JPH0570461A - イソキノリン化合物の製造法 - Google Patents
イソキノリン化合物の製造法Info
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- JPH0570461A JPH0570461A JP4032049A JP3204992A JPH0570461A JP H0570461 A JPH0570461 A JP H0570461A JP 4032049 A JP4032049 A JP 4032049A JP 3204992 A JP3204992 A JP 3204992A JP H0570461 A JPH0570461 A JP H0570461A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】高純度の１−（３′，４′−ジエトキシ−ベン
ジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリニウム−テオフィリン−７−アセテートの製造方
法を提供する。 【構成】 水および１種以上の有機溶剤の存在下で、１
−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンとテオフイ
リン−７−酢酸とを反応させ、ついで生成した１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートモノハイドレートを脱水する、
純度約９９．５％の１−（３′，４′−ジエトキシ−ベ
ンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イ
ソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテートの製造
方法。
ジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリニウム−テオフィリン−７−アセテートの製造方
法を提供する。 【構成】 水および１種以上の有機溶剤の存在下で、１
−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジ
エトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンとテオフイ
リン−７−酢酸とを反応させ、ついで生成した１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートモノハイドレートを脱水する、
純度約９９．５％の１−（３′，４′−ジエトキシ−ベ
ンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イ
ソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテートの製造
方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高純度の１−（３′，
４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−
３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−
７−アセテートの製造方法に関する。
４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−
３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−
７−アセテートの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】テオフイリン−７−酢酸を使用して形成
される各種のテトラヒドロ−イソキノリン誘導体の塩
は、貴重な治療学的特性を有することは公知である。前
記の塩は、特に血圧減少、呼吸安定化および鎮痙効果を
示し、そして、さらに生体に対して示される全般的な活
性増進効果は重要である（ハンガリー国特許第１６７，
２４６号明細書）。
される各種のテトラヒドロ−イソキノリン誘導体の塩
は、貴重な治療学的特性を有することは公知である。前
記の塩は、特に血圧減少、呼吸安定化および鎮痙効果を
示し、そして、さらに生体に対して示される全般的な活
性増進効果は重要である（ハンガリー国特許第１６７，
２４６号明細書）。
【０００３】テオフイリン−７−酢酸を使用して形成さ
れる１−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，
７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（以
後ＮＯ−Ｓｐａ塩基と呼ぶ）の塩は、特に有効であり、
デポゲン（Ｄｅｐｏｇｅｎ）として周知の老人病医薬品
である。
