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WO2009104248A1 - アドレノメデュリン産生増強剤 - Google Patents

アドレノメデュリン産生増強剤 Download PDF

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Publication number
WO2009104248A1
WO2009104248A1 PCT/JP2008/052760 JP2008052760W WO2009104248A1 WO 2009104248 A1 WO2009104248 A1 WO 2009104248A1 JP 2008052760 W JP2008052760 W JP 2008052760W WO 2009104248 A1 WO2009104248 A1 WO 2009104248A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
production enhancer
compound represented
adrenomedullin
adrenomedullin production
ginsenoside
Prior art date
Application number
PCT/JP2008/052760
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English (en)
French (fr)
Inventor
透 河野
篤 金子
雄司 大宮
Original Assignee
国立大学法人旭川医科大学
株式会社ツムラ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US12/918,437 priority patent/US9193756B2/en
Priority to JP2009554154A priority patent/JP5451403B2/ja
Priority to CN2008801271342A priority patent/CN101945659A/zh
Priority to CA2715771A priority patent/CA2715771C/en
Priority to PCT/JP2008/052760 priority patent/WO2009104248A1/ja
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Priority to US14/865,845 priority patent/US20160008385A1/en

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the present invention relates to an adrenomedullin production enhancer, and more specifically, adrenomedullin effective for the prevention and treatment of diseases such as Crohn's disease by promoting the production of adrenomedullin, an intestinal peptide having blood flow increasing action and anti-inflammatory action.
  • the present invention relates to a production enhancer.
  • Adrenomedullin was discovered in 1993 as a circulating regulatory peptide having a strong vasodilatory action (Patent Document 1).
  • Adrenomedullin is produced from various organs such as the circulatory system and digestive system, and has been reported to have important physiological activities such as vasodilation, angiogenesis, antibacterial action, anti-enteritis, gastric mucosa protection, and thrombus formation inhibition. Yes. Therefore, the effect of adrenomedullin administration in the treatment of various diseases has been confirmed, and is effective for, for example, myocardial disorders, non-bacterial inflammatory diseases, pulmonary hypertension, bone disorders, myometrial contractions, dysuria, etc. It has been reported (Patent Documents 2 to 7).
  • adrenomedullin is a peptide, its production cost is high to formulate it, and when adrenomedullin is administered directly, it becomes a dosage form of injection or infusion, so it is strictly free from contamination with endotoxins and other foreign substances. Manufacturing technology and management are required.
  • Adrenomedullin has a short half-life in the blood of several tens of minutes and is expected to be administered in a considerable amount if it is expected to produce a therapeutic effect, but administration of a large amount of intravenous adrenomedullin has an acute antihypertensive effect. There is a risk of triggering.
  • a highly safe drug that can be produced at low cost and can enhance an adrenomedullin production system that is constitutively operating in vivo by oral administration has been desired. The drug has not been known so far.
  • an object of the present invention is to find a substance that can be administered orally and effectively enhances the production of adrenomedullin in vivo, and to provide an adrenomedullin production enhancer using this substance.
  • the present inventors have eagerly searched for a substance having an adrenomedullin production enhancing action, and by combining specific compounds contained in known crude drugs, an excellent adrenomedullin production enhancing effect Has been found, and the present invention has been completed.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —O-Glc, —O-Glc-Glc, —O-Glc-Ara or —O-Glc-Rha).
  • the adrenomedullin production enhancer of the present invention can effectively promote the production of adrenomedullin having various physiological activities such as blood flow increasing action and anti-inflammatory action. Therefore, the adrenomedullin production enhancer of the present invention can be used for the treatment of various diseases. For example, the action of increasing blood flow in the intestinal tract effectively prevents Crohn's disease, which is an ischemic digestive disease. Can be treated.
  • the adrenomedullin production enhancer of the present invention is derived from a natural product and can be administered orally, so it has high safety and excellent effect persistence, and particularly has a high effect of enhancing adrenomedullin production in the digestive tract.
  • compound (1) As one of the active ingredients used in the adrenomedullin production enhancer of the present invention, a compound represented by the following general formula (1) (hereinafter sometimes referred to as “compound (1)”) is used.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —O-Glc, —O-Glc-Glc, —O-Glc-Ara or —O-Glc-Rha).
  • Glc represents a glucose residue
  • Ara represents an arabinose residue
  • Rha represents a rhamnose residue.
  • R 1 and R 2 are —O—Glc-Glc
  • R 3 is a hydrogen atom
  • ginsenoside Rb 1 R 1 is —O—Glc-Glc
  • R 2 is — O-Glc-Ara
  • R 1 is —O-Glc-Glc
  • R 2 is —O-Glc
  • ginsenoside Rd R 1 in which R 3 is a hydrogen atom Ginsenoside Rg 1 wherein hydroxyl group, R 2 is —O—Glc, R 3 is —O—Glc-Rha, R 1 is hydroxyl group, R 2 is —O—Glc, and R 3 is —O—Glc
  • R 1 and R 2 are hydroxyl group and a ginsenoside such ginsenoside Rg 2, R 1 and R 2 R 3 is -O-G
  • the adrenomedullin production enhancer of the present invention includes a compound represented by the above formula (1), a compound represented by the following formula (2) (hereinafter sometimes referred to as “compound (2)”) and / or A compound represented by the formula (3) (hereinafter sometimes referred to as “compound (3)”) is used in combination.
  • compound (2) a compound represented by the following formula (2)
  • compound (3) A compound represented by the formula (3) (hereinafter sometimes referred to as “compound (3)”) is used in combination.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • m is 1 or 2
  • a wavy line represents a Z-configuration or an E-configuration
  • the compound (3) examples include 6-shogaol, 8-shogaol, 10-shogaol and the like. Of these, 6-shogaol is preferred.
  • the adrenomedullin production enhancer of the present invention comprises the compound represented by the above formula (1) and the compound represented by the formula (2) and / or the compound represented by the formula (3) as active ingredients. It can be produced by appropriately mixing with a pharmaceutical carrier and formulating it as an oral or parenteral preparation.
  • Oral preparations can be powders, powders, granules, tablets, capsules, soft capsules, liquids, etc., and pharmaceutical carriers corresponding thereto, such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose Corn starch, inorganic salt, etc. can be used.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance and the like can be further blended.
  • Parenteral preparations are also produced according to conventional methods.
  • diluents distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like are generally used.
  • vegetable oil for injection sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like are generally used.
  • bactericides, preservatives, stabilizers and the like can be added as necessary.
  • the compounding amount of the compound (1) as an active ingredient varies depending on the type of compound, target disease, disease level, patient age, etc., for example, when ginsenoside Rb1 is used,
  • the daily dose per adult is about 1 mg to 1 g.
  • the compounding amount when using the compound (2) as a component to be used in combination with the compound (1) is about 1 mg to 1 g per day per adult, and the compounding amount when using the compound (3) as a combination component. Is about 1 mg to 1 g.
  • the compounding amount when the compound (2) and the compound (3) are used in combination is about 2 mg to 2 g in total.
  • the adrenomedullin production enhancer of the present invention can also use herbal medicines containing the compound (1) and herbal medicines containing the compound (2) and / or herbal medicines containing the compound (3) as active ingredients.
  • herbal medicines containing the compound (1) include carrots.
  • the herbal medicine containing the compound (2) includes yam, and the herbal medicine containing the compound (3) includes psoriasis.
  • These carrots, yam, and dried rice cake are all known as herbal medicine ingredients, and commercially available products can also be used.
  • Preparation of the adrenomedullin production enhancer of the present invention was obtained by chopping or crushing ginseng and yam and / or dried rice cake and then uniformly mixing them, or further extracting with an appropriate solvent as necessary. The extract is dried and mixed with koji as needed.
  • the amount of ginseng in the adrenomedullin production enhancer of the present invention is about 1 mg to 1 g as a daily dose per adult.
  • the blending amount is about 1 mg to 1 g, and when using ginger, it is about 1 mg to 1 g.
  • the combined amount of yam and dried rice cake is about 2 mg to 2 g in total.
