JPH0127070B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
メフロキン、エリトロ―α―２―ピペリジル―
２，８―ビス―（トリフルオロメチル）―４―キ
ノリンメタノールはマラリヤのクロロキン耐性形
の治療に対してすら活性な価値ある物質であり
（たとえばAntimicrobial Agents Chemother.
９，384［1976］参照）、その製造のためのいくつ
かの方法が知られている（J.Med.Chem.14，926
［1971］；ドイツ特許出願公開明細書第2806909
号；ドイツ特許出願公開明細書第2940443号参
照）。最終段階が２―ピリジル２，８―ビス―
（トリフルオロメチル）―４―キノリルケトンの
接触水素化から成るメフロキンの製造方法におい
て、常に生理学的に活性なエリトロ型に加えて、
比較的少量（約５〜15％）の不活性であり、それ
故望ましくないトレオ型もまた生成する。この混
合物の分離及びエリトロ型の精製は、従来は、ア
セトン／アルコール混合物からの繰返しの再結
晶、アセトンによる洗浄及びアセトニトリルから
の結晶化を包含する比較的費用のかかる方法によ
つてのみ可能であつた。 今回、エリトロ型からのトレオ型の分離及び前
者の精製が、水素化によつて生じるエリトロ―及
びトレオ―α―２―ピペリジル―２，８―ビス―
（トリフルオロメチル）―４―キノリンメタノー
ル塩酸塩を水性のメタノールまたはエタノールに
よつて処理してトレオ型を溶液とし且つエリトロ
型を残留させることによつて驚くほど簡単に達成
することができることが見出された。トレオ化合
物の残留物並びにその他の副生物は更に精製する
ことによつて、たとえばアセトンで処理すること
によつて（すなわち、アセトン錯体によつて）除
去することができる。 更にまた、純粋なメフロキン塩酸塩は種々の変
態（modification）として生じ、それらは結晶学
的にまたは赤外スペクトルに基づいて相互に区別
することができることも見出された。かくして、
アセトニトリルを用いる精製において、IRスペ
クトルＡ（第１図参照）によつて特徴付けること
ができる変態Ａ、メフロキン・HCl、が得られ、
一方、アセトンによる短時間の処理においては変
態Ｂ、メフロキン・HCl・アセトン、が得られ、
水／アルコール混合物による短時間の処理では変
態Ｃ、メフロキン・HCl・1/2H2O、が得られる
（IRスペクトルＢ及びＣ、第２及び３図参照）。
アルコール／水混合物を用いるメフロキン塩酸塩
の比較的長時間の処理の場合には熱力学的に最も
安定な変態である変態Ｄ、メフロキン・HCl・1/
２H2O、が生じる（IRスペクトルＤ、第４図参
照）。IRスペクトルの比較により900〜960及び
1100〜1200cm-1波数範囲に相違があることがわか
る。 かくして本発明は、エリトロ―及びトレオ―α
―２―ピペリジル―２，８―ビス―（トリフルオ
ロメチル）―４―キノリンメタノール塩酸塩の混
合物から、特に２―ピリジル２，８―ビス―（ト
リフルオロメチル）―４―キノリルケトンの水素
化において生じる該混合物から、エリトロ―α―
２―ピペリジル―２，８―ビス―（トリフルオロ
メチル）―４―キノリンメタノール塩酸塩を得る
方法に関し、該方法は該混合物を水性のメタノー
ルまたはエタノールによつて処理することから成
る。 また本発明は、赤外スペクトルによつて特徴付
けられる、熱力学的に最も安定な変態の形、すな
わち、アルコール／水混合物から結晶化した、エ
