JPS58188878A - メフロキンの精製方法 - Google Patents
メフロキンの精製方法Info
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- JPS58188878A JPS58188878A JP58063823A JP6382383A JPS58188878A JP S58188878 A JPS58188878 A JP S58188878A JP 58063823 A JP58063823 A JP 58063823A JP 6382383 A JP6382383 A JP 6382383A JP S58188878 A JPS58188878 A JP S58188878A
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- JP
- Japan
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- hydrochloride
- mefloquine
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- erythro
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
メフロキン、エリトロ−α−２−ピペリジル−２，８−
・ビス−（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノ
ールはマラリャのクロロキン耐性形の治療に対してすら
活性な価値ある物質であり（たとえば△ｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ口（ｅｒ。
・ビス−（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノ
ールはマラリャのクロロキン耐性形の治療に対してすら
活性な価値ある物質であり（たとえば△ｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ口（ｅｒ。
史、３８４ ｃ１９７６］参照）、その製造のためのい
くつかの方法が知られている（ Ｊ 、 Ｍｅｄ。
くつかの方法が知られている（ Ｊ 、 Ｍｅｄ。
Ｃｈｃｖ、上４Ｊ ９２６ ［１９７１］ ；ドイツ特
許出願公開明細−第２８０６９０９号：ドイツ特許出願
公開明細書第２９４０４４３Ｍ参照）。最終段階が２−
ピリジル２．８−ビス−（トリフルオロメチル）−４−
キノリルケトンの接触水素化から成るメフロキンの製造
方法において、常に生理学的に活性なエリトロ型に加え
て、比較的少量（約５〜１５％）の不活性であり、それ
故望ましくないトレオ型もまた生成する。この混合物の
分離及びエリトロ型の精製は、従来は、アセトン・′ア
ルコール混合物からの繰返しの再結晶、アセトンによる
洗浄及びアセトニトリルからの結晶化を包含する比較的
費用のかかる方法によってのみ可能であった。
許出願公開明細−第２８０６９０９号：ドイツ特許出願
公開明細書第２９４０４４３Ｍ参照）。最終段階が２−
ピリジル２．８−ビス−（トリフルオロメチル）−４−
キノリルケトンの接触水素化から成るメフロキンの製造
方法において、常に生理学的に活性なエリトロ型に加え
て、比較的少量（約５〜１５％）の不活性であり、それ
故望ましくないトレオ型もまた生成する。この混合物の
分離及びエリトロ型の精製は、従来は、アセトン・′ア
ルコール混合物からの繰返しの再結晶、アセトンによる
洗浄及びアセトニトリルからの結晶化を包含する比較的
費用のかかる方法によってのみ可能であった。
今回、エリトロ型からのトレオ型の分離及び前者の精製
が、水素化によって生じるエリトロ−及びヒレオーα−
２−ピペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル
）−４−キノリンメタノール塩酸塩を水性のメタノール
またはエタノールによって処理してトレオ型を溶液とし
且つエリトロ型を残留させることによって驚くほど簡単
に達成することができることか見出された。トレオ化合
物の残留物並びにその他の副生物は更に精製することに
よって、たとえばアセトンで処理することによって（す
なわち、アセトン錯体によって）除去することができる
。
が、水素化によって生じるエリトロ−及びヒレオーα−
