JPH04225975A - Ｎ−［３−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フエニル］−４−（置換）−２−ピリミジナミン合成の改良法 - Google Patents
Ｎ−［３−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フエニル］−４−（置換）−２−ピリミジナミン合成の改良法Info
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- JPH04225975A JPH04225975A JP3117918A JP11791891A JPH04225975A JP H04225975 A JPH04225975 A JP H04225975A JP 3117918 A JP3117918 A JP 3117918A JP 11791891 A JP11791891 A JP 11791891A JP H04225975 A JPH04225975 A JP H04225975A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】
【０００２】
【発明の分野】本発明は置換基を２−ピリジニル、３−
ピリジニル、４−ピリジニル、２−フラニル、及び２−
チエニルから成る群より選んだＮ−［３−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル］−４−（置換）−２−ピ
リミジナミンの大規模製造のための改良法に関する。
ピリジニル、４−ピリジニル、２−フラニル、及び２−
チエニルから成る群より選んだＮ−［３−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル］−４−（置換）−２−ピ
リミジナミンの大規模製造のための改良法に関する。
【０００３】
【先行技術の説明】Ｕ．Ｓ．特許４，７８８，１９５に
記載のとうり、Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］−４−（置換）−２−ピリミジナミン化
合物は抗−喘息剤として周知である。この特許にはその
ような化合物の、［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］グアニジン及び適したエナミノンからの
製造法も開示されている。
記載のとうり、Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］−４−（置換）−２−ピリミジナミン化
合物は抗−喘息剤として周知である。この特許にはその
ような化合物の、［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］グアニジン及び適したエナミノンからの
製造法も開示されている。
【０００４】’１９５特許には、３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ベンズアミンをエタノ−ル中のＨＣｌ
の溶液に加え、シアナミドを加えて加温してグアニジン
を製造する方法が述べてある。アミンの無機酸塩とシア
ナミドの反応によりグアニジンを製造するこの方法は良
く知られている（Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，１９７５，ｖｏｌ．１８ ｎｏ．１１
ｐ１０７７−１０８８３、及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｓｅｐｔ．，１９８６，ｐ７７７−７７９ 参照）。 これらの参照文献では、グアニジンを形成するアミン、
ＨＣｌ及びシアナミドの反応中にｐＨを特定の領域に制
御することについて開示されてもいないし示唆されても
いない。
ール−１−イル）ベンズアミンをエタノ−ル中のＨＣｌ
の溶液に加え、シアナミドを加えて加温してグアニジン
を製造する方法が述べてある。アミンの無機酸塩とシア
ナミドの反応によりグアニジンを製造するこの方法は良
く知られている（Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，１９７５，ｖｏｌ．１８ ｎｏ．１１
ｐ１０７７−１０８８３、及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，
Ｓｅｐｔ．，１９８６，ｐ７７７−７７９ 参照）。 これらの参照文献では、グアニジンを形成するアミン、
ＨＣｌ及びシアナミドの反応中にｐＨを特定の領域に制
御することについて開示されてもいないし示唆されても
いない。
【０００５】’１９５特許には、粗グアニジンをさらに
精製することなく塩基の存在下で適したエナミノンと反
応させ、所望のＮ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］−４−（置換）−２−ピリミジナミンを
製造することが記載されている。所望の生成物は沈澱、
及び再結晶段階により回収する。Ｕ．Ｓ．特許４，７８
８，１９５の実施例３２８には、Ｎ−［３−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］−４−（２−ピリジニ
ル）−２−ピリミジナミンの収率２６％の製造が記載さ
れている。他の関連した実施例には、２２０、２３１、
２３２、及び２３３が含まれる。これらに記述された方
法及び収率は実験的規模の場合は十分受容できるが、大
規模又は商業的方法に関してはより良い収率が必要であ
ろう。
精製することなく塩基の存在下で適したエナミノンと反
応させ、所望のＮ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］−４−（置換）−２−ピリミジナミンを
製造することが記載されている。所望の生成物は沈澱、
及び再結晶段階により回収する。Ｕ．Ｓ．特許４，７８
８，１９５の実施例３２８には、Ｎ−［３−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］−４−（２−ピリジニ
ル）−２−ピリミジナミンの収率２６％の製造が記載さ
れている。他の関連した実施例には、２２０、２３１、