リトロ―α―２―ピペリジル―２，８―ビス―
（トリフルオロメチル）―４―キノリンメタノー
ル塩酸塩、並びに、少なくとも部分的に別の変態
として存在するメフロキン塩酸塩をアルコール／
水混合物によつて長時間処理することによるその
製造に関する。エリトロ―及びトレオ―α―２―
ピペリジル―２，８―ビス―（トリフルオロメチ
ル）―４―キノリンメタノールの混合物の水性メ
タノールまたはエタノールによる処理においてト
レオ型は溶液へと移行する。この処理は室温にお
いてまたは約80℃まで加熱しながら30分ないし数
時間攪拌し、次いで約５℃に冷却する（収量を高
めるため）ことによつて行なうことができる。溶
媒混合物中の水の量は広い範囲で変えることがで
きるが、60〜95容量％が便宜的であり、70〜90容
量％が好ましい。たとえば、塩酸含有メタノール
中の２―ピペリジル２，８―ビス―（トリフルオ
ロメチル）―４―キノリルケトンの接触水素化に
おいて得られるメタノール性の反応溶液の後処理
において、先ずメタノールの一部を除去し、次い
で適当な量の水を加えることが便宜的である。か
くして得られるメフロキン塩酸塩（粗製）を冷水
で洗浄すれば、望ましくないトレオ型は実際上存
在しなくなる。 アセトン錯体生成の方法と組み合わせた上記の
方法による母液の後処理によつて、エリトロ及び
トレオ型の本質的に完全な分離を達成することが
できる。 化学的に、このようにして得られた粗製物は、
実際上均一であるが、一般に均一な結晶形態、あ
るいは熱力学的に最も安定な形態のいずれでも存
在しない。これを達成するために、粗製物をより
長い時間、すくなくとも約６時間〜約12時間、ア
ルコール（すなわち、メタノール、エタノール、
イソプロパノールであるが、好ましくはメタノー
ル）とともに、水（約50〜80容量％）の存在下に
かきまぜる。この処理は室温において、あるいは
０℃よりわずかに高い温度に冷却しながら実施し
て収率を増大することができる。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例 １ 50ｇの２―ピリジル２，８―ビス―（トリフル
オロメチル）―４―キノリルケトンを、56〜58℃
に加熱しながら550のメタノール中に溶かした。
この溶液を25℃に冷却し、そして210のメタノ
ールおよび14.1の33％の鉄不含塩酸（ｄ＝
1.170）中の2.5Kgの二酢化白金および2.5Kgの水素
化炭素の予備水素化炭素の懸濁液と結合する。こ
の混合物を常圧で30℃の最高内部温度において、
水素の吸収が完了するまで、６〜８時間水素化し
た。 この混合物を過し、このメタノール溶液を減
圧濃縮して100〜150の体積にし、250〜350の
水で処理し、引き続いて再び減圧下に300〜350
の体積にした。それを80℃にゆつくり加熱しなが
ら１時間かきまぜ、この温度においてさらに30分
間かきまぜ、５℃に冷却し、さらに１時間かきま
ぜた。この懸濁液を遠心分離し、まだ湿つている
遠心分離した物質を250の５℃の水に導入し、
15分間かきまぜた。この混合物を再び遠心分離
し、遠心分離した物質を各回20の５℃の水で数
回洗浄し、よく遠心分離し、70℃に減圧下に12時
間乾燥した。46〜48Kg（理論値の82.1〜85.6％）
の粗製メフロキン塩酸塩が得られ、これは望まし
くないトレオ型を実際上を含まず、そして次のよ
うにさらい精製した。 75の無水エタノールおよび425のアセトン
中の150Kgの粗製メフロキン塩酸塩の懸濁液を、
１時間以内に還流温度にかきまぜながら加熱し、
