製剤A、又は実施例1の製剤)の水性液(濃度:クルクミンとして0.1%)を自由飲水により摂取させ、3ヶ月後の各臓器中クルクミン濃度を分析した。
また、前記同条件でクルクミン製剤の水溶液を3ヶ月間自由飲水させた後、これを水に切り替えて24時間自由飲水させた後の各臓器中クルクミン濃度を分析した。
(分析方法)
前記3ヶ月の摂取飲水後、前記マウスをPBS5ml以上を用いて灌流することによる脱血後、解剖を行い、及び各臓器を取り出した。
当該臓器1g当たり4mlの0.1%ギ酸メタノールにてホモジネートした。
その500μlを1万Gにて10分間遠心し、上清を得た。
当該上清を窒素乾固し、80%メタノールにて再希釈後、UV検出(波長420nm)にて分析した。
結果を、表17〜20、及び図16、17に示した。
以下の方法及び条件で、以下の試料について、HFD(高脂肪食)負荷マウスでのクルクミン投与試験を実施した。
当該試験では、トリグリセリド(TG)を測定した。
試験方法)
高脂肪食(但し、後記non-treat群では通常食)と共に後記試料の水性液をマウス(C57BL/6、5週齢、雄、各8〜9匹)に自由飲水により12週間摂取させたマウスの各種評価を行った。
(材料)
(1)餌
通常食: D12450B(ResearchDiets社)
高脂肪食: D12451(ResearchDiets社)
(2)摂取させた試料:
製剤B:Doctor's Best Curcumin Phytosome with Meriva (市販クルクミン製剤)
実施例10:製剤A(細粒)の、クルクミンとして0.1質量%の水性液
(試験群)
・non-treat群: 通常食、及び水(自由飲水による)
・Control群: 高脂肪食、及び水(自由飲水による)
・製剤B群: 高脂肪食、及び製剤Bの水性液(自由飲水による)
・実施例10群: 高脂肪食、実施例10の製剤の水性液(自由飲水による)
(血漿中トリグリセリド濃度の分析方法)
接餌期間後、血液を採血し、3000G、4℃、15分間遠心分離して血漿を得た。
当該血漿を生化学自動分析装置FUJI DRI-CHEM 4000V(FUJIFILM,TOKYO,JAPAN)にて測定した。
結果を図18に示した。
(1)肝臓重量の測定
実施例10の試験の実施後のマウスにおいてPBS5ml以上を用いて灌流し、脱血後、肝臓重量を測定した。
結果を、図19に示した。
前記解剖時に採取した肝臓から、RNeasy min Plus kit (Qiagen, CA, USA) を用いてmRNAを抽出し、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Thermo Fisher SCIENRIFIC, MA, USA) を用いてcDNAに逆転写した。
得られたcDNAをテンプレートに、GeanAce SYBR qPCR Mix α Low ROX (NIPPON GENE, Tokyo, Japan) により反応液を調整し、CFX384 (BioRad Laboratories, CS, USA) を用いて、リアルタイムPCRによりACOX1のmRNA発現量の測定を行った。
結果を図20に示した。
これらに示した肝臓重量の増加、及びACOX1発現量の増加から、本発明のクルクミン製剤がPPAR−αの活性化を促していることが推測された。
以下の方法で、尿中クルクミン量を評価した。
(試験方法)
ラットに各クルクミン製剤をクルクミンとして100mg/KG単回経口投与する。
経時的に採尿し、尿中のクルクミン濃度を分析した。
動物: SDラット 7週齢 雄 各3匹
投与液: クルクミンとして1%水溶液
投与方法: 単回経口投与(ゾンテ法)
(分析方法)
a)採取した尿に、0.1M 酢酸緩衝液(pH5.0)を10μL添加した。
グルクロン酸抱合体含む濃度の測定は、ここで、βグルクロニダーゼ25μLを加え、10sボルテックスで混合し、及び酵素処理した。
b)次いで、エモジン200 ng/mL溶液 50μLを加えた。
c)次いで、酢酸エチル/メタノール=95/5溶液 500μLを加え、及び1min ボルテックスした。
d)次いで、10000G、5min、且つ4℃の条件で遠心し、及び2mLチューブに上澄み液を回収した。
操作c)及びdを更に2回繰り返し、2mLチューブに、回収液をまとめた。
当該液を窒素乾固した。
分析当日、前記窒素乾固サンプルに80%メタノール200μLを加え、及び1minボルテックスした。
10000G、5min、且つ4℃の条件で遠心し、及び上澄み液を回収した。
当該液を、0.45μmメンブレンフィルターにてろ過し、及びUV検出(波長420nm)にて分析した。
クルクミン製剤投与後の尿中クルクミン濃度を図21に示した。
クルクミン製剤投与後の尿中クルクミン(グルクロン酸抱合体を含む)を図22に示した。
Claims (8)
- クルクミンの細胞内への吸収により利益を受ける疾患又は症状の治療又は予防用製剤であって、
(1)クルクミン、
(2)親水性ポリマー、及び
(3)ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、及びレシチンからなる群より選択される1種以上の非イオン性界面活性剤
を含有する固体組成物を含有する製剤。
- 前記疾患又は症状が、
