JPH1192468A - 新規なタキサン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式(1)
【化1】
(Aは置換ピペラジノ又はピペリジノ基、Xはアルキ
ル、ピリジル、チエニル、フリル、シクロアルキルオキ
シ等、YはH又はトリアルキルシリルを示す)で表わさ
れるタキサン誘導体及びこれを含有する医薬。 【効果】 この化合物は、水に対する溶解が高く、また
抗腫瘍活性にも優れる。
ル、ピリジル、チエニル、フリル、シクロアルキルオキ
シ等、YはH又はトリアルキルシリルを示す)で表わさ
れるタキサン誘導体及びこれを含有する医薬。 【効果】 この化合物は、水に対する溶解が高く、また
抗腫瘍活性にも優れる。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、水溶解性に優れた
タキサン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
タキサン誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】次の式(i)
【0003】
【化2】
【0004】で表わされるタキソール(登録商標)
(i)は、西洋イチイ(Taxus brevifolia)の樹皮から
抽出されるジテルペノイドであり、Wall等により、19
71年に初めて単離、構造決定された(J. Am. Chem. S
oc.,1971,93,2325)。このものは、卵巣癌
や乳癌に対して高い有効性を示すことが報告されている
(Ann. int. Med.111,273,1989)。
(i)は、西洋イチイ(Taxus brevifolia)の樹皮から
抽出されるジテルペノイドであり、Wall等により、19
71年に初めて単離、構造決定された(J. Am. Chem. S
oc.,1971,93,2325)。このものは、卵巣癌
や乳癌に対して高い有効性を示すことが報告されている
(Ann. int. Med.111,273,1989)。
【0005】しかしながら、タキソールは水に難溶な化
合物であるため、注射薬として処方するためには特殊な
溶剤を用いる必要があり、注射剤の製造が困難であるの
と同時に、溶剤による副作用が問題となっていた。
合物であるため、注射薬として処方するためには特殊な
溶剤を用いる必要があり、注射剤の製造が困難であるの
と同時に、溶剤による副作用が問題となっていた。
【0006】このために、近年タキソールの水溶性誘導
体の開発が盛んに行われている(Nicolaou, et al., Na
ture,364,464,1993)が、いまだ満足すべ
き特性を有する化合物は見出されていないのが実状であ
る。
体の開発が盛んに行われている(Nicolaou, et al., Na
ture,364,464,1993)が、いまだ満足すべ
き特性を有する化合物は見出されていないのが実状であ
る。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、水溶性が改善され、かつ高い抗腫瘍活性を有する新
規なタキソール誘導体を提供することにある。
は、水溶性が改善され、かつ高い抗腫瘍活性を有する新
規なタキソール誘導体を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行ったところ、下記一般式(1)で表
わされるタキサン(タキソール骨格の一般名)の誘導体
の水に対する溶解度及び抗腫瘍活性が、タキソールに比
べ極めて高く医薬として有用であることを見出し本発明
を完成した。
者らは鋭意研究を行ったところ、下記一般式(1)で表
わされるタキサン(タキソール骨格の一般名)の誘導体
の水に対する溶解度及び抗腫瘍活性が、タキソールに比
べ極めて高く医薬として有用であることを見出し本発明
を完成した。
【0009】すなわち、本発明は、次の一般式(1)
【0010】
【化3】
【0011】で表わされるタキサン誘導体又はその塩を
提供するものである。
提供するものである。
【0012】また、本発明は、上記一般式(1)で表わ
されるタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
を提供するものである。
されるタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
を提供するものである。
【0013】更に本発明は、上記一般式(1)で表わさ
れるタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍
剤を提供するものである。
れるタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍
剤を提供するものである。
【0014】
【発明の実施の形態】本発明のタキサン誘導体は、前記
一般式(1)で表わされるものであるが、式中、Aで示
される基のうちピペラジノ基の置換基R1 のアルキル基
としては、炭素数1〜10のアルキル基、例えばメチル
基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−
ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、tert
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘ
プチル基、n−ノニル基及びn−デシル基が挙げられる
が、このうち炭素数1〜6のもの、特に炭素数1〜4の
ものが好ましく、更にメチル基又はエチル基が好まし
い。また、アルキル基の置換基としてはモノアルキルア
ミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基等が
挙げられる。より好ましいモノアルキルカルボニル基と
してはC1-6アルキルアミノカルボニル基が挙げられ、
より好ましいジアルキルアミノカルボニル基としてはジ
−C1-6アルキルアミノカルボニル基が挙げられる。
一般式(1)で表わされるものであるが、式中、Aで示
される基のうちピペラジノ基の置換基R1 のアルキル基
としては、炭素数1〜10のアルキル基、例えばメチル
基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−
ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、tert
−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘ
プチル基、n−ノニル基及びn−デシル基が挙げられる
が、このうち炭素数1〜6のもの、特に炭素数1〜4の
ものが好ましく、更にメチル基又はエチル基が好まし
い。また、アルキル基の置換基としてはモノアルキルア
ミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基等が
挙げられる。より好ましいモノアルキルカルボニル基と
してはC1-6アルキルアミノカルボニル基が挙げられ、
より好ましいジアルキルアミノカルボニル基としてはジ
−C1-6アルキルアミノカルボニル基が挙げられる。
【0015】また、Aで示される基のうちピペリジノ基
の置換基R2 で示されるモノ又はジ−アルキルアミノ基
のアルキル部分としては、上記R1 のアルキル基と同様
なものを挙げることができるが、特にメチル基、エチル
基、n−プロピル基、i−プロピル基が好ましい。ま
た、R2 で示される環状アミノ基としては、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基等が挙げられる。
の置換基R2 で示されるモノ又はジ−アルキルアミノ基
のアルキル部分としては、上記R1 のアルキル基と同様
なものを挙げることができるが、特にメチル基、エチル
基、n−プロピル基、i−プロピル基が好ましい。ま
た、R2 で示される環状アミノ基としては、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基等が挙げられる。
【0016】Aのうち特に好ましい基としてはジアルキ
ルアミノピペリジノ基、ピペリジノピペリジノ基、ピロ
リジノピペリジノ基、モルホリノピペリジノ基、N−ア
ルキルピペラジノ基が挙げられる。
ルアミノピペリジノ基、ピペリジノピペリジノ基、ピロ
リジノピペリジノ基、モルホリノピペリジノ基、N−ア
ルキルピペラジノ基が挙げられる。
【0017】Xで示されるアルキル基としては、上記R
1 のアルキル基と同様のものが挙げられるが、このうち
炭素数1〜6のものがより好ましい。また、シクロアル
キルオキシ基としては、炭素数4〜6のシクロアルキル
オキシ基が好ましく、シクロペンチルオキシ基又はシク
ロヘキシルオキシ基がより好ましい。
1 のアルキル基と同様のものが挙げられるが、このうち
炭素数1〜6のものがより好ましい。また、シクロアル
キルオキシ基としては、炭素数4〜6のシクロアルキル
オキシ基が好ましく、シクロペンチルオキシ基又はシク
ロヘキシルオキシ基がより好ましい。
【0018】また、Yで示される基は、水素原子又はト
リアルキルシリル基であり、トリアルキルシリル基とし
てはトリC1-6アルキルシリル基が挙げられる。Yとし
ては水素原子が特に好ましい。
リアルキルシリル基であり、トリアルキルシリル基とし
てはトリC1-6アルキルシリル基が挙げられる。Yとし
ては水素原子が特に好ましい。
【0019】本発明のタキサン誘導体(1)の塩として
は、薬学的に許容うしる塩、例えば塩酸、沃酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、グルタル酸塩及びアルギニン、リシン、アラ
ニンなどのアミノ酸塩等のアニオン塩等が挙げられる。
また、本発明タキサン誘導体又はその塩は水和物として
存在することもあり、当該水和物もまた本発明に包含さ
れる。
は、薬学的に許容うしる塩、例えば塩酸、沃酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、グルタル酸塩及びアルギニン、リシン、アラ
ニンなどのアミノ酸塩等のアニオン塩等が挙げられる。
また、本発明タキサン誘導体又はその塩は水和物として
存在することもあり、当該水和物もまた本発明に包含さ
れる。
【0020】本発明のタキサン誘導体(1)は、例えば
次の反応式に従って、製造することができる。
次の反応式に従って、製造することができる。
【0021】
【化4】
【0022】〔式中、A、Ac、Bz及びPhは前記と
同じものを示し、R3 は水素原子、アルコキシカルボニ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、R4 及び
R5 は水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基又は
アルコキシフェニル基を示すが、R4 及びR5 の双方が
水素原子の場合はなく、またR4 及びR5 のいずれか一
方が、ハロゲノアルキル基又はアルコキシフェニル基で
ある場合、他方は水素原子であり、Y′はトリアルキル
シリル基(TES)を示す〕
同じものを示し、R3 は水素原子、アルコキシカルボニ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、R4 及び
R5 は水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基又は
アルコキシフェニル基を示すが、R4 及びR5 の双方が
水素原子の場合はなく、またR4 及びR5 のいずれか一
方が、ハロゲノアルキル基又はアルコキシフェニル基で
ある場合、他方は水素原子であり、Y′はトリアルキル
シリル基(TES)を示す〕
【0023】すなわち、公知化合物である10−デアセ
チルバッカチンIII(2)を原料とし、この7位の水酸