れる１−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，
７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（以
後ＮＯ−Ｓｐａ塩基と呼ぶ）の塩は、特に有効であり、
デポゲン（Ｄｅｐｏｇｅｎ）として周知の老人病医薬品
である。
【０００４】以後デポゲンと呼ぶ１−（３′，４′−ジ
エトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−
ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセ
テートの製造方法はわずか一方法が公知であるに過ぎ
ず、この方法はＮＯ−Ｓｐａ塩基とテオフイリン−７−
酢酸の等量とを、アルコール中好ましくはエタノールま
たはイソプロパノール中で反応させ、冷却によって沈殿
した固体を濾別する方法である（ハンガリー国特許第１
６７，２４６号明細書）。
エトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−
ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセ
テートの製造方法はわずか一方法が公知であるに過ぎ
ず、この方法はＮＯ−Ｓｐａ塩基とテオフイリン−７−
酢酸の等量とを、アルコール中好ましくはエタノールま
たはイソプロパノール中で反応させ、冷却によって沈殿
した固体を濾別する方法である（ハンガリー国特許第１
６７，２４６号明細書）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ＮＯ−Ｓｐａ−塩酸塩
は安定な化合物であるが、この塩から遊離させたこの塩
基は不安定であることは周知である。ＮＯ−Ｓｐａ塩基
は特に酸化に敏感であり、空気の酸素のような軽い酸化
剤でも酸化の程度の異なる副生物を生成する。この高酸
化活性はベンジル基のメチレンブリッジが酸化に対して
非常に高い感度を有することによる。
は安定な化合物であるが、この塩から遊離させたこの塩
基は不安定であることは周知である。ＮＯ−Ｓｐａ塩基
は特に酸化に敏感であり、空気の酸素のような軽い酸化
剤でも酸化の程度の異なる副生物を生成する。この高酸
化活性はベンジル基のメチレンブリッジが酸化に対して
非常に高い感度を有することによる。
【０００６】デポゲン製造の第１工程において、ＮＯ−
Ｓｐａ塩基をその塩酸塩から遊離させる。かように遊離
した塩基は、そのテオフイリン−７−酢酸塩が形成され
るまでは不安定である。実際の経験では、今まではＮＯ
−Ｓｐａ塩基の酸化を抑制することができず、その理由
のために相当量の副生物が含まれる反応混合物中でデポ
ゲンの結晶化がおきる。デポゲンは再結晶化によって非
常に僅かしか精製されないために副生物の完全除去を非
常に困難にしている。この原因は構造的に酷似している
副生物の存在およびデポゲンのゆるい結晶構造に帰せら
れる（ハンガリー国特許第１６７，２４６号明細書によ
って製造されたデポゲンは３〜５％の量の汚染物を含有
する）。
Ｓｐａ塩基をその塩酸塩から遊離させる。かように遊離
した塩基は、そのテオフイリン−７−酢酸塩が形成され
るまでは不安定である。実際の経験では、今まではＮＯ
−Ｓｐａ塩基の酸化を抑制することができず、その理由
のために相当量の副生物が含まれる反応混合物中でデポ
ゲンの結晶化がおきる。デポゲンは再結晶化によって非
常に僅かしか精製されないために副生物の完全除去を非
常に困難にしている。この原因は構造的に酷似している
副生物の存在およびデポゲンのゆるい結晶構造に帰せら
れる（ハンガリー国特許第１６７，２４６号明細書によ
って製造されたデポゲンは３〜５％の量の汚染物を含有
する）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記の
障害をなくし、かつ克服する方法を提供することであ
る。本発明は、ＮＯ−Ｓｐａ塩基とテオフイリン−７−
酢酸との反応を好適な水含有溶媒中で行えば、易結晶性
の純粋なデポゲンモノハイドレートが得られるという驚
くべき知見に基づくものである。この結晶性モノハイド
レートは新規化合物であり、結晶水を除去してデポゲン
に転化できる。
障害をなくし、かつ克服する方法を提供することであ
る。本発明は、ＮＯ−Ｓｐａ塩基とテオフイリン−７−
酢酸との反応を好適な水含有溶媒中で行えば、易結晶性
の純粋なデポゲンモノハイドレートが得られるという驚
くべき知見に基づくものである。この結晶性モノハイド
レートは新規化合物であり、結晶水を除去してデポゲン
に転化できる。
【０００８】本発明は、１−（３′，４′−ジエトキシ
−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
−イソキノリンとテオフイリン−７−酢酸とを反応させ
て汚染性酸化生成物を含まない純粋な１−（３′，４′