２−ピペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル
）−４−キノリンメタノール塩酸塩を水性のメタノール
またはエタノールによって処理してトレオ型を溶液とし
且つエリトロ型を残留させることによって驚くほど簡単
に達成することができることか見出された。トレオ化合
物の残留物並びにその他の副生物は更に精製することに
よって、たとえばアセトンで処理することによって（す
なわち、アセトン錯体によって）除去することができる
。
更にまた、純粋なメフロキン塩酸塩は種々の変態（ｓｏ
ｄ ｉ ｆ ｆｅａｔ ｉｏｎ ）として生じ、それら
は結晶学的にまたは赤外スペクトルに基づいて相互に区
別することができることも見出された。かくして、アセ
トニトリルを用いる精製において、ＩＲスペクトルＡ（
第１図参照）によって特徴付けることかできる変態Ａ、
メフロキン・ＨＣｌ 、が得られ、一方、アセトンによ
る短時間の処理においては変態Ｂ、メフロキン・ＨＣＩ
・アセトン、が得られ、水 アルコール混合物によ
る短時間の処理では変態Ｃ、メフロキン・ＨＣＩ ・
＋Ｈ２０、か得られる（ＩＲスペクトルＢ及びＣ１第２
及び３図参照）。アルコール、／水混合物を用いるメフ
ロキン塩酸塩の比較的長時間の処理の場合には熱力学的
に最も安定な変態である変態Ｄ、メフロキン・ＨＣｌ・
＋Ｈ２０、が生じる（ＩＲスペクトルＤ、第４図参照）
。ＩＲスペクトルの比較により９００〜９６０及Ｕ １
１００〜１２００ｃｍ＋−工波数［［］に相違があるこ
とがわかる。
ｄ ｉ ｆ ｆｅａｔ ｉｏｎ ）として生じ、それら
は結晶学的にまたは赤外スペクトルに基づいて相互に区
別することができることも見出された。かくして、アセ
トニトリルを用いる精製において、ＩＲスペクトルＡ（
第１図参照）によって特徴付けることかできる変態Ａ、
メフロキン・ＨＣｌ 、が得られ、一方、アセトンによ
る短時間の処理においては変態Ｂ、メフロキン・ＨＣＩ
・アセトン、が得られ、水 アルコール混合物によ
る短時間の処理では変態Ｃ、メフロキン・ＨＣＩ ・
＋Ｈ２０、か得られる（ＩＲスペクトルＢ及びＣ１第２
及び３図参照）。アルコール、／水混合物を用いるメフ
ロキン塩酸塩の比較的長時間の処理の場合には熱力学的
に最も安定な変態である変態Ｄ、メフロキン・ＨＣｌ・
＋Ｈ２０、が生じる（ＩＲスペクトルＤ、第４図参照）
。ＩＲスペクトルの比較により９００〜９６０及Ｕ １
１００〜１２００ｃｍ＋−工波数［［］に相違があるこ
とがわかる。
かくして本発明は、エリトロ−及びヒレオーα−２−ピ
ペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル〉−４
−キノリンメタノール塩酸塩の混合物から、特に２−ピ
リジル２，８−ビス−（トリフルオロメチル）−４−キ
ノリルケトンの水素化において生じる該混合物から、エ
リトロ−α−２−ピペリジル−２，８−ビス−（トリフ
ルオロメチル）−４−キノリンメタノール塩酸塩を得る
方法に関し、該方法は該混合物を水性のメタノールまた
はエタノールによって処理することから成る。
ペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル〉−４
−キノリンメタノール塩酸塩の混合物から、特に２−ピ
リジル２，８−ビス−（トリフルオロメチル）−４−キ
ノリルケトンの水素化において生じる該混合物から、エ
リトロ−α−２−ピペリジル−２，８−ビス−（トリフ
ルオロメチル）−４−キノリンメタノール塩酸塩を得る
方法に関し、該方法は該混合物を水性のメタノールまた
はエタノールによって処理することから成る。
また本発明は、赤外スペクトルによって特徴付５−
けられる、熱力学的に最も安定な変態の形、づなわら、
アルコール′水混合物から結晶化した、エリトロ−α−
２−ピペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル
）−４−キノリンメタノール塩酸塩、並びに、少な（と
も部分的に別の変態として存在するメフロキン塩酸塩を
アルコール・水混合物によって長時間処理することによ
るその製造に関プる。エリトロ−及びヒレオーα−２−
ピペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル）−
４−キノリンメタノールの混合物の水性メタノールまた