基をトリアルキルシリル基で保護し(3)、次いで10
位の水酸基に水溶性を付与するA−基を導入し(4)、
13位の水酸基をオキサゾリジノ化し(5)、これを開
環し(6)、アミノ基に基−COXを導入することによ
り目的のタキサン誘導体(1)が得られる。
チルバッカチンIII(2)を原料とし、この7位の水酸
基をトリアルキルシリル基で保護し(3)、次いで10
位の水酸基に水溶性を付与するA−基を導入し(4)、
13位の水酸基をオキサゾリジノ化し(5)、これを開
環し(6)、アミノ基に基−COXを導入することによ
り目的のタキサン誘導体(1)が得られる。
【0024】10−デアセチルバッカチンIIIの7位の
水酸基の保護は、公知の方法により行う。すなわち、ピ
リジン中トリアルキルシリルクロライドで処理すること
により行うことができる。保護基は、トリアルキルシリ
ル基であるが、トリC1-6アルキルシリル基がより好ま
しく、トリエチルシリル基が特に好ましい。
水酸基の保護は、公知の方法により行う。すなわち、ピ
リジン中トリアルキルシリルクロライドで処理すること
により行うことができる。保護基は、トリアルキルシリ
ル基であるが、トリC1-6アルキルシリル基がより好ま
しく、トリエチルシリル基が特に好ましい。
【0025】次に、化合物(3)の10位の水酸基をア
シル化し、水溶性を付与する機能を有する側鎖(A−)
を導入する。ここで、アシル化の方法としては、適当な
塩基の存在下に、上記の酸誘導体を使用する方法、縮合
剤を使用する方法などが挙げられる。ここで、使用でき
るアシル化試薬としては、酸クロライド、酸無水物、酸
エステル、又はこれらと同等の誘導体が挙げられる。基
(A−)を導入する具体的な方法としては、例えば、4
−ジメチルアミノピペリジノカルボニル化する場合は、
THFなどの溶媒を用い、適当な塩基(例えば、n−ブ
チルリチウム)の存在下4−ジメチルアミノピペリジノ
カルボニルクロリドで処理する方法が挙げられる。
シル化し、水溶性を付与する機能を有する側鎖(A−)
を導入する。ここで、アシル化の方法としては、適当な
塩基の存在下に、上記の酸誘導体を使用する方法、縮合
剤を使用する方法などが挙げられる。ここで、使用でき
るアシル化試薬としては、酸クロライド、酸無水物、酸
エステル、又はこれらと同等の誘導体が挙げられる。基
(A−)を導入する具体的な方法としては、例えば、4
−ジメチルアミノピペリジノカルボニル化する場合は、
THFなどの溶媒を用い、適当な塩基(例えば、n−ブ
チルリチウム)の存在下4−ジメチルアミノピペリジノ
カルボニルクロリドで処理する方法が挙げられる。
【0026】次いで、13位の水酸基をオキサゾリジノ
化し、化合物(5)とする。オキサゾリジノ化は、例え
ば、オキサゾリジンカルボン酸の誘導体、例えば、N−
ベンジルオキシカルボニル(Cbz)−2,2−ジメチ
ル−4−フェニル−オキサゾリジンカルボン酸、DC
C、ジメチルアミノピリジン(DMAP)等を反応させ
て行う。
化し、化合物(5)とする。オキサゾリジノ化は、例え
ば、オキサゾリジンカルボン酸の誘導体、例えば、N−
ベンジルオキシカルボニル(Cbz)−2,2−ジメチ
ル−4−フェニル−オキサゾリジンカルボン酸、DC
C、ジメチルアミノピリジン(DMAP)等を反応させ
て行う。
【0027】得られた化合物(5)を、エタノール等の
溶媒中、酸で処理して脱保護し(脱TES)し、次い
で、パラジウム−炭素の存在下、接触還元を行うこと
で、オキサゾリジノ環の開環を行うことができ、化合物
(6)を得ることができる。
溶媒中、酸で処理して脱保護し(脱TES)し、次い
で、パラジウム−炭素の存在下、接触還元を行うこと
で、オキサゾリジノ環の開環を行うことができ、化合物
(6)を得ることができる。
【0028】化合物(6)は、そのアミノ基をアシル化
することにより、本発明化合物(1)とすることができ
る。ここで、アシル化反応は、対応する酸ハライド、酸
無水物等を用い、塩基等の縮合剤の存在下に行うことが
できる。
することにより、本発明化合物(1)とすることができ
る。ここで、アシル化反応は、対応する酸ハライド、酸
無水物等を用い、塩基等の縮合剤の存在下に行うことが
できる。
【0029】本発明のタキサン誘導体(1)は、KB細
胞に対する増殖阻害効果を指標とした試験において、優
れた抗腫瘍活性を有していることが確認された(試験例
2)。
胞に対する増殖阻害効果を指標とした試験において、優
れた抗腫瘍活性を有していることが確認された(試験例
2)。
【0030】また、本発明のタキサン誘導体及びその塩
は、水に対する溶解性が非常に高い(タキソールの数千
倍)ので、特殊な溶剤を用いることなく注射剤等の医薬
製剤とすることができる。医薬製剤としては、静脈注
射、筋肉注射等の注射剤が好ましいが、注射剤以外に
も、吸入剤、シロップ剤、もしくは乳剤などの液剤、ま
た、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤、又は、軟膏、
坐薬等の外用剤等にも製剤可能である。
は、水に対する溶解性が非常に高い(タキソールの数千
倍)ので、特殊な溶剤を用いることなく注射剤等の医薬
製剤とすることができる。医薬製剤としては、静脈注
射、筋肉注射等の注射剤が好ましいが、注射剤以外に
も、吸入剤、シロップ剤、もしくは乳剤などの液剤、ま
た、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤、又は、軟膏、
坐薬等の外用剤等にも製剤可能である。
【0031】また、これらの製剤には必要に応じて助
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、又は界面活
性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、グルコー
ス、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、又は界面活
性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、グルコー
ス、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【0032】上記の各医薬製剤中に配合するタキサン誘
導体(1)の量は、これを適用すべき患者の症状により
あるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与
単位形態あたり注射剤では約0.5〜100mg、経口剤
では約5〜1000mg、坐剤では約5〜1000mgとす
るのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の1
日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等
によって異なり一概には決定できないが、通常成人1日
あたり約0.1〜50mg/kg、好ましくは約1〜20mg
/kgとすれば良く、これを1日1回又は2〜4回程度に
分けて投与するのが好ましい。
導体(1)の量は、これを適用すべき患者の症状により
あるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与
単位形態あたり注射剤では約0.5〜100mg、経口剤
では約5〜1000mg、坐剤では約5〜1000mgとす
るのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の1
日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等
によって異なり一概には決定できないが、通常成人1日
あたり約0.1〜50mg/kg、好ましくは約1〜20mg
/kgとすれば良く、これを1日1回又は2〜4回程度に
分けて投与するのが好ましい。
【0033】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【0034】実施例1 13−O−(3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−メチルピペラジノカルボニル)
−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカ
チンIII(化合物a) 10−O−(4−メチルピペラジノカルボニル)−7−
O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチンII
I(240mg,0.31mmol)をトルエンに溶かし、3
−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−
フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸(325mg,
0.91mmol)、DCC(206mg,1.0mmol)及び
DMAP(12mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を濃縮した後、残留物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
(クロロホルム−メタノール混液〔93:7〕)により
精製し、標記化合物(309mg,89%)を得た。
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−メチルピペラジノカルボニル)
−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカ
チンIII(化合物a) 10−O−(4−メチルピペラジノカルボニル)−7−
O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチンII
I(240mg,0.31mmol)をトルエンに溶かし、3
−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジメチル−4−
フェニル−5−オキサゾリジンカルボン酸(325mg,
0.91mmol)、DCC(206mg,1.0mmol)及び
DMAP(12mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応
混合物を濾過し、濾液を濃縮した後、残留物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
(クロロホルム−メタノール混液〔93:7〕)により
精製し、標記化合物(309mg,89%)を得た。
【0035】1H-NMR(CDCl3) δ:0.56(m,6H) 0.90(t,J=
8Hz,9H) 1.17(s,3H) 1.18(s,3H)1.63(s,3H) 1.74(s,3H)
1.80(s,3H) 1.88(m,1H,C6-H) 1.90(s,3H) 2.08(s,3H)
2.14(d,J=10Hz,2H) 2.25-2.72(m,5H) 2.37(s,3H) 3.35-
3.75(m,4H)3.78(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.09(d,J=8Hz,1H,C2
O-H) 4.23(d,J=8Hz,1H,C20-H)4.43(dd,J=10, 7Hz,1H,C7
-H) 4.49(d,J=5Hz,1H) 4.82-5.16(m,2H)4.86(d,J=8Hz,1
H,C5-H) 5.21(s,1H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.21(t,J=8
Hz,1H,C13-H) 6.36(s,1H,C10-H) 6.74(br,1H) 7.08-7.3
3(m,9H)7.46(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=7Hz,1H) 8.02(d,J=
7Hz,2H) .