  • Daikenchuyu As a Kampo prescription containing ginseng and yam and / or dried rice cake, Daikenchuyu, Tokiyu, Hanatsushinshinyu, ginsengyu, Hankaba Shirasagi Tenmayu, Hochuekkito, Keishijinjinto, There are Daifufuto, Hourento, etc., which can also be used as an active ingredient of the adrenomedullin production enhancer of the present invention.
  • the adrenomedullin production-enhancing agent of the present invention is produced by using the above ginseng and dried ginger and / or yam as active ingredients, mixing with other pharmaceutical carriers as appropriate, and formulating this as an oral or parenteral preparation. can do.
  • the pharmaceutical carrier the same components as those described above can be used.
  • Adrenomedullin has various physiological activities such as vasodilation, angiogenesis, antibacterial, anti-enteritis, gastric mucosal protection, thrombus formation suppression, etc., through such actions, such as ulcerative colitis and Crohn's disease It is effective for the prevention and treatment of diseases such as inflammatory bowel disease, dysuria, myometrial contraction, bone disorder, hypertension, myocardial disorder, non-bacterial inflammatory disease and hepatitis.
  • diseases such as inflammatory bowel disease, dysuria, myometrial contraction, bone disorder, hypertension, myocardial disorder, non-bacterial inflammatory disease and hepatitis.
  • the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • the extract powder used in the Examples was obtained by extracting water from a herbal medicine or a mixture of herbal medicines according to a conventional method.
  • Distilled water was administered to the control group in the same manner.
  • About 5 mL of portal vein blood was collected in a 15 mL centrifuge tube made of polypropylene (PP) into which 100 ⁇ L of edetic acid (EDTA) / aprotinin solution (containing 5 mg EDTA-2Na and 2500 KIU aprotinin) was dispensed. Centrifugation was performed at 4 ° C. for 15 min.
  • 2 mL plasma and 0.16 mL amount of acidified solution having the following composition were added to acidify the plasma sample.
  • the supernatant obtained by centrifugation under conditions of 7000 g, 4 ° C., and 20 min was passed through an activated Sep-Pak cartridge column (C-18 column, Waters WAT020805), and adrenomedullin (ADM) was adsorbed onto the column. After washing twice with a 2.5 mL amount of column wash (0.1% trifluoroacetic acid (TFA) aqueous solution), the adsorbed ADM was eluted with a 2 mL amount of column eluent (0.1% TFA methanol solution). It was. The eluate was received in a 5 mL centrifuge tube, loaded into a centrifuge under reduced pressure, evaporated to dryness, and stored at ⁇ 80 ° C.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • EIA Enzyme immunoassay
  • Rat ADM EIA kit EK-010-08, manufactured by Phoenix Pharmaceuticals. The evaporated and dried sample was dissolved in a 400 uL amount of EIA buffer, then subjected to heat treatment at 90 ° C. for 15 min, and centrifuged at 2000 G for 20 min to obtain an EIA sample. Data were expressed as mean ⁇ standard error (SEM). Data were subjected to Two-way ANOVA, and then Dunnett's multiple comparison or student t test was performed. A significance level of 5% or less was adopted as the significance level. Changes in plasma ADM concentration are shown in Table 1 and FIG.
  • the portal blood plasma ADM concentration collected immediately before enema of the test sample was 30.4 ⁇ 2.7 pg / mL, while 15, 30, 60, 90 min after administration of the test sample Daikenchuto.
  • the later collected groups showed significant increases over time at 43.3 ⁇ 3.0, 54.3 ⁇ 3.7, 53.0 ⁇ 4.4, and 44.1 ⁇ 3.3 pg / mL, respectively.
  • a significant difference p ⁇ 0.01 was recognized at 15, 30, and 60 min after administration.
  • the test sample (Daikenchuto) was prepared by suspending the paste and Daikenchuto extract powder in distilled water to a concentration of 160 mg / mL of glue and 20 mg / mL of Daikenchuto extract powder.
  • test samples of each herbal medicine alone in distilled water, ginseng extract powder, dried ginger extract powder, and yam extract powder respectively at concentrations of 6 mg / mL, 10 mg / It was prepared by adding to 4 mL / mL.
  • test sample which used two crude drugs together among the above-mentioned three crude drugs, ginseng extract powder 6mg / mL and dried ginger extract powder 10mg / mL, ginseng extract powder 6mg / mL and yam extract powder 4mg / mL in distilled water, It was prepared by adding to a concentration of 4 mg / mL of yam extract powder and 10 mg / mL of dried salmon extract powder. 5 mL / kg of a test sample kept at 37 ° C. was inserted through the cecum in advance and administered into the colon 0.5 to 1 hour after the operation when the base value of blood flow was stabilized after the operation through an 18G surf flow indwelling needle. did.
  • a polyethylene tube with an inner diameter of 0.58 mm was inserted from the left common carotid artery of anesthetized rats, and the tip was placed in the left ventricle. After placing a tracheal cannula in the trachea, it was connected to a respirator (SN-480-7 manufactured by Shinano Manufacturing Co., Ltd.) and artificial respiration was performed at a frequency of 60 RPM.
  • the body temperature of the rat was maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C. with a temperature controller (NS-TC10 manufactured by Neuroscience). An incision was made along the abdominal midline of the rat and the cecum was pulled out of the body, and then the distal large intestine was exposed.
  • the lower part of the large intestine was lightly lifted with tweezers, and in the state where stool was present in the large intestine, 4 sites were fixed to the ends of the left and right abdominal rectus muscles that were incised with 5-0 suture.
  • a blood flow probe was set on the distal large intestine, and blood flow (flow, mass, velocity) was measured using a laser tissue blood flow meter (ALF21N manufactured by Advance Co., Ltd.). To prevent dryness, the entire abdomen including the blood flow probe was covered with a wrap.
  • each measurement value is a patient monitoring device (BP-508 manufactured by COLIN) [biological amplifier (Nihon Kohden)], a data recording device (Power Lab / 800 manufactured by AD instruments). [8/30]), the data was recorded in data analysis software (Char instruments v3.6 [v5.4.2] manufactured by AD instruments). Blood flow measurement was performed up to 90 minutes after drug administration, and the increase in percentage (%) was calculated using basal conductance (VC) obtained by dividing flow by blood pressure as an index of blood flow. The increase rate of VC by each test sample is shown in Table 2 and FIGS.
  • the Daikenchuto administration group showed an increase in VC 15 to 90 minutes after administration.
  • ginseng showed a transient increase in blood flow 15 minutes after administration
  • yam showed a weak increase effect peaking at 75 minutes after administration.
  • Psoriasis did not show a clear increase in blood flow.
  • the combination of ginseng and psoriasis and the combination of ginseng and yam showed a significantly higher VC increase than each single administration. No change in the rate of increase was observed with the combination of psoriasis and yam.
  • a human ADM antagonist (h.ADM22-52, Peptide 4302-v) was dissolved at 30 ⁇ mol / L in physiological saline, and 30 nmol / 1 mL from a cannula attached under anesthesia. After 15 minutes, Daikenchuto was administered into the colon at 900 mg / 5 mL / kg.
  • a polyethylene tube with an inner diameter of 0.8 mm was inserted from the left common carotid artery of anesthetized rats, and the tip was left in the left ventricle. After placing a tracheal cannula in the trachea, it was connected to a respirator (SN-480-7) and artificial respiration was performed at a frequency of 60 RPM. The body temperature of the rat was maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C. with a temperature controller (NS-TC10). Thereafter, the VC increase rate (%) was calculated in the same manner as in Example 2. The increase rate of VC in each group is shown in Table 3 and FIG. The measurement results were expressed as an average value ⁇ standard error (SEM). The effect comparison was tested by one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Scheffe all-group comparison. A significance level of 5% or less was adopted as the significance level.
  • ANOVA analysis of variance
  • Ginsenoside Rg1 was prepared by adding to concentrations of 6 mg / mL, 0.2 mg / mL and 0.2 mg / mL, respectively. 5 mL / kg of a test sample kept at 37 ° C.
  • the control group received 1% Tween 80 aqueous solution.