この温度に30分間保持した。この混合物を20℃に
冷却し、50のエタノール／アセトン（42.5：
7.5）で処理し、かきまぜながら約０℃にし、こ
の温度にさらに４時間かきまぜた。この懸濁液を
遠心分離し、このよく遠心分離した物質を各場合
15の５℃のアセトンで数回洗浄し、70℃で真空
乾燥した。136〜142Kgの精製したメフロキン塩酸
塩が得られた。 100Kgのこのようにして得られたメフロキン塩
酸塩を300のメタノール中で加熱還流した。こ
の熱溶液を1180の水中に導入し、少なくとも４
時間かきまぜた。次いで２℃に冷却しながら、そ
れを少なくともさらに６時間かきまぜた。遠心分
離し、遠心分離した物質を各場合15の５℃の水
で２回洗浄し、それを70℃で遠心分離した。80〜
85Kgの純粋なメフロキン塩酸塩が、水性媒質から
生ずる熱力学的に最も安定な変態、融点255〜259
℃（第４図、IRスペクトル参照）で得られる。
純粋な生成物の収率は、実験室において、塩化メ
チレンで母液を抽出し、有機相を仕上げることに
よつて、さらに増大できる。 実施例 ２ 120Kgの２―ピリジル２，８―ビス―（トリフ
ルオロメチル）―４―キノリルケトンを196の
メタノールおよび17.4Kgの30％の塩酸中に懸濁
し、そしてこの懸濁液を300のメタノール中の
９Kgの二酸化白金および９Kgの水素化炭素の予備
水素化懸濁液と結合した。この混合物を0.1〜0.5
バールのゲージ圧下に20℃の最大の内部温度にお
いて、水素の吸収が完結するまで、10時間水素化
した。 この混合物を濾過し、びんおよびフイルターを
80mlのメタノールで洗浄し、メタノール溶液を減
圧濃縮して100〜150mlの体積にし、800〜880の
水で処理した。それを１時間80℃にゆつくり加熱
しながらかきまぜ、次いでこの温度においてさら
に30分間かきまぜ、５℃に冷却し、さらに１時間
かきまぜた。この懸濁液を遠心分離し、遠心分離
した物質を各場合30の５℃の水で数回洗浄し、
よく遠心分離し、80℃で減圧下に12時間乾燥し
た。110〜115Kgの粗製メフロキン塩酸塩が得ら
れ、これは望ましくないトレオ型を実際上含ま
ず、実施例１におけるように精製した。 実施例 ３ 次の成分を含有する錠剤 メフロキン塩酸塩、変態Ｄ 274.12mg セルロース 100.0mg Ｄ―マンニトール 87.88mg ポリビニルピロリドン 15.0mg ナトリウムカルボキシメチルセルロースでんぷ
ん 10.0mg タルク 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 500.0mg 調 製 メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）、Ｄ―マンニトー
ルおよびセルロースの一部分（微晶質）のふるい
がけした混合物を、ポリビニルピロリドンの水溶
液で湿潤させ、混練した。次いでこの均質混合物
を造粒し、乾燥し、ふるい分けした。この粒体
に、セルロース（微晶質）、カルボキシメチルセ
ルロースでんぷん、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムのふるいがけした混合物を加えた。こ
れらの成分を混合して均質な混合物とし、これを
圧縮して、各々が500mgの錠剤にした。
２，８―ビス―（トリフルオロメチル）―４―キ
ノリンメタノールはマラリヤのクロロキン耐性形
の治療に対してすら活性な価値ある物質であり
（たとえばAntimicrobial Agents Chemother.