8Hz,9H) 1.17(s,3H) 1.18(s,3H)1.63(s,3H) 1.74(s,3H)
1.80(s,3H) 1.88(m,1H,C6-H) 1.90(s,3H) 2.08(s,3H)
2.14(d,J=10Hz,2H) 2.25-2.72(m,5H) 2.37(s,3H) 3.35-
3.75(m,4H)3.78(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.09(d,J=8Hz,1H,C2
O-H) 4.23(d,J=8Hz,1H,C20-H)4.43(dd,J=10, 7Hz,1H,C7
-H) 4.49(d,J=5Hz,1H) 4.82-5.16(m,2H)4.86(d,J=8Hz,1
H,C5-H) 5.21(s,1H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.21(t,J=8
Hz,1H,C13-H) 6.36(s,1H,C10-H) 6.74(br,1H) 7.08-7.3
3(m,9H)7.46(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=7Hz,1H) 8.02(d,J=
7Hz,2H) .
【0036】実施例2 13−O−〔3−(2−フロイルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
メチルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッ
カチンIII(化合物b) 実施例1の化合物a(43mg,0.04mmol)をエタノ
ール(4 ml)に溶かし、0.1N−塩酸(4mlを加え室温
で17時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え洗浄し、クロロホル
ムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧下溶媒を留去し、残留物にメタノール(5ml)、水
(0.5ml)及び10%パラジウム炭素(20mg)を加
え、水素雰囲気下、常温常圧で4時間撹拌した。反応混
合物をセライトパッドでを濾過し、濾液を濃縮した後、
残留物に塩化メチレン(10ml)を加え溶解させ、2−
フリルクロリド(4mg,0.03mmol)及びトリエチル
アミン(0.03mmol)を加え氷浴中で2時間撹拌し
た。反応混合物を溶媒を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム−メタ
ノール混液〔19:1〕)により粗精製した。さらに逆
相の高速液体カラムクロマトグラフ法(溶出液:10mM
リン酸ニ水素カリウム−アセトニトリル〔1:2〕)に
より精製し、標記化合物(25mg,72%)を得た。
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
メチルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッ
カチンIII(化合物b) 実施例1の化合物a(43mg,0.04mmol)をエタノ
ール(4 ml)に溶かし、0.1N−塩酸(4mlを加え室温
で17時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え洗浄し、クロロホル
ムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧下溶媒を留去し、残留物にメタノール(5ml)、水
(0.5ml)及び10%パラジウム炭素(20mg)を加
え、水素雰囲気下、常温常圧で4時間撹拌した。反応混
合物をセライトパッドでを濾過し、濾液を濃縮した後、
残留物に塩化メチレン(10ml)を加え溶解させ、2−
フリルクロリド(4mg,0.03mmol)及びトリエチル
アミン(0.03mmol)を加え氷浴中で2時間撹拌し
た。反応混合物を溶媒を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム−メタ
ノール混液〔19:1〕)により粗精製した。さらに逆
相の高速液体カラムクロマトグラフ法(溶出液:10mM
リン酸ニ水素カリウム−アセトニトリル〔1:2〕)に
より精製し、標記化合物(25mg,72%)を得た。
【0037】1H-NMR(CDCl3) δ:1.11(s,3H) 1.22(s,3
H) 1.66(s,3H) 1.81(s,3H)1.85(m,1H,C6-H) 2.24-2.29
(m,2H,C14-H) 2.35(s,6H) 2.43-2.65(m,5H)3.09(s,1H)
3.37-3.75(m,4H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.18(d,J=8Hz,
1H,C20 H) 4.27(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.41(m,1H,C7-H)4.
75(d,J=2Hz,1H,C2'-H) 4.93(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.64(d,
J=7Hz,1H,C2-H)5.72(dd,J=9, 2Hz,1H,C3'-H) 6.22(t,J=
8Hz,1H,C13-H) 6.23(s,1H,C10-H)6.45(dd,J=3, 2Hz,1H)
7.00(d,J=4Hz,1H) 7.14(d,J=9Hz,1H,NH)7.31-7.48(m,6
H) 7.52(t,J=8Hz,2H) 7.61(t,J=8Hz,1H) 8.11(d,J=7Hz,
2H) . SI-MS m/z : 929[M+H]+
H) 1.66(s,3H) 1.81(s,3H)1.85(m,1H,C6-H) 2.24-2.29
(m,2H,C14-H) 2.35(s,6H) 2.43-2.65(m,5H)3.09(s,1H)
3.37-3.75(m,4H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.18(d,J=8Hz,
1H,C20 H) 4.27(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.41(m,1H,C7-H)4.
75(d,J=2Hz,1H,C2'-H) 4.93(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.64(d,
J=7Hz,1H,C2-H)5.72(dd,J=9, 2Hz,1H,C3'-H) 6.22(t,J=
8Hz,1H,C13-H) 6.23(s,1H,C10-H)6.45(dd,J=3, 2Hz,1H)
7.00(d,J=4Hz,1H) 7.14(d,J=9Hz,1H,NH)7.31-7.48(m,6
H) 7.52(t,J=8Hz,2H) 7.61(t,J=8Hz,1H) 8.11(d,J=7Hz,
2H) . SI-MS m/z : 929[M+H]+
【0038】実施例3 13−O−〔3−(2−テノイルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
メチルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッ
カチンIII(化合物c) 実施例1の化合物a(37mg,0.03mmol)及び2−
テノイルクロリド(4mg,0.03mmol)を用い、実施
例2と同様に反応、後処理して、標記化合物(8mg,2
6%)を得た。
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
メチルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッ
カチンIII(化合物c) 実施例1の化合物a(37mg,0.03mmol)及び2−
テノイルクロリド(4mg,0.03mmol)を用い、実施
例2と同様に反応、後処理して、標記化合物(8mg,2
6%)を得た。
【0039】1H-NMR(CDCl3) δ:1.05(s,3H) 1.16(s,3
H) 1.61(s,3H) 1.76(s,3H)1.81(m,1H,C6-H) 2.07-2.27
(m,2H,C14-H) 2.31(s,3H) 2.39(s,3H)2.38-2.75(m,5H)
2.97(s,1H) 3.38-3.80(m,4H) 3.71(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.
13(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.22(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.35
(m,1H,C7-H)4.72(d,J=2Hz,1H,C2'-H) 4.88(d,J=10Hz,1
H,C5-H) 5.59(d,J=7Hz,1H,C2-H)5.70(dd,J=9, 2Hz,1H,C
3'-H) 6.15(t,J=8Hz,1H,C13-H) 6.18(s,1H,C10-H)6.84
(d,J=8Hz,1H,NH) 7.00(m,1H) 7.28-7.41(m,7H) 7.64(t,
J=7Hz,2H)7.55(t,J=7Hz,1H) 8.06(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 944[M+H]+
H) 1.61(s,3H) 1.76(s,3H)1.81(m,1H,C6-H) 2.07-2.27
(m,2H,C14-H) 2.31(s,3H) 2.39(s,3H)2.38-2.75(m,5H)
2.97(s,1H) 3.38-3.80(m,4H) 3.71(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.
13(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.22(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.35
(m,1H,C7-H)4.72(d,J=2Hz,1H,C2'-H) 4.88(d,J=10Hz,1
H,C5-H) 5.59(d,J=7Hz,1H,C2-H)5.70(dd,J=9, 2Hz,1H,C
3'-H) 6.15(t,J=8Hz,1H,C13-H) 6.18(s,1H,C10-H)6.84
(d,J=8Hz,1H,NH) 7.00(m,1H) 7.28-7.41(m,7H) 7.64(t,
J=7Hz,2H)7.55(t,J=7Hz,1H) 8.06(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 944[M+H]+
【0040】実施例4 13−O−(3−イソニコチノイルアミノ−2−ヒドロ
キシ−3−フェニルプロピオニル)−10−O−(4−
メチルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッ
カチンIII(化合物d) 実施例1の化合物a(37mg,0.03mmol)及びイソ
ニコチノイルクロリドハイドロクロリド(5mg,0.0
3mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、
標記化合物(1.3mg,4%)を得た。
キシ−3−フェニルプロピオニル)−10−O−(4−
メチルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッ
カチンIII(化合物d) 実施例1の化合物a(37mg,0.03mmol)及びイソ
ニコチノイルクロリドハイドロクロリド(5mg,0.0
3mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、
標記化合物(1.3mg,4%)を得た。
【0041】1H-NMR(CDCl3) δ:1.08(s,3H) 1.22(s,3
H) 1.65(s,3H) 1.79(s,3H)1.86(m,1H,C6-H) 2.20-2.33
(m,2H,C14-H) 2.37(s,3H) 2.50(s,3H)2.42-2.95(m,5H)
3.10(s,1H) 3.40-3.85(m,4H) 3.76(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.