２３２、及び２３３が含まれる。これらに記述された方
法及び収率は実験的規模の場合は十分受容できるが、大
規模又は商業的方法に関してはより良い収率が必要であ
ろう。
【０００６】
【本発明の概要】ここで：ａ）［３−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジンを形成する３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミンとシアナ
ミドの反応中、ＨＣｌガスを用いてｐＨを約２−約３．
５に制御し；ｂ）そのようにして形成した［３−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジンをｐＨ
約１０．５−約１１．５にて適したエナミノンと反応さ
せることにより、より高い収率でＮ−［３−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］−４−（２−ピリジニ
ル）−２−ピリミジナミンが得られることを見いだした
。
ル−１−イル）フェニル］グアニジンを形成する３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミンとシアナ
ミドの反応中、ＨＣｌガスを用いてｐＨを約２−約３．
５に制御し；ｂ）そのようにして形成した［３−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジンをｐＨ
約１０．５−約１１．５にて適したエナミノンと反応さ
せることにより、より高い収率でＮ−［３−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］−４−（２−ピリジニ
ル）−２−ピリミジナミンが得られることを見いだした
。
【０００７】［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニル］グアニジンの製造において、反応中、ｐＨを
約２−約３．５に保つことにより、予想に反して非常に
高純度及び高収率の生成物が得られることを見いだした
。対照的に周知の先行技術による方法では固定した量の
ＨＣｌを用いており、それが反応の進行と共に減少して
ｐＨが上がる。そのようなｐＨの上昇は不完全な反応の
ために収率及び純度を低くする。
フェニル］グアニジンの製造において、反応中、ｐＨを
約２−約３．５に保つことにより、予想に反して非常に
高純度及び高収率の生成物が得られることを見いだした
。対照的に周知の先行技術による方法では固定した量の
ＨＣｌを用いており、それが反応の進行と共に減少して
ｐＨが上がる。そのようなｐＨの上昇は不完全な反応の
ために収率及び純度を低くする。
【０００８】グアニジン及びエナミノンの反応によるＮ
−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
４−（置換）−２−ピリミジナミンの製造においては、
最適ｐＨ領域約１０．５−約１１．５においてこれまで
よりかなり高い収率と純度で生成物が得られることを予
想に反して見いだした。
−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
４−（置換）−２−ピリミジナミンの製造においては、
最適ｐＨ領域約１０．５−約１１．５においてこれまで
よりかなり高い収率と純度で生成物が得られることを予
想に反して見いだした。
【０００９】本発明による改良のために、分別結晶を必
要とせずに収率は３倍に増加し、反応時間は３日から２
日に短縮され、さらに精製する必要のない純粋な生成物
を得られるようになった。
要とせずに収率は３倍に増加し、反応時間は３日から２
日に短縮され、さらに精製する必要のない純粋な生成物
を得られるようになった。
【００１０】
以下の図Ｉは本発明による改良法を説明するものである
。図Ｉにおいて、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）ベンズアミン（１）をシアナミドと反応させ、［３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジ
ン 二塩酸塩（２）を製造し、それをエナミノン（３
）、３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジニル）−２
−プロペン−１−オンと反応させ、生成物（４）、Ｎ−
［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
。
。図Ｉにおいて、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）ベンズアミン（１）をシアナミドと反応させ、［３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジ
ン 二塩酸塩（２）を製造し、それをエナミノン（３
）、３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジニル）−２
−プロペン−１−オンと反応させ、生成物（４）、Ｎ−
［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
。
【００１１】
【化１】
【００１２】反応式Ｉに従い、３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンズアミン（１）の［３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩
酸塩（２）への変換は、エタノ−ル中で２当量の固体シ
アナミドを用いて行い、乾燥塩化水素ガスをｐＨ２まで
加え、蒸気浴中で穏やかに５時間還流する。時々ｐＨを
測定し、ｐＨを約２．０−３．５の領域に保つのに十分
な量の乾燥塩化水素ガスを注意深く加えることにより、
還流の間ｐＨを該領域に制御する。もちろん他のｐＨ制
御法も同業者には容易に明らかとなるであろうし、本発
明の方法に有用であると思われる。この改良により純粋
な結晶の［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］グアニジン 二塩酸塩（２）を収率７５−９０
％で単離することができる。