９，384［1976］参照）、その製造のためのいくつ
かの方法が知られている（J.Med.Chem.14，926
［1971］；ドイツ特許出願公開明細書第2806909
号；ドイツ特許出願公開明細書第2940443号参
照）。最終段階が２―ピリジル２，８―ビス―
（トリフルオロメチル）―４―キノリルケトンの
接触水素化から成るメフロキンの製造方法におい
て、常に生理学的に活性なエリトロ型に加えて、
比較的少量（約５〜15％）の不活性であり、それ
故望ましくないトレオ型もまた生成する。この混
合物の分離及びエリトロ型の精製は、従来は、ア
セトン／アルコール混合物からの繰返しの再結
晶、アセトンによる洗浄及びアセトニトリルから
の結晶化を包含する比較的費用のかかる方法によ
つてのみ可能であつた。 今回、エリトロ型からのトレオ型の分離及び前
者の精製が、水素化によつて生じるエリトロ―及
びトレオ―α―２―ピペリジル―２，８―ビス―
（トリフルオロメチル）―４―キノリンメタノー
ル塩酸塩を水性のメタノールまたはエタノールに
よつて処理してトレオ型を溶液とし且つエリトロ
型を残留させることによつて驚くほど簡単に達成
することができることが見出された。トレオ化合
物の残留物並びにその他の副生物は更に精製する
ことによつて、たとえばアセトンで処理すること
によつて（すなわち、アセトン錯体によつて）除
去することができる。 更にまた、純粋なメフロキン塩酸塩は種々の変
態（modification）として生じ、それらは結晶学
的にまたは赤外スペクトルに基づいて相互に区別
することができることも見出された。かくして、
アセトニトリルを用いる精製において、IRスペ
クトルＡ（第１図参照）によつて特徴付けること
ができる変態Ａ、メフロキン・HCl、が得られ、
一方、アセトンによる短時間の処理においては変
態Ｂ、メフロキン・HCl・アセトン、が得られ、
水／アルコール混合物による短時間の処理では変
態Ｃ、メフロキン・HCl・1/2H2O、が得られる
（IRスペクトルＢ及びＣ、第２及び３図参照）。
アルコール／水混合物を用いるメフロキン塩酸塩
の比較的長時間の処理の場合には熱力学的に最も
安定な変態である変態Ｄ、メフロキン・HCl・1/
２H2O、が生じる（IRスペクトルＤ、第４図参
照）。IRスペクトルの比較により900〜960及び
1100〜1200cm-1波数範囲に相違があることがわか
る。 かくして本発明は、エリトロ―及びトレオ―α
―２―ピペリジル―２，８―ビス―（トリフルオ
ロメチル）―４―キノリンメタノール塩酸塩の混
合物から、特に２―ピリジル２，８―ビス―（ト
リフルオロメチル）―４―キノリルケトンの水素
化において生じる該混合物から、エリトロ―α―
２―ピペリジル―２，８―ビス―（トリフルオロ
メチル）―４―キノリンメタノール塩酸塩を得る
方法に関し、該方法は該混合物を水性のメタノー
ルまたはエタノールによつて処理することから成
る。 また本発明は、赤外スペクトルによつて特徴付
けられる、熱力学的に最も安定な変態の形、すな
わち、アルコール／水混合物から結晶化した、エ
リトロ―α―２―ピペリジル―２，８―ビス―
（トリフルオロメチル）―４―キノリンメタノー
ル塩酸塩、並びに、少なくとも部分的に別の変態
として存在するメフロキン塩酸塩をアルコール／
水混合物によつて長時間処理することによるその
製造に関する。エリトロ―及びトレオ―α―２―
ピペリジル―２，８―ビス―（トリフルオロメチ
ル）―４―キノリンメタノールの混合物の水性メ
タノールまたはエタノールによる処理においてト
レオ型は溶液へと移行する。この処理は室温にお
いてまたは約80℃まで加熱しながら30分ないし数
時間攪拌し、次いで約５℃に冷却する（収量を高
めるため）ことによつて行なうことができる。溶
媒混合物中の水の量は広い範囲で変えることがで
きるが、60〜95容量％が便宜的であり、70〜90容
量％が好ましい。たとえば、塩酸含有メタノール
中の２―ピペリジル２，８―ビス―（トリフルオ
ロメチル）―４―キノリルケトンの接触水素化に
おいて得られるメタノール性の反応溶液の後処理
において、先ずメタノールの一部を除去し、次い
で適当な量の水を加えることが便宜的である。か
くして得られるメフロキン塩酸塩（粗製）を冷水
で洗浄すれば、望ましくないトレオ型は実際上存
在しなくなる。 アセトン錯体生成の方法と組み合わせた上記の
方法による母液の後処理によつて、エリトロ及び
トレオ型の本質的に完全な分離を達成することが
できる。 化学的に、このようにして得られた粗製物は、
実際上均一であるが、一般に均一な結晶形態、あ
るいは熱力学的に最も安定な形態のいずれでも存
在しない。これを達成するために、粗製物をより
長い時間、すくなくとも約６時間〜約12時間、ア
ルコール（すなわち、メタノール、エタノール、
イソプロパノールであるが、好ましくはメタノー
ル）とともに、水（約50〜80容量％）の存在下に
かきまぜる。この処理は室温において、あるいは
０℃よりわずかに高い温度に冷却しながら実施し
て収率を増大することができる。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例 １ 50ｇの２―ピリジル２，８―ビス―（トリフル