−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，
４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−
アセテートの改良製造方法であって、最初に、１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートの結晶性モノハイドレートを形
成し、洗浄によって汚染性酸化生成物を除去し、そし
て、生成した純粋の結晶性１−（３′，４′−ジエトキ
シ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテート
−モノハイドレートから結晶水を除去することを特徴と
する上記の改良方法に関する。
−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ
−イソキノリンとテオフイリン−７−酢酸とを反応させ
て汚染性酸化生成物を含まない純粋な１−（３′，４′
−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，
４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−
アセテートの改良製造方法であって、最初に、１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートの結晶性モノハイドレートを形
成し、洗浄によって汚染性酸化生成物を除去し、そし
て、生成した純粋の結晶性１−（３′，４′−ジエトキ
シ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒド
ロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテート
−モノハイドレートから結晶水を除去することを特徴と
する上記の改良方法に関する。
【０００９】本発明の別の態様によって、１−（３′，
４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−
３，４−ジヒドロ−イソキノリンとテオフイリン−７−
酢酸とを、水および１種またはそれ以上の有機溶媒の存
在下で反応させ、所望により追加の溶媒を添加後、１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートを結晶化させ、そして、溶液中
に存在する汚染性酸化副生物から濾過によって前記の生
成物を分離することから成る１−（３′，４′−ジエト
キシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテー
トの結晶性モノハイドレートの製造方法が提供される。
４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−
３，４−ジヒドロ−イソキノリンとテオフイリン−７−
酢酸とを、水および１種またはそれ以上の有機溶媒の存
在下で反応させ、所望により追加の溶媒を添加後、１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートを結晶化させ、そして、溶液中
に存在する汚染性酸化副生物から濾過によって前記の生
成物を分離することから成る１−（３′，４′−ジエト
キシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテー
トの結晶性モノハイドレートの製造方法が提供される。
【００１０】本発明によるデポゲンの改良された製造方
法の本質的特徴は、水および有機溶媒の存在にある。無
制限に水と混和性しうる有機溶媒の使用が好ましい。例
えば、ケトンおよびアルコール、特にアセトンおよびイ
ソプロパノールの使用が特に好ましい。ＮＯ−Ｓｐａ塩
基の形成過程において、デポゲンの製造で使用した溶媒
とは異なる有機溶媒を使用した場合は、蒸留によって過
剰の溶媒を除去し、そして、デポゲンモノハイドレート
の結晶化を水と水混和性溶媒との混合物中で行うことに
よって好ましく進めることができる。
法の本質的特徴は、水および有機溶媒の存在にある。無
制限に水と混和性しうる有機溶媒の使用が好ましい。例
えば、ケトンおよびアルコール、特にアセトンおよびイ
ソプロパノールの使用が特に好ましい。ＮＯ−Ｓｐａ塩
基の形成過程において、デポゲンの製造で使用した溶媒
とは異なる有機溶媒を使用した場合は、蒸留によって過
剰の溶媒を除去し、そして、デポゲンモノハイドレート
の結晶化を水と水混和性溶媒との混合物中で行うことに
よって好ましく進めることができる。
【００１１】デポゲン−モノハイドレートの脱水は数種
の方法によって行うことができる。熱処理による真空下
で結晶水を除去することによって行うことができる。再
結晶化に好適な無水溶媒中、加温下でデポゲン−モノハ
イドレートを溶解させ、その後溶液を冷却して、結晶水
