JP2003503502A - タクサン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗癌活性を有する新規なタクサン誘導体、その製造方法、及びイソセリン残基により１３−置換されている１４−β−ヒドロキシ−１，１４−カルボナート−バッカチンIII及びＶ誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、化学療法剤として有用な新規なタクサン、これを含む医薬組成物並
びに１３位がイソセリン残基により置換されている、１４−β−ヒドロキシ−１
，１４−カルボナート−バッカチンIII及びＶ誘導体の製造方法に関する。

【０００２】 タクサン類は、近ごろ開発された最も重要な分類の抗癌薬の１つである。数種
の腫瘍の治療におけるパクリタキセル及びその類似体のドセタキセルの著しい有
効性によって、抗微小管活性を持つ物質に研究が集中している。しかしタクサン
類は、微小管の組立を促進し、かつチューブリンの脱重合を阻害するという特定
の作用機序を特徴とする。

【０００３】 現在使用されるタクサン類の主要な欠点は以下である：（ａ）水への不溶性（
過感作反応を引き起こすことがある、特定の担体の使用を必須にする）、（ｂ）
用量を制限する毒性、（ｃ）耐性機序の展開。タクサン類に対する細胞の耐性は
、Ｐ−糖タンパク質輸送体、チューブリン変性、及びアポトーシス調節タンパク
質の発現における変化により媒介される、ＭＤＲ表現型（「多剤耐性（multidru
g resistance）」）に関係している。

【０００４】 高い溶解度と良好な許容度を有する新規な活性分子を見い出すために、１４β
−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII及びＶタクサン誘導体を合成し
てきた。

【０００５】 １３位がイソセリン残基により置換されている１４−ヒドロキシ−バッカチン
IIIの幾つかの誘導体は、その製造方法と共に、US 5,705,508に開示されている
。

【０００６】 今や、式（Ｉ）：

【０００７】

【化２】

【０００８】 で示される化合物である１４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボナート−バッカ
チンＶ誘導体が、著しい細胞傷害及び抗癌活性を持ち、そしてＭＤＲ表現型を発
現する細胞系の耐性を克服しうることが見い出された。

【０００９】 該化合物は、本件ではアルファ立体配置である７位のヒドロキシルのために、
上述のアメリカ特許に記載されている誘導体とは異なる。US 5,705,508において
ＳＢ−Ｔ−１０１１３１と呼ばれる誘導体に対応する、１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β
−イソブチルイソセリニル）−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，１４
−カルボナートは、化合物（Ｉ）の調製のための出発生成物として使用すること
ができる。この場合、該バッカチンIII誘導体は、メタノール又はＴＨＦ中でＤ
ＢＵ（ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン）で処理するか、あるい
は単にメタノール、エタノール又はプロパノールのような脂肪族アルコールの存
在下の塩化メチレン又は塩素化溶媒、及び塩基性アルミン（allumine）により１
時間〜１４日間の範囲の時間溶解させておく。Ｃ−７にベータ立体配置を有する
化合物は、中性又はわずかに塩基性のｐＨでより安定なアルファ異性体（バッカ
チンＶ誘導体）に変換する。

【００１０】 あるいは、化合物（Ｉ）は、対応するＣ−７のベータエピマーをも調製するこ
とができる方法により調製することができる。

【００１１】 該方法（Ａ）は、下記工程： ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII又はＶの、７位で
トリエチルシリル化された誘導体への変換； ｂ）工程（ａ）の生成物からの１，１４−カルボナート誘導体の調製； ｃ）１０−ヒドロキシルの選択的アセチル化； ｄ）工程（ｃ）の生成物と（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との
反応； ｅ）工程（ｄ）の生成物からのトリエチルシリル及びジメトキシベンジリデン
保護基の開裂 を含むことを特徴とする。

【００１２】 方法（Ａ）の好ましい実施態様では、トリエチルクロロシランが、工程（ａ）
においてシリル化剤として使用され、そして工程（ｂ）における１，１４−カル
ボナート誘導体は、３：１の塩化メチレン／ピリジン溶液中でトルエン中ホスゲ
ンを使用して窒素雰囲気下で調製される。続く工程（ｃ）では、１４−β−ヒド
ロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII又はＶ ７−Ｔｅｓ−１，１４−カル
ボナートが、無水ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳと塩形成することにより、１０−ヒド
ロキシ誘導体リチウム塩が得られ、次にこれが塩化アセチルによりアセチル化さ
れる。１４−β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１，１４−カルボナート−バッカチ
ンIII又はＶと（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との間の縮合反応
（工程（ｄ））は、塩基、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のよ
うな縮合剤の存在下で、無水非極性有機溶媒中で行われる。