オロメチル）―４―キノリルケトンを、56〜58℃
に加熱しながら550のメタノール中に溶かした。
この溶液を25℃に冷却し、そして210のメタノ
ールおよび14.1の33％の鉄不含塩酸（ｄ＝
1.170）中の2.5Kgの二酢化白金および2.5Kgの水素
化炭素の予備水素化炭素の懸濁液と結合する。こ
の混合物を常圧で30℃の最高内部温度において、
水素の吸収が完了するまで、６〜８時間水素化し
た。 この混合物を過し、このメタノール溶液を減
圧濃縮して100〜150の体積にし、250〜350の
水で処理し、引き続いて再び減圧下に300〜350
の体積にした。それを80℃にゆつくり加熱しなが
ら１時間かきまぜ、この温度においてさらに30分
間かきまぜ、５℃に冷却し、さらに１時間かきま
ぜた。この懸濁液を遠心分離し、まだ湿つている
遠心分離した物質を250の５℃の水に導入し、
15分間かきまぜた。この混合物を再び遠心分離
し、遠心分離した物質を各回20の５℃の水で数
回洗浄し、よく遠心分離し、70℃に減圧下に12時
間乾燥した。46〜48Kg（理論値の82.1〜85.6％）
の粗製メフロキン塩酸塩が得られ、これは望まし
くないトレオ型を実際上を含まず、そして次のよ
うにさらい精製した。 75の無水エタノールおよび425のアセトン
中の150Kgの粗製メフロキン塩酸塩の懸濁液を、
１時間以内に還流温度にかきまぜながら加熱し、
この温度に30分間保持した。この混合物を20℃に
冷却し、50のエタノール／アセトン（42.5：
7.5）で処理し、かきまぜながら約０℃にし、こ
の温度にさらに４時間かきまぜた。この懸濁液を
遠心分離し、このよく遠心分離した物質を各場合
15の５℃のアセトンで数回洗浄し、70℃で真空
乾燥した。136〜142Kgの精製したメフロキン塩酸
塩が得られた。 100Kgのこのようにして得られたメフロキン塩
酸塩を300のメタノール中で加熱還流した。こ
の熱溶液を1180の水中に導入し、少なくとも４
時間かきまぜた。次いで２℃に冷却しながら、そ
れを少なくともさらに６時間かきまぜた。遠心分
離し、遠心分離した物質を各場合15の５℃の水
で２回洗浄し、それを70℃で遠心分離した。80〜
85Kgの純粋なメフロキン塩酸塩が、水性媒質から
生ずる熱力学的に最も安定な変態、融点255〜259
℃（第４図、IRスペクトル参照）で得られる。
純粋な生成物の収率は、実験室において、塩化メ
チレンで母液を抽出し、有機相を仕上げることに
よつて、さらに増大できる。 実施例 ２ 120Kgの２―ピリジル２，８―ビス―（トリフ
ルオロメチル）―４―キノリルケトンを196の
メタノールおよび17.4Kgの30％の塩酸中に懸濁
し、そしてこの懸濁液を300のメタノール中の
９Kgの二酸化白金および９Kgの水素化炭素の予備
水素化懸濁液と結合した。この混合物を0.1〜0.5
バールのゲージ圧下に20℃の最大の内部温度にお
いて、水素の吸収が完結するまで、10時間水素化
した。 この混合物を濾過し、びんおよびフイルターを
80mlのメタノールで洗浄し、メタノール溶液を減
圧濃縮して100〜150mlの体積にし、800〜880の
水で処理した。それを１時間80℃にゆつくり加熱
しながらかきまぜ、次いでこの温度においてさら
に30分間かきまぜ、５℃に冷却し、さらに１時間
かきまぜた。この懸濁液を遠心分離し、遠心分離
した物質を各場合30の５℃の水で数回洗浄し、
よく遠心分離し、80℃で減圧下に12時間乾燥し
た。110〜115Kgの粗製メフロキン塩酸塩が得ら
れ、これは望ましくないトレオ型を実際上含ま
ず、実施例１におけるように精製した。 実施例 ３ 次の成分を含有する錠剤 メフロキン塩酸塩、変態Ｄ 274.12mg セルロース 100.0mg Ｄ―マンニトール 87.88mg ポリビニルピロリドン 15.0mg ナトリウムカルボキシメチルセルロースでんぷ
ん 10.0mg タルク 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 500.0mg 調 製 メフロキン塩酸塩（変態Ｄ）、Ｄ―マンニトー
ルおよびセルロースの一部分（微晶質）のふるい
がけした混合物を、ポリビニルピロリドンの水溶
液で湿潤させ、混練した。次いでこの均質混合物
を造粒し、乾燥し、ふるい分けした。この粒体
に、セルロース（微晶質）、カルボキシメチルセ
ルロースでんぷん、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムのふるいがけした混合物を加えた。こ
れらの成分を混合して均質な混合物とし、これを
圧縮して、各々が500mgの錠剤にした。
第１〜４図は、純粋なメフロキン塩酸塩の種々
の変態を示すIRスペクトルである。
の変態を示すIRスペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ エリトロ―及びトレオ―α―２―ピペリジル
―２，８―ビス―（トリフルオロメチル）―４―
キノリンメタノール塩酸塩の混合物を水性のメタ