のない生成物を得ることもできる。この目的のために
は、デポゲンが可溶性ではあるが限られた範囲で溶解す
る溶媒が使用できる。この方式の実施方法では、脱水に
長時間を要する。
の方法によって行うことができる。熱処理による真空下
で結晶水を除去することによって行うことができる。再
結晶化に好適な無水溶媒中、加温下でデポゲン−モノハ
イドレートを溶解させ、その後溶液を冷却して、結晶水
のない生成物を得ることもできる。この目的のために
は、デポゲンが可溶性ではあるが限られた範囲で溶解す
る溶媒が使用できる。この方式の実施方法では、脱水に
長時間を要する。
【００１２】本発明のさらに詳細を、実施例によって保
護の範囲を限定しない次の実施例によって説明する。
護の範囲を限定しない次の実施例によって説明する。
【００１３】例１ １−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テ
オフイリン−７−アセテートの結晶性モノハイドレート
（以後、デポゲン．Ｈ2 Ｏと呼ぶ）の製造 スターラーを備えた１０００ｍｌの三つ口フラスコに、
ＮＯ−Ｓｐａ塩酸塩１０４．１６ｇ（０．２３５モ
ル）、ジクロロメタン１６０ｍｌおよび水１６０ｍｌを
添加する。攪拌下で透明溶液が形成する。１１．２ｇの
固体水酸化ナトリウムおよび２２４ｍｌの水の溶液を添
加し、さらに１５分間攪拌を続ける。相が分離し、水性
相を４０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタ
ン相を一緒にする。スターラー、蒸留ヘッドを備えた２
０００ｍｌの四つ口フラスコ中に、５４．４ｇ（０．２
２８モル）のテオフイリン−７−酢酸、９６０ｍｌのア
セトンおよび８０ｍｌの水を加える。前項によって調製
したジクロロメタン溶液を攪拌下添加し、そして、反応
混合物を攪拌下で沸騰加熱する。ジクロロメタンの蒸留
が開始される。蒸留は蒸気の温度が５７℃に達するまで
続ける。蒸留間、ジクロロメタンは等容量のアセトンと
置換する。蒸留後、熱溶液を濾過し、そして、冷却かつ
攪拌下１５〜２０℃で４８０ｍｌのアセトンに徐々に添
加する。１／３の溶液を添加したとき、結晶化した生成
物を１０〜１５分間攪拌し、その後、熱反応の混合物の
残余量を注ぐ。添加が完了後、結晶化ペーストを１５〜
２０℃で２時間攪拌し、そして、０℃で１２時間静置す
る。生成物を濾別し、各２００ｍｌの９２％水性アセト
ンで２回洗浄し乾燥する。１４２ｇの目的化合物が９
５．５％収率で黄白色結晶形態で得られる。生成物の構
造を、分析、含水量の測定、ＩＲスペクトルおよび結晶
構造の決定により確認する。 分析：計算値：Ｃ＝６０．６３％，Ｈ＝６．６３％，Ｎ
＝１０．７１％，Ｏ＝２２．０３％； 実測値：Ｃ＝６０．６１％，Ｈ＝６．６２％，Ｎ＝１
０．６７％，Ｏ＝２２．１０％。
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テ
オフイリン−７−アセテートの結晶性モノハイドレート
（以後、デポゲン．Ｈ2 Ｏと呼ぶ）の製造 スターラーを備えた１０００ｍｌの三つ口フラスコに、
ＮＯ−Ｓｐａ塩酸塩１０４．１６ｇ（０．２３５モ
ル）、ジクロロメタン１６０ｍｌおよび水１６０ｍｌを
添加する。攪拌下で透明溶液が形成する。１１．２ｇの
固体水酸化ナトリウムおよび２２４ｍｌの水の溶液を添
加し、さらに１５分間攪拌を続ける。相が分離し、水性
相を４０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタ
ン相を一緒にする。スターラー、蒸留ヘッドを備えた２
０００ｍｌの四つ口フラスコ中に、５４．４ｇ（０．２
２８モル）のテオフイリン−７−酢酸、９６０ｍｌのア
セトンおよび８０ｍｌの水を加える。前項によって調製
したジクロロメタン溶液を攪拌下添加し、そして、反応
混合物を攪拌下で沸騰加熱する。ジクロロメタンの蒸留
が開始される。蒸留は蒸気の温度が５７℃に達するまで
続ける。蒸留間、ジクロロメタンは等容量のアセトンと
置換する。蒸留後、熱溶液を濾過し、そして、冷却かつ
攪拌下１５〜２０℃で４８０ｍｌのアセトンに徐々に添
加する。１／３の溶液を添加したとき、結晶化した生成
物を１０〜１５分間攪拌し、その後、熱反応の混合物の
残余量を注ぐ。添加が完了後、結晶化ペーストを１５〜
２０℃で２時間攪拌し、そして、０℃で１２時間静置す
る。生成物を濾別し、各２００ｍｌの９２％水性アセト
ンで２回洗浄し乾燥する。１４２ｇの目的化合物が９
５．５％収率で黄白色結晶形態で得られる。生成物の構
造を、分析、含水量の測定、ＩＲスペクトルおよび結晶
構造の決定により確認する。 分析：計算値：Ｃ＝６０．６３％，Ｈ＝６．６３％，Ｎ
＝１０．７１％，Ｏ＝２２．０３％； 実測値：Ｃ＝６０．６１％，Ｈ＝６．６２％，Ｎ＝１
０．６７％，Ｏ＝２２．１０％。
【００１４】例２ スターラーを備えた５００ｍｌの三つ口フラスコ中に、