はエタノールによる処理においてトレオ型は溶液へと移
行する。この処理は室温においてまたは約８０゛℃まで
加熱しなから３０分ないし数時間撹拌し、次いで約５℃
に冷ａする（成員を高めるため）ことによって行なうこ
とかできる。
アルコール′水混合物から結晶化した、エリトロ−α−
２−ピペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル
）−４−キノリンメタノール塩酸塩、並びに、少な（と
も部分的に別の変態として存在するメフロキン塩酸塩を
アルコール・水混合物によって長時間処理することによ
るその製造に関プる。エリトロ−及びヒレオーα−２−
ピペリジル−２，８−ビス−（トリフルオロメチル）−
４−キノリンメタノールの混合物の水性メタノールまた
はエタノールによる処理においてトレオ型は溶液へと移
行する。この処理は室温においてまたは約８０゛℃まで
加熱しなから３０分ないし数時間撹拌し、次いで約５℃
に冷ａする（成員を高めるため）ことによって行なうこ
とかできる。
溶媒混合物中の水の諺は広い範囲で変えることができる
が、６０〜９５容量％が便宜的であり、７０〜９０容」
％が好ましい。たとえば、１３ｉｌ！！！含有メタノー
ル中の２−ピペリジル２．８−ヒス一６− （トリフルオロメチル）−４−キノリルケトンの接触水
素化において得られるメタノール性の反応溶液の後処理
において、先ずメタノールの一部を除去し、次いで適当
な量の水を加えることが便宜的である。かくして得られ
るメフロキン塩酸塩（粗製ンを冷水で洗浄すれば、望ま
しくないトレオ型は実際上存在しなくなる。
が、６０〜９５容量％が便宜的であり、７０〜９０容」
％が好ましい。たとえば、１３ｉｌ！！！含有メタノー
ル中の２−ピペリジル２．８−ヒス一６− （トリフルオロメチル）−４−キノリルケトンの接触水
素化において得られるメタノール性の反応溶液の後処理
において、先ずメタノールの一部を除去し、次いで適当
な量の水を加えることが便宜的である。かくして得られ
るメフロキン塩酸塩（粗製ンを冷水で洗浄すれば、望ま
しくないトレオ型は実際上存在しなくなる。
アセトン錯体生成の方法と組み合わせた上記の方法によ
る母液の後処理によって、エリトロ及びトレオ型の本質
的に完全な分離を達成することができる。
る母液の後処理によって、エリトロ及びトレオ型の本質
的に完全な分離を達成することができる。
化学的に、このようにして得られた粗製物は、実際上均
一であるが、一般に均一な結晶形態、あるいは熱力学的
に最も安定な形態のいずれても存在しない。これを達成
するために、粗製物をより長い時間、すくなくとも約６
時間〜約１２時間、アルコール（すなわち、メタノール
、エタノール、イソプロパツールであるが、好ましくは
メタノール）とともに、水〈約５０〜８０容−％）の存
在トにかきまぜる。この処理は至瀉において、あるいは
０℃よりわずかに高い温度に冷却しながら実施して収率
を増大することができる。
一であるが、一般に均一な結晶形態、あるいは熱力学的
に最も安定な形態のいずれても存在しない。これを達成
するために、粗製物をより長い時間、すくなくとも約６
時間〜約１２時間、アルコール（すなわち、メタノール
、エタノール、イソプロパツールであるが、好ましくは
メタノール）とともに、水〈約５０〜８０容−％）の存
在トにかきまぜる。この処理は至瀉において、あるいは
０℃よりわずかに高い温度に冷却しながら実施して収率
を増大することができる。
次の実施例により、本琵明をさらに説明する。
４ｉ乳二
５０ａの２−ピリジル２．８−ビス−（トリフルオロメ
チル）−４−キノリルケトンを、５６〜５８℃に加熱し
ながら５５０１のメタノール中に溶かした。この溶液を
２５℃に冷却し、そして２１０１のメタノールおよび１
４．１＋の３３％の鉄不含塩酸（ｄ−１，１７０）中の
２．５ｋｃ＋の二酢化白金および２．５ｋｇの水素化ｍ
素の予備水素化炭素゛の懸濁液と結合する。この混合物
を常圧で３０℃の最高内部温度において、水素の吸収が
完了するまで、６〜８時間水木化した。
チル）−４−キノリルケトンを、５６〜５８℃に加熱し
ながら５５０１のメタノール中に溶かした。この溶液を
２５℃に冷却し、そして２１０１のメタノールおよび１
４．１＋の３３％の鉄不含塩酸（ｄ−１，１７０）中の
２．５ｋｃ＋の二酢化白金および２．５ｋｇの水素化ｍ
素の予備水素化炭素゛の懸濁液と結合する。この混合物
を常圧で３０℃の最高内部温度において、水素の吸収が