【００１３】 最後に、工程（ｅ）においてトリエチルシリルは、アセトニトリル／ピリジン
溶液中で窒素下でフッ化ピリジニウムにより脱離され、そしてジメトキシベンジ
リデン基は、メタノールＨＣｌを加え、続いてＮａＨＣＯ₃を加えることにより
塩化メチレン溶媒中で脱離される。

【００１４】 上述の方法の工程の順序は逆にしてもよく、すると最終生成物が等しく匹敵す
る収量で得られる。該代替法（Ｂ）は、下記工程： ａ′）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII又はＶのＣ−１
０のヒドロキシルの選択的アセチル化； ｂ′）工程（ａ′）の生成物からの１，１４−カルボナート誘導体の調製； ｃ′）Ｃ−７のヒドロキシルのシリル化； ｄ′）工程（ｃ′）の生成物と（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−
ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸
との反応； ｅ′）工程（ｄ′）の生成物からのトリエチルシリル及びジメトキシベンジリ
デン保護基の開裂 を含むことを特徴とする。

【００１５】 後者の方法は、所望のシントン（１，１４−カルボナート−７−Ｔｅｓ−バッ
カチンIII又はＶ）を、クロマトグラフィーによる精製をせず、単に結晶化だけ
で得られる可能性のような、幾つかの利点を伴う。

【００１６】 好ましい実施態様では、工程（ａ′）の選択的アセチル化は、無水酢酸により
、セリウム、スカンジウム、イッテルビウム塩、好ましくはＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏ
の存在下で行われ、そして残りの工程は、上述のように行われる。

【００１７】 本発明はまた、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボナート−バッカチンII
I又はＶの製造方法の中間体生成物として、以下の化合物を含む：１４β−ヒド
ロキシ−バッカチンIII又はＶ、１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII又はＶ １
，１４−カルボナート、１４−β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１０−デアセチル
バッカチンIII又はＶ、１４−β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−バッカチンIII又は
Ｖ、１４−β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−バッカチンIII又はＶ １，１４−カ
ルボナート。

【００１８】 本発明の更に別の側面は、下記スキームによる、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ
−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン
−５−カルボン酸の製造方法に関する：

【００１９】

【化３】

【００２０】 該方法は、下記工程： ａ）Ｂｏｃによるロイシノールのアミノ基の保護； ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノールのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシナールへの変換
； ｃ）工程（ｂ）からの生成物のシアンヒドリンの調製； ｄ）シアンヒドリンニトリルの対応するカルボン酸への変換； ｅ）カルボン酸メチルエステルの生成； ｆ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸メチルエステルの精製； ｇ）工程（ｆ）の生成物と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセ
タールとの縮合； ｈ）（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４
−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの対応する
カルボン酸への変換 を含むことを特徴とする。

【００２１】 好ましい実施態様では、工程（ａ）においてロイシノールを、Ｂｏｃ−無水物
と反応させ、続いてＤＭＳＯ／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒中で塩化オキサリルを使用して−
６０℃未満の温度でアルデヒドに酸化させ、生成した酸をトリエチルアミンで中
和するか、又はこれを次亜塩素酸ナトリウムで−２〜−５℃で酸化する。工程（
ｃ）のシアンヒドリンは、中間体の１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ
−４−メチルペンタンスルホナートのスルホン酸基をシアン化物イオンにより置
換することによって調製される。次にこのシアンヒドリンは、工程（ｄ）におい
て、濃塩酸中で還流することにより、対応するカルボン酸に加水分解する。

【００２２】 工程（ｅ）において、（２Ｒ／Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸は、エーテル性溶液中のジアゾメタンとの反
応により、対応するメチルエステルに変換される。工程（ｆ）では、ジアステレ
オマー（２Ｒ，３Ｓ）は、シクロヘキサン又はヘキサン／トルエン混合物からの
結晶化により精製される。工程（ｇ）は、発生するメタノールを除去するｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下でＴＨＦ中で行われる；反応の終了後、
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムは、重炭酸塩で中和される。工程（ｈ）で
は、このエステルは、メタノール／水混合物中で炭酸カリウムにより加水分解さ
れる。次に反応混合物を酸性にして、最終生成物を塩化メチレンで抽出する。

【００２３】 本発明はまた、１３位がＮ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル残基により置換
されている、バッカチンIII及びＶ誘導体の合成の中間体としての、（４Ｓ，５
Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１
−オキサゾリジン−５−カルボン酸を含む。

【００２４】 本発明の新規なタクサンは、乳房、肺、卵巣、結腸、前立腺、腎臓、膵臓の癌
細胞に対する、更にはまた、アドリアマイシン、ビンブラスチン及び白金誘導体
のような既知の抗癌剤に耐性の細胞に対する強力な抗癌活性を示した。