17(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.29(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.40
(m,1H,C7-H)4.78(d,J=3Hz,1H,C2'-H) 4.93(d,J=9Hz,1H,
C5-H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)5.77(dd,J=9, 2Hz,1H,C3'
-H) 6.22(t,J=9Hz,1H,C13-H) 6.24(s,1H,C10-H)7.22-7.
61(m,11H) 8.11(d,J=7Hz,2H) 8.68(m,1H). SI-MS m/z : 939[M+H]+
H) 1.65(s,3H) 1.79(s,3H)1.86(m,1H,C6-H) 2.20-2.33
(m,2H,C14-H) 2.37(s,3H) 2.50(s,3H)2.42-2.95(m,5H)
3.10(s,1H) 3.40-3.85(m,4H) 3.76(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.
17(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.29(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.40
(m,1H,C7-H)4.78(d,J=3Hz,1H,C2'-H) 4.93(d,J=9Hz,1H,
C5-H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)5.77(dd,J=9, 2Hz,1H,C3'
-H) 6.22(t,J=9Hz,1H,C13-H) 6.24(s,1H,C10-H)7.22-7.
61(m,11H) 8.11(d,J=7Hz,2H) 8.68(m,1H). SI-MS m/z : 939[M+H]+
【0042】実施例5 13−O−(3−ヘキサノイルアミノ−2−ヒドロキシ
−3−フェニルプロピオニル)−10−O−(4−メチ
ルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッカチ
ンIII(化合物e) 実施例1の化合物a(37mg,0.03mmol)及びヘキ
サノイルクロリド(2.7mg,0.02mmol)を用い、
実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合物(11
mg,35%)を得た。
−3−フェニルプロピオニル)−10−O−(4−メチ
ルピペラジノカルボニル)−10−デアセチルバッカチ
ンIII(化合物e) 実施例1の化合物a(37mg,0.03mmol)及びヘキ
サノイルクロリド(2.7mg,0.02mmol)を用い、
実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合物(11
mg,35%)を得た。
【0043】1H-NMR(CDCl3) δ:0.81(t,J=7Hz,3H) 1.1
2(s,3H) 1.19-1.27(m,4H)1.50-1.59(m,2H) 1.66(s,3H)
1.82(s,3H) 1.85(m,1H,C6-H)2.17(t,J=7Hz,2H) 2.21-2.
31(m,2H,C14-H) 2.32(s,3H) 2.33(s,3H)2.41-2.57(m,5
H) 3.09(s,1H) 3.33-3.75(m,4H) 3.76(d,J=7Hz,1H,C3-
H)4.17(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.27(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.
41(m,1H,C7-H)4.66(d,J=3Hz,1H,C2'-H) 4.93(d,J=8Hz,1
H,C5-H)5.56(dd,J=9, 3Hz,1H,C3'-H) 5.64(d,J=7Hz,1H,
C2-H)6.17(d,J=9Hz,1H,NH) 6.18(t,J=9Hz,1H,C13-H) 6.
24(s,1H,C10-H)7.30-7.39(m,5H) 7.49(t,J=8Hz,2H) 7.5
9(t,J=7Hz,1H) 8.09(d,J=7Hz,2H). SI-MS m/z : 931[M+H]+
2(s,3H) 1.19-1.27(m,4H)1.50-1.59(m,2H) 1.66(s,3H)
1.82(s,3H) 1.85(m,1H,C6-H)2.17(t,J=7Hz,2H) 2.21-2.
31(m,2H,C14-H) 2.32(s,3H) 2.33(s,3H)2.41-2.57(m,5
H) 3.09(s,1H) 3.33-3.75(m,4H) 3.76(d,J=7Hz,1H,C3-
H)4.17(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.27(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.
41(m,1H,C7-H)4.66(d,J=3Hz,1H,C2'-H) 4.93(d,J=8Hz,1
H,C5-H)5.56(dd,J=9, 3Hz,1H,C3'-H) 5.64(d,J=7Hz,1H,
C2-H)6.17(d,J=9Hz,1H,NH) 6.18(t,J=9Hz,1H,C13-H) 6.
24(s,1H,C10-H)7.30-7.39(m,5H) 7.49(t,J=8Hz,2H) 7.5
9(t,J=7Hz,1H) 8.09(d,J=7Hz,2H). SI-MS m/z : 931[M+H]+
【0044】実施例6 13−O−(3−イソプロピロキシカルボニルアミノ−
2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−10−
O−(4−メチルピペラジノカルボニル)−10−デア
セチルバッカチンIII(化合物f) 実施例1の化合物a(71mg,0.06mmol)及びイソ
プロピルクロロホルメート(7.4mg,0.06mmol)
を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合
物(29mg,50%)を得た。
2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−10−
O−(4−メチルピペラジノカルボニル)−10−デア
セチルバッカチンIII(化合物f) 実施例1の化合物a(71mg,0.06mmol)及びイソ
プロピルクロロホルメート(7.4mg,0.06mmol)
を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合
物(29mg,50%)を得た。
【0045】1H-NMR(CDCl3) δ:1.07(s,3H) 1.13(d,J=
6Hz,6H) 1.24(s,3H)1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 1.86(m,1H,
C6-H) 2.18-2.26(m,2H,C14-H)2.35(s,3H) 2.38-2.65(m,
5H) 2.39(s,3H) 3.09(s,1H) 3.40-3.75(m,4H)3.77(d,J=
7Hz,1H,C3-H) 4.15(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.28(d,J=8Hz,1
H,C20-H)4.39(m,1H,C7-H) 4.62(d,J=2Hz,1H,C2'-H) 4.7
5(m,1H)4.93(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.28(br,1H,NH) 5.45(d
d,J=9, 2Hz,1H,C3'-H)5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.24(s,1
H,C10-H) 6.25(t,J=8Hz,1H,C13-H)7.29-7.40(m,5H) 7.4
8(t,J=8Hz,2H) 7.59(t,J=7Hz,1H) 8.09(d,J=7Hz,2H). SI-MS m/z : 921[M+H]+
6Hz,6H) 1.24(s,3H)1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 1.86(m,1H,
C6-H) 2.18-2.26(m,2H,C14-H)2.35(s,3H) 2.38-2.65(m,
5H) 2.39(s,3H) 3.09(s,1H) 3.40-3.75(m,4H)3.77(d,J=
7Hz,1H,C3-H) 4.15(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.28(d,J=8Hz,1
H,C20-H)4.39(m,1H,C7-H) 4.62(d,J=2Hz,1H,C2'-H) 4.7
5(m,1H)4.93(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.28(br,1H,NH) 5.45(d
d,J=9, 2Hz,1H,C3'-H)5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.24(s,1
H,C10-H) 6.25(t,J=8Hz,1H,C13-H)7.29-7.40(m,5H) 7.4
8(t,J=8Hz,2H) 7.59(t,J=7Hz,1H) 8.09(d,J=7Hz,2H). SI-MS m/z : 921[M+H]+
【0046】実施例7 13−O−(3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)
−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカ
チンIII(化合物g) 10−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−7−
O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチンII
I(200mg,0.25mmol)を用い、実施例1と同様
に反応、後処理して、標記化合物(268mg,93%)
を得た。
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)
−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカ
チンIII(化合物g) 10−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−7−
O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチンII
I(200mg,0.25mmol)を用い、実施例1と同様
に反応、後処理して、標記化合物(268mg,93%)
を得た。
【0047】1H-NMR(CDCl3) δ:0.56(m,6H) 0.90(t,J=
8Hz,9H) 1.06-1.20(m,9H)1.68(s,3H) 1.74(s,3H) 1.80
(s,3H) 1.87(m,1H,C6-H) 1.90(s,3H)2.08(s,3H) 2.14
(d,J=9Hz,2H) 2.26-2.80(m,7H) 3.40-3.98(m,4H)3.78
(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.08(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.23(d,J=
8Hz,1H,C20-H)4.43(dd,J=11, 7Hz,1H,C7-H) 4.49(d,J=6
Hz,1H) 4.85-5.12(m,2H)4.86(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.22
(s,1H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.21(t,J=9Hz,1H,C13-H)
6.36(s,1H,C10-H) 6.74(br,1H) 7.04-7.33(m,9H)7.46
(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=8Hz,1H) 8.02(d,J=8Hz,2H) .
8Hz,9H) 1.06-1.20(m,9H)1.68(s,3H) 1.74(s,3H) 1.80
(s,3H) 1.87(m,1H,C6-H) 1.90(s,3H)2.08(s,3H) 2.14
(d,J=9Hz,2H) 2.26-2.80(m,7H) 3.40-3.98(m,4H)3.78
(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.08(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.23(d,J=
8Hz,1H,C20-H)4.43(dd,J=11, 7Hz,1H,C7-H) 4.49(d,J=6
Hz,1H) 4.85-5.12(m,2H)4.86(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.22
(s,1H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.21(t,J=9Hz,1H,C13-H)
6.36(s,1H,C10-H) 6.74(br,1H) 7.04-7.33(m,9H)7.46
(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=8Hz,1H) 8.02(d,J=8Hz,2H) .