完了するまで、６〜８時間水木化した。
この混合物を一過し、このメタノール溶液を減圧濃縮し
て１００〜１５０１の体積にし、２５０〜３５０１の水
で処理し、引き続いて再び減圧下に３００〜３５０１の
体積にした。それを８０℃にゆっくり加熱しながら１時
間かきまぜ、この温度においてさらに３０分間かきまぜ
、５℃に冷却し、さらに１時間かきまぜた。この懸濁液
を遠心分離し、まだ湿っている遠心分離した物質を２５
０１の５℃の水に導入し、１５分間かきまぜた。
て１００〜１５０１の体積にし、２５０〜３５０１の水
で処理し、引き続いて再び減圧下に３００〜３５０１の
体積にした。それを８０℃にゆっくり加熱しながら１時
間かきまぜ、この温度においてさらに３０分間かきまぜ
、５℃に冷却し、さらに１時間かきまぜた。この懸濁液
を遠心分離し、まだ湿っている遠心分離した物質を２５
０１の５℃の水に導入し、１５分間かきまぜた。
この混合物を再び遠心分離し、遠心分離した物質を各回
２０＋の５℃の水で数個洗浄し、より遠心分離し、７０
℃に減圧下に１２時間乾燥した。４６〜４８）ｔｇ （
理論値の８２．１〜８５．６％）の粗製メフロキン塩酸
塩が得られ、これは望ましくないトレオ型を実際上を含
まず、そして次のようにさらい積重した。
２０＋の５℃の水で数個洗浄し、より遠心分離し、７０
℃に減圧下に１２時間乾燥した。４６〜４８）ｔｇ （
理論値の８２．１〜８５．６％）の粗製メフロキン塩酸
塩が得られ、これは望ましくないトレオ型を実際上を含
まず、そして次のようにさらい積重した。
７５１の無水エタノールおよび４２５Ｉのアセトン中の
１５０ｋ（Ｉの粗製メフロキン塙！！！塩の懸濁液を、
ｉＦＲ間以内に還流温度にかきまぜなから加熱し、この
温度に３０分間保持した。この混合物を２０’Ｃに冷却
し、５０１のエタノール・アセトン（４２，５ニア、５
）で処理し、かきませなから約Ｏ℃にし、この温度にさ
らに４時間かきませ９− た。この懸濁液を遠心分離し、このよく遠心分離した′
＃Ｊ′Ｒを各場合１５１の５℃のアセトンで数回洗浄し
、７０’Ｃで真空乾燥した。１３６〜１４２１のＩＩ製
したメフロキン塩酸塩が得られた。
１５０ｋ（Ｉの粗製メフロキン塙！！！塩の懸濁液を、
ｉＦＲ間以内に還流温度にかきまぜなから加熱し、この
温度に３０分間保持した。この混合物を２０’Ｃに冷却
し、５０１のエタノール・アセトン（４２，５ニア、５
）で処理し、かきませなから約Ｏ℃にし、この温度にさ
らに４時間かきませ９− た。この懸濁液を遠心分離し、このよく遠心分離した′
＃Ｊ′Ｒを各場合１５１の５℃のアセトンで数回洗浄し
、７０’Ｃで真空乾燥した。１３６〜１４２１のＩＩ製
したメフロキン塩酸塩が得られた。
１００ｋｇのこのようにして得られたメフロキン塩酸塩
を３００１のメタノール中で加熱還流した。
を３００１のメタノール中で加熱還流した。
この熱溶液を１１８０１の水中に導入し、少なくとも４
時間かきまぜた。次いて２Ｃに冷却しながら、それを少
なくともざらに６時間かきまぜた。
時間かきまぜた。次いて２Ｃに冷却しながら、それを少
なくともざらに６時間かきまぜた。
遠心分離し、遠心分離した物質を各場合１５１の５℃の
水で２回洗浄し、それを７０℃で遠心分離した。８０〜
８５ｋｇの純粋なメフロキン塩酸塩が、水性ｔｓ質から
生ずる熱力学的に最も安定な変態、融点２５５〜２５９
℃（第４図、ＩＲスペクトル参照ンで得られる。純粋な
生成物の収率は、実験室において、塩化メチレンで母液
を抽出し、有機相を仕上げることによって、さらに増大
できる。
水で２回洗浄し、それを７０℃で遠心分離した。８０〜
８５ｋｇの純粋なメフロキン塩酸塩が、水性ｔｓ質から
生ずる熱力学的に最も安定な変態、融点２５５〜２５９
℃（第４図、ＩＲスペクトル参照ンで得られる。純粋な
生成物の収率は、実験室において、塩化メチレンで母液
を抽出し、有機相を仕上げることによって、さらに増大
できる。
＝１０−
フルオロメチル）−４−キノリルケトンを１９６１のメ
タノールおよび１７．４ｋｏの３０％の塩酸中に懸濁し
、そしてこの懸濁液８３００１のメタノール中の９ｋｏ
の二酸化白金および９ｋｇの水素化炭素の予備水素化懸
濁液と結合した。この混合物をｏ、ｉ〜０．５バールの
ゲージ圧下に２０℃の最大の内部温度において、水素の
吸収が完結するまで、１０時間水素化した。
タノールおよび１７．４ｋｏの３０％の塩酸中に懸濁し
、そしてこの懸濁液８３００１のメタノール中の９ｋｏ