８０ｍｌの２０％水酸化ナトリウム溶液、および８０ｍ
ｌのメチルエチルケトンを秤量添加し、これに、４０℃
で４３．４ｇ（０．１モル）のＮＯ−Ｓｐａ−塩酸塩を
添加し、固体物質が溶解するまで混合物を攪拌する。相
が分離し、水性相を２０ｍｌおよび１０ｍｌのメチルエ
チルケトンで抽出する。スターラー、温度計、および還
流コンデンサーを備えた１０００ｍｌの四つ口フラスコ
中に、３３５ｍｌのメチルケトン、２０ｍｌの水および
２２．６ｇ（０．０９５モル）のテオフイリン−７−酢
酸を攪拌しながら秤量添加し、このサスペンションに前
項によって得た合体した有機相を４５〜５０℃で添加す
る。反応混合物を弱い還流下で１時間加熱し、そして、
熱時濾過する。濾液を予め洗浄してある前記のフラスコ
に注ぎ戻し、水冷却下、約２０℃で２時間攪拌する。反
応混合物を−３℃〜０℃の温度に冷却し、３時間結晶化
させる。沈殿した結晶を濾過し、９５％水性エチルケト
ン５０ｍｌで２回洗浄し、そして、乾燥させる。かよう
にして６０ｇの目的化合物が９２％収率で黄白色結晶の
形態で得られる。例１に開示した方法によって生成物は
デポゲン．Ｈ2 Ｏと一致した。
８０ｍｌの２０％水酸化ナトリウム溶液、および８０ｍ
ｌのメチルエチルケトンを秤量添加し、これに、４０℃
で４３．４ｇ（０．１モル）のＮＯ−Ｓｐａ−塩酸塩を
添加し、固体物質が溶解するまで混合物を攪拌する。相
が分離し、水性相を２０ｍｌおよび１０ｍｌのメチルエ
チルケトンで抽出する。スターラー、温度計、および還
流コンデンサーを備えた１０００ｍｌの四つ口フラスコ
中に、３３５ｍｌのメチルケトン、２０ｍｌの水および
２２．６ｇ（０．０９５モル）のテオフイリン−７−酢
酸を攪拌しながら秤量添加し、このサスペンションに前
項によって得た合体した有機相を４５〜５０℃で添加す
る。反応混合物を弱い還流下で１時間加熱し、そして、
熱時濾過する。濾液を予め洗浄してある前記のフラスコ
に注ぎ戻し、水冷却下、約２０℃で２時間攪拌する。反
応混合物を−３℃〜０℃の温度に冷却し、３時間結晶化
させる。沈殿した結晶を濾過し、９５％水性エチルケト
ン５０ｍｌで２回洗浄し、そして、乾燥させる。かよう
にして６０ｇの目的化合物が９２％収率で黄白色結晶の
形態で得られる。例１に開示した方法によって生成物は
デポゲン．Ｈ2 Ｏと一致した。
【００１５】例３ スターラーおよび温度計を備えた５００ｍｌ三つ口フラ
スコ中に、１７５ｍｌの水、１３．３ｇ（０．１２５モ
ル）の炭酸ナトリウムおよび３５ｍｌのジクロロメタン
を秤量添加し、これに、３５℃で４３．３ｇ（０．１モ
ル）のＮＯ−Ｓｐａ−塩酸塩を攪拌下で添加する。全部
の固体物質が溶解したとき、相が分離し、そして、水性
相をジクロロメタン１５ｍｌで抽出する。３００ｍｌの
イソプロパノールに、３７ｍｌの水および２２．６ｇ
（０．０９５モル）のテオフイリン−７−酢酸を添加
し、３５℃でＮＯ−Ｓｐａ塩基のジクロロメタン溶液を
添加する。反応混合物から１００ｍｌの溶媒を留去し、
これに１００ｍｌのイソプロパノールと３ｍｌの水との
混合物を添加し、そして、熱混合物を濾過し、１０℃に
冷却し、２時間結晶化させる。結晶を濾過し、１００ｍ
ｌの９５％アセトンで洗浄し、そして、乾燥させる。か
ようにして、５２．５ｇの目的化合物が８３％の収率で
黄白色結晶の形態で得られる。例１に記載の方法によっ
て生成物はデポゲン．Ｈ2 Ｏと一致する。
スコ中に、１７５ｍｌの水、１３．３ｇ（０．１２５モ
ル）の炭酸ナトリウムおよび３５ｍｌのジクロロメタン
を秤量添加し、これに、３５℃で４３．３ｇ（０．１モ
ル）のＮＯ−Ｓｐａ−塩酸塩を攪拌下で添加する。全部
の固体物質が溶解したとき、相が分離し、そして、水性
相をジクロロメタン１５ｍｌで抽出する。３００ｍｌの
イソプロパノールに、３７ｍｌの水および２２．６ｇ
（０．０９５モル）のテオフイリン−７−酢酸を添加
し、３５℃でＮＯ−Ｓｐａ塩基のジクロロメタン溶液を
添加する。反応混合物から１００ｍｌの溶媒を留去し、
これに１００ｍｌのイソプロパノールと３ｍｌの水との
混合物を添加し、そして、熱混合物を濾過し、１０℃に
冷却し、２時間結晶化させる。結晶を濾過し、１００ｍ
ｌの９５％アセトンで洗浄し、そして、乾燥させる。か
ようにして、５２．５ｇの目的化合物が８３％の収率で
黄白色結晶の形態で得られる。例１に記載の方法によっ
て生成物はデポゲン．Ｈ2 Ｏと一致する。
【００１６】例４ １−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テ
オフイリン−７−アセテート（以後、デポゲンと呼ぶ）
の製造 スターラー、温度計およびコンデンサーを備えた２５０
ｍｌの四つ口フラスコ中に、３５ｇの結晶性１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートモノハイドレート、および２０
０ｍｌのエタノールを秤量添加し、混合物を攪拌下で沸
騰するまで加熱する。透明な溶液が形成され、これを濾
