CN115054603A - 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 - Google Patents
依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115054603A CN115054603A CN202210722376.8A CN202210722376A CN115054603A CN 115054603 A CN115054603 A CN 115054603A CN 202210722376 A CN202210722376 A CN 202210722376A CN 115054603 A CN115054603 A CN 115054603A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ibrutinib
- pharmaceutical composition
- vinyl acetate
- carrier material
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物组合物,其中包含作为活性成分的依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物及其制备方法和药物制剂。具体而言,本发明涉及一种包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib),化学名称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮,是一种布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,临床上主要用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病/小型淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、Waldenstronm的巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)等,还可以用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症。
依鲁替尼溶于二甲基亚砜和甲醇中,几乎不溶于水,略溶于pH 1.2的盐酸溶液中。根据生物药剂学分类系统,其属于BCSⅡ类化合物。此类化合物在制备成高质量的药物组合物或制剂时,在水溶性方面会存在多种挑战,但此类化合物可以通过制备成增溶制剂来解决其体内生物利用度低,吸收差的问题。如制备成固体分散体增溶制剂。另外,已上市的依鲁替尼胶囊()的绝对生物利用度约为3%,食物效应比较严重。与禁食后服用依鲁替尼胶囊()相比,与高脂高热量膳食(800卡路里至1,000卡路里,50%的膳食总热量来自脂肪)同服的依鲁替尼的Cmax增加2-4倍,AUC增加约2倍。
WO 2013184572公开了依鲁替尼口服制剂,所述制剂包含依鲁替尼、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂,以满足依鲁替尼成药时的溶出度、稳定性及生物利用度等要求。
CN107427498A公开了一种包含依鲁替尼的高负荷固体片剂配方,其中所述的高负荷固体片剂配方中包含至少50%w/w的依鲁替尼。
CN106573002A公开了一种包含依鲁替尼的固体分散体增溶制剂,采用喷雾干燥方法制备。所制备的依鲁替尼制剂的体内增溶效果较为明显,但喷雾干燥使用到有机溶剂,对环境不友好,且有溶剂残留的风险。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是提供克服现有技术的上述缺陷的依鲁替尼药物组合物。
在第一方面,本发明提供一种药物组合物,其中包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂,其中
所述载体材料为选自以下的一种或多种:聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、羟丙基甲基纤维素衍生物;
所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯
在第二方面,本发明提供制备第一方面的药物组合物的方法,其包括:
将热熔挤出机预热至约110℃-约200℃;
向所述热熔挤出机中进料已混匀的计量比的各成分的混合物,或者向所述热熔挤出机中直接进料计量比的各成分;
挤出;和
将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。
在第三方面,本发明提供包含第一方面的药物组合物的药物制剂。
附图说明
具体实施方式
以下将对本发明进一步详细说明。这样的描述为说明目的,而非限制本发明。本领域技术人员可由本说明书公开的内容容易地了解本发明的其它优点与功效。本发明也可以通过其它不同的具体实施例加以施行或应用。本领域技术人员在不背离本发明的精神前提下,可进行各种修饰与变更。
一般术语和定义
如果没有另行指出,在此所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过援引以其全部并入本文。
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾,则以本文提供的定义为准。
当以范围、优选范围或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候,应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围,而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出,本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点,和该范围之内的所有整数和分数。本发明的范围并不限制于当定义范围时所引用的特定数值。例如“1-30”涵盖1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30以及由其中任何两个值组成的任何亚范围,例如2-6、3-5、2-10、3-15、4-20、5-19、4-30、5-29等。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时,通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95%的置信区间内)或在指定数值的±10%内,或更宽范围内。