【0048】実施例8 13−O−(3−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ
−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−10
−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−10−デ
アセチルバッカチンIII(化合物h) 実施例7の化合物g(70mg,0.06mmol)及びネオ
ペンチル−p−ニトロフェニルカルボネート(15mg,
0.06mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理
して、標記化合物(24mg,41%)を得た。
−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−10
−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−10−デ
アセチルバッカチンIII(化合物h) 実施例7の化合物g(70mg,0.06mmol)及びネオ
ペンチル−p−ニトロフェニルカルボネート(15mg,
0.06mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理
して、標記化合物(24mg,41%)を得た。
【0049】1H-NMR(CDCl3) δ:0.79(s,9H) 1.11(s,3
H) 1.13(s,3H) 1.24(s,3H)1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 1.86
(m,1H,C6-H) 2.14-2.30(m,2H,C14-H)2.39(s,3H) 2.40-
2.65(m,7H) 3.11(s,1H) 3.38-3.76(m,4H)3.59(d,J=10H
z,2H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.15(d,J=9Hz,1H,C20-H)
4.27(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.42(m,1H,C7-H) 4.64(s,1H,C
2'-H)4.93(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.31(br,1H,NH) 5.54(d,J
=9Hz,1H,C3'-H)5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.23(s,1H,C10-
H) 6.24(t,J=9Hz,1H,C13-H)7.31-7.39(m,5H) 7.48(t,J=
8Hz,2H) 7.59(t,J=7Hz,1H) 8.10(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 962[M+H]+
H) 1.13(s,3H) 1.24(s,3H)1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 1.86
(m,1H,C6-H) 2.14-2.30(m,2H,C14-H)2.39(s,3H) 2.40-
2.65(m,7H) 3.11(s,1H) 3.38-3.76(m,4H)3.59(d,J=10H
z,2H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.15(d,J=9Hz,1H,C20-H)
4.27(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.42(m,1H,C7-H) 4.64(s,1H,C
2'-H)4.93(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.31(br,1H,NH) 5.54(d,J
=9Hz,1H,C3'-H)5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.23(s,1H,C10-
H) 6.24(t,J=9Hz,1H,C13-H)7.31-7.39(m,5H) 7.48(t,J=
8Hz,2H) 7.59(t,J=7Hz,1H) 8.10(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 962[M+H]+
【0050】実施例9 13−O−〔3−(tert−アミルオキシカルボニル
アミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニ
ル〕−10−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)
−10−デアセチルバッカチンIII(化合物i) 実施例7の化合物g(54mg,0.05mmol)及びジ−
tert−アミルジカーボネイト(15mg,0.06mm
ol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標記
化合物(23mg,51%)を得た。
アミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニ
ル〕−10−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)
−10−デアセチルバッカチンIII(化合物i) 実施例7の化合物g(54mg,0.05mmol)及びジ−
tert−アミルジカーボネイト(15mg,0.06mm
ol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標記
化合物(23mg,51%)を得た。
【0051】1H-NMR(CDCl3) δ:0.76(t,J=7Hz,3H) 1.1
1(s,3H) 1.24(s,3H) 1.27(s,6H)1.64-1.68(m,5H) 1.85
(s,3H) 1.86(m,1H,C6-H) 2.04-2.30(m,2H,C14-H)2.36
(s,3H) 2.42-2.61(m,7H) 3.27(s,1H) 3.35-3.75(m,4H)
3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.15(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.28
(d,J=8Hz,1H,C20-H)4.42(m,1H,C7-H) 4.61(s,1H,C2'-H)
4.94(d,J=9Hz,1H,C5-H) 5.26(br,1H,NH)5.34(d,J=10H
z,1H,C3'-H) 5.64(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.23(m,1H,C13-H)
6.25(s,1H,C10-H) 7.31-7.41(m,5H) 7.48(t,J=8Hz,2H)
7.60(t,J=7Hz,1H)8.09(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 962[M+H]+
1(s,3H) 1.24(s,3H) 1.27(s,6H)1.64-1.68(m,5H) 1.85
(s,3H) 1.86(m,1H,C6-H) 2.04-2.30(m,2H,C14-H)2.36
(s,3H) 2.42-2.61(m,7H) 3.27(s,1H) 3.35-3.75(m,4H)
3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.15(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.28
(d,J=8Hz,1H,C20-H)4.42(m,1H,C7-H) 4.61(s,1H,C2'-H)
4.94(d,J=9Hz,1H,C5-H) 5.26(br,1H,NH)5.34(d,J=10H
z,1H,C3'-H) 5.64(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.23(m,1H,C13-H)
6.25(s,1H,C10-H) 7.31-7.41(m,5H) 7.48(t,J=8Hz,2H)
7.60(t,J=7Hz,1H)8.09(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 962[M+H]+
【0052】実施例10 13−O−(3−シクロペンチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−1
0−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−10−
デアセチルバッカチンIII(化合物j) 実施例7の化合物g(54mg,0.05mmol)及びシク
ロペンチルクロロホルメート(7mg,0.05mmol)を
用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合物
(25mg,55%)を得た。
ノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−1
0−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−10−
デアセチルバッカチンIII(化合物j) 実施例7の化合物g(54mg,0.05mmol)及びシク
ロペンチルクロロホルメート(7mg,0.05mmol)を
用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合物
(25mg,55%)を得た。
【0053】1H-NMR(CDCl3) δ:1.11(s,3H) 1.25(s,3
H) 1.38-1.75(m,8H) 1.65(s,3H)1.83(s,3H) 1.85(m,1H,
C6-H) 2.22-2.30(m,2H,C14-H) 2.35(s,3H)2.40-2.65(m,
7H) 3.30(s,1H) 3.35-3.73(m,4H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-
H)4.16(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.28(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.
42(m,1H,C7-H)4.62(s,1H,C2'-H) 4.90(m,1H) 4.93(d,J=
7Hz,1H,C5-H) 5.28(br,1H,NH)5.41(d,J=9Hz,1H,C3'-H)
5.65(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.24(m,1H,C13-H)6.25(s,1H,C
10-H) 7.31-7.40(m,5H) 7.48(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=7H
z,1H)8.10(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 960[M+H]+
H) 1.38-1.75(m,8H) 1.65(s,3H)1.83(s,3H) 1.85(m,1H,
C6-H) 2.22-2.30(m,2H,C14-H) 2.35(s,3H)2.40-2.65(m,
7H) 3.30(s,1H) 3.35-3.73(m,4H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-
H)4.16(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.28(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.
42(m,1H,C7-H)4.62(s,1H,C2'-H) 4.90(m,1H) 4.93(d,J=
7Hz,1H,C5-H) 5.28(br,1H,NH)5.41(d,J=9Hz,1H,C3'-H)
5.65(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.24(m,1H,C13-H)6.25(s,1H,C
10-H) 7.31-7.40(m,5H) 7.48(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=7H
z,1H)8.10(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 960[M+H]+
【0054】実施例11 13−O−(3−シクロヘキシルオキシカルボニルアミ
ノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−1
0−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−10−
デアセチルバッカチンIII(化合物k) 実施例7の化合物g(40mg,0.035mmol)及びシ
クロヘキシル−p−ニトロフェニルカルボネート(13
mg,0.05mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後
処理して、標記化合物(3mg,9%)を得た。
ノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−1
0−O−(4−エチルピペラジノカルボニル)−10−
デアセチルバッカチンIII(化合物k) 実施例7の化合物g(40mg,0.035mmol)及びシ
クロヘキシル−p−ニトロフェニルカルボネート(13
mg,0.05mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後
処理して、標記化合物(3mg,9%)を得た。
【0055】1H-NMR(CDCl3) δ:1.02-1.75(m,10H) 1.0
6(s,3H) 1.20(s,3H) 1.60(s,3H)1.80(s,3H) 1.81(m,1H,
C6-H) 2.17-2.30(m,2H,C14-H) 2.33(s,3H)2.42-2.78(m,
7H) 3.02(s,1H) 3.40-3.80(m,4H) 3.72(d,J=7Hz,1H,C3-
H)4.10(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.22(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.
36(m,1H)4.39(m,1H,C7-H) 4.59(s,1H,C2'-H) 4.89(d,J=
7Hz,1H,C5-H)5.26(d,J=9Hz,1H,NH) 5.40(d,J=9Hz,1H,C
3'-H) 5.58(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.20(s,1H,C10-H) 6.22
(m,1H,C13-H) 7.26-7.34(m,5H) 7.44(t,J=8Hz,2H)7.55
(t,J=7Hz,1H) 8.06(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 974[M+H]+
6(s,3H) 1.20(s,3H) 1.60(s,3H)1.80(s,3H) 1.81(m,1H,
C6-H) 2.17-2.30(m,2H,C14-H) 2.33(s,3H)2.42-2.78(m,
7H) 3.02(s,1H) 3.40-3.80(m,4H) 3.72(d,J=7Hz,1H,C3-
H)4.10(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.22(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.