過し、熱濾液を冷却させる。２３．１ｇの目的化合物が
９５％の収率で黄白色繊維状生成物として沈殿する。ｍ
ｐ．：１５２〜１５４℃。元素分析およびＩＲ−スペク
トルの比較によって、生成物はデポゲンと同一であり、
純度９９．５％である。
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テ
オフイリン−７−アセテート（以後、デポゲンと呼ぶ）
の製造 スターラー、温度計およびコンデンサーを備えた２５０
ｍｌの四つ口フラスコ中に、３５ｇの結晶性１−
（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエ
トキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフ
イリン−７−アセテートモノハイドレート、および２０
０ｍｌのエタノールを秤量添加し、混合物を攪拌下で沸
騰するまで加熱する。透明な溶液が形成され、これを濾
過し、熱濾液を冷却させる。２３．１ｇの目的化合物が
９５％の収率で黄白色繊維状生成物として沈殿する。ｍ
ｐ．：１５２〜１５４℃。元素分析およびＩＲ−スペク
トルの比較によって、生成物はデポゲンと同一であり、
純度９９．５％である。
【００１７】例５ １−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）−６，７−
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テ
オフイリン−７−アセテートの製造 スターラーを備えた２５０ｍｌの四つ口フラスコに攪拌
しながら、２５ｇの１−（３′，４′−ジエトキシ−ベ
ンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イ
ソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテートモノハ
イドレートおよび２５０ｍｌの無水アセトンを秤量添加
する。反応混合物を室温で５時間攪拌する。結晶性生成
物は、ゆるい黄白色濃厚物質に変る、これを濾過し、各
２０ｍｌのアセトンで２回洗浄し、そして、乾燥させ
る。かようにして、２３．５ｇの目的化合物が９６．５
％の収率で得られる。ｍｐ．：１５２〜１５４℃。生成
物は例４によって製造した物質と同一である。
ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリニウム−テ
オフイリン−７−アセテートの製造 スターラーを備えた２５０ｍｌの四つ口フラスコに攪拌
しながら、２５ｇの１−（３′，４′−ジエトキシ−ベ
ンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イ
ソキノリニウム−テオフイリン−７−アセテートモノハ
イドレートおよび２５０ｍｌの無水アセトンを秤量添加
する。反応混合物を室温で５時間攪拌する。結晶性生成
物は、ゆるい黄白色濃厚物質に変る、これを濾過し、各
２０ｍｌのアセトンで２回洗浄し、そして、乾燥させ
る。かようにして、２３．５ｇの目的化合物が９６．５
％の収率で得られる。ｍｐ．：１５２〜１５４℃。生成
物は例４によって製造した物質と同一である。
【００１８】例６ デポゲン．Ｈ2 Ｏ 水８０ｍｌ、炭酸ナトリウム１１．６ｇ（０．１１モ
ル）及び酢酸エチル８０ｍｌの混合物に、温度４０℃で
Ｎａ−Ｓｐａ酢酸塩４３．４ｇ（０．１モル）を加え
る。この反応混合物を溶解するまで攪拌する。この層を
分離し、水層は２０＋１０ｍｌの酢酸エチルとともに振
とうする。化合した有機層を、酢酸エチル１２０ｍｌ、
水４５ｍｌ及びテオフイリン−７−酢酸２２．６ｇ
（０．０９５モル）のサスペンションに温度４５〜５０
℃で加える。この反応混合物を１時間おだやかに還流
し、熱濾過する。濾液を温度０℃の酢酸エチル５００ｍ
ｌに加える。結晶化の後、反応混合物を濾過し、９５％
酢酸エチル水溶液５０ｍｌで２回洗浄し、乾燥する。か
ようにして、５９．５ｇ（９１％）の黄白色結晶物質を
得る。この物質は表−の生成物である。
ル）及び酢酸エチル８０ｍｌの混合物に、温度４０℃で
Ｎａ−Ｓｐａ酢酸塩４３．４ｇ（０．１モル）を加え
る。この反応混合物を溶解するまで攪拌する。この層を
分離し、水層は２０＋１０ｍｌの酢酸エチルとともに振
とうする。化合した有機層を、酢酸エチル１２０ｍｌ、
水４５ｍｌ及びテオフイリン−７−酢酸２２．６ｇ
（０．０９５モル）のサスペンションに温度４５〜５０
℃で加える。この反応混合物を１時間おだやかに還流
し、熱濾過する。濾液を温度０℃の酢酸エチル５００ｍ
ｌに加える。結晶化の後、反応混合物を濾過し、９５％
酢酸エチル水溶液５０ｍｌで２回洗浄し、乾燥する。か
ようにして、５９．５ｇ（９１％）の黄白色結晶物質を
得る。この物質は表−の生成物である。
【００１９】例７ デポゲン．Ｈ2 Ｏ アセトン２２０ｍｌ、水４５ｍｌ及びＮａ−Ｓｐａ酢酸
塩４３．４ｇ（０．１モル）を混合し４０〜４５℃に加
熱する。テオフイリン−７−酢酸ナトリウム塩２４．７
ｇ（０．０９５モル）をこの反応混合物中に攪拌下に加
え、この混合物を１時間還流し、熱濾過する。濾液を温
度０℃のアセトン５００ｍｌに加え、反応混合物を結晶
化し、濾過しそして９５％アセトン水溶液５０ｍｌで２
回洗浄して乾燥する。かようにして、６０ｇ（９２％）
の黄白色結晶物質を得る。この物質は表題の生成物であ
る。
塩４３．４ｇ（０．１モル）を混合し４０〜４５℃に加
熱する。テオフイリン−７−酢酸ナトリウム塩２４．７
ｇ（０．０９５モル）をこの反応混合物中に攪拌下に加
え、この混合物を１時間還流し、熱濾過する。濾液を温
度０℃のアセトン５００ｍｌに加え、反応混合物を結晶
化し、濾過しそして９５％アセトン水溶液５０ｍｌで２
回洗浄して乾燥する。かようにして、６０ｇ（９２％）
の黄白色結晶物質を得る。この物質は表題の生成物であ
る。
【００２０】例８ デポゲン デポゲン．Ｈ2 Ｏ６５．３ｇ（０．１モル）を、８０℃
不活性ガス中５０Ｈｇｍｍ圧力で８時間乾燥する。かよ
うにして、６３ｇ（９９．２％）の黄色結晶物質を得
る。この物質は表題の生成物である。
不活性ガス中５０Ｈｇｍｍ圧力で８時間乾燥する。かよ
うにして、６３ｇ（９９．２％）の黄色結晶物質を得
る。この物質は表題の生成物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラヨス ナギイ ハンガリア国スゼンテンドレ，バサルヘル イ ケイ．テル，16 (72)発明者 タマス カレイ ハンガリア国ブダペスト，ゲツプマダル ユー．，16
Claims (3)
- 【請求項１】 純度約９９．５％の１−（３′，４′−
ジエトキシ−ベンジル）−６，７−ジエトキシ−３，４
−ジヒドロ−イソキノリニウム−テオフイリン−７−ア
セテートの製造方法において、水および１種以上の有機
溶剤の存在下で、１−（３′，４′−ジエトキシ−ベン
ジル）−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソ
キノリンとテオフイリン−７−酢酸とを反応させ、つい
で生成した１−（３′，４′−ジエトキシ−ベンジル）
−６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ニウム−テオフイリン−７−アセテートモノハイドレー
トを脱水することを特徴とする、上記化合物の製造方
法。 - 【請求項２】 熱処理によって脱水を行う、請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】 溶剤で処理することによって脱水を行
う、請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251-3831/85 | 1985-10-03 | ||
| HU853831A HU194179B (en) | 1985-10-03 | 1985-10-03 | Process for production of 1-/3',4'-dietoxi-benzil/-1,6,7-dietoxi-3,4-dihydro-izoquinolinine-teophilin-7-acetate and their new cristallic monohydrate |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61236042A Division JPS62167781A (ja) | 1985-10-03 | 1986-10-03 | イソキノリン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570461A true JPH0570461A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=10965687
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61236042A Granted JPS62167781A (ja) | 1985-10-03 | 1986-10-03 | イソキノリン誘導体およびその製造法 |
| JP4032049A Pending JPH0570461A (ja) | 1985-10-03 | 1992-02-19 | イソキノリン化合物の製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61236042A Granted JPS62167781A (ja) | 1985-10-03 | 1986-10-03 | イソキノリン誘導体およびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820838A (ja) |
| JP (2) | JPS62167781A (ja) |
| DE (1) | DE3633492A1 (ja) |
| GB (1) | GB2181432B (ja) |
| HU (1) | HU194179B (ja) |
| SU (1) | SU1491336A3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT60926A (en) | 1991-04-12 | 1992-11-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition suitable for reducing or preventing increased thrombocyte-aggregation capability |
| JP3276762B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2002-04-22 | 日本臓器製薬株式会社 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
| GB2484843A (en) * | 2009-10-15 | 2012-04-25 | Johnson Matthey Plc | Polymorphs of Bromfenac sodium |
| JP6705893B2 (ja) * | 2015-06-12 | 2020-06-03 | ポリクリスタリン・ソチエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータＰｏｌｙＣｒｙｓｔａｌＬｉｎｅ Ｓ．ｒ．ｌ． | ミノドロン酸の新たな結晶形 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE968534C (de) * | 1952-11-25 | 1958-02-27 | Chemiewerk Homburg Ag | Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Pulvern, Tabletten und waessrigen Loesungen schwerloeslicher Salze des 1-(3, 4-Dimethoxybenzyl)-6, 7-dimethoxyisochinolinsoder 1-Benzyl-3-aethyl-6, 7-dimethoxyisochinolins |
| HU167246B (ja) * | 1973-01-25 | 1975-09-27 | ||
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
-
1985
- 1985-10-03 HU HU853831A patent/HU194179B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-26 US US06/912,997 patent/US4820838A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 SU SU864028267A patent/SU1491336A3/ru active
- 1986-10-02 DE DE19863633492 patent/DE3633492A1/de not_active Withdrawn
- 1986-10-02 GB GB8623703A patent/GB2181432B/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 JP JP61236042A patent/JPS62167781A/ja active Granted
-
1992
- 1992-02-19 JP JP4032049A patent/JPH0570461A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2181432B (en) | 1990-02-28 |
| GB2181432A (en) | 1987-04-23 |
| HU194179B (en) | 1988-01-28 |
| US4820838A (en) | 1989-04-11 |
| JPH055833B2 (ja) | 1993-01-25 |
| SU1491336A3 (ru) | 1989-06-30 |
| HUT42449A (en) | 1987-07-28 |
| JPS62167781A (ja) | 1987-07-24 |
| GB8623703D0 (en) | 1986-11-05 |
| DE3633492A1 (de) | 1987-04-09 |
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