术语“计量比”是将各种物质按一定重量进行配比。例如在本发明中,将活性成分(依鲁替尼或其药学上可接受的盐)、载体材料和增溶剂及任选存在的药学上可接受的药用辅料按一定重量的比例进行配比。
术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生,该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“选自…”是指在后面所列的组中的一个或多个元素,独立地加以选择,并且可以包括两个或更多个元素的组合。本文所使用的术语“一种(个)或多种(个)”或“至少一种(个)”指一种、两种、三种、四种、五种或更多种。除非另有说明,术语“其组合”及“其混合物”,表示所述各元素的多组分混合物,例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的,不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分,加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解,表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“药学上可接受”的物质指如下物质,其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等,具有合理的利弊比,且能有效用于其目的用途。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用,而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体物质。“药学上可接受的辅料”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“药物组合物”指一种或多种活性成分与载体材料和任选存在的一种或多种药学上可接受的药用辅料组成的物质。在本发明中可将其简称为组合物。例如药物组合物1-1可简称为组合物1-1。
术语“K值”又称为Fikentscher K值,其是指本领域中常用的对包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物分子量的度量,并且可以如H.Fikentscher在Cellulose-Chemie,13(1932),58-64/71-74中所述的方法以1重量%水溶液进行测定。
术语“空白组合物”是指相对于药物组合物而言,其不含活性成分(即依鲁替尼或其药学上可接受的盐)而仅含载体材料和增溶剂及任选存在的其它药学上可接受的药用辅料。
术语“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“药物制剂”等指被施予需要治疗的患者的药物组合物,其通常可以为下述形式:散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、溶液剂、混悬剂或贴剂等。
术语“以分子水平分散”指药物分散在所述载体材料中,形成单相药物组合物。在本发明中,该术语即指依鲁替尼或其药学上可接受的盐分散在所述载体材料中,形成单相药物组合物(也称为固体溶液、分散体或固体分散体),所得依鲁替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物的Tg值不同于载体材料和依鲁替尼原料药的Tg值。
术语“溶解在”、“以分子水平分散”、“分散体”、“固体溶液”、“固体分散体”在本文中视方便使用,以描述在制备的各阶段中和在各温度下的本发明的药物组合物。
术语“药物活性成分”、“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体,其可以有效地治疗或预防目标疾病或病症。
术语“表观溶解度”是指溶质在溶剂体系中的经验确定溶解度。由于短暂的过饱和或不完全溶解或达到平衡的时间不足,表观溶解度可能高于或低于平衡溶解度。
术语“生物利用度”指药物或其他物质在施用后能够为靶组织所利用的程度。
术语“血浆药物浓度达峰时间(Tmax)”指施用药物后达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的时间。
术语“血浆药物浓度峰值(Cmax)”指施用药物后达到的最大血浆药物浓度。
术语“AUC0-∞”指施用药物后时间由0至无穷的血浆药物浓度对时间曲线的曲线下面积;而术语“AUC0-t”指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线的曲线下面积。
除非另有说明,本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。
药物组合物及其药物制剂和制备
在一方面,本发明涉及一种依鲁替尼药物组合物,其中包含依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂。
在本发明的一个实施方案中,载体材料为选自以下的一种或多种:聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、羟丙基甲基纤维素衍生物。
在本发明的一个实施方案中,依鲁替尼或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中。
在另一个实施方案中,本发明使用的载体材料为聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物,例如通过在2-丙醇中将N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯进行自由基聚合而得到。所述聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可以是例如US5426163A中公开的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为15:85-40:60的共聚物。本发明中适用作载体材料的聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1,更优选为约4:6-约6:4。所述共聚物的K值为约25-约70,优选为约25-约35。本发明中使用的聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可购自例如BASF公司的市售产品VA64和/或International Specialty Products公司的市售产品S30(两者都是乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为6:4的共聚物),但不限于此。