ル−１−イル）ベンズアミン（１）の［３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩
酸塩（２）への変換は、エタノ−ル中で２当量の固体シ
アナミドを用いて行い、乾燥塩化水素ガスをｐＨ２まで
加え、蒸気浴中で穏やかに５時間還流する。時々ｐＨを
測定し、ｐＨを約２．０−３．５の領域に保つのに十分
な量の乾燥塩化水素ガスを注意深く加えることにより、
還流の間ｐＨを該領域に制御する。もちろん他のｐＨ制
御法も同業者には容易に明らかとなるであろうし、本発
明の方法に有用であると思われる。この改良により純粋
な結晶の［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］グアニジン 二塩酸塩（２）を収率７５−９０
％で単離することができる。
【００１３】Ｕ．Ｓ．特許４，７８８，１９５の実施例
３２８に記載の条件を用いた３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンズアミン（１）とシアナミドの反応は
未反応（１）と所望のグアニジン 一塩酸塩の混合物
を茶色油状で与えるのみである。Ｕ．Ｓ．特許４，７８
８，１９５の方法を用い、塩基として炭酸カリウム及び
溶媒としてメトキシエタノ−ルの存在下で［３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジン
一塩酸塩及び３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジニ
ル）−２−プロペン−１−オンを反応させると、黒色副
生成物を与える。ここで３−ジメチルアミノ−１−（２
−ピリジル）−２−プロペン−１−オンは塩基性又は中
性媒体中で安定であり、酸にさらすと急速に分解するこ
とを見いだした。さらに約１０．５−約１１．５、好ま
しくは約１１−約１１．５のｐＨにおいて、所望の生成
物を高収率及び高純度で製造することができることを見
いだした。このｐＨ領域以外では、収率が実質的に悪い
。
３２８に記載の条件を用いた３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンズアミン（１）とシアナミドの反応は
未反応（１）と所望のグアニジン 一塩酸塩の混合物
を茶色油状で与えるのみである。Ｕ．Ｓ．特許４，７８
８，１９５の方法を用い、塩基として炭酸カリウム及び
溶媒としてメトキシエタノ−ルの存在下で［３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジン
一塩酸塩及び３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジニ
ル）−２−プロペン−１−オンを反応させると、黒色副
生成物を与える。ここで３−ジメチルアミノ−１−（２
−ピリジル）−２−プロペン−１−オンは塩基性又は中
性媒体中で安定であり、酸にさらすと急速に分解するこ
とを見いだした。さらに約１０．５−約１１．５、好ま
しくは約１１−約１１．５のｐＨにおいて、所望の生成
物を高収率及び高純度で製造することができることを見
いだした。このｐＨ領域以外では、収率が実質的に悪い
。
【００１４】［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２）をｎ−プロパ
ノ−ル還流下で２当量の１０Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ
１１）、続いて当量の３−ジメチルアミノ−１−（２−
ピリジル）−２−プロペン−１−オン（３）で処理する
。 １８時間の還流後反応が完結し、所望の生成物、Ｎ−［
３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−
（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミン（４）が分解
産物を含まずに単離される。粗物質の精製は、生成物を
水中にて撹拌し、無機物質を除去することにより行う。 上記改良を行うことにより、Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］−４−（２−ピリジニル）
−２−ピリミジナミン（４）を、Ｕ．Ｓ．特許４，７８
８，１９５実施例３２８の方法を用いて得られる全収率
２５−３０％と比較して、３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ベンズアミン（１）に基づいた全収率６５−
７５％で製造することができる。
フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２）をｎ−プロパ
ノ−ル還流下で２当量の１０Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ
１１）、続いて当量の３−ジメチルアミノ−１−（２−
ピリジル）−２−プロペン−１−オン（３）で処理する
。 １８時間の還流後反応が完結し、所望の生成物、Ｎ−［
３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−
（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミン（４）が分解
産物を含まずに単離される。粗物質の精製は、生成物を
水中にて撹拌し、無機物質を除去することにより行う。 上記改良を行うことにより、Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］−４−（２−ピリジニル）
−２−ピリミジナミン（４）を、Ｕ．Ｓ．特許４，７８
８，１９５実施例３２８の方法を用いて得られる全収率
２５−３０％と比較して、３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ベンズアミン（１）に基づいた全収率６５−
７５％で製造することができる。
【００１５】３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル
）−２−プロペン−１−オン以外のエナミノン（３）を
用いて同様の結果を得ることができる。例えば以下のエ