36(m,1H)4.39(m,1H,C7-H) 4.59(s,1H,C2'-H) 4.89(d,J=
7Hz,1H,C5-H)5.26(d,J=9Hz,1H,NH) 5.40(d,J=9Hz,1H,C
3'-H) 5.58(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.20(s,1H,C10-H) 6.22
(m,1H,C13-H) 7.26-7.34(m,5H) 7.44(t,J=8Hz,2H)7.55
(t,J=7Hz,1H) 8.06(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 974[M+H]+
【0056】実施例12 13−O−(3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−ピペリジノピペリジノカルボニ
ル)−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIII(化合物l) 10−O−(4−ピペリジノピペリジノカルボニル)−
7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチ
ンIII(120mg,0.14mmol)を用い、実施例1と同
様に反応、後処理して、標記化合物(161mg,97
%)を得た。
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−ピペリジノピペリジノカルボニ
ル)−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIII(化合物l) 10−O−(4−ピペリジノピペリジノカルボニル)−
7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバッカチ
ンIII(120mg,0.14mmol)を用い、実施例1と同
様に反応、後処理して、標記化合物(161mg,97
%)を得た。
【0057】1H-NMR(CDCl3) δ:0.56(m,6H) 0.89(t,J=
8Hz,9H) 1.17(s,3H) 1.18(s,3H)1.41-2.02(m,11H) 1.65
(s,3H) 1.74(s,3H) 1.80(s,3H) 1.89(s,3H)2.06(s,3H)
2.14(d,J=9Hz,2H) 2.40-3.07(m,7H) 2.48(m,1H,C6-H)3.
77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.08(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.23(d,
J=9Hz,1H,C20-H)4.30(br,1H) 4.43(dd,J=11, 7Hz,1H,C7
-H) 4.49(d,J=6Hz,1H)4.86(d,J=10Hz,1H,C5-H) 4.87-5.
10(m,2H) 5.21(s,1H)5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.20(t,J=
9Hz,1H,C13-H) 6.35(s,1H,C10-H)6.74(br,1H) 7.02-7.3
3(m,9H) 7.46(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=8Hz,1H)8.02(d,J=
7Hz,2H) .
8Hz,9H) 1.17(s,3H) 1.18(s,3H)1.41-2.02(m,11H) 1.65
(s,3H) 1.74(s,3H) 1.80(s,3H) 1.89(s,3H)2.06(s,3H)
2.14(d,J=9Hz,2H) 2.40-3.07(m,7H) 2.48(m,1H,C6-H)3.
77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.08(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.23(d,
J=9Hz,1H,C20-H)4.30(br,1H) 4.43(dd,J=11, 7Hz,1H,C7
-H) 4.49(d,J=6Hz,1H)4.86(d,J=10Hz,1H,C5-H) 4.87-5.
10(m,2H) 5.21(s,1H)5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.20(t,J=
9Hz,1H,C13-H) 6.35(s,1H,C10-H)6.74(br,1H) 7.02-7.3
3(m,9H) 7.46(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=8Hz,1H)8.02(d,J=
7Hz,2H) .
【0058】実施例13 13−O−〔3−(2−フロイルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
ピペリジノピペリジノカルボニル)-10-デアセチルバッ
カチンIII(化合物m) 実施例12の化合物l(99mg,0.08mmol)及び2
−フリルクロリド(7.8mg,0.06mmol)を用い、
実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合物(16
mg,19%)を得た。
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
ピペリジノピペリジノカルボニル)-10-デアセチルバッ
カチンIII(化合物m) 実施例12の化合物l(99mg,0.08mmol)及び2
−フリルクロリド(7.8mg,0.06mmol)を用い、
実施例2と同様に反応、後処理して、標記化合物(16
mg,19%)を得た。
【0059】1H-NMR(CDCl3) δ:1.06(s,3H) 1.17(s,3
H) 1.30-1.95(m,11H) 1.60(s,3H)1.75(s,3H) 2.19-2.27
(m,2H,C14-H) 2.30(s,3H) 2.38-3.10(m,8H)3.51(s,1H)
3.72(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.12(d,J=9Hz,1H,C20-H)4.23
(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.09-4.25(m,2H) 4.36(m,1H,C7-H)
4.70(m,1H,C2'-H) 4.89(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.59(d,J=7H
z,1H,C2-H)5.68(dd,J=11, 3Hz,1H,C3'-H) 6.15(m,1H,C
13-H) 6.16(s,1H,C10-H)6.40(dd,J=4,2Hz,1H) 7.95(d,J
=3Hz,1H) 7.09(d,J=9Hz,1H,NH)7.26-7.42(m,6H) 7.45
(t,J=8Hz,2H) 7.56(t,J=7Hz,1H) 8.07(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 996[M+H]+
H) 1.30-1.95(m,11H) 1.60(s,3H)1.75(s,3H) 2.19-2.27
(m,2H,C14-H) 2.30(s,3H) 2.38-3.10(m,8H)3.51(s,1H)
3.72(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.12(d,J=9Hz,1H,C20-H)4.23
(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.09-4.25(m,2H) 4.36(m,1H,C7-H)
4.70(m,1H,C2'-H) 4.89(d,J=8Hz,1H,C5-H) 5.59(d,J=7H
z,1H,C2-H)5.68(dd,J=11, 3Hz,1H,C3'-H) 6.15(m,1H,C
13-H) 6.16(s,1H,C10-H)6.40(dd,J=4,2Hz,1H) 7.95(d,J
=3Hz,1H) 7.09(d,J=9Hz,1H,NH)7.26-7.42(m,6H) 7.45
(t,J=8Hz,2H) 7.56(t,J=7Hz,1H) 8.07(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 996[M+H]+
【0060】実施例14 13−O−〔3−(3−フロイルアミノ)−2−ヒドロ
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
ピペリジノピペリジノカルボニル)-10-デアセチルバッ
カチンIII(化合物n) 実施例12の化合物l(60mg,0.05mmol)、3−
フロイックアシッド(7.8mg,0.06mmol)及びD
CC(0.06mmol)を用い、実施例2と同様に反応、
後処理して、標記化合物(13mg,26%)を得た。
キシ−3−フェニルプロピオニル〕−10−O−(4−
ピペリジノピペリジノカルボニル)-10-デアセチルバッ
カチンIII(化合物n) 実施例12の化合物l(60mg,0.05mmol)、3−
フロイックアシッド(7.8mg,0.06mmol)及びD
CC(0.06mmol)を用い、実施例2と同様に反応、
後処理して、標記化合物(13mg,26%)を得た。
【0061】1H-NMR(CDCl3) δ:1.11(s,3H) 1.21(s,3
H) 1.40-1.98(m,11H) 1.64(s,3H)1.79(s,3H) 2.23(m,1
H,C14-H) 2.29(m,1H,C14-H) 2.34(s,3H)2.40-3.10(m,8
H) 3.16(s,1H) 3.76(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.09-4.27(m,2
H)4.16(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.26(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.
40(m,1H,C7-H)4.74(m,1H,C2'-H) 4.92(d,J=9Hz,1H,C5-
H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)5.72(d,J=9Hz,1H,C3'-H) 6.2
1(s,1H,C10-H) 6.23(m,1H,C13-H)6.58(s,1H) 6.77(d,J=
9Hz,1H,NH) 7.29-7.44(m,6H) 7.49(t,J=8Hz,2H)7.60(t,
J=7Hz,1H) 7,88(m,1H) 8.10(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 996[M+H]+
H) 1.40-1.98(m,11H) 1.64(s,3H)1.79(s,3H) 2.23(m,1
H,C14-H) 2.29(m,1H,C14-H) 2.34(s,3H)2.40-3.10(m,8
H) 3.16(s,1H) 3.76(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.09-4.27(m,2
H)4.16(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.26(d,J=9Hz,1H,C20-H) 4.
40(m,1H,C7-H)4.74(m,1H,C2'-H) 4.92(d,J=9Hz,1H,C5-
H) 5.63(d,J=7Hz,1H,C2-H)5.72(d,J=9Hz,1H,C3'-H) 6.2
1(s,1H,C10-H) 6.23(m,1H,C13-H)6.58(s,1H) 6.77(d,J=
9Hz,1H,NH) 7.29-7.44(m,6H) 7.49(t,J=8Hz,2H)7.60(t,
J=7Hz,1H) 7,88(m,1H) 8.10(d,J=8Hz,2H) . SI-MS m/z : 996[M+H]+
【0062】実施例15 13−O−(3−ベンジルオキシカルボニル−2,2−
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカ
ルボニル)−7−O−トリエチルシリル−10−デアセ
チルバッカチンIII(化合物o) 10−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカルボニ
ル)−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIII(710mg,0.82mmol)を用い、実施
例1と同様に反応、後処理して、標記化合物(760m
g,77%)を得た。
ジメチル−4−フェニル−5−オキサゾリジンカルボニ
ル)−10−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカ
ルボニル)−7−O−トリエチルシリル−10−デアセ
チルバッカチンIII(化合物o) 10−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカルボニ
ル)−7−O−トリエチルシリル−10−デアセチルバ
ッカチンIII(710mg,0.82mmol)を用い、実施
例1と同様に反応、後処理して、標記化合物(760m
g,77%)を得た。
【0063】1H-NMR(CDCl3) δ:0.56(m,6H) 0.90(t,J=
7Hz,9H) 0.92-1.02(m,6H)1.16(s,3H) 1.17(s,3H) 1.24-
1.96(m,9H) 1.63(s,3H) 1.74(s,3H)1.80(s,3H) 1.89(s,
3H) 2.00-3.14(m,10H) 2.08(s,3H)3.78(d,J=8Hz,1H,C3-
H) 4.08(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.18-4.58(m,4H)4.22(d,J=
8Hz,1H,C20-H) 4.86(d,J=9Hz,1H,C5-H) 4.85-5.10(m,2
H)5.20(s,1H) 5.62(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.21(m,1H,C13-
H) 6.36(s,1H,C10-H)6.68(br,1H) 7.05-7.50(m,9H) 7.4
6(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=7Hz,1H)8.02(d,J=8Hz,2H) .