本发明中适用作载体材料还包括但不限于含乙二醇单元的聚合物可以例如是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物,其可为聚乙二醇(PEG)6000、乙烯基己内酰胺和醋酸乙烯酯的重量比为约13:57:30的共聚物,可以为购自例如BASF公司的市售产品。
本发明中适用作载体材料还包括但不限于羟丙基甲基纤维素衍生物,例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCS)、羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯(HPMCT)、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)以及醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯(HPMCAM)。
在本发明的一个实施方案中,所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000succinate,TPGS,Vitamin E TPGS,Tocophersolan)。本发明中适用的TPGS是维生素E的水溶性衍生物,由维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成,相对分子量约为1513,已载入美国药典。TPGS在本发明的药物组合物和药物制剂中作为增溶剂起作用,并且还可以通过影响药物的外排而有助于口服生物利用度的提高。本发明中可使用的TPGS的实例为BASF公司的市售产品KolliphorTM TPGS,但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中,所述TPGS是KolliphorTMTPGS。
在本发明一个实施方案中,所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素衍生物或其组合,优选聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。在另外一个实施方案中,本发明中使用的聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也称为共聚维酮(Copovidone),可以为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约1:9-约9:1,优选为约4:6-约6:4。所述共聚物的K值为约25-约70,优选为约25-约35。
在本发明的一个实施方案中,所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
在本发明的一个实施方案中,所述载体材料为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。在本发明的一个实施方案中,所述载体材料为羟丙基甲基纤维素衍生物。
在本发明的一个具体实施方案中,所述载体材料为聚乙二醇(PEG)6000、乙烯基己内酰胺和醋酸乙烯酯的重量比为约13:57:30的共聚物,例如。在本发明的一个具体实施方案中,所述载体材料为羟丙基甲基纤维素衍生物,例如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
在本发明的一个具体实施方案中,所述载体材料为HPMCAS,所述增溶剂为TPGS。
通常,增溶剂以相对于活性成分依鲁替尼或其药学上可接受的盐和所述载体材料的总重量的约1-30重量%的量存在,例如,增溶剂以相对于活性成分依鲁替尼或其药学上可接受的盐、所述载体材料和增溶剂总重量的约1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%、30重量%。
在本发明的一个实施方案中,活性成分依鲁替尼或其药学上可接受的盐与载体材料的重量比为1:1-1:5,例如,1:1、1:2、1:3、1:4、1:5;优选为1:1-1:4,例如1:1、1:2、1:3、1:4;更优选为1:2-1:3;最优选1:2。
在本发明的一个实施方案中,活性成分依鲁替尼或其药学上可接受的盐与增溶剂的重量比为3:1-1:1,例如3:1.0、3:1.1、3:1.2、3:1.3、3:1.4、3:1.5、3:1.6、3:1.7、3:1.8、3:1.9、3:2、3:2.1、3:2.2、3:2.3、3:2.4、3:2.5、3:2.6、3:2.7、3:2.8、3:2.9、1:1;优选为3:1-3:2,更优选为3:1.2-3:1.9,最优选3:1.8。在本发明的一个实施方案中,活性成分或其药学上可接受的盐、载体材料、增溶剂的重量比为1:1:0.6-1:5:0.6,例如,1:1:0.6、1:2:0.6、1:3:0.6、1:4:0.6;优选为1:2:0.6。
本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的药用辅料,所述药用辅料包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
另一方面,本发明还提供制备本发明的药物组合物的方法,其包括但不限于热熔挤出法。例如,热熔挤出法的具体步骤如下:
将热熔挤出机预热至约110℃-约200℃;
向所述热熔挤出机中进料混匀的计量比的各成分的混合物,或者向所述热熔挤出机中直接进料计量比的各成分;
挤出;和
将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。
在本发明的一个实施方案中,所述热熔挤出法中各成分包括依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物或依鲁替尼、载体材料、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物。
在本发明的一个实施方案中,所述热熔挤出法还包括将步骤④的挤出物冷却后,粉碎并过筛,任选地与药学上可接受的药用辅料混合。
对于本发明的制备方法中所述的冷却方式没有特别限制,其可包括风冷、水冷、机械冷却等。