【００２５】 したがって、本発明は有効量の本発明の化合物を、薬理学的に許容しうる担体
及び賦形剤と一緒に含む、医薬処方物に関する。更に詳細には、本化合物は、錠
剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、液剤、坐剤、乳剤、分散剤などの剤型
に処方することができる。静脈内投与のためには、クレモホールＬ（Chremophor
L）とエタノールの混合物、ポリソルベート及びエタノール、あるいは天然若し
くは合成ホスファチジルコリン、又は天然リン脂質の混合物によりコレステロー
ルの存在下で調製されるリポソーム処方物が主として使用される；経口投与には
、場合によりリン脂質の存在下で、生成物がポリソルベート、ＰＥＧ又はその混
合物に可溶化されている軟ゼラチンカプセル剤が、好ましくは調製される。化合
物（Ｉ）は、５０〜５００mg/m²の濃度でヒトに投与することができる。

【００２６】 下記実施例により本発明を更に詳細に説明する。

【００２７】 実施例１：１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４β−ヒドロキ
シバッカチンIII、１，１４−カルボナートの合成 １４β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンIII ４３．２６ｇをＮ−メチル
−イミダゾール２２．３mlと一緒に、５００mlガラス丸底フラスコ中でＤＭＦ
２３０mlに溶解した；この溶液に、激しく撹拌しながら室温で１時間でトリエチ
ルクロロシラン１４mlを加えた。反応終了後、反応混合物を、激しく撹拌しなが
ら水２Ｌ中に注ぎ入れた。豊富な沈殿物が生成したが、これを４℃で一晩放置し
た。次に沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄し、続いてｎ−ヘキサンで洗浄した。
真空下で乾燥後、下記の化学−物理性状を有する、低割合の７，１０−誘導体を
含む７−Ｔｅｓ−１０−デアセチルバッカチンIII（XII）４８．１ｇを得た：

【００２８】

【化４】

【００２９】

【表１】

【００３０】 質量スペクトル（ＮＨ₃、ＤＥＰ／ＣＩ、陽イオン）：（ｍ／ｚ）７１８〔（
Ｍ＋ＮＨ₄）⁺、１００％〕、７０１〔（Ｍ＋Ｈ）⁺、３９％〕。

【００３１】 生じた化合物は、塩化メチレン／ピリジン（３：１）混合物３００mlに窒素雰
囲気下で溶解した；この溶液を撹拌しながら、−１０℃で前もって冷却したホス
ゲン溶液（トルエン中の１．９Ｍ溶液２１４ml）に加えた（添加の間、温度を−
５〜−１０℃に保持した）。

【００３２】 反応混合物を３０分間撹拌し、次に温度を２℃以下に保持しながら、ＮａＨＣ
Ｏ₃飽和溶液７００mlと共に振盪した。相を分離して、有機相を洗浄することに
よりピリジンを除去した。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水して、濃縮乾固した。１０
−デアセチルバッカチンIII ７−Ｔｅｓ−１，１４−カルボナート４６．６ｇ
を得たが、これは以下の反応に直接使用することができた。

【００３３】 この化合物３１ｇを厳密に無水のＴＨＦ ２５０mlに溶解した；この溶液を−
５０℃で冷却して、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液４８mlを２分で加え、同温度で２０
分間撹拌した。塩化アセチル３．７ｇを、撹拌しながら４０分間で加えた。反応
温度は、０℃まで上昇するにまかせ、２時間撹拌を続けた。反応の終了後、混合
物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液で処理して、酢酸エチルで希釈した。相を分離して、水
溶液を、生成物が涸渇するまで酢酸エチルで希釈した。合わせた有機相を水で洗
浄し、次にＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固した。前反応の化合物のために不純な
、１４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１，１４−カルボナート−バッカチンIII
３３ｇを得た。この化合物は、酢酸エチル／ＣＨ₂Ｃｌ₂（９：１）混合物で純
粋な生成物を溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。下記の性状を
有する、所望の生成物（XIII）３０ｇを得た：

【００３４】

【化５】

【００３５】

【表２】

【００３６】 質量スペクトル（ＮＨ₃、ＤＥＰ／ＣＩ、陽イオン）：（ｍ／ｚ）７５９〔（
Ｍ＋ＮＨ₄）⁺、１９％〕、７４３〔（Ｍ＋Ｈ）⁺、１００％〕。

【００３７】 １４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１，１４−カルボナート−バッカチンIII ２０ｇを、厳密に無水のトルエン３００mlと一緒に、１Ｌ丸底フラスコに入れ
て、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−
イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸１０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）２ｇ及びＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）９．５ｇを加えた。反応混合物を３時間還流し、次に冷
却して、尿素の生成物を沈殿させ、母液をＮａＨＣＯ₃飽和溶液で洗浄すること
により、未反応の酸を除去し、次に希塩酸で洗浄することにより、ＤＭＡＰを除
去し、そして最後に再度ＮａＨＣＯ₃で洗浄して中性にした。有機相を濃縮乾固
することにより、生成物４１．５ｇを得たが、これは次の工程において直接使用
することができた。