7Hz,9H) 0.92-1.02(m,6H)1.16(s,3H) 1.17(s,3H) 1.24-
1.96(m,9H) 1.63(s,3H) 1.74(s,3H)1.80(s,3H) 1.89(s,
3H) 2.00-3.14(m,10H) 2.08(s,3H)3.78(d,J=8Hz,1H,C3-
H) 4.08(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.18-4.58(m,4H)4.22(d,J=
8Hz,1H,C20-H) 4.86(d,J=9Hz,1H,C5-H) 4.85-5.10(m,2
H)5.20(s,1H) 5.62(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.21(m,1H,C13-
H) 6.36(s,1H,C10-H)6.68(br,1H) 7.05-7.50(m,9H) 7.4
6(t,J=8Hz,2H) 7.60(t,J=7Hz,1H)8.02(d,J=8Hz,2H) .
【0064】実施例16 13−O−(3−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ
−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−10
−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカルボニル)
−10−デアセチルバッカチンIII(化合物p) 実施例15の化合物o(76mg,0.06mmol)及びネ
オペンチル−p−ニトロフェニルカルボネート(15m
g,0.06mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後
処理して、標記化合物(28mg,43%)を得た。
−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニル)−10
−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカルボニル)
−10−デアセチルバッカチンIII(化合物p) 実施例15の化合物o(76mg,0.06mmol)及びネ
オペンチル−p−ニトロフェニルカルボネート(15m
g,0.06mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後
処理して、標記化合物(28mg,43%)を得た。
【0065】1H-NMR(CDCl3) δ:0.75(s,9H) 0.76-0.94
(m,6H) 1.07(s,3H) 1.19(s,3H)1.30-1.98(m,6H) 1.60
(s,3H) 1.82(s,3H) 2.09-3.15(m,10H) 2.31(s,3H)3.30
(br,1H) 3.54(d,J=10Hz,1H) 3.64(d,J=10Hz,1H) 3.72
(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.05-4.23(m,2H) 4.11(d,J=8Hz,1H,C
20-H) 4.22(d,J=8Hz,1H,C20-H)4.37(m,1H,C7-H) 4.60
(s,1H,C2'-H) 4.89(d,J=8Hz,1H,C5-H)5.26(br,1H,NH)
5.48(br,1H,C3'-H) 5.58(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.18(s,1H,C
10-H) 6.20(t,J=9Hz,1H,C13-H) 7.27-7.34(m,5H)7.43
(t,J=8Hz,2H) 7.54(t,J=7Hz,1H) 8.05(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 1032[M+H]+
(m,6H) 1.07(s,3H) 1.19(s,3H)1.30-1.98(m,6H) 1.60
(s,3H) 1.82(s,3H) 2.09-3.15(m,10H) 2.31(s,3H)3.30
(br,1H) 3.54(d,J=10Hz,1H) 3.64(d,J=10Hz,1H) 3.72
(d,J=7Hz,1H,C3-H)4.05-4.23(m,2H) 4.11(d,J=8Hz,1H,C
20-H) 4.22(d,J=8Hz,1H,C20-H)4.37(m,1H,C7-H) 4.60
(s,1H,C2'-H) 4.89(d,J=8Hz,1H,C5-H)5.26(br,1H,NH)
5.48(br,1H,C3'-H) 5.58(d,J=7Hz,1H,C2-H)6.18(s,1H,C
10-H) 6.20(t,J=9Hz,1H,C13-H) 7.27-7.34(m,5H)7.43
(t,J=8Hz,2H) 7.54(t,J=7Hz,1H) 8.05(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 1032[M+H]+
【0066】実施例17 13−O−〔3−(tert−アミルオキシカルボニル
アミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニ
ル〕−10−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカ
ルボニル)−10−デアセチルバッカチンIII (化合物
q) 実施例15の化合物o(76mg,0.06mmol)及びジ
−tert−アミルジカーボネイト(15mg,0.06
mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標
記化合物(23mg,36%)を得た。
アミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオニ
ル〕−10−O−(4−ジプロピルアミノピペリジノカ
ルボニル)−10−デアセチルバッカチンIII (化合物
q) 実施例15の化合物o(76mg,0.06mmol)及びジ
−tert−アミルジカーボネイト(15mg,0.06
mmol)を用い、実施例2と同様に反応、後処理して、標
記化合物(23mg,36%)を得た。
【0067】1H-NMR(CDCl3) δ:0.76(m,3H) 0.83-0.94
(m,6H) 1.12(s,3H) 1.25(s,3H)1.27(s,6H) 1.36-1.96
(m,11H) 1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 2.08-3.08(m,10H)2.35
(s,3H) 3.17(s,1H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.12-4.30
(m,2H)4.15(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.27(d,J=8Hz,1H,C20-
H) 4.42(m,1H,C7-H)4.61(s,1H,C2'-H) 4.94(d,J=8Hz,1
H,C5-H) 5.26(br,1H,NH)5.36(d,J=10Hz,1H,C3'-H) 5.64
(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.23(s,1H,C10-H)6.24(t,J=9Hz,1H,
C13-H) 7.28-7.40(m,5H) 7.48(t,J=8Hz,2H)7.59(t,J=7H
z,1H) 8.09(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 1032[M+H]+
(m,6H) 1.12(s,3H) 1.25(s,3H)1.27(s,6H) 1.36-1.96
(m,11H) 1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 2.08-3.08(m,10H)2.35
(s,3H) 3.17(s,1H) 3.77(d,J=7Hz,1H,C3-H) 4.12-4.30
(m,2H)4.15(d,J=8Hz,1H,C20-H) 4.27(d,J=8Hz,1H,C20-
H) 4.42(m,1H,C7-H)4.61(s,1H,C2'-H) 4.94(d,J=8Hz,1
H,C5-H) 5.26(br,1H,NH)5.36(d,J=10Hz,1H,C3'-H) 5.64
(d,J=7Hz,1H,C2-H) 6.23(s,1H,C10-H)6.24(t,J=9Hz,1H,
C13-H) 7.28-7.40(m,5H) 7.48(t,J=8Hz,2H)7.59(t,J=7H
z,1H) 8.09(d,J=7Hz,2H) . SI-MS m/z : 1032[M+H]+
【0068】試験例1 新規な水溶性タキサン誘導体の溶解度 I)化合物(b)の溶解度測定 1)検量線の作成:化合物(b)の1.19mgを秤取
し、アセトニトリル1.19mlを加えて溶解し、標準溶
液とした。標準溶液の10μlにつき、HPLC法(操
作条件1)で試験を行った。標準溶液のクロマトグラフ
から得られる化合物(b)のピーク面積を自動分析法で
測定し、3回測定の平均値として得られた面積を10μ
lあたりの化合物(b)の量(10μg)に対してプロ
ットし、検量線を作成した。
し、アセトニトリル1.19mlを加えて溶解し、標準溶
液とした。標準溶液の10μlにつき、HPLC法(操
作条件1)で試験を行った。標準溶液のクロマトグラフ
から得られる化合物(b)のピーク面積を自動分析法で
測定し、3回測定の平均値として得られた面積を10μ
lあたりの化合物(b)の量(10μg)に対してプロ
ットし、検量線を作成した。
【0069】検量線:Y=2.08×10-5〔X:ピー
ク面積、Y:化合物(b)の量(μg)〕
ク面積、Y:化合物(b)の量(μg)〕
【0070】HPLC法操作条件1 カラム:Inertsil ODS-2(5-250),40deg. 移動相:0.01M KH2PO4-CH3CN(3:2) 流 量1.0ml/分 検 出:紫外吸光光度計 (225nm),0.2aufs
【0071】2)化合物(b)の溶解度試験:化合物
(b)の4.0mgを量り、精製水2.0mlに懸濁し、こ
の懸濁液に0.1N−塩酸45μl(1.05eq.)を
加え超音波処理して均一な懸濁液とし室温で 2時間振と
うした。混合物をメンブランフィルター(0.22μ
m)を用いて濾過し、ろ液を試料溶液とした。試料溶液
のにつき、HPLC法(操作条件1)で試験を行った。
3回測定の平均値として得られた面積から化合物(b)
の溶解度を求めた 3回測定の平均値として得られた面積値(X):478747 化合物(b)の溶解量(Y): 9.98μg/5μl
(2.00mg/ml)
(b)の4.0mgを量り、精製水2.0mlに懸濁し、こ
の懸濁液に0.1N−塩酸45μl(1.05eq.)を
加え超音波処理して均一な懸濁液とし室温で 2時間振と
うした。混合物をメンブランフィルター(0.22μ
m)を用いて濾過し、ろ液を試料溶液とした。試料溶液
のにつき、HPLC法(操作条件1)で試験を行った。
3回測定の平均値として得られた面積から化合物(b)
の溶解度を求めた 3回測定の平均値として得られた面積値(X):478747 化合物(b)の溶解量(Y): 9.98μg/5μl
(2.00mg/ml)
【0072】II) 化合物(j)の溶解度測定 1)検量線の作成:化合物(j)の0.94mgを秤取
し、アセトニトリル0.94mlを加えて溶解し、標準溶
液とした。標準溶液の10μlにつき、HPLC法(操
作条件1)で試験を行った。標準溶液のクロマトグラフ
から得られる化合物(j)のピーク面積を自動分析法で
測定し、3回測定の平均値として得られた面積を10μ
lあたりの化合物(j)の量(10μg)に対してプロ
ットし、検量線を作成した。
し、アセトニトリル0.94mlを加えて溶解し、標準溶
液とした。標準溶液の10μlにつき、HPLC法(操
作条件1)で試験を行った。標準溶液のクロマトグラフ
から得られる化合物(j)のピーク面積を自動分析法で
測定し、3回測定の平均値として得られた面積を10μ
lあたりの化合物(j)の量(10μg)に対してプロ
ットし、検量線を作成した。
【0073】検量線:Y=2.02×10-5X〔X:ピ
ーク面積、Y:化合物(j)の量(μg)〕
ーク面積、Y:化合物(j)の量(μg)〕
【0074】HPLC法操作条件1 カラム:Inertsil ODS-2(5-250),40deg. 移動相:0.01M KH2PO4-CH3CN(3:2) 流 量:1.0ml/分 検 出:紫外吸光光度計 (225nm),0.2aufs
【0075】2)化合物(j)の溶解度試験:化合物
(j)の4.24mgを量り、精製水2.0mlに懸濁し、
この懸濁液に0.1N−塩酸46μl(1.05eq.)