对于适用于本发明的挤出机的类型没有特别限制,其包括但不限于单螺杆或双螺杆型热熔挤出机。在本发明的一个实施方案中,用于制备本发明的药物组合物的挤出机是双螺杆型挤出机。在该情况下,对于螺杆转动的类型没有特别限制,其包括但不限于同向双螺杆、异向双螺杆和双锥型螺杆转动模式。
在本发明的一个优选实施方案中,用于制备本发明的药物组合物的挤出机优选是同向双螺杆型挤出机。热熔挤出机设定的温度为约110℃-约200℃,例如,110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃;优选为约120℃-约190℃,更优选为125℃;螺杆转速为约100-约400rpm,例如100rpm、150rpm、200rpm、250rpm、300rpm、350rpm、400rpm;优选200rpm。螺杆长度和直径的比例(L/D)可选取约25-约40,例如,螺杆长度和直径的比例(L/D)为25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40。如果热熔挤出机温度过低,L/D过短,螺杆转速过慢,则热熔过程中热能和机械能提供不足,进而依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯达不到熔融状态,或者依鲁替尼或其药学上可接受的盐不能溶解在熔融的载体材料中。因此依鲁替尼或其药学上可接受的盐与载体材料虽然充分混合,但不能得到依鲁替尼或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的单相固体分散体(固体溶液)。如果热熔挤出机温度过高,L/D过长,螺杆转速过快,则热熔过程中热能和机械能提供过量,即使得到的是依鲁替尼或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的单相固体分散体(固体溶液),也会造成依鲁替尼或其药学上可接受的盐和/或载体材料和/或TPGS不必要的降解。
另外,本发明还提供包含本发明的药物组合物的药物制剂。即本发明的药物组合物可根据需要进一步与药学上可接受的药用辅料组合以制成各种剂型。在本发明的一个实施方案中,所述药物制剂可以是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。
所述药学上可接受的药用辅料包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
应强调的是,该列举的药学上可接受的药用辅料只是阐述性的、代表性的而不是绝无遗漏的。因此,本发明并不限于下文所列举的药学上可接受的辅料。
有益效果
与现有技术相比,本发明的药物组合物增加了依鲁替尼或其药学上可接受的盐在体内的吸收和生物利用度。此外,本发明的药物组合物通过简单且易操作的热熔挤出法制备,与现有技术相比,未使用有机溶剂,且降低了能耗,提高了生产能力。具体地,一定比例的VA64作为载体材料和依鲁替尼或其药学上可接受的盐经过本发明的热熔挤出工艺的处理即可制备成依鲁替尼或其药学上可接受的盐溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的药物组合物。本发明的发明人更出人意料地发现,依鲁替尼或其药学上可接受的盐分散在VA64载体中的药物组合物可提高依鲁替尼或其药学上可接受的盐在胃肠道的溶解度,增加依鲁替尼或其药学上可接受的盐在体内的吸收,提高体内的生物利用度。
另外,本发明的发明人还出人意料地发现,向所述药物组合物中加入TPGS后,可进一步提高依鲁替尼或其药学上可接受的盐在胃肠道的溶解度,从而进一步增加依鲁替尼或其药学上可接受的盐的吸收和生物利用度。此外,采用本发明的热熔挤出工艺制备所述药物组合物时,加入TPGS使药物组合物的热熔挤出操作温度显著降低,扭矩显著降低,能耗减少,生产能力提高,且还具有更好的生产工艺特性,比如容易研磨、较好的可压性、崩解时间短等。
再者,本发明的发明人又出人意料地发现,本发明的依鲁替尼药物组合物可明显降低食物效应,大大地提高了患者临床用药的顺应性。
实施例
下面结合具体实施例对本发明的方案做进一步详细的描述。
需要说明的是,以下实施例仅仅是为清楚地说明本发明的技术方案所作的举例,而并非对本发明的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动,这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举,而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。除非另外指明,本文所用的仪器设备和试剂材料都是可以商购的。
各实施例中进行物理化学性质评价所用的测定方法如下:
1.玻璃化转换温度(Tg):精密称取大于3mg的待测物(依鲁替尼原料药(以下简称原料药)、载药组合物(即本发明的药物组合物)或空白组合物)进行调制式差示扫描量热分析(mDSC,TA Q2000差示扫描量热仪),扫描温度范围为40-200℃。
2.粉末X射线衍射(XRPD):取待测物(原料药、载药组合物或空白组合物)适量,在Cu靶、电压45kv、电流45mA的条件下记录粉末X射线衍射图谱(BRUKER制造的D8ADVANCE型X射线衍射仪)。
3.表观溶解度:称取过量的依鲁替尼药物组合物放入容器中,加入约相当于容器体积2/3的pH 6.8磷酸盐缓冲液后,将容器置于37℃的摇床中震荡2h。将容器内容物用0.45μm滤膜过滤后,收集滤液,用适量的乙腈稀释,经涡旋混合后以HPLC分析方法测定依鲁替尼浓度,HPLC分析方法如下:
4.溶出度
溶出样品分析方法:与上述表观溶解度测定中所述HPLC分析方法相同。
实施例1依鲁替尼-聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物药物组合物1.1.制备
制备方法:按表1-1中所示的用量将依鲁替尼和载体材料VA64和/或增溶剂TPGS直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron 12)的加料斗内,将同向双螺杆挤出机的温度控制在约120℃-约190℃之间,进行挤出,螺杆转速为约100-约400rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛,即得到依鲁替尼-VA64药物组合物1-1至组合物1-9。
1.2.物理化学性质评价
1.2.1.外观及玻璃化转换温度(Tg)的测试结果详见表1-2。