(1)NF−κB、AP−1、STAT、Wnt/β−catenin、Notch−1、EGR−1、CREB−BP、WT−1、HIF、ERE、Nrf−2、PPAR−α、及びPPAR−γからなる群より選択される1種以上の転写因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(2)TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−5、IL−6、IL−8、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1α、及びMaIPからなる群より選択される1種以上のサイトカインの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(3)IR、ER−α、H2R、HER−2、LDLR、ITR、FasR、EPCR、AR、EGFR、IL−8R、CXCR4、AHR、及びDR−5からなる群より選択される1種以上のレセプターの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(4)Desaturase、GCL、AATF−1、ATFase、Telomerase、MMP、ATPase、GICL、COX−2、iNOS、NQO−1、5−LOX、TMMP−3、DNA pol、Src−2、FPT、PhP D、GST、ODC、及びACOX−1からなる群より選択される1種以上の酵素の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(5)HGF、CTGF、FGF、NGF、PDGF、TGF−β1、EGF、VEGF、及びTFからなる群より選択される1種以上の増殖因子の調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(6)FAK、AAPK、P60c−tk、EGFR−K、Ca2+PK、PTK、MAPK、IL−1R AK、PKB、PKA、PAK、JAK、ERK、PhK、及びJNKからなる群より選択される1種以上のキナーゼの調節によって利益を受ける疾患又は症状、
(7)uPA、Bcl−2、Bcl−xL、VCAM−1、ICAM−1、ELAM−1、IAP−1、Hsp−70、Cyclin D1、MDRP、p53、及びDEF−40からなる群より選択される1種以上を調節することによって利益を受ける疾患又は症状、
(8)amyloid βの凝集阻害により利益を受ける疾患又は症状、
(9)α−シヌクレインの凝集抑制により利益を受ける疾患又は症状、
(10)ALT、AST、及びγ−GTPからなる群より選択される1種以上の減少によって利益を受ける疾患又は症状、
(11)p300のHAT活性阻害によって利益を受ける疾患又は症状、
(12)抗酸化作用によって利益を受ける疾患又は症状、及び
(13)アルコール摂取によるアセトアルデヒドの濃度上昇抑制作用によって利益を受ける疾患又は症状
からなる群より選択される1種以上である
請求項1に記載の製剤。
- 前記疾患又は症状の治療又は予防が、
(1)がん又は腫瘍の治療又は予防、
(2)糖尿病の治療又は予防、
(3)高血糖症の治療又は予防、
(4)歯周病の治療又は予防、
(5)アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防、
(6)パーキンソン病の治療又は予防、
(7)神経障害の治療又は予防、
(8)炎症の治療又は予防、
(9)アミロイド症の治療又は予防、
(10)肝機能の保護、
(11)心不全の治療又は予防、
(12)心筋梗塞の治療又は予防、
(13)筋疲労の治療又は予防、
(14)腎機能の保護、
(15)骨粗鬆症の治療又は予防、
(16)鬱病の治療又は予防、
(17)多発性硬化症の治療又は予防
(18)虚血の治療又は予防、並びに
(19)アルコール摂取による二日酔いの症状の治療又は予防
からなる群より選択される1種以上である
請求項1に記載の製剤。
- 前記疾患又は症状の治療又は予防が、
コレステロール上昇抑制、トリグリセリド上昇抑制、カイロミクリン上昇抑制、血圧上昇抑制、血糖上昇抑制、抗アレルギー、及び体脂肪抑制からなる群より選択される1種以上である
請求項1に記載の製剤。
- 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される1種以上である請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルである請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 経口用製剤、経消化管用製剤、経皮用製剤、又は経肺用製剤である請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 医薬品、医薬部外品、健康食品、機能性表示食品、健康補助食品、栄養機能食品、栄養補助食品、特別用途食品、又は特定保健用食品である請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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