  • a polyethylene tube with an inner diameter of 0.8 mm was inserted from the left common carotid artery of anesthetized rats, and the tip was left in the left ventricle. After placing a tracheal cannula in the trachea, it was connected to a respirator (SN-480-7) and artificial respiration was performed at a frequency of 60 RPM. The body temperature of the rat was maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C. with a temperature controller (NS-TC10). Thereafter, the VC increase rate (%) was calculated in the same manner as in Example 2. The increase rate of VC by each test sample is shown in Table 4 and FIGS. The measurement results were expressed as an average value ⁇ standard error (SEM). The effect comparison was tested by one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Scheffe all-group comparison. A significance level of 5% or less was adopted as the significance level.
  • ANOVA analysis of variance
  • Hydroxysanshool did not show an increase in blood flow when administered alone, but when used in combination with ginseng extract, a significant increase in VC of 53.7 to 109.0% over the control group was observed from 30 to 90 minutes after administration. Indicated. Moreover, compared with the hydroxysanshool single administration group, the significant VC increase of 45.4, 63.4, and 46.8% was shown in 45, 60, and 90 minutes after administration, respectively. The peak at the time of combination was 75 minutes after administration, which was consistent with the blood flow increase pattern observed with Daikenchuto or Yamatake extract alone in Example 1.
  • hydroxysanshool and ginsenoside Rb1 or Rg1 also showed a significant increase in VC compared to the hydroxysanshool single administration group. From this result, it was clarified that at least hydroxysanshool was involved as an active ingredient of yam, and it was speculated that ginseng plays an important role in the expression of the activity.
  • Example 5 Blood flow increasing action of ingredients in herbal medicine (2) SD male rats (8-10 weeks old) were used.
  • a test sample was prepared by adding 6-shogaol to a 1% Tween 80 aqueous solution to a concentration of 0.4 mg / mL.
  • a test sample was prepared by adding ginsenoside Rb1 and 6-shogaol to a 1% Tween 80 aqueous solution so as to have concentrations of 0.2 mg / mL and 0.4 mg / mL, respectively. 5 mL / kg of a test sample kept at 37 ° C.
  • the control group received 1% Tween 80 aqueous solution.
  • a polyethylene tube with an inner diameter of 0.8 mm was inserted from the left common carotid artery of anesthetized rats, and the tip was left in the left ventricle. After placing a tracheal cannula in the trachea, it was connected to a respirator (SN-480-7) and artificial respiration was performed at a frequency of 60 RPM. The body temperature of the rat was maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C. with a temperature controller (NS-TC10). Thereafter, the VC increase rate (%) was calculated in the same manner as in Example 2. The increase rate of VC by each test sample is shown in Table 5 and FIG.
  • a test sample (Daikenchuto) was prepared by adding gelatin and Daikenchuto extract powder to distilled water to a concentration of 80 mg / mL and 10 mg / mL, respectively.
  • TNBS 2,4,6-trinitro-benzene sulfonic acid
  • SF-FT0380FG Fr3.5, outer diameter 1.2 mm, manufactured by Terumo Corporation
  • a 3.5 cm position from the tip of the cannula was marked with an oily magic.
  • mice were left in a small net cage to induce defecation, and anesthesia was performed by intraperitoneal administration of 55 mg / kg pentobarbital, 0.75 mg / kg atropine (manufactured by Sigma).
  • a TNBS-injected cannula with olive oil attached to the tip was slowly inserted to a depth of 3.5 cm. While the cannula was inserted with the office clip, the anus was stopped and the intestinal lumen was sealed.
  • the mouse was suspended in air, and 1.5 mg / 0.1 mL / head of TNBS was slowly injected (2 sec / 0.1 mL), and maintained for 30 sec to induce enteritis.
  • Daikenchuto in an amount of 900 mL / kg was forcibly orally administered at 8, 24, 32, 48, and 56 hours after TNBS enema. Distilled water was similarly administered to the control group.
  • Measured data of necrotic area was evaluated for differences between groups using Welch's t test. For the significance between groups, a risk rate of 5% or less was adopted as a significance level.
  • the measurement results of the necrotic area are shown in FIG. 14, and the adhesion frequency is shown in FIG. Moreover, the photograph of the large intestine 72 hours after TNBS enema is shown in FIG.
  • Example 7 Effect of Daikenchuto in rat cirrhosis model SD male rats were administered drinking 300 mg / L thioacetamide (thioacetamide, TA) for 20 weeks to produce TA-induced cirrhosis.
  • Daikenchuto extract powder was given by dietary administration at a dose of 50 or 200 mg / kg / day from the 10th week to the end of the test.
  • blood and liver tissues were collected at 10 and 20 weeks after TA treatment. The collected liver tissue was stained with a hematoxylin-eosin (HE) staining method and a sirius red staining method, a pathological image was taken into image analysis software (Image J), and liver fibrosis was evaluated by area ratio.
  • the amount of blood hyaluronic acid was quantified using a hyaluronic acid ELISA kit (manufactured by Cosmo Bio Inc.). The amount of hydroxyproline in the liver was determined by the Norman Logan method.
  • Fig. 17 shows the evaluation result of liver fibrosis
  • Fig. 18 shows the measurement result of the amount of blood hyaluronic acid
  • Fig. 19 shows the quantification result of hydroxyproline in the liver.
  • Product example 1 50 g of ginsenoside Rb1 and 50 g of hydroxy sanshool were mixed with 270 g of lactose, 120 g of microcrystalline cellulose, and 10 g of magnesium stearate, and this mixture was tableted with a single tableting machine to produce a tablet having a diameter of 9 mm and a weight of 250 mg. .
  • This tablet contains 25 mg each of ginsenoside Rb1 and hydroxysanshool, and is 3 to 10 tablets a day according to symptoms.
  • Product example 2 25 g of ginsenoside Rg1 and 25 g of hydroxy sanshool were mixed with 950 g of corn starch, kneaded with water, granulated on a screen having a 1 mm ⁇ 1 mm network, and dried to give granules.
  • 1g of this granule contains 25mg each of ginsenoside Rg1 and hydroxysanshool, and is taken 2-6g a day according to symptoms.
  • Product example 3 50 g of shogaol and 50 g of hydroxysanshool were mixed with 210 g of lactose, 120 g of starch, 50 g of talc and 20 g of magnesium stearate, and 250 mg each was filled into a hard capsule to produce a capsule.
  • This capsule contains 25 mg each of shogaol and hydroxysan shawl, and is taken 3 to 10 capsules a day according to the symptoms.
  • Product example 4 50 g of ginseng extract and 50 g of yam extract were mixed with 270 g of lactose, 120 g of microcrystalline cellulose, and 10 g of magnesium stearate, and this mixture was tableted with a single tableting machine to produce tablets with a diameter of 9 mm and a weight of 250 mg.
  • 1 tablet contains 25 mg each of ginseng extract and yam extract and is taken 3 to 10 tablets a day according to symptoms.
  • Product example 5 25 g of carrot extract, 25 g of yam extract and 25 g of dried koji extract were mixed with 925 g of corn starch, kneaded with water, granulated on a screen having a 1 mm ⁇ 1 mm mesh, and dried to give granules.
  • 1g of this granule contains 25mg each of ginseng extract, yam extract and dried konjac extract, and is taken 2-6g a day according to symptoms.
  • Daikenchuto extract granules Cut herbal medicine, weigh and prepare 3 kg of carrot, 2 kg of yam, and 5 kg of dried salmon, add it to about 12 times the amount of purified water, raise the temperature to 95-100 ° C with stirring, and then raise the temperature for about 60 minutes Extracted. After the extraction is completed, the extract is separated into solid and liquid, and the separated solution is concentrated under reduced pressure. Then, sucrose fatty acid ester corresponding to 1.0% of the solid content is added and mixed, and 1.25 kg dry extract is obtained by spray drying. Got.
  • This granule 15g contains 1.25g of herbal extract and 10g of powder cake, and is taken 15 to 2 times a day according to symptoms.
  • the adrenomedullin production enhancer of the present invention can effectively promote the production of adrenomedullin having various physiological activities such as blood flow increasing action and anti-inflammatory action, and is excellent in sustainability and safety of the effect. Therefore, the adrenomedullin production enhancer of the present invention can be used for the treatment of various diseases, such as inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, myocardial disorder, pulmonary hypertension, bone disorder, uterine muscle contraction, dysuria, It is effective for the prevention and treatment of diseases such as bacterial inflammatory diseases and hepatitis.