由表1-2可知,组合物1-1至1-6均形成了透明状的挤出物。且药物组合物1-1至1-6均仅有一个Tg值,且组合物1-2和组合物1-4与对应的空白组合物1-2和空白组合物1-4的Tg值相比,Tg值均发生了明显的偏移,且与依鲁替尼原料药的熔融峰相差较明显。上述结果清楚地表明,在本发明药物组合物1-1至1-6中,依鲁替尼是溶解在或以分子水平分散在载体材料中的,形成了分子分散状固体分散体即玻璃溶液。
此外,组合物1-7和1-8未形成透明状的挤出物,说明依鲁替尼没有溶解或以分子水平分散在载体材料中,没有形成分子分散状固体分散体即玻璃溶液。组合物1-9的挤出物仍然为粉末状,这说明增溶剂泊洛沙姆P407与载体和药物不相容。
1.2.2.表观溶解度测定
测试结果详见表1-3。
将组合物内的载体材料(VA64)和原料药的重量比从1:1(组合物1-1)调整到5:1(组合物1-6)使表观溶解度从0.15mg/ml增加到0.44mg/ml,表明载体材料与原料药的重量比对依鲁替尼溶解度影响较大,但当载体材料增加到一定程度时(组合物1-5和组合物1-6),溶解度变化不大。但是,在组合物1-2的基础上加入少量的TPGS(组合物1-3)就使表观溶解度从0.21mg/ml增加到0.43mg/ml,表明包含TPGS的组合物在减少载体材料用量的情况下,能大幅度提高依鲁替尼的溶解度。
1.2.3pH 6.8溶出度测定
大部分药物在人体内的主要吸收部位在小肠,而小肠的pH值约为6.8,对本发明的所有组合物测试了在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度,结果见表1-4。
由上表数据可知,原料药在2h内的溶出度仅为10.2%。而和原料药相比,本发明的组合物1-3、组合物1-4、组合物1-5和组合物1-6在pH 6.8磷酸盐缓冲液中120min的溶出度均高于85%,显著高于原料药的溶出度,表明它们均能够显著提高依鲁替尼在体内的吸收。特别地,组合物1-4在30min时间点的溶出度已在60%以上,表明它能更好地提高依鲁替尼在体内的吸收。
实施例2依鲁替尼-聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、依鲁替尼-羟丙基甲基纤维素衍生物组合物
2.1.制备
制备方法:按表2-1中所示的用量将依鲁替尼和载体材料或HPMCAS直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron 12)的加料斗内,将同向双螺杆挤出机的温度控制在约120℃-约190℃之间,进行挤出,螺杆转速为约100-约400rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛,即得到依鲁替尼-以及依鲁替尼-HPMCAS组合物。
2.2.物理化学性质评价
2.2.1.表观溶解度测定
由表2-2可知,依鲁替尼-和依鲁替尼-HPMCAS组合物均能显著提高依鲁替尼的表观溶解度,其中组合物2-5提高最为明显,说明采用作为载体材料可明显提高依鲁替尼的表观溶解度,可进一步提高其在体内的吸收。
另一方面,当保持原料药和载体材料的重量比为1:2不变时,在组合物2-2基础上加入适量的TPGS后(对应组合物2-3),表观溶解度从0.15mg/ml增加到0.38mg/ml,说明TPGS可进一步提高依鲁替尼的溶出度,也可进一步提高依鲁替尼在体内的吸收。
2.2.2.pH 6.8溶出度测定
由表2-3可知,与原料药相比:
1)本发明的组合物在pH 6.8中2h内的溶出度均有显著的提高,其中组合物2-5提高最为明显,在30min的溶出度已在50%以上,说明采用载体材料可明显提高依鲁替尼的溶出度,进一步提高依鲁替尼在体内的吸收。
2)含有TPGS的组合物2-3的溶出度明显高于不含TPGS的组合物2-2,说明TPGS可进一步提高依鲁替尼的溶出度,也可进一步提高依鲁替尼在体内的吸收。
3.1热熔挤出工艺
表3-1热熔挤出工艺参数
具体的工艺见实施例1-2中各组合物的制备。如表3-1所示,相同载体材料条件下,添加适量TPGS制成的组合物1-3、组合物1-4和组合物2-3的每千克能耗更低,所产生的扭矩百分比也更低,表明使用TPGS制备组合物能显著降低热熔挤出工艺的能耗和仪器扭矩,大幅度提升其可操作性。
3.2粉碎工艺
表3-2挤出物粉碎工艺参数
将各组合物制备所得的挤出物用剪刀切割成约2cm的条状物,用Fitzmill粉碎机(型号:RP-L1A)在4500RPM条件下粉碎60s。将粉碎后的颗粒过60目筛,称量过晒后所得粉末重量,计算粉碎收率。
如表3-2所示,与不含有TPGS制成的组合物1-2和2-2的过筛效率相比(小于75%),添加TPGS的配方制成的组合物的过筛效率更高(高于85%),表明其粉碎工艺的可操作性更强。
3.3压片工艺
表3-3片剂组成(重量%)及压片工艺参数
成分/参数 | 组合物1-2 | 组合物2-2 | 组合物1-3 | 组合物1-4 | 组合物2-3 |
固体分散体粉末* | 46.8 | 46.8 | 53.8 | 56.2 | 56.2 |
甘露醇 | 34.4 | 34.4 | 28.7 | 25.6 | 25.6 |
交联羧甲基纤维素钠 | 15.8 | 15.8 | 14.5 | 15.2 | 15.2 |
胶态二氧化硅 | 1.5 | 1.5 | 1.4 | 1.5 | 1.5 |
硬脂酸镁 | 1.5 | 1.5 | 1.6 | 1.5 | 1.5 |
压片主压力(KN) | 15.5 | 15.5 | 15.5 | 15.5 | 15.5 |
压片速度(rpm) | 28 | 28 | 28 | 28 | 28 |
目标填充量(mg) | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 |
片芯硬度(N) | 150 | 160 | 200 | 220 | 235 |
崩解时间(min) | 18 | 20 | 12 | 10 | 13 |
注:*指在组合物制备时与药物辅料混合前的固体粉末。
按表3-3中所示的用量将过60目筛的固体粉末和其他辅料混合均匀,用旋转压片机(国药龙力ZP-14型)在相同的主压力和物料填充量下压片以分别制成片剂1-2、片剂2-2、片剂1-3、片剂1-4及片剂2-3。
分别考察不同处方的可压性(硬度测定仪:天大天发科技有限公司YD-35型)和崩解性能(崩解仪:天大天发科技有限公司ZB-1型),由表3-3可见,与不含TPGS的组合物1-2压制成的片剂1-2和组合物2-2压制成的片剂2-2相比,添加适量TPGS制成的组合物1-3、1-4和2-3的可压性更好,即在相同的主压条件下的片剂的硬度更高,且崩解时间更短,有利于体外的快速溶出和体内的快速吸收。