ノールまたはエタノールによつて処理することを
特徴とする該混合物からメフロキン塩酸塩半水和
物を得る方法。 ２ 混合物が２―ピリジル２，８―ビス（トリフ
ルオロメチル）―４―キノリルケトンの水素化に
よつて得られたものである特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ３ 水性アルコールが約70〜90容量％の水を含有
する特許請求の範囲第１または２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH225682 | 1982-04-14 | ||
| CH2256/829 | 1982-04-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58188878A JPS58188878A (ja) | 1983-11-04 |
| JPH0127070B2 true JPH0127070B2 (ja) | 1989-05-26 |
Family
ID=4229522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58063823A Granted JPS58188878A (ja) | 1982-04-14 | 1983-04-13 | メフロキンの精製方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0092185B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58188878A (ja) |
| AT (1) | ATE33647T1 (ja) |
| DE (1) | DE3376320D1 (ja) |
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| US20030216426A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Regents Of The University Of California | Treatment of cancer with mefloquine, its purified enantiomers, and mefloquine analogs |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS53103478A (en) * | 1977-02-17 | 1978-09-08 | Hoffmann La Roche | Method of producing erythro alphaa22piperidyl 2*88bis*trifluoromethyl**44quinolinemethanol |
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-
1983
- 1983-04-04 US US06/481,691 patent/US4507482A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-13 JP JP58063823A patent/JPS58188878A/ja active Granted
- 1983-04-14 AT AT83103632T patent/ATE33647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 EP EP83103632A patent/EP0092185B1/de not_active Expired
- 1983-04-14 DE DE8383103632T patent/DE3376320D1/de not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53103478A (en) * | 1977-02-17 | 1978-09-08 | Hoffmann La Roche | Method of producing erythro alphaa22piperidyl 2*88bis*trifluoromethyl**44quinolinemethanol |
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|---|---|
| EP0092185A3 (en) | 1985-07-03 |
| EP0092185A2 (de) | 1983-10-26 |
| US4507482A (en) | 1985-03-26 |
| DE3376320D1 (en) | 1988-05-26 |
| EP0092185B1 (de) | 1988-04-20 |
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| ATE33647T1 (de) | 1988-05-15 |
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