  • diseases such as inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, myocardial disorder, pulmonary hypertension, bone disorder, uterine muscle contraction, dysuria
  • Example 1 it is a figure which shows the measurement result of the adrenomedullin density
  • Example 2 it is a figure which shows the increase rate of VC by Daikenchuto administration.
  • Example 2 it is a figure which shows the increase rate of VC by ginseng administration.
  • Example 2 it is a figure which shows the increase rate of VC by psoriasis administration.
  • Example 2 it is a figure which shows the increase rate of VC by yam administration.
  • Example 2 it is a figure which shows the increase rate of VC by psoriasis and ginseng administration.
  • Example 2 it is a figure which shows the increase rate of VC by carrot and yam administration.
  • Example 2 it is a figure which shows the increase rate of VC by psoriasis and yam administration.
  • Example 3 it is a figure which shows the increase rate of VC of an ADM antagonist pretreatment group and the Daikenchuto administration group.
  • Example 4 it is a figure which shows the increase rate of VC by hydroxysanshool single administration, hydroxysanshool, and a ginseng extract combined administration.
  • Example 4 it is a figure which shows the increase rate of VC by ginsenoside Rb1 single administration, hydroxysanshool, and ginsenoside Rb1 combined administration.
  • Example 4 it is a figure which shows the increase rate of VC by ginsenoside Rg1 single administration, hydroxysanshool, and ginsenoside Rg1 combined administration.
  • Example 5 it is a figure which shows the increase rate of VC by 6-shogaol single administration, hydroxysanshool, and 6-shogaol combined administration.
  • Example 6 it is a figure which shows the measurement result of a necrosis area.
  • Example 6 it is a figure which shows the measurement result of adhesion frequency.
  • Example 6 it is a photograph of the large intestine 3 days after intestinal inflammation induction.
  • Example 7 it is a figure which shows the measurement result of liver fibrosis.
  • Example 7 it is a figure which shows the fixed_quantity
  • Example 7 it is a figure which shows the fixed_quantity

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Abstract

　有効にアドレノメデュリンの産生を増強する作用を有する物質を見出し、これを利用するアドレノメデュリン産生増強剤を提供することを目的とする。該アドレノメデュリン産生増強剤は、ジンセノシド類と、サンショオール類および／またはショーガオール類とを有効成分として含有することを特徴とする。  

Description

アドレノメデュリン産生増強剤
　本発明はアドレノメデュリン産生増強剤に関し、更に詳細には、血流増加作用および抗炎症作用を有する腸管ペプチドであるアドレノメデュリンの産生を促進することにより、クローン病等の疾患の予防・治療に有効なアドレノメデュリン産生増強剤に関する。
　アドレノメデュリンは、強い血管拡張作用を有する循環調節ペプチドとして１９９３年に発見された（特許文献１）。アドレノメデュリンは、循環器系や消化器系などの様々な臓器から産生され、血管拡張、血管新生、抗菌作用、抗腸炎、胃粘膜保護、血栓形成抑制など重要な生理活性を有することが報告されている。このため、種々の疾患の治療におけるアドレノメデュリン投与の効果が確認されており、例えば、心筋障害、非細菌性の炎症性疾患、肺高血圧、骨障害、子宮筋収縮、排尿障害などに対して有効であったことが報告されている（特許文献２～７）。
　しかしながらアドレノメデュリンはペプチドであるため、これを製剤化するには生産コストが高く、またアドレノメデュリンを直接投与する場合には、注射剤や点滴剤の剤形となるので、エンドトキシン等の異物混入のない厳密な製造技術と管理が必要となる。また、アドレノメデュリンは血中内での半減期が数十分間と短く、薬効発現を期待した場合には相当量の投与が予想されるが、静脈内への大量のアドレノメデュリン投与は急性の降圧作用を誘発する危険がある。さらに特定の臓器へのアドレノメデュリン暴露を期待した場合には、ターゲッティング技術も要求されるなど様々な問題があった。したがって、低コストで生産することができ、経口投与によって、生体内で構成的に稼動しているアドレノメデュリン産生システムを亢進することが可能な安全性の高い薬剤が望まれていたが、そのような薬剤はこれまで知られていなかった。
特許第２７７４７６９号公報 国際公開第００／０７８３３８号パンフレット 国際公開第００／０７８３３９号パンフレット 特表２００２－５４０２１６号公報 特開２００３－３００８９９号公報 特開２００６－２９０７７７号公報 特開２００６－２９０８１４号公報
　従って本発明は、経口投与が可能であり、有効に生体内でのアドレノメデュリンの産生を増強する作用を有する物質を見出し、これを利用するアドレノメデュリン産生増強剤を提供することをその課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、アドレノメデュリン産生増強作用を有する物質を鋭意検索していたところ、公知の生薬に含有される特定の化合物を組み合わせることによって、優れたアドレノメデュリンの産生増強効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、
　下記式（１）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素原子、水酸基、－Ｏ－Ｇｌｃ，－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｇｌｃ，－Ｏ－Ｇｌｃ－Ａｒａ又は－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｒｈａを示す。ただし、Ｇｌｃはグルコース残基を、Ａｒａはアラビノース残基を、Ｒｈａはラムノース残基を示す）
と、下記式（２）で表される化合物および／または式（３）で表される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ４は水素原子または水酸基を示し、ｍは１または２であり、波線はＺ－配置またはＥ－配置を意味する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、ｎは４、６または８である）
とを有効成分として含有するアドレノメデュリン産生増強剤である。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は、血流増加作用や抗炎症作用等種々の生理活性を有するアドレノメデュリンの産生を有効に促進することができる。したがって、本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は様々な疾患の治療に利用することができ、例えば、腸管内の血流量を増加させる作用により、虚血性消化器疾患であるクローン病等を有効に予防・治療することができる。また、本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は、天然物由来であり経口投与可能であるため安全性が高く、効果の持続性にも優れ、特に消化管でのアドレノメデュリン産生増強効果が高いものである。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤において使用される有効成分の一つとして、下記の一般式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」ということがある）が用いられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素原子、水酸基、－Ｏ－Ｇｌｃ，－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｇｌｃ、－Ｏ－Ｇｌｃ－Ａｒａ又は－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｒｈａを示す。ただし、Ｇｌｃはグルコース残基を、Ａｒａはアラビノース残基を、Ｒｈａはラムノース残基を示す）