实施例4依鲁替尼-聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物组合物的体内药代动力学研究
研究分别采用空腹和餐后条件下的开放、随机、三周期、三交叉自身对照的药代动力学对比试验在人体中进行。
受试者筛选:全部满足以下所有项方可入选:
1)18周岁≤年龄≤40周岁(以签署知情同意书时间为准),男性或女性;
2)体重:男性≥50kg,女性≥45kg,体重指数(BMI)在19-26kg/m2之间(包括边界值);
3)无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等疾病史,无制剂过敏史,无严重感染及严重损伤等病史;
4)体格检查、生命体征测量、12导联心电图检查、实验室检查(血常规、尿常规、血生化)均为正常或在研究者认为可接受的范围内;
5)同意在试验期间及末次服药后3个月内无育儿计划、无捐精/捐卵计划且能采取可靠的避孕措施;
6)充分了解本试验的目的和要求,自愿参加临床试验并签署书面知情同意书,能按试验要求完成全部试验过程。
4.1空腹试验
4.1.1试验制剂
受试制剂:按照实施例3表3-3中片剂组成及压片工艺参数制备的片剂1-4(规格为140mg/片,以下称“T1”)以及片剂1-2(剂量为140mg/片,以下称“T2”)。
4.1.2受试者分组:
将入选的9名健康受试者随机分为3组,I组、II组和Ⅲ组,每组3人。第一周期时,I组口服参比制剂R,II组口服受试制剂T1,Ⅲ组口服受试制剂T2。给药剂量均为560mg/次,即服用4片受试制剂T1或T2,或4粒参比制剂R。间隔1周清洗期后进行交叉试验。详细的分组和给药情况如下表。
表4-1试验分组
组别 | I组 | II组 | Ⅲ组 |
受试者编号 | 1,5,8 | 2,6,7 | 3,4,9 |
第一周期 | R | T1 | T2 |
第二周期 | T2 | R | T1 |
第三周期 | T1 | T2 | R |
4.1.3给药及血样采集:
各组受试者在第一天18:00入住临床试验病房并在20:00开始禁食;第二天07:00采集血样(给药前的空白血样),08:00在医生指导下空腹下用240mL温水送服4片(市售制剂片剂或实施例4中制备的含组合物1-4片剂或实施例4中制备的含组合物1-2片剂),剂量相对于560mg依鲁替尼,并经口腔检查确认。受试者服药后应避免剧烈运动。试验期间禁止吸烟,禁止饮酒,禁止摄取巧克力、富含咖啡因(咖啡、浓茶、可乐等)的食物或饮料,禁止摄取葡萄柚、火龙果、芒果、酸橙、杨桃或由其制备的食物或饮料。
采血时间点为给药前(0h)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.33、2.67、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、24、48h(共22个采血点)各采取肘静脉血4mL,置肝素抗凝管中,于4℃条件下以4000rpm离心5min,分离出血浆,将血浆分为两份,取1mL血浆加入试验样品管,剩余血浆加入备份管。分离血浆置-20℃冰箱保存待测。在第8天和第15分别进行交叉给药,采用与第二天相同的方法给药,并随后进行相同的血样采集过程。在整个试验期间观察受试者生命体征及不良事件以保证其安全。
4.1.4血药浓度测定:
采用LC-MS/MS方法测定各血浆样品中依鲁替尼的浓度,经药代动力学统计软件WinNonlin v6.4计算,完成生物统计分析,得到市售制剂、组合物1-4和组合物1-2的药代动力学参数,计算各参数的几何平均值比。将各试验制剂的Cmax、AUC0-48h、AUC0-∞经对数转换后进行方差分析,并进行双向单侧t检验。
4.1.5实验结果
表4-2依鲁替尼在空腹条件下的药代动力学参数(n=6)
从表4-2可知,在空腹条件下,与市售依鲁替尼胶囊()相比,使用VA64载体材料制备的T1(片剂1-4)和T2(片剂1-2)的依鲁替尼在体内的吸收速度更快,血药浓度更高,相应的生物利用度也更高。Cmax的几何平均值比(T1/R、T2/R)分别为5.16和2.54;AUC0-∞的几何平均值比(T1/R、T2/R)分别为2.52和1.13。因此,空腹条件下,采用VA64载体材料制备的依鲁替尼片剂1-4和1-2较市售依鲁替尼胶囊()在体外溶解度和溶出度提高明显的情况下,体内生物利用度整体上也得到了明显的提高。
与配方中不添加TPGS的T2(片剂1-2)相比,配方中加入了TPGS的T1(片剂1-4)的吸收速度和血药浓度表现更好,Cmax和AUC0-∞的几何平均值比(T1/T2)分别为2.03和2.23。也进一步说明了TPGS不仅在体外可以明显提高依鲁替尼的溶解度和溶出度,在体内也可以明显提高依鲁替尼的生物利用度。
4.2餐后试验
4.2.1试验制剂
受试制剂(T1):按照实施例3表3-3中片剂组成及压片工艺参数制备的片剂1-4(规格为140mg/片)。
将入选的6名健康受试者随机分为2组,I组、II组,每组3人。第一周期时,I组口服受试制剂T1,II组口服参比制剂R。给药剂量均为560mg/次,即服用4片受试制剂T1或4粒参比制剂R。间隔1周清洗期后进行交叉试验。
4.2.3给药及血样采集:
各组受试者在第一天18:00入住临床试验病房并在20:00开始禁食;第二天07:00采集血样(给药前的空白血样),08:00在医生指导下受试者进食高脂肪高热量餐(约含有800kcal热量),30min内进食完毕。受试者在开始进餐30min(±2min)后,用240mL温水送服4片(实施例4中制备的含组合物1-4或市售制剂片剂),剂量相对于560mg依鲁替尼,并经口腔检查确认。受试者服药后应避免剧烈运动。试验期间禁止吸烟,禁止饮酒,禁止摄取巧克力、富含咖啡因(咖啡、浓茶、可乐等)的食物或饮料,禁止摄取葡萄柚、火龙果、芒果、酸橙、杨桃或由其制备的食物或饮料。服药后4h、10h分别进食午餐和晚餐。
采血时间点为给药前(0h)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.33、2.67、3、3.67、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、8、10、12、24、48h(共25个采血点)各采取肘静脉血4mL,置肝素抗凝管中,于4℃条件下以4000rpm离心5min,分离出血浆,将血浆分为两份,取1mL血浆加入试验样品管,剩余血浆加入备份管。分离血浆置-20℃冰箱保存待测。在第8天进行交叉给药,采用与第二天相同的方法给药,并随后进行相同的血样采集过程。在整个试验期间观察受试者生命体征及不良事件以保证其安全。
4.2.4试验结果
表4-3依鲁替尼在餐后条件下的药代动力学参数(n=6)