の二酸化白金および９ｋｇの水素化炭素の予備水素化懸
濁液と結合した。この混合物をｏ、ｉ〜０．５バールの
ゲージ圧下に２０℃の最大の内部温度において、水素の
吸収が完結するまで、１０時間水素化した。
この混合物を濾過し、ひんおよびフィルターを８０１の
メタノールで洗浄し、メタノール溶液を減圧濃縮して１
００〜１５０１の体積にし、８００〜８８０１の水で処
理した。それを１時間８０℃にゆっくり加熱しながらか
きまぜ、次いてこの１ｔＡ４においてさらに３０分間か
きまぜ、５゛Ｃ（こン令却し、さらに１時間かきまぜた
。この懸濁液℃達心分離し、遠心分離した物質を各場合
３０１の５℃の水で数回洗浄し、よく遠心分叫し、８ｒ
７Ｃて減圧下に１２時間乾燥した。１１０〜１１５ｋｕ
の粗製メフロキン塩酸塩が得られ、これは望ましくない
トレオ型を実際上台まず、実施例１におけるようにｗＩ
製した。
メタノールで洗浄し、メタノール溶液を減圧濃縮して１
００〜１５０１の体積にし、８００〜８８０１の水で処
理した。それを１時間８０℃にゆっくり加熱しながらか
きまぜ、次いてこの１ｔＡ４においてさらに３０分間か
きまぜ、５゛Ｃ（こン令却し、さらに１時間かきまぜた
。この懸濁液℃達心分離し、遠心分離した物質を各場合
３０１の５℃の水で数回洗浄し、よく遠心分叫し、８ｒ
７Ｃて減圧下に１２時間乾燥した。１１０〜１１５ｋｕ
の粗製メフロキン塩酸塩が得られ、これは望ましくない
トレオ型を実際上台まず、実施例１におけるようにｗＩ
製した。
亙１］［と
次の成分を含有する錠剤
メフロキン塩酸塩、変態［） ２７４．１２
ｍｇセルロース １００．０
ＩＩ１ｇＤ マンニトール ８’
７．８８ｍｇポリヒニルビロリドン １
５．０ ｍｇナトリウムカルボキシ メチルセルロースてんぶん １０．Ｏｍｇタルク
１０．０１１１ｇス
テアリン酸マグネシウム −ユユ」Ｌ５００．
０ ｍ（］ １に メフロキン塩酸塩（変態Ｄ＞、Ｄ−マンニトールおよし
゛セルロースの一部分（微品質）のふるいかけした、ｐ
合物を、ポリヒニルビロリドンの水溶１ 液： ：： ！させ、混練した。次いでこの均質混合物
を造粒し、乾燥し、ふるい分けした。この粉体に、セル
ロース（微品質）、カルホキ５ジメチルセルロースでん
ぷん、タルクおよびステアリン醸マクネシウムのふるい
が（プした混合物を加えた。これらの成分を混合して均
質な混合物とし、これを斤縮して、各々が５００＋ｚの
錠剤にした。
ｍｇセルロース １００．０
ＩＩ１ｇＤ マンニトール ８’
７．８８ｍｇポリヒニルビロリドン １
５．０ ｍｇナトリウムカルボキシ メチルセルロースてんぶん １０．Ｏｍｇタルク
１０．０１１１ｇス
テアリン酸マグネシウム −ユユ」Ｌ５００．
０ ｍ（］ １に メフロキン塩酸塩（変態Ｄ＞、Ｄ−マンニトールおよし
゛セルロースの一部分（微品質）のふるいかけした、ｐ
合物を、ポリヒニルビロリドンの水溶１ 液： ：： ！させ、混練した。次いでこの均質混合物
を造粒し、乾燥し、ふるい分けした。この粉体に、セル
ロース（微品質）、カルホキ５ジメチルセルロースでん
ぷん、タルクおよびステアリン醸マクネシウムのふるい
が（プした混合物を加えた。これらの成分を混合して均
質な混合物とし、これを斤縮して、各々が５００＋ｚの
錠剤にした。
第１〜４図は、純粋なメフロキン１ｇ酸塩の種々の変態
を示すＩＲスペクトルである。 特許出願人 エフ・小フマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー・アクチェン １３−
を示すＩＲスペクトルである。 特許出願人 エフ・小フマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー・アクチェン １３−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、エリトロ−及びヒレオーα−２−ピペリジル−２，
８−じスー（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタ
ノール塩酸塩の混合物を水性のメタノールまたはエタノ
ールによって処理することを特徴とする該混合物からメ
フロキン塩酸塩を得る方法。 ２、混合物が２−ピリジル２．８−ヒス−（トリフルオ
ロメチルクー４−キノリルケ１−ンの水素化によって得
たものである特許請求の範囲第１項記載の方法、、。 ３、水性アルコールか約７０〜９０＠―％の水を含有す