　上記化合物（１）として、具体的には、Ｒ１、Ｒ２が－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｇｌｃ、Ｒ３が水素原子であるジンセノシドＲｂ１、Ｒ１が－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｇｌｃ、Ｒ２が－Ｏ－Ｇｌｃ－Ａｒａ、Ｒ３が水素原子であるジンセノシドＲｂ２またはＲｃ、Ｒ１が－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｇｌｃ，Ｒ２が－Ｏ－Ｇｌｃ、Ｒ３が水素原子であるジンセノシドＲｄ、Ｒ１が水酸基、Ｒ２が－Ｏ－Ｇｌｃ、Ｒ３が－Ｏ－Ｇｌｃ－ＲｈａであるジンセノシドＲｅ，Ｒ１が水酸基、Ｒ２が－Ｏ－Ｇｌｃ、Ｒ３が－Ｏ－ＧｌｃであるジンセノシドＲｇ１、Ｒ１およびＲ２が水酸基、Ｒ３が－Ｏ－Ｇｌｃ－ＲｈａであるジンセノシドＲｇ２、Ｒ１およびＲ２が水酸基、Ｒ３が－Ｏ－ＧｌｃであるジンセノシドＲｈ１などのジンセノシド類が挙げられる。これらのうち、ジンセノシドＲｂ１、ジンセノシドＲｇ１が好ましい。
　これらの化合物は、公知方法（文献：日本東洋医学雑誌Ｖｏｌ．３５，　Ｎｏ．１　Ｐａｇｅ．１－２２（１９８４）等）によって単離するか、または市販品を用いることができる。
　また、本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は、上記式（１）で表される化合物と、下記式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」ということがある）および／または式（３）で表される化合物（以下、「化合物（３）」ということがある）とを併用して用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ４は水素原子または水酸基を示し、ｍは１または２であり、波線はＺ－配置またはＥ－配置を意味する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、ｎは４、６または８である）
　上記化合物（２）として、具体的には、Ｒ４が水素原子、ｍ＝１、波線部分がＺ－配置であるα－サンショオール、Ｒ４が水素原子、ｍ＝１、波線部分がＥ－配置であるβ－サンショオール、Ｒ４が水素原子、ｍ＝２、波線部分がＺ－配置であるγ－サンショオール、Ｒ４が水酸基、ｍ＝１、波線部分がＺ－配置であるヒドロキシ－α－サンショオール、Ｒ４が水酸基、ｍ＝１、波線部分がＥ－配置であるヒドロキシ－β－サンショオール、Ｒ４が水酸基、ｍ＝２、波線部分がＺ－配置であるヒドロキシ－γ－サンショオールなどのサンショオール類が挙げられる。これらのうち、ヒドロキシ－α－サンショオール、ヒドロキシ－β－サンショオールが好ましく用いられる。
　これらの化合物は公知の方法（文献：Ｂｉｏｓｃｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ：Ｖｏｌ.６９ Ｎｏ.１０ Ｐａｇｅ．１９５１－１９５７（２００５）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２００７）， ３０（１）， ２０５－２０７、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７），４４（６），１１２５－１１２７等）により単離または合成することができる。
　一方、化合物（３）として、具体的には、６－ショーガオール、８－ショーガオール、１０－ショーガオールなどが挙げられる。これらのうち、６－ショーガオールが好ましい。
　これらの化合物は公知の方法（文献：Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｊａｐａｎ　（１９７６），４９（５），１４５３－１４５４、特願昭６３－１３７８４３等）により単離または合成するか、あるいは市販品を用いることができる。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は、上記した式（１）で表される化合物と、式（２）で表される化合物および／または式（３）で表される化合物とを有効成分とし、他の医薬用担体と適宜混合し、これを経口剤あるいは非経口剤として製剤化することにより製造することができる。
　経口剤としては、粉剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、液剤等とすることができ、これに応じた医薬用担体、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩等を利用することができる。また、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することができる。
　また、非経口剤も常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤等を加えることができる。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤において、有効成分である化合物（１）の配合量は、化合物の種類、対象疾患、疾患程度、患者年齢等によっても相違するが、例えば、ジンセノシドＲｂ１を用いる場合は、大人一人当たり一日量として、１ｍｇ～１ｇ程度である。また化合物（１）と併用する成分として化合物（２）を用いる場合の配合量は、大人一人当たり一日量として、１ｍｇ～１ｇ程度であり、併用成分として化合物（３）を用いる場合の配合量は、１ｍｇ～１ｇ程度である。一方、化合物（２）と化合物（３）とを併用する場合の配合量は、合計２ｍｇ～２ｇ程度である。
　また本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は、上記化合物（１）を含有する生薬と、化合物（２）を含有する生薬および／または化合物（３）を含有する生薬とを有効成分として用いることもできる。上記化合物（１）を含有する生薬としては人参が挙げられる。また化合物（２）を含有する生薬としては山椒が挙げられ、化合物（３）を含有する生薬としては乾姜が挙げられる。これらの人参、山椒および乾姜は、いずれも漢方薬成分として公知なものであり、市販品を使用することもできる。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤の調製は、上記の人参と山椒および／または乾姜とをそれぞれ細断または粉砕した後、均一に混合したもの、あるいは更に必要により適当な溶媒により抽出して得たエキスを乾燥したものに、必要に応じ、膠飴を混合することにより行われる。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤における人参の配合量は、大人一人当たり一日量として、１ｍｇ～１ｇ程度である。また、人参と併用する成分として山椒を用いる場合の配合量は、１ｍｇ～１ｇ程度であり、乾姜を用いる場合には、１ｍｇ～１ｇ程度である。一方、山椒と乾姜とを併用する場合の配合量は、合計２ｍｇ～２ｇ程度である。
　上記人参と山椒および／または乾姜とを含有する漢方処方として大建中湯、当帰湯、半夏瀉心湯、人参湯、半夏白朮天麻湯、補中益気湯、桂枝人参湯、大防風湯、黄連湯等があり、これを本発明のアドレノメデュリン産生増強剤の有効成分として使用することもできる。大建中湯の一般的な構成を例示すると、大建中湯１５ｇ中、乾姜：人参：山椒＝５：３：２の割合の混合生薬の乾燥エキス（大建中湯エキス末）１．２５ｇと膠飴１０ｇを含有する。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は、上記人参と、乾姜および／または山椒とを有効成分とし、他の医薬用担体と適宜混合し、これを経口剤あるいは非経口剤として製剤化することにより製造することができる。医薬用担体としては、上述した成分と同じものを使用することができる。
　以上のようにして得られる本発明のアドレノメデュリン産生増強剤を投与することによって、種々の臓器・組織におけるアドレノメデュリン産生を促進することができる。アドレノメデュリンは、血管拡張、血管新生、抗菌、抗腸炎、胃粘膜保護、血栓形成抑制など様々な生理活性を有しているから、このような作用を介して、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患、排尿障害、子宮筋収縮、骨障害、高血圧、心筋障害、非細菌性炎症疾患、肝炎などの疾患の予防・治療に有効である。
　次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。なお、実施例で使用したエキス末は、常法に従い生薬または生薬の混合物から水抽出したものを使用した。
　実 施 例 １
　　大建中湯によるアドレノメデュリン産生増強作用：
　ＳＤ系雄性ラット（８～１０週齢、体重３００～４００ｇ）を用いた（ｎ＝１６）。蒸留水に膠飴を濃度４８０ｍｇ／ｍＬとなるように添加して膠飴水溶液を調製した。この膠飴水溶液に、濃度６０ｍｇ／ｍＬとなるように、大建中湯エキス末を用時秤取して添加し３０分間の室温攪拌にて均等分散して被験試料とした。３７℃に保温した被験試料５ｍＬ／ｋｇをカニューレを介し十二指腸内投与し、投与後０、１５、３０、６０、９０分後に門脈血を回収した。対照群には蒸留水を同様にして投与した。１００μＬ量のエデト酸（ＥＤＴＡ）／アプロチニン（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）溶液（５ｍｇ　ＥＤＴＡ－２Ｎａと２５００ＫＩＵ　ａｐｒｏｔｉｎｉｎを含有）を分注したポリプロピレン（ＰＰ）製１５ｍＬ遠心管に約５ｍＬの門脈血を採取し、１５００ｇ、４℃、１５ｍｉｎの条件で遠心した。高速遠心機用ＰＰ製５ｍＬ遠心管に、２ｍＬ血漿と０．１６ｍＬ量の下記組成の酸性化溶液を加え、血漿試料を酸性化させた。