を加え超音波処理して均一な懸濁液とし室温で2時間振
とうした。混合物をメンブランフィルター(0.22μ
m)を用いて濾過し、ろ液を試料溶液とした。試料溶液
のにつき、HPLC法(操作条件1)で試験を行った。
3回測定の平均値として得られた面積から化合物(j)
の溶解度を求めた。 3回測定の平均値として得られた面積値(X):456054 化合物(j)の溶解量(Y):9.20μg/5μl
(1.84mg/ml)
(j)の4.24mgを量り、精製水2.0mlに懸濁し、
この懸濁液に0.1N−塩酸46μl(1.05eq.)
を加え超音波処理して均一な懸濁液とし室温で2時間振
とうした。混合物をメンブランフィルター(0.22μ
m)を用いて濾過し、ろ液を試料溶液とした。試料溶液
のにつき、HPLC法(操作条件1)で試験を行った。
3回測定の平均値として得られた面積から化合物(j)
の溶解度を求めた。 3回測定の平均値として得られた面積値(X):456054 化合物(j)の溶解量(Y):9.20μg/5μl
(1.84mg/ml)
【0076】以上の結果とタキソールの溶解度を対比し
て表1に示す。表1より本発明化合物の水に対する溶解
度が極めて高いことがわかる。
て表1に示す。表1より本発明化合物の水に対する溶解
度が極めて高いことがわかる。
【0077】
【表1】
【0078】試験例2 癌細胞増殖活性: 材料と方法細胞 ヒト口腔癌由来のKB細胞は、大日本製薬(株)より購
入し、当研究所にて凍結保存していたものを用いた。K
Bは10%ウシ胎児血清を含むDulbecco’s
modified Eargle’s medium
(日水製薬(株))で、5%、CO2−air、37℃
の条件下で培養、維持した。
入し、当研究所にて凍結保存していたものを用いた。K
Bは10%ウシ胎児血清を含むDulbecco’s
modified Eargle’s medium
(日水製薬(株))で、5%、CO2−air、37℃
の条件下で培養、維持した。
【0079】薬剤 各化合物はDMSOにて10mg/mlの濃度に溶解して用
いた。薬剤処理 (1)KB 対数増殖期にある細胞をDay−1に2000cells/
100μl/wellに96−ウエル マイクロタイタープ
レート(Falcon ♯3072)に10%ウシ胎児
血清を含むフェノールレッド不含培地(Dulbecc
o’s modified Eargle’s med
ium(Sigma))を用いて植え込み、一晩培養し
た。Day 0に0.03〜10,000ng/mlになる
ように、同培養液で希釈した各化合物を各ウエルに10
0μlずつ加え、3日間培養した。各薬剤濃度について
3ウエルを用い、各プレートごとに培養液のみのブラン
ク3ウエル、薬剤未処理コントロールとして8ウエルを
設けた。
いた。薬剤処理 (1)KB 対数増殖期にある細胞をDay−1に2000cells/
100μl/wellに96−ウエル マイクロタイタープ
レート(Falcon ♯3072)に10%ウシ胎児
血清を含むフェノールレッド不含培地(Dulbecc
o’s modified Eargle’s med
ium(Sigma))を用いて植え込み、一晩培養し
た。Day 0に0.03〜10,000ng/mlになる
ように、同培養液で希釈した各化合物を各ウエルに10
0μlずつ加え、3日間培養した。各薬剤濃度について
3ウエルを用い、各プレートごとに培養液のみのブラン
ク3ウエル、薬剤未処理コントロールとして8ウエルを
設けた。
【0080】XTTアッセイ XTT(Sigma)は使用時、1mg/mlの濃度に血清
を含まない各培養液に溶解し、これに5mMの濃度にPB
Sに溶解したフェノジン メトサルフェート(Sigm
a)を1/200容加えた。これを各ウエルに50μl
ずつ加え、4時間培養後、ELISAを用いて450nm
でODを測定した。
を含まない各培養液に溶解し、これに5mMの濃度にPB
Sに溶解したフェノジン メトサルフェート(Sigm
a)を1/200容加えた。これを各ウエルに50μl
ずつ加え、4時間培養後、ELISAを用いて450nm
でODを測定した。
【0081】50%増殖阻害濃度(GI50)の算出 GI50は濃度−増殖阻害率(GIR)カーブより内挿法
により算出した。ただし、GIRは下記式により求め
た。
により算出した。ただし、GIRは下記式により求め
た。
【0082】
【数1】
【0083】試験結果を表2に示す。
【0084】
【表2】
【0085】
【発明の効果】本発明のタキサン誘導体は、水に対する
溶解性がタキソールの数千倍と非常に高いため、特殊な
溶剤を用いることなく注射剤等の液剤とすることがで
き、また抗腫瘍活性にも優れる。
溶解性がタキソールの数千倍と非常に高いため、特殊な
溶剤を用いることなく注射剤等の液剤とすることがで
き、また抗腫瘍活性にも優れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小川 貴徳 東京都港区東新橋1−1−19 株式会社ヤ クルト本社内 (72)発明者 永田 洋 東京都港区東新橋1−1−19 株式会社ヤ クルト本社内
Claims (3)
- 【請求項1】 次の一般式(1) 【化1】 で表わされるタキサン誘導体又はその塩。
- 【請求項2】 請求項1記載のタキサン誘導体又はその
塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項3】 請求項1記載のタキサン誘導体又はその
塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
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---|---|---|---|
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CA002302445A CA2302445C (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | New taxane derivatives |
KR10-2000-7002637A KR100514809B1 (ko) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | 신규 택산 유도체 |
DE69809959T DE69809959T2 (de) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Neue taxanderivate |
AT98943019T ATE229012T1 (de) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Neue taxanderivate |
CNB988092395A CN100369908C (zh) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | 紫杉烷衍生物 |
US09/508,092 US6136808A (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Taxane derivatives |
BR9812218-5A BR9812218A (pt) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Novos derivativos de taxane |
PCT/JP1998/004180 WO1999014209A1 (fr) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Nouveaux derives de taxane |
PT98943019T PT1022277E (pt) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Novos derivados de taxano |
EP98943019A EP1022277B1 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | New taxane derivatives |
ES98943019T ES2189234T3 (es) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Nuevos derivados de taxano. |
DK98943019T DK1022277T3 (da) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Nye taxanderivater |
AU90950/98A AU730174B2 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Novel taxane derivatives |
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1192468A true JPH1192468A (ja) | 1999-04-06 |
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ID=17228181
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---|---|---|---|
JP9251804A Pending JPH1192468A (ja) | 1997-09-17 | 1997-09-17 | 新規なタキサン誘導体 |
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---|---|
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EP (1) | EP1022277B1 (ja) |
JP (1) | JPH1192468A (ja) |
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AT (1) | ATE229012T1 (ja) |
AU (1) | AU730174B2 (ja) |
BR (1) | BR9812218A (ja) |
CA (1) | CA2302445C (ja) |
DE (1) | DE69809959T2 (ja) |
DK (1) | DK1022277T3 (ja) |
ES (1) | ES2189234T3 (ja) |
PT (1) | PT1022277E (ja) |
WO (1) | WO1999014209A1 (ja) |
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