る特許請求の範囲第１または２項記載の方法。 ４、少なくとも部分的に別の変態として存在するメフロ
キン塩酸塩をアルコール′水混合物によって長時間処理
することを特徴とする、熱力学的に最も安定な変態の形
態にある純粋なメフロキン塩酸塩の製造方法。 ５、処理を少なくとも６時間行なう特許請求の範囲第４
項記載の方法。 ６、 ｆｆ１理を０℃ないし室温において行なう特許請
求の範囲第５項記載の方法。 ７、熱力学的に最も安定な変態としての純粋なメフロキ
ン塩酸塩。 ８、熱力学的に最も安定な変態どしての純粋なメフロキ
ン塩酸塩に基づく製薬学的調製物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH225682 | 1982-04-14 | ||
| CH2256/829 | 1982-04-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58188878A true JPS58188878A (ja) | 1983-11-04 |
| JPH0127070B2 JPH0127070B2 (ja) | 1989-05-26 |
Family
ID=4229522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58063823A Granted JPS58188878A (ja) | 1982-04-14 | 1983-04-13 | メフロキンの精製方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507482A (ja) |
| EP (1) | EP0092185B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58188878A (ja) |
| AT (1) | ATE33647T1 (ja) |
| DE (1) | DE3376320D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE55387T1 (de) * | 1983-10-07 | 1990-08-15 | Hoffmann La Roche | Mefloquin-hydrochlorid. |
| HUT54363A (en) * | 1989-07-25 | 1991-02-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing pyridyl-methyl-quinolin derivatives |
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Family Cites Families (1)
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1983
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- 1983-04-14 AT AT83103632T patent/ATE33647T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS53103478A (en) * | 1977-02-17 | 1978-09-08 | Hoffmann La Roche | Method of producing erythro alphaa22piperidyl 2*88bis*trifluoromethyl**44quinolinemethanol |
Also Published As
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| JPH0127070B2 (ja) | 1989-05-26 |
| EP0092185B1 (de) | 1988-04-20 |
| DE3376320D1 (en) | 1988-05-26 |
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| EP0092185A2 (de) | 1983-10-26 |
| ATE33647T1 (de) | 1988-05-15 |
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