ナミノンを本発明の方法で使用することができる：３−
ジメチルアミノ−１−（３−ピリジル）−２−プロペン
−１−オン ３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジル）−２−プロ
ペン−１−オン ３−ジメチルアミノ−１−（２−フリル）−２−プロペ
ン−１−オン ３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−２−プロ
ペン−１−オン
）−２−プロペン−１−オン以外のエナミノン（３）を
用いて同様の結果を得ることができる。例えば以下のエ
ナミノンを本発明の方法で使用することができる：３−
ジメチルアミノ−１−（３−ピリジル）−２−プロペン
−１−オン ３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリジル）−２−プロ
ペン−１−オン ３−ジメチルアミノ−１−（２−フリル）−２−プロペ
ン−１−オン ３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−２−プロ
ペン−１−オン
【００１６】
【実施例１】［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニル］グアニジン二塩酸塩（２） １６０ｇの３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベン
ズアミン（１）を１リットルの無水熱エタノ−ル中に溶
解する。熱溶液に乾燥塩化水素ガスをｐＨ３まで吹き込
み、４２ｇの固体シアナミドを加え、溶液を５分間加熱
する（ｐＨ４）。乾燥塩化水素ガスを用いてｐＨを３に
戻し、４２ｇの固体シアナミドを加え、反応物を蒸気浴
上で５時間加熱し、さらに６ｇの固体シアナミドを加え
て１．５時間反応を続ける。反応中ｐＨを監視し、乾燥
塩化水素ガスを加えてｐＨ２．５−３．０に保つ。熱反
応混合物を濾過し、固体を集め、２００ｍｌの熱エタノ
−ルで３回、続いて５００ｍｌのジエチル エ−テル
で洗う。結晶の固体を終夜空気乾燥し、２０５ｇ（収率
８６％）の所望の生成物を二塩酸塩、融点２５２−２５
４℃、として得る。
フェニル］グアニジン二塩酸塩（２） １６０ｇの３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベン
ズアミン（１）を１リットルの無水熱エタノ−ル中に溶
解する。熱溶液に乾燥塩化水素ガスをｐＨ３まで吹き込
み、４２ｇの固体シアナミドを加え、溶液を５分間加熱
する（ｐＨ４）。乾燥塩化水素ガスを用いてｐＨを３に
戻し、４２ｇの固体シアナミドを加え、反応物を蒸気浴
上で５時間加熱し、さらに６ｇの固体シアナミドを加え
て１．５時間反応を続ける。反応中ｐＨを監視し、乾燥
塩化水素ガスを加えてｐＨ２．５−３．０に保つ。熱反
応混合物を濾過し、固体を集め、２００ｍｌの熱エタノ
−ルで３回、続いて５００ｍｌのジエチル エ−テル
で洗う。結晶の固体を終夜空気乾燥し、２０５ｇ（収率
８６％）の所望の生成物を二塩酸塩、融点２５２−２５
４℃、として得る。
【００１７】
【実施例２】Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）フェニル］−４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジ
ナミン（４） １３．７ｇの実施例１からの［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、８．８ｇの３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジ
ル）−２−プロペン−１−オン（３）、５０ｍｌのｎ−
プロパノ−ル、及び１０ｍｌの１０Ｎ水酸ナトリウムを
１８時間還流する。反応物を５０ｍｌのｎ−プロパノ−
ルで希釈し、濾過する。集めた黄色の固体を３００ｍｌ
の水中で０．５時間撹拌し、濾過し、５０ｍｌのｎ−プ
ロパノ−ル、続いて１００ｍｌのジエチル エ−テル
で洗う。固体を終夜乾燥し、１３．４ｇ（８５％）の所
望の生成物、融点２１０−２１１℃を得る。この方法に
よる全収率は７３％である。
）フェニル］−４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジ
ナミン（４） １３．７ｇの実施例１からの［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、８．８ｇの３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジ
ル）−２−プロペン−１−オン（３）、５０ｍｌのｎ−
プロパノ−ル、及び１０ｍｌの１０Ｎ水酸ナトリウムを
１８時間還流する。反応物を５０ｍｌのｎ−プロパノ−
ルで希釈し、濾過する。集めた黄色の固体を３００ｍｌ
の水中で０．５時間撹拌し、濾過し、５０ｍｌのｎ−プ
ロパノ−ル、続いて１００ｍｌのジエチル エ−テル
で洗う。固体を終夜乾燥し、１３．４ｇ（８５％）の所
望の生成物、融点２１０−２１１℃を得る。この方法に
よる全収率は７３％である。
【００１８】
【実施例３−６】［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２）と３−ジ
メチルアミノ−１−（２−ピリジル）−２−プロペン−
１−オン（３）の反応へのｐＨの影響 ０．０１モルの［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２）と０．０１
モルの３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）−２
−プロペン−１−オン（３）の反応を試験し、生成物Ｎ
−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミン（４）の
収率及び純度への反応ｐＨの影響を決定する。固体炭酸
カリウム及び１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の２種類の
塩基を使用する。すべての反応は還流ｎ−プロパノ−ル
中で約２４時間行う。どの沈澱固体を含む反応混合物も