从表4-3可知,在餐后条件下,与市售依鲁替尼胶囊()相比,使用VA64载体材料制备的制剂T1(片剂1-4)的依鲁替尼在体内的吸收速度和生物利用度基本一致,Cmax的几何平均值比(T1/R)为1.04;AUC0-48h和AUC0-∞的几何平均值比(T1/R)分别为0.96和0.95。因此,餐后条件下,采用VA64载体材料制备的依鲁替尼片剂1-4与市售依鲁替尼胶囊()在体内表现上基本一致。
4.3食物效应
表4-4片剂1-4在空腹和餐后条件下的药代动力学参数
由表4-4和表4-5可知,片剂1-4在餐后和空腹条件下体内的吸收速度和生物利用度基本相似,在30%以内变化,考虑到样本数(n<10)较少,属于在正常的波动范围内。而市售依鲁替尼胶囊()在餐后和空腹条件下的吸收速度和生物利用度差异较为明显,餐后较空腹条件相比,吸收速度Cmax提高了约5倍以上,生物利用度AUC提高了约3倍以上,食物效应明显。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其包含作为活性成分的依鲁替尼或其药学上可接受的盐、载体材料和增溶剂,其中
所述载体材料为选自以下的一种或多种:聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇单元的聚合物、羟丙基甲基纤维素衍生物;
所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯;
其中所述活性成分溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中
所述含乙二醇单元的聚合物是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。
3.如权利要求1-2的任一项所述的药物组合物,其中
所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素衍生物或其组合,优选聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
4.如权利要求1-3的任一项所述的药物组合物,其中
所述聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约1:9-约9:1的共聚物,优选为乙烯吡咯烷酮单元和醋酸乙烯酯单元的重量比为约6:4的共聚物;
所述聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物为聚乙二醇(PEG)6000、乙烯基己内酰胺和醋酸乙烯酯的重量比为约13:57:30的共聚物;
所述羟丙基甲基纤维素衍生物为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
5.如权利要求1-4的任一项所述的药物组合物,其中
所述增溶剂以相对于活性成分依鲁替尼或其药学上可接受的盐和所述载体材料总重量的1-30重量%的量存在。
6.如权利要求1-5的任一项所述的药物组合物,其中所述活性成分依鲁替尼或其药学上可接受的盐与所述组合物中其他成分的比例为以下中的至少一个:
所述活性成分与载体材料的重量比为1:1-1:5,优选为1:1-1:4,更优选为1:2-1:3;最优选1:2;
所述活性成分与增溶剂的重量比为3:1-1:1,优选为3:1-3:2,更优选为3:1.2-3:1.9;最优选3:1.8;
所述活性成分、载体材料、增溶剂的重量比为1:1:0.6-1:5:0.6,优选为1:2:0.6。
7.一种制备权利要求1-6的任一项的药物组合物的方法,其特征在于,其为热熔挤出法,并且包括以下步骤:
将热熔挤出机预热至110℃-200℃;
向所述热熔挤出机中进料混匀的计量比的各成分的混合物,或者向所述热熔挤出机中直接进料计量比的各成分;
挤出;和
将所得挤出物冷却以获得所述药物组合物。
8.如权利要求7所述的制备药物组合物的方法,其中所述方法采用以下参数中的至少一个:
所述热熔挤出机设定的温度为120℃-190℃,优选温度为125℃,螺杆转速为100-400rpm,优选螺杆转速为200rpm;
所述热熔挤出机的螺杆长度和直径的比例(L/D)为25-40。
9.一种药物制剂,其包含权利要求1-6的任一项所述的药物组合物。
10.如权利要求1-6的任一项所述的药物组合物或如权利要求9所述的药物制剂在制备用于治疗自身免疫性疾病、异种免疫疾病或病症、包括淋巴瘤的癌症以及炎性疾病的药物中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210722376.8A CN115054603A (zh) | 2022-06-20 | 2022-06-20 | 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210722376.8A CN115054603A (zh) | 2022-06-20 | 2022-06-20 | 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115054603A true CN115054603A (zh) | 2022-09-16 |
Family
ID=83202466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210722376.8A Pending CN115054603A (zh) | 2022-06-20 | 2022-06-20 | 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115054603A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116077440A (zh) * | 2022-12-03 | 2023-05-09 | 江苏宣泰药业有限公司 | 叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104971045A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-10-14 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
CN106573002A (zh) * | 2014-08-07 | 2017-04-19 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂 |
CN107693516A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 |
US20200268761A1 (en) * | 2017-09-19 | 2020-08-27 | Cipla Limited | Compositions comprising ibrutinib and an alkaloid having enhanced bioavailability |
KR20200127888A (ko) * | 2019-05-03 | 2020-11-11 | 보로노이 주식회사 | 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
-
2022
- 2022-06-20 CN CN202210722376.8A patent/CN115054603A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104971045A (zh) * | 2014-04-11 | 2015-10-14 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
CN106573002A (zh) * | 2014-08-07 | 2017-04-19 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂 |
CN107693516A (zh) * | 2016-08-08 | 2018-02-16 | 上海宣泰医药科技有限公司 | 一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 |
US20200268761A1 (en) * | 2017-09-19 | 2020-08-27 | Cipla Limited | Compositions comprising ibrutinib and an alkaloid having enhanced bioavailability |
KR20200127888A (ko) * | 2019-05-03 | 2020-11-11 | 보로노이 주식회사 | 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 제제 형태의 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116077440A (zh) * | 2022-12-03 | 2023-05-09 | 江苏宣泰药业有限公司 | 叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
CN116077440B (zh) * | 2022-12-03 | 2024-07-23 | 江苏宣泰药业有限公司 | 叶黄素药物组合物及其制备方法和药物制剂 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2015154718A1 (zh) | 泊沙康唑药物组合物及其制备方法、应用和药物制剂 | |
CN105147662A (zh) | 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物及其药物剂型、制备方法与用途 | |
US20090203709A1 (en) | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor | |
WO2018071678A1 (en) | Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde | |
JP2014507424A (ja) | 固体分散物製剤およびその使用方法 | |
CN101795673A (zh) | 增强的拉莫三嗪制剂 | |
US20160296579A1 (en) | Capsule containing total flavonoids of desmodium styracifolium, method for preparing the same and use | |
CN101069675A (zh) | 用于减轻痉挛状态的体征和症状的方法 | |
US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
WO2018159852A1 (ja) | クルクミン含有製剤 | |
EP3744320A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban | |
US8409560B2 (en) | Solid dispersion formulations and methods of use thereof | |
CN115054603A (zh) | 依鲁替尼药物组合物及其制备方法和药物制剂 | |
WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
CN105213335B (zh) | 格列吡嗪片剂及其制备方法与应用 | |
WO2020090970A1 (ja) | 抗腫瘍剤を含む医薬組成物 | |
EP1030664A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing zafirlukast | |
CN114515268B (zh) | 熊去氧胆酸药物组合物及其制备方法和药物制剂 | |
CN107693516B (zh) | 一种地拉罗司药物组合物及其药物制剂、制备方法和用途 | |
CN118284415A (zh) | 一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途 | |
US11103503B2 (en) | Pharmaceutical compositions of Lurasidone | |
WO2021164755A1 (zh) | 奥拉帕尼药物组合物及其制剂、制备方法和用途 | |
CN111135150A (zh) | 一种格列美脲片的制备方法 | |
US20240366575A1 (en) | Treatment of migraine | |
US20230293696A1 (en) | Curcuminoid composites |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |