JPS58177993A - 抗アレルギ−剤として有用な新規キノリン及び関連化合物類 - Google Patents
抗アレルギ−剤として有用な新規キノリン及び関連化合物類Info
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- JPS58177993A JPS58177993A JP58051738A JP5173883A JPS58177993A JP S58177993 A JPS58177993 A JP S58177993A JP 58051738 A JP58051738 A JP 58051738A JP 5173883 A JP5173883 A JP 5173883A JP S58177993 A JPS58177993 A JP S58177993A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ギンリン化合物類及び対応するｉ、２−；
１．８−；及び１，４−ベンゾジアジンに関する。新規
キノリン類は、 Ｒ８及びＲ２が独立的に水素、低級アルキル、ハロ、ト
リフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級
アシルアミノ、シアノ、アリール、アリール／低級アル
キレン、ニトロ、低級アルキニル（ａｌｋ１１％’Ｉ
Ｌ ）、 低級アルケニル、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル
、カルボニル、低級アルコキシ。
１．８−；及び１，４−ベンゾジアジンに関する。新規
キノリン類は、 Ｒ８及びＲ２が独立的に水素、低級アルキル、ハロ、ト
リフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級
アシルアミノ、シアノ、アリール、アリール／低級アル
キレン、ニトロ、低級アルキニル（ａｌｋ１１％’Ｉ
Ｌ ）、 低級アルケニル、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル
、カルボニル、低級アルコキシ。
低級アルカノイル又は低級アルケノイルであり、Ｙが酸
素、硫黄、窒素又はＲ，Ｎ （但しＲ３は水素、低級ア
ルキル。
素、硫黄、窒素又はＲ，Ｎ （但しＲ３は水素、低級ア
ルキル。
アルケニル、アルキニル、アリール、アルアルキル、ア
シル、アミノアルキル、硫黄又はカルボキシアルキルで
ある）Ｚが酸素、硫黄又は窒素であり、Ｘがシアノ、カ
ルノ（ルコキシル、カルボキシル、ホルミルオキシミノ
、テトラゾリル カルバルコキシアルキル又はカルボキ
シアルキルであり、乳がＯ又は１である次の一般式 を有するもの及びその塩類である。
シル、アミノアルキル、硫黄又はカルボキシアルキルで
ある）Ｚが酸素、硫黄又は窒素であり、Ｘがシアノ、カ
ルノ（ルコキシル、カルボキシル、ホルミルオキシミノ
、テトラゾリル カルバルコキシアルキル又はカルボキ
シアルキルであり、乳がＯ又は１である次の一般式 を有するもの及びその塩類である。
包括概念において本発明は、 式Ｉのキノリン誘導体類
及び対応するベンゾジアジン化合物類を包含する。此の
広義の群の中で、その性質に依って、あるサブグループ
が他よりも好ましい。此等の化合物は医薬として、特に
喘息の治療に対して、及び／又は医薬として有用な化合
物の合成の中間体として有用性を有する。
及び対応するベンゾジアジン化合物類を包含する。此の
広義の群の中で、その性質に依って、あるサブグループ
が他よりも好ましい。此等の化合物は医薬として、特に
喘息の治療に対して、及び／又は医薬として有用な化合
物の合成の中間体として有用性を有する。
好ましい化合物類では、Ｚは窒素、Ｒ１は水素、約１〜
５個の炭素原子のアルキルアミノアルキル又はカルボキ
シアルキルで且つｍはゼロである。Ｙが窒素である時は
Ｚが窒素である事；Ｚが硫黄である時はＹが窒素である
事；及びＺが窒素である時はＹが酸素、硫黄又はＲ，Ｎ
で銘事：が好ましい。
５個の炭素原子のアルキルアミノアルキル又はカルボキ
シアルキルで且つｍはゼロである。Ｙが窒素である時は
Ｚが窒素である事；Ｚが硫黄である時はＹが窒素である
事；及びＺが窒素である時はＹが酸素、硫黄又はＲ，Ｎ
で銘事：が好ましい。
最も好ましい化合物類では、２が窒素で且っＹが酸素で
ある。好筐しさの程度のやや少い化合物類では％Ｚが酸
素で且つＹが窒素である。
ある。好筐しさの程度のやや少い化合物類では％Ｚが酸
素で且つＹが窒素である。
Ｘがアルキル基を含む時は％ ｌから５個の炭素原子を
有するアルキルである事が好ましい。好ましいＸ基はカ
ルボキシ基を含むそれ等であり、さらに好ましいのはｆ
ｊｉＫ直結したカルボキシ基である。此等の基には
−（ＣＨｔ ） ａ ＣＯＲ＜ の一般式を持つものが含まれ、ただしａはゼロ父は１．
好ましくはｌで且つＲ４は水素、又は好ましくは１〜１
２個の炭素原子を有する。さらに好ましくは１〜５個の
炭素原子を有する低級アルキル基、又はアルコキシ又は
アミノ基で置換されたアルキル基である。Ｒ４は父金属
又は有機陽イオンとなることが可能で、好ましくはアル
カリ金属陽イオンである。
有するアルキルである事が好ましい。好ましいＸ基はカ
ルボキシ基を含むそれ等であり、さらに好ましいのはｆ
ｊｉＫ直結したカルボキシ基である。此等の基には
−（ＣＨｔ ） ａ ＣＯＲ＜ の一般式を持つものが含まれ、ただしａはゼロ父は１．
好ましくはｌで且つＲ４は水素、又は好ましくは１〜１
２個の炭素原子を有する。さらに好ましくは１〜５個の
炭素原子を有する低級アルキル基、又はアルコキシ又は
アミノ基で置換されたアルキル基である。Ｒ４は父金属
又は有機陽イオンとなることが可能で、好ましくはアル
カリ金属陽イオンである。
ＲＩ 父はＲ１の置換基の一個以上がそれぞれの核上に
あることも可能である。Ｒ８が水素、 Ｃｒ Ｃｔア
ルキル特にメチル又はエチル、ハロ特罠塩素又は臭素、
トリフルオロメチル又はベンジルである事が好ましい。
あることも可能である。Ｒ８が水素、 Ｃｒ Ｃｔア
ルキル特にメチル又はエチル、ハロ特罠塩素又は臭素、
トリフルオロメチル又はベンジルである事が好ましい。
Ｒ８が水素である事が最も好ましい。Ｒユが水素、ＣＩ
−Ｃ，アルキル、ハロ、特（クロロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、Ｃ，−Ｃ。
−Ｃ，アルキル、ハロ、特（クロロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、Ｃ，−Ｃ。
アルキルアミノ又はアシルアミノである事が好ましい。
Ｒ１が５の位置にある事が最も好ましい。
好ましい化合物類にはキノリン壊構造が存在するものが
含まれる。既に本明細書中に示した如く１本発明は対応
するベンゾジアジン類、即ち１．２−及び１．８−ベン
ゾジアジンと共にｎ式で示−ｊｌ、＋−ベンゾジアジン
も包含する。
含まれる。既に本明細書中に示した如く１本発明は対応
するベンゾジアジン類、即ち１．２−及び１．８−ベン
ゾジアジンと共にｎ式で示−ｊｌ、＋−ベンゾジアジン
も包含する。
本発明は好ましいキノリン化合物類を使用して説明した
が、上の説明がベンゾジアジン類（も適用される。事は
当業者にとって自明のことである。
が、上の説明がベンゾジアジン類（も適用される。事は
当業者にとって自明のことである。
本発明のキノリン化合物類は、一般罠は、下記の化合物
類の反応により、所望の複素環を生成する縮合条件下で
調製される。
類の反応により、所望の複素環を生成する縮合条件下で
調製される。
２
但し、Ｒ，、Ｘ、 Ｙ、 Ｚ及びＲ，は前述のとおりの
定義で。
定義で。
ｎ！＝１（但しＹ又はＺがＮの時はｎ−２）で且つＲ＝
ＹＣＨ）ｎ及びＺ（Ｈ）ｎと縮合して先述の複素環を形
成可能な二又は三官能性基、た乏えげトリフ１０メチル
、トルアルコキシメチル、又はホルミルオキシミノであ
る。
ＹＣＨ）ｎ及びＺ（Ｈ）ｎと縮合して先述の複素環を形
成可能な二又は三官能性基、た乏えげトリフ１０メチル
、トルアルコキシメチル、又はホルミルオキシミノであ
る。
ＺがＮで且つＹがＯ，Ｓ又はＲＡＮである本発明の新規
キノリン化合物類の調製のだめの典型的な方法は矢のと
おりである。
キノリン化合物類の調製のだめの典型的な方法は矢のと
おりである。
ぬ
この説明でＸはカルボメトキシであるがＸは如何なる基
を代表してもよい。
を代表してもよい。
本発明の新規化合物類、Ｘが環に結び付いたカルボニル
しい方法には、Ｒ−Ｃ＝ＮＯＨと選択された７−アミノ
−８−ヒドロキシキノリンとの縮合により対応する２−
ホルミルオキシミノ−１，８−オキサゾロ−Ｃ４，５４
）ギノリンを製造する方法があり、この生成物から対応
するシアノ化合物をオキシミノ化合物の脱水によって製
造可能であり、またこのシアン化合物は次いで公知の加
水分解又はアルコーリシス反応によりカルボキシ又はカ
ルバルコキシ化合物に変更可能である。オキシムとの縮
合は通常、反応溶媒中で、必須ではないが好ましくは酢
酸の塩、例えば酢酸ナトリウムの様な有機カルボン酸の
アルカリ金属塩の如き塩基触媒の存在下で、実施する。
しい方法には、Ｒ−Ｃ＝ＮＯＨと選択された７−アミノ
−８−ヒドロキシキノリンとの縮合により対応する２−
ホルミルオキシミノ−１，８−オキサゾロ−Ｃ４，５４
）ギノリンを製造する方法があり、この生成物から対応
するシアノ化合物をオキシミノ化合物の脱水によって製
造可能であり、またこのシアン化合物は次いで公知の加
水分解又はアルコーリシス反応によりカルボキシ又はカ
ルバルコキシ化合物に変更可能である。オキシムとの縮
合は通常、反応溶媒中で、必須ではないが好ましくは酢
酸の塩、例えば酢酸ナトリウムの様な有機カルボン酸の
アルカリ金属塩の如き塩基触媒の存在下で、実施する。
室温より高い温度の使用は反応時間短縮に有効であるだ
けで、０℃乃至１５０℃の温度が使用可能である。
けで、０℃乃至１５０℃の温度が使用可能である。
ｎ ＝ １の化合物類、即ちＮ−オキシド類は％−００
対応する化合物類と過酸化物又は等価の過酸類との反応
により生成可能である。従って反応には過酸化水素、過
安息香酸、過酢酸及び通常比の目的に使用される他の過
酸化物類が有効である。一般に、Ｎ−オキシドの生成は
室温かそれより低い例えば０℃迄の温度で実施する。便
宜上、出発化合物類は適当な反応溶媒・に溶解してもよ
い。当量の過酸化物しか必要でないが、通常完結を確か
にするために過剰罠使用する。
対応する化合物類と過酸化物又は等価の過酸類との反応
により生成可能である。従って反応には過酸化水素、過
安息香酸、過酢酸及び通常比の目的に使用される他の過
酸化物類が有効である。一般に、Ｎ−オキシドの生成は
室温かそれより低い例えば０℃迄の温度で実施する。便
宜上、出発化合物類は適当な反応溶媒・に溶解してもよ
い。当量の過酸化物しか必要でないが、通常完結を確か
にするために過剰罠使用する。
本発明の調製方法に使用する溶媒はジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド及び類似溶媒の様な有機のｇｌＩ製プロセスで通
常使用される物であれば何でも良い。溶剤類は必ずしも
常に必要ではない。何故ならば弐ｍの化合物と式■の化
合物との縮合は、好ましくは室温以上約１５０℃迄Ｏ１
及び好ましくは約５０＠乃至約１２５℃の反応温度を用
いて、溶媒無しで単に反応物質の混合に依り実施可能で
ある。
ヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド及び類似溶媒の様な有機のｇｌＩ製プロセスで通
常使用される物であれば何でも良い。溶剤類は必ずしも
常に必要ではない。何故ならば弐ｍの化合物と式■の化
合物との縮合は、好ましくは室温以上約１５０℃迄Ｏ１
及び好ましくは約５０＠乃至約１２５℃の反応温度を用
いて、溶媒無しで単に反応物質の混合に依り実施可能で
ある。
本発明は以下の実施例中でさらに詳細に具体的に説明さ
れるが、此等の実施例は具体的説明例として開示するも
のであり、発明の内容を制限する意図は有していない。
れるが、此等の実施例は具体的説明例として開示するも
のであり、発明の内容を制限する意図は有していない。
０℃の硫酸（５００ｄ）中の５−クロロ−８−ヒドロキ
シキノリ７ （９０，０、ｒ、 ０．５ ｍｏｅ）
Ｆ）溶液に、温度が２℃を越さない様な速度で９〇−硝
酸（０，６ｍｏｂ）を添加した。
シキノリ７ （９０，０、ｒ、 ０．５ ｍｏｅ）
Ｆ）溶液に、温度が２℃を越さない様な速度で９〇−硝
酸（０，６ｍｏｂ）を添加した。
清澄溶液を１時間０℃で撹拌し、ついで徐々に室温にま
で温めた。混合物を氷（２ｐ）中に注ぎ且つ一晩撹拌し
た。
で温めた。混合物を氷（２ｐ）中に注ぎ且つ一晩撹拌し
た。
黄色法でんを濾過し、水洗し乾燥した。黄色ケーキはメ
チルエチルケトンから結晶化したところ８５．０ ｇ（
７６−収率）の固体を与えた。融点１９２〜１９４℃。
チルエチルケトンから結晶化したところ８５．０ ｇ（
７６−収率）の固体を与えた。融点１９２〜１９４℃。
メタノールと水との１：１の混合物（２，５Ｉり中の５
−クロロ−７−ニトロ−８−ヒドロキシキノリン（８５
，０ｇ、０．８８ ＷＬｏｌり懸濁液（亜ニチオン酸ナ
トリウム（８４０ｇｈ２、Ｏｍｏｌ）を添加した。若干
発熱的な反応を窒素下で一晩撹拌した。黄色固体をＦ別
、水洗し、エタノールから結晶化して固体５２ｇ（７０
％収率）を得た。融点１６２〜１６４℃。
−クロロ−７−ニトロ−８−ヒドロキシキノリン（８５
，０ｇ、０．８８ ＷＬｏｌり懸濁液（亜ニチオン酸ナ
トリウム（８４０ｇｈ２、Ｏｍｏｌ）を添加した。若干
発熱的な反応を窒素下で一晩撹拌した。黄色固体をＦ別
、水洗し、エタノールから結晶化して固体５２ｇ（７０
％収率）を得た。融点１６２〜１６４℃。
５−クロロ−７−アミノ−８−ヒドロキシキノリン（６
９Ｂ ０．８ ｓｒｒＬｏｇ）及びメチルトリメトキシ
アセテート（１６，８ｇ、 １２Ｂ、２ｖＰＬｒＦＬ
ｏ＃）の混合物を一晩１００℃で加熱した。反応物を水
浴中で冷却し、Ｐ遇し丸洗でんをアセトン（２５０１！
Ｊ）に溶解した。得られた溶液を還流しつつ木炭で処理
し、シリカゲル及びセライトの充填物でｐ遇し、少し濃
縮した。濾過及び乾燥して生成した結晶は４．１ｆ（５
１９Ｇ収率）の固体を与えた。融点２１７〜２１８℃。
９Ｂ ０．８ ｓｒｒＬｏｇ）及びメチルトリメトキシ
アセテート（１６，８ｇ、 １２Ｂ、２ｖＰＬｒＦＬ
ｏ＃）の混合物を一晩１００℃で加熱した。反応物を水
浴中で冷却し、Ｐ遇し丸洗でんをアセトン（２５０１！
Ｊ）に溶解した。得られた溶液を還流しつつ木炭で処理
し、シリカゲル及びセライトの充填物でｐ遇し、少し濃
縮した。濾過及び乾燥して生成した結晶は４．１ｆ（５
１９Ｇ収率）の固体を与えた。融点２１７〜２１８℃。
実施例２
オキシムを形成すべき当量のヒドロキシルアミンを含ん
だ水（１圓）中の抱水クロラール（１，７ｆ 、 １０
℃ｗｎｏ ｌ ）の溶液を３時間６０℃で加熱した。次
に５−クロロ−７−アミノ−８−ヒト０キー／−’！−
／す７ＣＯ，９ｆ 、 ４．６ｍｍｏｌ ）のＩＭＦＣ
ｌＯ＋ｄ）溶液を添加した。此の混合物に２時間かけて
酢酸ナトリウム（３，２Ｆ 、４０ｇｒＬｍｅ ｌ ）
ｔ−少し宛添加した。反応物を更に補足的な時間６０
℃に加熱した。真空中で溶媒を除去した。残留物質を水
で磨砕し、濾過し、乾燥した。固体をアセトンに溶解し
、木炭で処理し、セライト及びシリカゲルの充填物で濾
過した。溶剤を除去して所望の生成物を得た。融点２２
０℃〜ｄｅｃ。
だ水（１圓）中の抱水クロラール（１，７ｆ 、 １０
℃ｗｎｏ ｌ ）の溶液を３時間６０℃で加熱した。次
に５−クロロ−７−アミノ−８−ヒト０キー／−’！−
／す７ＣＯ，９ｆ 、 ４．６ｍｍｏｌ ）のＩＭＦＣ
ｌＯ＋ｄ）溶液を添加した。此の混合物に２時間かけて
酢酸ナトリウム（３，２Ｆ 、４０ｇｒＬｍｅ ｌ ）
ｔ−少し宛添加した。反応物を更に補足的な時間６０
℃に加熱した。真空中で溶媒を除去した。残留物質を水
で磨砕し、濾過し、乾燥した。固体をアセトンに溶解し
、木炭で処理し、セライト及びシリカゲルの充填物で濾
過した。溶剤を除去して所望の生成物を得た。融点２２
０℃〜ｄｅｃ。
トルエン（８００１１１７）中の２−ホルミルオキシミ
ノ−５−クロロ−１，８−オキサゾロ−（４，５−Ａ）
キノリン（０，７ｇ、２．８ｍｒｎｏｅ）の懸濁液をチ
オニルクロライド（０，８１１７）で処理し、１時間還
流した。反応物をＦ遇し、濃縮した。残留物質をアセト
ンに溶解し、シリカゲル及びセライトの充填物で濾過し
た。溶媒除去により所望の生成物を得た。融点２１４〜
２１５℃。
ノ−５−クロロ−１，８−オキサゾロ−（４，５−Ａ）
キノリン（０，７ｇ、２．８ｍｒｎｏｅ）の懸濁液をチ
オニルクロライド（０，８１１７）で処理し、１時間還
流した。反応物をＦ遇し、濃縮した。残留物質をアセト
ンに溶解し、シリカゲル及びセライトの充填物で濾過し
た。溶媒除去により所望の生成物を得た。融点２１４〜
２１５℃。
１００−のメタノール中の５１の２−シアノ−５−クロ
ロ−１，８−オキサゾロ−（４，５−／＆Ｊキノリンの
溶液を０℃に冷却し、且つ乾燥ＨＣｌ１１時間溶液中に
泡立て通過させた。次（溶液を２４時間、０℃（保った
後、室温Ｋまで温まらせた。真空中で溶媒を除去し、且
つ残渣をアセトンに溶解し、シリカゲル及びセライトの
充填物で濾過した。溶媒を除去し所望の生成物を得た。
ロ−１，８−オキサゾロ−（４，５−／＆Ｊキノリンの
溶液を０℃に冷却し、且つ乾燥ＨＣｌ１１時間溶液中に
泡立て通過させた。次（溶液を２４時間、０℃（保った
後、室温Ｋまで温まらせた。真空中で溶媒を除去し、且
つ残渣をアセトンに溶解し、シリカゲル及びセライトの
充填物で濾過した。溶媒を除去し所望の生成物を得た。
融点２１４〜２１５℃。
実施例３〜４
’Ｉ−１ミ／−７−クロロー８−ヒドロキシキノリン及
び適切なオルトエステル類又はイミデート類（１ｍ１ｄ
ａｔｅｓ）を使用した上記類似の方法で以下の化合物を
合成した。
び適切なオルトエステル類又はイミデート類（１ｍ１ｄ
ａｔｅｓ）を使用した上記類似の方法で以下の化合物を
合成した。
３．５−クロロ−１，８−オキサゾロ−（４，５−／Ｌ
）キ／１７２−酢酸、エチルエステル。融点１１８〜１
２１℃。
）キ／１７２−酢酸、エチルエステル。融点１１８〜１
２１℃。
４．２−カルボエトキシ−５−クロロ−１，８−オキサ
ゾロ−〔４，５−ｈ３キノリン。融点１５０〜１５２℃
。
ゾロ−〔４，５−ｈ３キノリン。融点１５０〜１５２℃
。
実施例５〜１８
上記の方法により適当なアミノキノリン類及びイミデー
ト類又はオルトエステル類から以下の化合物が合成出来
友。
ト類又はオルトエステル類から以下の化合物が合成出来
友。
５．８−メチル−２−カルボメトキシ−１，８−オキサ
ゾロ−Ｃ４，５−ｈＪ−キノリン。
ゾロ−Ｃ４，５−ｈＪ−キノリン。
６．５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−カルボメト
キシ−１，８−オキサゾロ−〔４，５−に〕キノリン。
キシ−１，８−オキサゾロ−〔４，５−に〕キノリン。
７．２−カルボエトキシ−１，８−オキサゾロ−〔４，
５−Ａ）キノリン。
５−Ａ）キノリン。
８．８−トリフルオロメチル−２−カルボメトキシ−１
，３−オキサゾロ−（４，５４）キノリン。
，３−オキサゾロ−（４，５４）キノリン。
９．５−シアノ−１，８−オキサゾロ−〔４，５−ん」
キノリン−２−プロパノイック酸、メチルエステル。
キノリン−２−プロパノイック酸、メチルエステル。
１０、 ５−ブロモ−２−（５−テトラゾリル）−ｉ、
ａ−オキサゾロ−（４，５４）キノリン。
ａ−オキサゾロ−（４，５４）キノリン。
■、５−メチルー２−カルポイントキシ−１，８−オキ
サゾロ−（４，５４）キノリン。
サゾロ−（４，５４）キノリン。
１；１．２−カルボキシ−５−トリフルオロメチル−１
，８−オキサゾロ−［４，５−ＡＪキノリン エトキシ
エチルエステル。
，８−オキサゾロ−［４，５−ＡＪキノリン エトキシ
エチルエステル。
１＆２−カルボキシ−５−ニトロ−１，８−オキサゾロ
−（４，５−Ａ）キノリ、ン ジエチルアミノエチル
エステル。
−（４，５−Ａ）キノリ、ン ジエチルアミノエチル
エステル。
実施例１４
水（ｌＱＱｗｊ）中の２−カルボエトキシ−５−クロロ
−１，３−オキサゾロ−〔４，５−に〕キノリン（１，
５ｇ）の懸濁液をｌＮ ＮａＯＨ１６，８１ｄで処理し
た。１０分抜水相をクロロホルムで抽出した。次に水相
を飽和塩化アンモニウムで処理し、自沈を生成させた。
−１，３−オキサゾロ−〔４，５−に〕キノリン（１，
５ｇ）の懸濁液をｌＮ ＮａＯＨ１６，８１ｄで処理し
た。１０分抜水相をクロロホルムで抽出した。次に水相
を飽和塩化アンモニウムで処理し、自沈を生成させた。
Ｆ液を真空中で濃縮し０．９ｇの固体を得た。融点２１
２〜２１６“Ｃ０それを水（５９Ｍｔ）に懸濁し水酸化
ナトリウムの１当量で処理して親液性にし０．９１の生
成物を得た。融点２００℃〜ｄｅｃ０実施例１５ 適切な塩幕を使用した上記類似の方法で次の塩を調製し
た。
２〜２１６“Ｃ０それを水（５９Ｍｔ）に懸濁し水酸化
ナトリウムの１当量で処理して親液性にし０．９１の生
成物を得た。融点２００℃〜ｄｅｃ０実施例１５ 適切な塩幕を使用した上記類似の方法で次の塩を調製し
た。
５−クロロ−１，８−オキサゾロ−Ｃ４，５−ｈ）キノ
リン−２−カルボキシレート、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩。
リン−２−カルボキシレート、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩。
融点９０℃〜ｄ ｅ ｃ 。
１００ＩＩｊのＤＭＦ中の５９の２−シアノ−５−クロ
ロ−１，８−オキサゾロ−（４，５−ｈＪキノリン、１
．０ｇのアジ化ナトリウム％ ２ｇの塩化アンモニウム
の混合物を１２０℃で８時間加熱しも反応混合物を水中
に注ぎ稀ＨＣ１！で酸性とし、生成物を濾過し且つ内結
晶した。
ロ−１，８−オキサゾロ−（４，５−ｈＪキノリン、１
．０ｇのアジ化ナトリウム％ ２ｇの塩化アンモニウム
の混合物を１２０℃で８時間加熱しも反応混合物を水中
に注ぎ稀ＨＣ１！で酸性とし、生成物を濾過し且つ内結
晶した。
実施例１７
本発明の範囲内に含まれＲｔ、 Ｅｘ及びＸが特許請求
の範囲の定義に該当する以下の化合物をも包含する化合
物類の製造が可能である。
の範囲の定義に該当する以下の化合物をも包含する化合
物類の製造が可能である。
Ｃ）オキサゾロ−［５，４−ｈ３キノリン類例えば２−
カルボメトキシ−１，８−オキサゾロ−（５，４４）キ
ノリン。
カルボメトキシ−１，８−オキサゾロ−（５，４４）キ
ノリン。
（Ｂ）イミダゾ−（４，５４）キノリン類例えば２−カ
ルボメトキシ−１，８−イミダゾ−〔４゜５−ｈ〕キノ
リン。
ルボメトキシ−１，８−イミダゾ−〔４゜５−ｈ〕キノ
リン。
（Ｃ）チアゾロ−（４，５−Ａ）キノリン類例えば２−
カルボメトキシ−１，８−チアゾロ−〔４゜５−ｈ］キ
ノリン及び２−カルボメトキシ−１，８−チアゾロ−（
４，６−ｈ〕キノリン−Ｎ−オキシド。
カルボメトキシ−１，８−チアゾロ−〔４゜５−ｈ］キ
ノリン及び２−カルボメトキシ−１，８−チアゾロ−（
４，６−ｈ〕キノリン−Ｎ−オキシド。
（Ｉ））チアゾロ−〔５，４〜ｈ〕キノリン類例えば２
−カルボメトキシ−１，８〜チアゾロ−〔４゜５−ｈ〕
キノリン。
−カルボメトキシ−１，８〜チアゾロ−〔４゜５−ｈ〕
キノリン。
（荀 オキサゾロ−Ｃ４，５−ｈＪキノリン類例えば
、２−カルボメトキシ−５−クロロ−１，８−オキサゾ
ロ−Ｃ４，５−ｈ〕キノリン−Ｎ−オキシド及び２−ホ
ルミルオキシミノ−５−クロロ−１，８−オキサゾロ〜
（４，５４Ｊキノリン。
、２−カルボメトキシ−５−クロロ−１，８−オキサゾ
ロ−Ｃ４，５−ｈ〕キノリン−Ｎ−オキシド及び２−ホ
ルミルオキシミノ−５−クロロ−１，８−オキサゾロ〜
（４，５４Ｊキノリン。
本発明の化合物類は人類のアレルギー性疾患の生体外及
び生体内モデルとして適切なものと認められている以下
の方法での試験の結果、抗−アレルギー剤として有効な
ことが判明した。
び生体内モデルとして適切なものと認められている以下
の方法での試験の結果、抗−アレルギー剤として有効な
ことが判明した。
Ａ ＰＣＡ試験
本発明の化合物類は、 Ｉ、ＭｏｔａのＬｉｆｅ ５ｃ
ｉｅｎｃｅｓ第７巻 ４６５”−ジ（１９６８年）及Ｃ
ＦＺ、０ｖａｒｙホカのＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ
５ｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢ
ｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｋｈｄｉｃｉｎｇ第８１巻 ５
８４−ｅ−ジ（１９５２年）に記載されたラットの活性
皮膚過敏性現象スクリー二７ｆ （ｔｈｅ Ｒａｔ Ｐ
ａ５ｔｔｉｖｔｔ ＣｗｔａｎｅｏｕｓＡｎａｐｈｙｌ
ａｘｉｓ（ＰＣＡコＳｃｒｅａｍ）法に従ったスクリー
ニングテストで膨疹の生成抑制に対する強い効力を有し
ている。
ｉｅｎｃｅｓ第７巻 ４６５”−ジ（１９６８年）及Ｃ
ＦＺ、０ｖａｒｙホカのＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ
５ｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢ
ｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｋｈｄｉｃｉｎｇ第８１巻 ５
８４−ｅ−ジ（１９５２年）に記載されたラットの活性
皮膚過敏性現象スクリー二７ｆ （ｔｈｅ Ｒａｔ Ｐ
ａ５ｔｔｉｖｔｔ ＣｗｔａｎｅｏｕｓＡｎａｐｈｙｌ
ａｘｉｓ（ＰＣＡコＳｃｒｅａｍ）法に従ったスクリー
ニングテストで膨疹の生成抑制に対する強い効力を有し
ている。
更に％本発明の化合物類はＥ、ＫｓｓｎｅｒｒほかのＪ
ｏｕｒ間ｔｏｆ Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌｏｇ’！
ａｎｄ Ｅｚｐｅｒｉｒｎｇｎｔａｌ ７’んｅｒ
ａｐ−ｅｕｔｉｅｓ 第１８４巻 ４１ページ（１９
７８年）記載の方法に従った陽性に過敏化されたラット
のマスト細胞（Ｒａｔ Ｍａｓｔ Ｃｅ１ｌｓ）からの
ヒスタミンの放出の抑制剤として強力な活性を有してい
る。
ｏｕｒ間ｔｏｆ Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌｏｇ’！
ａｎｄ Ｅｚｐｅｒｉｒｎｇｎｔａｌ ７’んｅｒ
ａｐ−ｅｕｔｉｅｓ 第１８４巻 ４１ページ（１９
７８年）記載の方法に従った陽性に過敏化されたラット
のマスト細胞（Ｒａｔ Ｍａｓｔ Ｃｅ１ｌｓ）からの
ヒスタミンの放出の抑制剤として強力な活性を有してい
る。
上記の三方法によるスクリーニングによって本発明の化
合物類は強力な抗−アレルギー活性を有し、且つ喘息等
の症状の治療に有効であることが緒められた。
合物類は強力な抗−アレルギー活性を有し、且つ喘息等
の症状の治療に有効であることが緒められた。
８ＭＣ試験ではＩ、。値が１乃至１００μｍであった；
ＰＣＡ試験ではＥＤｓｏ値は１乃至５ ｏｙｓｙ／に９
であった。数値を例示すると、実施例１０Ｃの化合物は
８ＭＣ試験で０．３μｍのｌ５ｏＫを有していたし、Ｐ
ＣＡ試験の腹眸内法及び経口法投薬でそれぞれ０．５１
１９／に９及び１．０η／に９のＥｌ、値を有していた
。実施例４の化合物は８ＭＣ試験でｕ、ｌｐ ｙｎのＩ
ｓｏ値を有していた。また腹腔内投薬でのＰＣＡ試験で
は１０〜／に９で膨疹生成を５９１抑制した。実施例１
４の化合物は８ＭＣ試験で０．１μ扉のＩ、。であった
。また腹腔内投薬のＰＣＡ試験では１０１ｍｇ／Ｉｃ９
で彫疹生成を５１チ抑制した。
ＰＣＡ試験ではＥＤｓｏ値は１乃至５ ｏｙｓｙ／に９
であった。数値を例示すると、実施例１０Ｃの化合物は
８ＭＣ試験で０．３μｍのｌ５ｏＫを有していたし、Ｐ
ＣＡ試験の腹眸内法及び経口法投薬でそれぞれ０．５１
１９／に９及び１．０η／に９のＥｌ、値を有していた
。実施例４の化合物は８ＭＣ試験でｕ、ｌｐ ｙｎのＩ
ｓｏ値を有していた。また腹腔内投薬でのＰＣＡ試験で
は１０〜／に９で膨疹生成を５９１抑制した。実施例１
４の化合物は８ＭＣ試験で０．１μ扉のＩ、。であった
。また腹腔内投薬のＰＣＡ試験では１０１ｍｇ／Ｉｃ９
で彫疹生成を５１チ抑制した。
手続補正書（方式）
％式％
１、事件の表示
昭和５８年特許願第５１７３８号
２、発明の名称
抗アレルギー剤として有用な新却
キノリン及び関連化合物類
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 ユーエスヴイー ファーマシューテイカルコーポ
レーション たたし、門谷Ｖ伸止はないθ
レーション たたし、門谷Ｖ伸止はないθ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式■ １ 〔但し％Ｒ２及びＲ１は独立的に水素、低級アルキル、
−・口、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルア
ミム低級アシルアミノ、クアノ、アリール、アリール／
低級アルキレン、ニトロ、低級アルキニル、低級アルケ
ニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニル、低級７Ａ／コキシカルボニル、カルボニル、低級
アルコキシ、低級アルカノイル又は低級アルケノイルで
あり、Ｙは酸素。 硫黄、窒素又はＲＡＭ （但しＲ，は水素、低級アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルアルキ
ル、アシル、アミノアルキル、硫黄又はカルボキシアル
キルとする）であり、Ｚは酸素、硫黄又は窒素であり、
ｎ＝１（但しＹ又はＺがＮの時はｆＬ；２）である〕で
示される化合物を式■ Ｘ−ＲＴｌｌ 〔但しＸはシアノ、カルバルコギシル、カルボキシル、
ホルミルオキシミノ、テトラゾリル、カルバルコキシア
ルキル又はカルボキシアルキルであり、 Ｒ６；ｔＹ（
Ｈ）ｓ 及ＵＺ（Ｈ）Ｓと縮合して複素環を形成可能な
（トリハロメチル、トリアルコキシメチル、ホルミルオ
キシき）の様な）二又は三官能性基である〕で示される
化合物とを縮合条件下で反応させ、所ｉ１により生成物
を対応するＮ−オキサイド又は塩に変換することを特徴
とする式！ Ｒ７ 〔但しＲ，、Ｒ＊ Ｘ、 Ｙ、及びＺは上記のとおりで
あり、扉は０又は１である〕で示される化合物、そのＮ
−オキサイド又はその塩の製造方法。 ２、得られる化合物がそのケン化により対応した２−カ
ルボキシ化合物を生じた２−カルボアルコキシ化合物で
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、得られる化合物がその脱水により対応した２−シア
ノ化合物を生じる２−ホルミルオキシミノ化合物である
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、該２−シアン化合物が加水分解して２−カルボキシ
化合物となることを特徴とする特許請求の範囲第８項記
載の５、該２−シアノ化合物がアルコーリシスして２−
カルボアルコキシ化合物となることを特徴とする特許請
求の範囲第８項記載の方法。 ６、式 中でＺが酸素であり且つＹが窒素である特許請
求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の方法。 ７、式中でＺが窒素であり且つＹが酸素である特許請求
の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の方法。 ８、式中でＺが硫黄であり且つＹが窒素である特許請求
の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の方法。 ９、式中でＺが窒素であり且つＹが硫黄である特許請求
の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の方法。 辺９式中で隅−０である特許請求の範囲第１項乃至第９
項のいずれかに記載の方法。 几生成物がキノリン化合物である特許請求の範囲第１項
乃至第１０項のいずれか（記載の方法。 Ｌ Ｒ，置換基が５−位置を占める特許請求の範囲第１
項乃至第１１項のいずれかに記載の方法。 １＆処置換基がクロロである特許請求の範囲第１項乃至
第１１項のいずれかに記載の方法。 ｋ生成物が２−カルボメトキシ−５−クロロ−１，８−
オキサゾロ−Ｃ４，５−ｈ３キノリンである特許請求の
範囲第１項乃至第１θ項のいずれかに記載の方法。 瓜生成物が２−カルボキシ−５−クロロ−１，８−オキ
サゾロ−（４，５４）キノリン及びその塩類である特許
請求の範囲第１項乃至第１０項のいずれかに記載の方法
。 抵生成物が２−カルボキシ−５−クロロ−１，８−オキ
サゾロ−〔４，５−五〕キノリンである特許請求の範囲
第１項乃至第１０項のいずれかに記載の方法。 １７、％許請求の範囲第１項乃至第１６項のいずれかく
記載方法により製造した化合物の治療法上の有効量を含
む医薬組成物。 区式Ｘ Ｒ鵞 （但しＲ１及びＲ１は独立的に水素、低級アルキル、ハ
ロ。 トリフルオロメチル、アミノ、低級アルキルアミノ、低
級−ｊシルアミノ、シアノ、アリール、アリール／低級
アルキレン、低級アルキニル、低級アルケニル、ニトロ
、低級アルキルスルフィニル、低級アル中ルスルホニル
、低級アルコキシカルボニル１、カルボニル、低級アル
コキシ、低級アルカノイル又は低級アルケノイルであり
、扉は０又は１であり、 Ｙは酸素、硫黄、窒素又はＲ，Ｎ （但しＲ１は水素、
低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
ルアルキル、アシル、アミノアルキル又はカルボキシア
ルキル）であり。 Ｚは酸素、硫黄又は窒素であり。 Ｘはシアノ、ホルミルオキシミノ、テトラゾリル、カル
バルコキシアルキル、カルボキシアルキル又は、ＣＲｈ
幕が水素、アルキル又はアルコキシ又はアミノ基で置換
されたアルキルである）ｃｏｏ／ｉ！４である〕のキノ
リン化合物及び該キノリン化合物に対応する１、２−；
１．８−；及び１．４−ベンゾジアジン類。 １９、 ｍが０である特許請求の範囲第１８項記載の化
合物。 ２、特許請求の範囲第１８項又は第１９項記載のキノリ
ン化合物。 ２１、Ｚが酸素であり且つＹが窒素である特許請求の範
囲第１８項乃至第２０項のいずれかに記載の化合物。 ２２．２が硫黄であり且つＹが窒素である特許請求の範
囲第１８項乃至第２０項のいずれかに記載の化合物。 ２ａ Ｚが窒素であり且つＹが硫黄である特許請求の範
囲第１８項乃至第２０項のいずれかに記載の化合物。 ２４ Ｚが窒素であり且つＹがＲ，Ｎである特許請求の
範囲第１８項乃至第２０項のいずれかに記載の化合物。 δＸの式が、αが０又は１で、 Ｒ４が水素、アルキル
又はアルコキシ又はアミノ基で置換されたアルキルの１ ＣＣＨｔ）ａ Ｃ−ＯＲａ である特許請求の範囲第１８項乃至第２４項のいずれか
に記載の化合物。 ２６８！が５−位置を占める特許請求の範囲第１８項乃
至第２６項のいずれかに記載の化合物。 ２′ｌ ２−カルボメトキシ−５−クロロ−１，８−オ
キサゾロ−（４，５−ＡＪキノリンである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ２８２−カルボキシ−５−クロロ−１，８−オキサゾロ
−（４，５−４）キノリン又はその塩類である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ２へ２−カルボキシ−５−クロロ−１，８−オキサゾロ
−（４，５−４）キノリンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３α特許請求の範囲第１８項乃至第２９項のいずれかに
記載の化合物の有効量を含む喘息の治療を目的とする医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36271282A | 1982-03-29 | 1982-03-29 | |
| US362712 | 1982-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58177993A true JPS58177993A (ja) | 1983-10-18 |
Family
ID=23427226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58051738A Pending JPS58177993A (ja) | 1982-03-29 | 1983-03-29 | 抗アレルギ−剤として有用な新規キノリン及び関連化合物類 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0090360B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58177993A (ja) |
| AT (1) | ATE34391T1 (ja) |
| AU (1) | AU562949B2 (ja) |
| CA (1) | CA1246578A (ja) |
| DE (1) | DE3376652D1 (ja) |
| NZ (1) | NZ203718A (ja) |
| ZA (1) | ZA831953B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011043359A1 (ja) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 芳香族複素環化合物を含有する医薬 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59228200A (ja) * | 1983-06-10 | 1984-12-21 | 富士写真フイルム株式会社 | シ−ト状放射線測定具 |
| US4620010A (en) * | 1984-03-29 | 1986-10-28 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for preparing carboalkoxy substituted benzoxazole compounds |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
| DK160941C (da) * | 1988-06-28 | 1991-10-21 | Novo Nordisk As | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| DE59006477D1 (de) * | 1989-06-01 | 1994-08-25 | Basf Ag | Fünfring-heterocyclisch anellierte Chinolinderivate. |
-
1983
- 1983-03-11 CA CA000423417A patent/CA1246578A/en not_active Expired
- 1983-03-21 ZA ZA831953A patent/ZA831953B/xx unknown
- 1983-03-22 AU AU12670/83A patent/AU562949B2/en not_active Ceased
- 1983-03-24 DE DE8383102950T patent/DE3376652D1/de not_active Expired
- 1983-03-24 AT AT83102950T patent/ATE34391T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 EP EP83102950A patent/EP0090360B1/en not_active Expired
- 1983-03-28 NZ NZ203718A patent/NZ203718A/en unknown
- 1983-03-29 JP JP58051738A patent/JPS58177993A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011043359A1 (ja) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 芳香族複素環化合物を含有する医薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0090360A3 (en) | 1984-04-18 |
| DE3376652D1 (en) | 1988-06-23 |
| EP0090360A2 (en) | 1983-10-05 |
| ATE34391T1 (de) | 1988-06-15 |
| AU562949B2 (en) | 1987-06-25 |
| CA1246578A (en) | 1988-12-13 |
| AU1267083A (en) | 1983-10-06 |
| EP0090360B1 (en) | 1988-05-18 |
| NZ203718A (en) | 1986-07-11 |
| ZA831953B (en) | 1983-11-30 |
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