　７０００ｇ、４℃、２０ｍｉｎの条件で遠心した上清を、活性化したＳｅｐ－Ｐａｋ　ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ｃｏｌｕｍｎ（Ｃ－１８カラム、Ｗａｔｅｒｓ社製ＷＡＴ０２０８０５）に通し、アドレノメデュリン（ＡＤＭ）をカラムに吸着させた。２．５ｍＬ量のカラム洗浄液（０．１％　トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液）で２回洗浄した後、２　ｍＬ量のカラム溶出液（０．１％　ＴＦＡメタノール溶液）で吸着したＡＤＭを溶出させた。溶出液は５ｍＬ遠心管に受け、減圧下遠心に負荷し蒸発乾固させ、ＥＩＡ（Ｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）測定まで－８０℃で保存した。ＡＤＭの定量にあたっては、Ｒａｔ　ＡＤＭ　ＥＩＡ　ｋｉｔ　（Ｐｈｏｅｎｉｘ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製ＥＫ－０１０－０８）を用いて測定した。蒸発乾固させた試料を４００ｕＬ量のＥＩＡ緩衝液内に溶解した後、９０℃，１５ｍｉｎの加熱処理を行い、２０００Ｇ，２０ｍｉｎの条件で遠心した上清をＥＩＡ試料とした。データは平均値±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で表記した。データはＴｗｏ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡを行った後、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較あるいはｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ検定をおこなった。危険率５％以下を有意水準として採用した。血漿中ＡＤＭ濃度の変化を表１および図１に示す。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　被験試料の注腸直前に回収した門脈血の血漿中ＡＤＭ濃度が３０．４±２．７ｐｇ／ｍＬであったのに対して、被験試料大建中湯投与から１５、３０、６０、９０ｍｉｎ後に回収した群はそれぞれ４３．３±３．０、５４．３±３．７、５３．０±４．４、４４．１±３．３ｐｇ／ｍＬで、有意な経時的増加を示した。蒸留水投与と大建中湯投与の群間比較においては、投与後１５、３０、６０ｍｉｎ時に有意差（ｐ＜０．０１）が認められた。
　実 施 例 ２
　　大建中湯およびその構成生薬による血流増加作用：
　ＳＤ系雄性ラット（９～１１週齢、体重２６０～３５０ｇ）を用いた（ｎ＝３または６）。蒸留水に膠飴１６０ｍｇ／ｍＬ、大建中湯エキス末２０ｍｇ／ｍＬ濃度となるように膠飴および大建中湯エキス末を懸濁して被験試料（大建中湯）とした。また、人参エキス粉末、乾姜エキス粉末、山椒エキス粉末について、各生薬単独の被験試料を、蒸留水に、人参エキス粉末、乾姜エキス粉末、山椒エキス粉末をそれぞれ、濃度６ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬとなるように添加して調製した。さらに、上記３つの生薬のうち２つの生薬を併用した被験試料を、蒸留水に人参エキス粉末６ｍｇ／ｍＬおよび乾姜エキス粉末１０ｍｇ／ｍＬ、人参エキス粉末６ｍｇ／ｍＬおよび山椒エキス粉末４ｍｇ／ｍＬ、山椒エキス粉末４ｍｇ／ｍＬおよび乾姜エキス粉末１０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように添加して調製した。３７℃に保温した被験試料５ｍＬ／ｋｇを予め盲腸より刺入し、結腸に留置した１８Ｇサーフロー留置針を介し、手術後、血流のベース値が安定した０．５～１時間後に結腸内投与した。
　麻酔したラットの左総頚動脈より、内径０．５８ｍｍのポリエチレンチューブを挿入し、先端を左心室内に留置した。気管に気管カニューレを留置した後、ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ（（株）シナノ製作所社製ＳＮ－４８０－７）に接続して頻度６０ＲＰＭで人工呼吸を行った。ラットの体温はｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（（株）ニューロサイエンス社製ＮＳ－ＴＣ１０）で３７±０．５℃に維持した。ラットの腹部正中線に沿って切開し、盲腸を体外へ引き出した後、遠位大腸を露出した。大腸下部をピンセットで軽く持ち上げ、大腸内に便が存在する状態で、長さ１ｃｍとなるよう４ヶ所を５－０縫合糸で切開した左右腹直筋の端に結び固定した。血流プローブを固定した遠位大腸上部にセットし、レーザー組織血流計（（株）アドバンス社製ＡＬＦ２１Ｎ）を用いて血流（ｆｌｏｗ，　ｍａｓｓ，　ｖｅｌｏｃｉｔｙ）を測定した。乾燥を防ぐため、血流プローブを含む腹部全体をラップで被覆した。また、血流量と同時に血圧、心拍のモニターを行い、各測定値は患者監視装置（ＣＯＬＩＮ社製ＢＰ－５０８）［生体アンプ（日本光電）］、データ記録装置（ＡＤ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製Ｐｏｗｅｒ　Ｌａｂ／８００［８／３０］）を介し、データ解析ソフト（ＡＤ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製Ｃｈａｒｔ　ｖ３．６［ｖ５．４．２］）に記録した。血流測定は薬物投与後９０分まで行ない、ｆｌｏｗを血圧で除したｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ　（ＶＣ）を血流の指標とし、その増加率（％）を算出した。各被験試料によるＶＣの増加率を表２および図２ないし８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　大建中湯投与群は、投与後１５～９０分においてＶＣの上昇を示した。大建中湯の構成生薬単独投与群のうち、人参は投与後１５分で一過性の血流増加を、山椒は投与後７５分をピークとする弱い増加作用を示した。乾姜は明確な血流増加を示さなかった。構成生薬の組み合わせについては、人参と乾姜、および人参と山椒の組み合わせはそれぞれの単独投与よりも明らかに高いＶＣの増加を示した。乾姜と山椒の併用による増加率の変化は観察されなかった。
　実 施 例 ３
　　大建中湯の血流増加作用に対するＡＤＭアンタゴニスト前処置の影響：
　ＳＤ系雄性ラットを、大建中湯投与群、ＡＤＭアンタゴニスト前処置群の２群に分けた（ｎ＝７ないし８）。蒸留水を用いて濃度膠飴１６０ｍｇ／ｍＬの膠飴液を作製し、２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように大建中湯エキス末を用時秤取し、同液中、３０ｍｉｎ間以上の室温攪拌にて均等分散して大建中湯（ＴＪ－１００）を調製した。大建中湯投与群に、これを９００ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ量で結腸内投与した。一方、ＡＤＭアンタゴニスト前処置群は、ヒトＡＤＭアンタゴニスト（ｈ．ＡＤＭ２２－５２，Ｐｅｐｔｉｄｅ社製４３０２－ｖ）を生理食塩水内に３０μｍｏｌ／Ｌで溶解し、麻酔下で装着したカニューレから、３０ｎｍｏｌ／１ｍＬ／ｋｇの用量で静脈内投与を行い、１５分後、大建中湯を９００ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ量で結腸内投与した。
　麻酔したラットの左総頚動脈より、内径０．８ｍｍのポリエチレンチューブを挿入し、先端を左心室内に留置した。気管に気管カニューレを留置した後、ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ（ＳＮ－４８０－７）に接続して頻度６０ＲＰＭで人工呼吸を行った。ラットの体温はｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（ＮＳ－ＴＣ１０）で３７±０．５℃に維持した。以下、実施例２と同様にしてＶＣの増加率（％）を算出した。各群のＶＣの増加率を表３および図９に示す。測定結果は平均値±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で表した。効果比較は一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、Ｓｃｈｅｆｆｅ全群比較により検定した。危険率５％以下を有意水準として採用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　ＡＤＭアンタゴニスト処置において、投与後３０～９０分まで大建中湯単独投与群に対し３０．８～９９．５％の有意なＶＣの減少を示した。このように、ＡＤＭアンタゴニスト前処置によって大建中湯の血流増加作用が消失することから、血流増加作用にＡＤＭが寄与することが示された。
　実 施 例 ４
　　生薬中の成分の血流増加作用（１）：
　ＳＤ系雄性ラット（８～１０週齢、体重２４０～３６０ｇ）を用いた（ｎ＝２ないし６）。１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液にヒドロキシ－β－サンショオール、ジンセノシドＲｂ１またはジンセノシドＲｇ１を、それぞれ濃度０．０６ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ濃度となるように添加して各生薬成分単独投与の被験試料とした。また、ヒドロキシサンショオールと、人参エキス、ジンセノシドＲｂ１またはジンセノシドＲｇ１との併用投与の被験試料について、１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に、濃度０．０６ｍｇ／ｍＬとなるヒドロキシサンショオールと、人参エキス粉末、ジンセノシドＲｂ１またはジンセノシドＲｇ１をそれぞれ濃度６ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬとなるように添加して調製した。３７℃に保温した被験試料５ｍＬ／ｋｇを予め盲腸より刺入し、結腸に留置した１８Ｇサーフロー留置針を介し、手術後、血流のベース値が安定した０．５～１時間後に結腸内投与した。対照群には１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液を投与した。