水中で急冷し、濾過することにより生成物を単離する。 これらの濾過固体を水中に再懸濁させ、無機塩を除去し
、濾過し、空気乾燥し、最終生成物を得る。これらの実
験の結果を表Ｉに示す。ｐＨ＝１１における反応の場合
（実施例３及び５）、炭酸カリウム又は１０Ｎ水酸化ナ
トリウムを用いて純粋な生成物が得られる。表Ｉを参照
すると、生成物の収率及び融点から分かるように、１０
Ｎ水酸化ナトリウムが炭酸カリウムより働きが良い。 ｐＨ＝９（実施例４，ＮａＯＨ）では暗灰色の固体が低
収率で得られ、ｐＨ＝１２（実施例６）では、水溶性の
生成物が形成されたのみである。ｐＨ＝１２ではＮ−［
３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−
（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミンに類似のどん
な化合物も単離できなかった。これらの実験は、使用す
る塩基に無関係にこの反応に約１０．５−約１１．５の
最適ｐＨ領域があることを明確に示している。
ル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２）と３−ジ
メチルアミノ−１−（２−ピリジル）−２−プロペン−
１−オン（３）の反応へのｐＨの影響 ０．０１モルの［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２）と０．０１
モルの３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）−２
−プロペン−１−オン（３）の反応を試験し、生成物Ｎ
−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
４−（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミン（４）の
収率及び純度への反応ｐＨの影響を決定する。固体炭酸
カリウム及び１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の２種類の
塩基を使用する。すべての反応は還流ｎ−プロパノ−ル
中で約２４時間行う。どの沈澱固体を含む反応混合物も
水中で急冷し、濾過することにより生成物を単離する。 これらの濾過固体を水中に再懸濁させ、無機塩を除去し
、濾過し、空気乾燥し、最終生成物を得る。これらの実
験の結果を表Ｉに示す。ｐＨ＝１１における反応の場合
（実施例３及び５）、炭酸カリウム又は１０Ｎ水酸化ナ
トリウムを用いて純粋な生成物が得られる。表Ｉを参照
すると、生成物の収率及び融点から分かるように、１０
Ｎ水酸化ナトリウムが炭酸カリウムより働きが良い。 ｐＨ＝９（実施例４，ＮａＯＨ）では暗灰色の固体が低
収率で得られ、ｐＨ＝１２（実施例６）では、水溶性の
生成物が形成されたのみである。ｐＨ＝１２ではＮ−［
３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−
（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミンに類似のどん
な化合物も単離できなかった。これらの実験は、使用す
る塩基に無関係にこの反応に約１０．５−約１１．５の
最適ｐＨ領域があることを明確に示している。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【実施例７】Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）フェニル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．７６ｇの３−ジメチルアミノ−１−（３−ピリ
ジル）−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌのｎ−プロ
パノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮａＯＨを
ｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱固体を含
む反応混合物を水中で急冷して濾過することにより生成
物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸濁して無
機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して２．１ｇ（収率６
７％）の所望の生成物、融点９５−１２０℃、を得る。
）フェニル］−４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．７６ｇの３−ジメチルアミノ−１−（３−ピリ
ジル）−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌのｎ−プロ
パノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮａＯＨを
ｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱固体を含
む反応混合物を水中で急冷して濾過することにより生成
物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸濁して無
機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して２．１ｇ（収率６
７％）の所望の生成物、融点９５−１２０℃、を得る。
【００２１】
【実施例８】Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）フェニル］−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．７６ｇの３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリ
ジル）−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌのｎ−プロ
パノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮａＯＨを
ｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱固体を含
む反応混合物を水中で急冷して濾過することにより生成
物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸濁して無
機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して２．２ｇ（収率７
０％）の所望の生成物、融点２４４−１４５℃、を得る
。
）フェニル］−４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．７６ｇの３−ジメチルアミノ−１−（４−ピリ
ジル）−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌのｎ−プロ
パノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮａＯＨを
ｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱固体を含
む反応混合物を水中で急冷して濾過することにより生成
物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸濁して無
機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して２．２ｇ（収率７
０％）の所望の生成物、融点２４４−１４５℃、を得る
。
【００２２】
【実施例９】４−（２−フラニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．６ｇの３−ジメチルアミノ−１−（２−フリル
）−２−メチル−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌの
ｎ−プロパノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮ
ａＯＨをｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱
固体を含む反応混合物を水中で急冷して濾過することに
より生成物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸
濁して無機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して１．３５
ｇ（収率４４．５％）の所望の生成物、融点１７５−１
７８℃、を得る。
−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．６ｇの３−ジメチルアミノ−１−（２−フリル
）−２−メチル−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌの
ｎ−プロパノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮ
ａＯＨをｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱
固体を含む反応混合物を水中で急冷して濾過することに
より生成物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸
濁して無機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して１．３５
ｇ（収率４４．５％）の所望の生成物、融点１７５−１
７８℃、を得る。
【００２３】
【実施例１０】Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］−４−（２−チエニル）−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．８１ｇの３−ジメチルアミノ−１−（２−チエ
ニル）−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌのｎ−プロ
パノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮａＯＨを
ｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱固体を含
む反応混合物を水中で急冷して濾過することにより生成
物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸濁して無
機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して１．０ｇ（収率３
１．３％）の所望の生成物、融点１９２−１９４℃、を
得る。
ル）フェニル］−４−（２−チエニル）−２−ピリミジ
ナミン ２．７３ｇの実施例１による［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩（２
）、１．８１ｇの３−ジメチルアミノ−１−（２−チエ
ニル）−２−プロペン−１−オン、２５ｍｌのｎ−プロ
パノ−ル、及び２当量（２ｍｌ）の１０ＮのＮａＯＨを
ｐＨ＝１１で２４時間還流する。すべての沈澱固体を含
む反応混合物を水中で急冷して濾過することにより生成
物を単離する。これらの濾過固体を水中に再懸濁して無
機塩を除去し、濾過し、空気乾燥して１．０ｇ（収率３
１．３％）の所望の生成物、融点１９２−１９４℃、を
得る。
【００２４】本発明の主たる特徴及び態様は以下のとう
りである。
りである。
【００２５】１．置換基を２−ピリジニル、３−ピリジ
ニル、４−ピリジニル、２−フラニル、及び２−チエニ
ルから成る群より選んだＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル−４−（置換）−２−ピリミジ
ナミンの製造法において、 （Ａ）反応のｐＨを約２−約３．５に制御しながら、３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミンをシ
アナミド及びハロゲン酸と反応させ、［３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩
酸塩を回収し； （Ｂ）そのようにして回収した［３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩を
適当な溶媒中、約１０．５−１１．５のｐＨにて３−ジ
メチルアミノ−１−（置換）−２−プロペン−１−オン
及び塩基と反応させ、Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−４−（置換）−２−ピリミジナ
ミンを回収することを特徴とする方法。
ニル、４−ピリジニル、２−フラニル、及び２−チエニ
ルから成る群より選んだＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル−４−（置換）−２−ピリミジ
ナミンの製造法において、 （Ａ）反応のｐＨを約２−約３．５に制御しながら、３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミンをシ
アナミド及びハロゲン酸と反応させ、［３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩
酸塩を回収し； （Ｂ）そのようにして回収した［３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩を
適当な溶媒中、約１０．５−１１．５のｐＨにて３−ジ
メチルアミノ−１−（置換）−２−プロペン−１−オン
及び塩基と反応させ、Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−４−（置換）−２−ピリミジナ
ミンを回収することを特徴とする方法。
【００２６】２．第１項に記載の方法において、該ハロ
ゲン酸が臭化水素、又は塩化水素から成ることを特徴と
する方法。
ゲン酸が臭化水素、又は塩化水素から成ることを特徴と
する方法。
【００２７】３．第２項に記載の方法において、該ハロ
ゲン酸が気体塩化水素から成ることを特徴とする方法。
ゲン酸が気体塩化水素から成ることを特徴とする方法。
【００２８】４．第１項に記載の方法において、該塩基
が１０ＮのＮａＯＨから成ることを特徴とする方法。
が１０ＮのＮａＯＨから成ることを特徴とする方法。
【００２９】５．第１項に記載の方法において、該［３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニ
ジン 二塩酸塩を濾過により回収することを特徴とす
る方法。
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］グアニ
ジン 二塩酸塩を濾過により回収することを特徴とす
る方法。
【００３０】６．第１項に記載の方法において、Ｎ−［
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（２−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
【００３１】７．第１項に記載の方法において、Ｎ−［
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（３−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（３−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
【００３２】８．第１項に記載の方法において、Ｎ−［
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（４−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（４−ピリジニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
【００３３】９．第１項に記載の方法において、Ｎ−［
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（２−フラニル）−２−ピリミジナミンを製造するこ
とを特徴とする方法。
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４
−（２−フラニル）−２−ピリミジナミンを製造するこ
とを特徴とする方法。
【００３４】１０．第１項に記載の方法において、Ｎ−
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
４−（２−チエニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
４−（２−チエニル）−２−ピリミジナミンを製造する
ことを特徴とする方法。
【００３５】
Claims (1)
- 【請求項１】 置換基を２−ピリジニル、３−ピリジ
ニル、４−ピリジニル、２−フラニル、及び２−チエニ
ルから成る群より選んだＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル−４−（置換）−２−ピリミジ
ナミンの製造法において、（Ａ）反応のｐＨを約２−約
３．５に制御しながら、３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ベンズアミンをシアナミド及びハロゲン酸と反
応させ、［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］グアニジン 二塩酸塩を回収し；（Ｂ）そのよ
うにして回収した［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］グアニジン 二塩酸塩を適当な溶媒中
、約１０．５−１１．５のｐＨにて３−ジメチルアミノ
−１−（置換）−２−プロペン−１−オン及び塩基と反
応させ、Ｎ−［３−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニル］−４−（置換）−２−ピリミジナミンを回収す
ることを特徴とする方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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