　麻酔したラットの左総頚動脈より、内径０．８ｍｍのポリエチレンチューブを挿入し、先端を左心室内に留置した。気管に気管カニューレを留置した後、ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ（ＳＮ－４８０－７）に接続して頻度６０ＲＰＭで人工呼吸を行った。ラットの体温はｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（ＮＳ－ＴＣ１０）で３７±０．５℃に維持した。以下、実施例２と同様にしてＶＣの増加率（％）を算出した。各被験試料によるＶＣの増加率を表４および図１０ないし１２に示す。測定結果は平均値±標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で表した。効果比較は一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、Ｓｃｈｅｆｆｅ全群比較により検定した。危険率５％以下を有意水準として採用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　ヒドロキシサンショオールは、単独投与では血流増加を示さなかったが、人参エキスと併用することにより、投与後３０～９０分まで対照群に対し５３．７～１０９．０％の有意なＶＣ増加を示した。また、ヒドロキシサンショオール単独投与群と比較すると、投与後４５、６０、９０分においてそれぞれ４５．４、６３．４、４６．８％の有意なＶＣ増加を示した。併用時におけるピークは投与後７５分であり、これは実施例１の大建中湯あるいは山椒エキス単独投与で観察された血流増加パターンと一致した。また、ヒドロキシサンショオールとジンセノシドＲｂ１またはＲｇ１との併用投与群も、ヒドロキシサンショオール単独投与群と比較して顕著なＶＣ増加を示した。本結果より、山椒の活性成分として少なくともヒドロキシサンショオールが関与していることが明らかとなり、人参がその活性発現に重要な役割を担っていることが推察された。
　実 施 例 ５
　　生薬中の成分の血流増加作用（２）：
　ＳＤ系雄性ラット（８～１０週齢）を用いた。１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に、６－ショーガオールを濃度０．４ｍｇ／ｍＬとなるよう添加して被験試料を調製した。また１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に、ジンセノシドＲｂ１および６－ショーガオールをそれぞれ濃度０．２ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬとなるよう添加して被験試料を調製した。３７℃に保温した被験試料５ｍＬ／ｋｇを予め盲腸より刺入し、結腸に留置した１８Ｇサーフロー留置針を介し、手術後、血流のベース値が安定した０．５～１時間後に結腸内投与した。対照群には１％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液を投与した。
　麻酔したラットの左総頚動脈より、内径０．８ｍｍのポリエチレンチューブを挿入し、先端を左心室内に留置した。気管に気管カニューレを留置した後、ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ（ＳＮ－４８０－７）に接続して頻度６０ＲＰＭで人工呼吸を行った。ラットの体温はｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ（ＮＳ－ＴＣ１０）で３７±０．５℃に維持した。以下、実施例２と同様にしてＶＣの増加率（％）を算出した。各被験試料によるＶＣの増加率を表５および図１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　６－ショーガオールは単独投与では、投与直後より３０分をピークとする血流増加を示し、ジンセノシドＲｂ１との併用では４５分をピークとする血流増加が見られた。
　実 施 例 ６
　　クローン病動物モデルにおける抗腸炎作用：
　ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（２０～２５ｇ）を用いた（ｎ＝６または７）。蒸留水に膠飴および大建中湯エキス末をそれぞれ濃度８０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加して被験試料（大建中湯）を調製した。
　２，４，６－ｔｒｉｎｉｔｒｏ－ｂｅｎｚｅｎｅ　ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　（ＴＮＢＳ、東京化成工業（株）社製）をＰＰ製チューブ内に秤取し、５０％ＥｔＯＨ水溶液を加え、１５　ｍｇ／ｍＬ濃度で攪拌・溶解した。フィーディングチューブ（テルモ（株）社製ＳＦ－ＦＴ０３８０ＦＧ、Ｆｒ３．５、外径１．２ｍｍ）に、１ｍＬテルモシリンジを連結した。カニューレ先端から３．５ｃｍ位置を油性マジックで印をつけた。１５－３０ｍｉｎの間、小型網ケージにマウスを放置し脱糞を誘発して、５５ｍｇ／ｋｇペントバルビタール，０．７５ｍｇ／ｋｇ　ａｔｏｒｏｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ社製）の腹腔内投与による麻酔を行った。１５－３０ｍｉｎの放置後、先端にオリーブ油を添付したＴＮＢＳ注入済みカニューレを（先端にオリーブ油を添付）、ゆっくりと３．５　ｃｍ深さまで挿入した。事務用クリップにてカニューレを挿入したまま肛門部を止め、腸管腔内を密閉した。マウスを宙吊りし、１．５　ｍｇ／０．１ｍＬ／ｈｅａｄ量のＴＮＢＳをゆっくりと注入して（２　ｓｅｃ／０．１ｍＬ）、そのまま３０　ｓｅｃ保持し、腸炎惹起した。
　ＴＮＢＳ注腸後８、２４、３２、４８、５６時間後に９００ｍＬ／ｋｇ量の大建中湯を強制経口投与した。対照群には、同様にして蒸留水を投与した。ＴＮＢＳ注腸による腸炎惹起から３日目（７２時間後）に開腹し、癒着の有無を観察した。盲腸から肛門部を採取して写真を撮った（（株）ニコン社製デジタルカメラＤ１００）。縦走筋に沿って裁断し、内容物を生理食塩水で洗い流し、粘膜面を上にして再度写真を撮った。画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ　Ｊ）にて写真像を取り込み、管腔面の壊死面積（ｃｍ２）を測定した。なお、腸炎惹起処理および被試試料投与を行わない未処理群についても同様に病態評価した。
　壊死面積の測定データは、Welchのt検定にて群間差を評価した。群間の有意性は、危険率５％以下を有意水準として採用した。壊死面積の測定結果を図１４に、癒着頻度を図１５に示す。またＴＮＢＳ注腸７２時間後の大腸の写真を図１６に示す。
　対照群では、腸炎惹起３日後の大腸の肉眼的評価において、大腸の腸間膜との癒着形成及び管腔粘膜側に重篤な壊死像が観察された。一方、大建中湯投与群は、ＴＮＢＳ処置８時間後からの５回の経口投与で、大腸の癒着頻度が著しく軽減し、また管腔内側の重篤な壊死面積が明らかに低下した。
実 施 例 ７
ラット肝硬変モデルにおける大建中湯の作用
　SD系雄性ラットに対して、300　mg/L濃度のチオアセタミド(thioacetamide,　TA)液を20週間飲水投与し、TA誘発の肝硬変を作製した。大建中湯エキス末は、TA処理開始から10週目より試験終了まで、50或いは200　mg/kg/day用量の混餌投与にて与えた。病態評価にあたっては、TA処理から10及び20週目に血液及び肝臓組織を採取した。採取した肝臓組織をヘマトキシリン・エオジン（HE）染色法とシリウスレッド染色法にて染色し、病理像を画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ　Ｊ）に取り込み、肝繊維化を面積比にて評価した。血中ヒアルロン酸量は、ヒアルロン酸ＥＬＩＳＡキット（コスモ・バイオ（株）社製）を用いて定量した。また、肝臓内のヒドロキシプロリン量の定量は、ノーマン・ローガン法により行った。
　全試験結果は平均値±標準偏差(S.D.)で表記した。TA液を20週間飲水した群間で、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較にて統計解析を行い、危険率5%以下を有意水準として評価した。
　肝繊維化の評価結果を図１７に、血中ヒアルロン酸量の測定結果を図１８に、肝臓内ヒドロキシプロリンの定量結果を図１９に示す。
　TA処理から10,20週目の肝炎対照群では、肝繊維化マーカーである血中ヒアルロン酸と肝臓内ヒドロキシプロリンが未処理群と比べて、それぞれ有意に増加し20週目群は特に著しかった。TA処理20週目の肝炎対照群では、シリウスレッド陽性の病理組織像が顕著にみられ、肝硬変に特有な所見を示した。一方、TA処理の10週目より大建中湯を投薬し20週目で評価した群においては、対照群と比べて、血中ヒアルロン酸と肝臓内ヒドロキシプロリンの増加が有意に低下し、著明な薬効を発現した。同作用はHE及びシリウスレッド染色法でも確認できた。従って、大建中湯は、TA誘発の肝硬変モデルにて、進行性の肝繊維化を阻害し著明な薬効を示した。
　製 剤 例 １
ジンセノシドＲｂ１　５０ｇおよびヒドロキシサンショオール　５０ｇを乳糖２７０ｇ、微結晶セルロース１２０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して直径９mm、重量２５０mgの錠剤を製造した。
　本錠剤１錠は、ジンセノシドＲｂ１とヒドロキシサンショオールをそれぞれ２５mg含有し、症状にあわせて１日３～１０錠を数回に分けて服用するものである。
　製　剤　例　２
　ジンセノシドＲｇ１　２５ｇとヒドロキシサンショオール２５ｇをトウモロコシデンプン９５０ｇと混合し、水を加えて練合し、１ｍｍ×１ｍｍの網目を有するスクリーンにて造粒、乾燥して顆粒剤とした。
　本顆粒剤１ｇは、ジンセノシドＲｇ１とヒドロキシサンショオールをそれぞれ２５mg含有し、症状にあわせて１日２～６ｇを数回に分けて服用するものである。
　製　剤　例　３
　ショーガオール５０ｇとヒドロキシサンショオール５０ｇを乳糖２１０ｇ、でんぷん１２０ｇ、滑石５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２０ｇと混合し、２５０mgずつ硬カプセルに充填してカプセル剤を製造した。
　本カプセル剤１カプセルは、ショーガオールとヒドロキシサンショールをそれぞれ２５mg含有し、症状にあわせて１日３～１０カプセルを数回にわけて服用するものである。
　製　剤　例　４
　人参エキス５０ｇおよび山椒エキス５０ｇを乳糖２７０ｇ、微結晶セルロース１２０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｇと混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して直径９mm、重量２５０mgの錠剤を製造した。
　本錠剤１錠は、人参エキスと山椒エキスをそれぞれ２５mg含有し、症状にあわせて１日３～１０錠を数回に分けて服用するものである。
　製　剤　例　５
　人参エキス２５ｇと山椒エキス２５ｇおよび乾姜エキス２５ｇをトウモロコシデンプン９２５ｇと混合し、水を加えて練合し、１ｍｍ×１ｍｍの網目を有するスクリーンにて造粒、乾燥して顆粒剤とした。
　本顆粒剤１ｇは、人参エキスと山椒エキスおよび乾姜エキスをそれぞれ２５mg含有し、症状にあわせて１日２～６ｇを数回に分けて服用するものである。
　製　剤　例　６
　大建中湯エキス顆粒の製造：
　生薬を切裁し、人参３ｋｇ、山椒２ｋｇ、乾姜５ｋｇを秤量・調合し、約１２倍量の精製水に加え、撹拌しながら９５～１００℃に昇温させ、昇温後、約６０分間抽出した。抽出終了後、抽出液を固液分離し、分離液を減圧濃縮した後、固形分に対して１．０％に相当するショ糖脂肪酸エステルを添加混合し、噴霧乾燥により１．２５ｋｇの乾燥エキスを得た。該乾燥エキス１．２５ｋｇに対し１０ｋｇの膠飴（粉末飴）と乳糖３．７１２５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム　０．０３７５ｋｇを添加して混合し、この混合物を常法により打錠機で錠剤に製した後、粉砕・整粒・篩別して良好な顆粒剤を得た。
　本顆粒剤１５ｇは、生薬エキス１．２５ｇと粉末飴１０ｇを含有し、症状にあわせて１日１５ｇを２～３回に分けて服用するものである。
　本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は、血流増加作用や抗炎症作用等種々の生理活性を有するアドレノメデュリンの産生を有効に促進することができ、その効果の持続性および安全性に優れる。したがって、本発明のアドレノメデュリン産生増強剤は様々な疾患の治療に利用することができ、例えば、クローン病などの炎症性腸疾患、心筋障害、肺高血圧、骨障害、子宮筋収縮、排尿障害、非細菌性炎症疾患、肝炎などの疾患の予防、治療に有効である。
実施例１において、門脈血の血漿中のアドレノメデュリン濃度の測定結果を示す図である。　なお、*は危険率５％以下、**は危険率１％以下を意味する。 実施例２において、大建中湯投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例２において、人参投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例２において、乾姜投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例２において、山椒投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例２において、乾姜および人参投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例２において、人参および山椒投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例２において、乾姜および山椒投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例３において、ＡＤＭアンタゴニスト前処置群、大建中湯投与群のＶＣの増加率を示す図である。 実施例４において、ヒドロキシサンショオール単独投与、ヒドロキシサンショオールおよび人参エキス併用投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例４において、ジンセノシドＲｂ１単独投与、ヒドロキシサンショオールおよびジンセノシドＲｂ１併用投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例４において、ジンセノシドＲｇ１単独投与、ヒドロキシサンショオールおよびジンセノシドＲｇ１併用投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例５において、６－ショーガオール単独投与、ヒドロキシサンショオールおよび６－ショーガオール併用投与によるＶＣの増加率を示す図である。 実施例６において、壊死面積の測定結果を示す図である。 実施例６において、癒着頻度の測定結果を示す図である。 実施例６において、腸炎惹起３日後の大腸の写真である。 実施例７において、肝繊維化の測定結果を示す図である。 実施例７において、血中のヒアルロン酸量の定量結果を示す図である 実施例７において、肝臓中のヒドロキシプロリン量の定量結果を示す図である。

Claims (20)

  1. 　下記式（１）で表される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なって、水素原子、水酸基、－Ｏ－Ｇｌｃ，－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｇｌｃ，－Ｏ－Ｇｌｃ－Ａｒａ又は－Ｏ－Ｇｌｃ－Ｒｈａを示す。ただし、Ｇｌｃはグルコース残基を、Ａｒａはアラビノース残基を、Ｒｈａはラムノース残基を示す）
    と、下記式（２）で表される化合物および／または式（３）で表される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ４は水素原子または水酸基を示し、ｍは１または２であり、波線はＺ－配置またはＥ－配置を意味する）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
    （式中、ｎは４、６または８である）
    とを有効成分として含有するアドレノメデュリン産生増強剤。
  2. 　上記式（１）で表される化合物が、ジンセノシドＲｂ１、ジンセノシドＲｂ２、ジンセノシドＲｃ、ジンセノシドＲｄ、ジンセノシドＲｅ、ジンセノシドＲｇ１、ジンセノシドＲｇ２およびジンセノシドＲｈ１よりなる群から選ばれた１種または２種以上のジンセノシド類である請求項１記載のアドレノメデュリン産生増強剤。
  3. 　上記式（２）で表される化合物が、α－サンショオール、β－サンショオール、γ－サンショオール、ヒドロキシ－α－サンショオール、ヒドロキシ－β－サンショオールおよびヒドロキシ－γ－サンショオールよりなる群から選ばれた１種または２種以上のサンショオール類である請求項１または２記載のアドレノメデュリン産生増強剤。
  4. 　上記式（３）で表される化合物が、６－ショーガオール、８－ショーガオールおよび１０－ショーガオールよりなる群から選ばれた１種または２種以上の化合物である請求項１ないし３のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤。
  5. 　上記式（１）で表される化合物を含有する生薬と、上記式（２）で表される化合物を含有する生薬および／または上記式（３）で表される化合物を含有する生薬とを有効成分として含有するアドレノメデュリン産生増強剤。
  6. 　上記式（１）で表される化合物を含有する生薬が人参である請求項５記載のアドレノメデュリン産生増強剤。
  7. 　上記式（２）で表される化合物を含有する生薬が山椒である請求項５または６記載のアドレノメデュリン産生増強剤。
  8. 　上記式（３）で表される化合物を含有する生薬が乾姜である請求項５ないし７のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤。
  9. 　上記式（１）で表される化合物を含有する生薬と、上記式（２）で表される化合物を含有する生薬および／または上記式（３）で表される化合物を含有する生薬とを含有する漢方処方を有効成分とするアドレノメデュリン産生増強剤。
  10. 　漢方処方が大建中湯である請求項９記載のアドレノメデュリン産生増強剤。
  11. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する腸管血流増加剤。
  12. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防・治療剤。
  13. 　炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である請求項１２記載の予防・治療剤。
  14. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する排尿障害改善剤。
  15. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する子宮筋収縮抑制剤。
  16. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する骨障害治療剤。
  17. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する肺高血圧治療剤。
  18. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する非細菌性炎症疾患治療剤。
  19. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する心筋障害治療剤。
  20. 　請求項１ないし１０のいずれかの項記載のアドレノメデュリン産生増強剤を有効成分として含有する肝炎治療剤。
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