【００３８】 この化合物４０ｇを、最初にＴｅｓをそして次に２，４−ジメトキシベンズア
ルデヒドを脱離することにより、２工程で脱保護した。化合物４０ｇをアセトニ
トリル／ピリジン混合物（８０：１００）１００mlに窒素下で溶解して、０℃に
冷却した；フッ化ピリジニウム１３mlを加え、全体を２４時間撹拌しながら放置
した。この溶液を水２Ｌ中に注ぎ入れて、生成物を濾過して真空下で乾燥した。

【００３９】 残渣を塩化メチレン６０mlに溶解して、激しく撹拌しながら０℃で、この溶液
にメタノール中の０．６Ｎ ＨＣｌ ４０mlを加えた。反応混合物を２時間撹拌
しながら放置し、次に塩化メチレン１５０mlで希釈して、ＮａＨＣＯ₃溶液と共
に振盪してｐＨを６〜７に調整した。有機相を濃縮乾固して、残渣をアセトン−
ヘキサンから結晶化した。乾燥後、下記の化学−物理及び分光学性状を有する、
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリニル）−１４β−ヒドロキシバッ
カチン−１，１４−カルボナート１６ｇを得た： 化学式：Ｃ₄₄Ｈ₅₇ＮＯ₁₇ 外観：白色の粉末 融点：２４５℃

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】 質量スペクトル（ＮＨ₃、ＤＥＰ／ＣＩ、陽イオン）：（ｍ／ｚ）８８９〔（
ＭＮＨ₄）⁺〕、８３２〔（ＭＮＨ₄−（ＣＨ₃）₃Ｃ）⁺〕、７７２〔（ＭＮＨ₄−
ＢｏｃＮＨ₂）⁺〕。 （ＮＨ₃、ＤＥＰ／ＣＩ、陰イオン）：（ｍ／ｚ）８７１（Ｍ^-）、２６０（側
鎖）。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒディスク）：３５２１、３３２１、２９７１、２
９５３、１８２６、１７６２、１７０６、１５２６、１３６６、１２３８、１１
６５、１０７２、７２３cm^-1。 ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）：２３１、２７６及び２８４nm； ２３１nmの−Ｅ_1%＝１８０．９９ ２７６nmの−Ｅ_1%＝１４．０９４ ２８４nmの−Ｅ_1%＝１２．１８２

【００４３】 実施例２：１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４β−ヒドロキ
シバッカチンＶ、１，１４−カルボナートの合成 １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４β−ヒドロキシバッカ
チンIII、１，１４−カルボナート５ｇをトルエン５００mlにアルゴン雰囲気下
で溶解して、溶液を完全に脱酸素化した；ＤＢＵ（ジアザビシクロ〔５，４，０
〕−７−ウンデセン）８０mgを加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１時間還
流した。溶液を酢酸エチル１００mlで希釈して、水で洗浄した。有機相を蒸発乾
固することにより、下記の化学−物理及び分光学性状を有する、１３−（Ｎ−Ｂ
ｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４β−ヒドロキシバッカチンＶ １，１４
−カルボナート４．５ｇを得た： 化学式：Ｃ₄₄Ｈ₅₇ＮＯ₁₇ 外観：白色の粉末 融点：２４５℃

【００４４】

【表５】

【００４５】

【表６】

【００４６】 質量スペクトル（ＴＳＰ＋）：（ｍ／ｚ）８７２（ＭＨ⁺）；８１６（ＭＨ⁺−
（ＣＨ₃）₂Ｃ＝ＣＨ₂）；７７２（８１６−ＣＯ₂）；７５６（８１６−ＡｃＯＨ
）；７１２（７７２−ＡｃＯＨ）。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒディスク）：３４５０、２９６３、１８１３、１
７４０、１７０２、１２４７、１０９１、７１０cm^-1。 ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）：２００及び２３０nm； ２００nmの−Ｅ_1%＝３７０．９ ２３０nmの−Ｅ_1%＝１９３．２

【００４７】 実施例３：（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４
−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸の調製 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノール（III）の調製： Ｌ−ロイシノール（II）４６．８ｇ（４００mmol）を、メカニカルスターラー
、温度計及び滴下ロートを取り付けた２ｌ三つ口丸底フラスコ中でＣＨ₂Ｃｌ₂
３００mlに溶解した。次に撹拌溶液に室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mL）中のＢｏｃ
無水物（８７．２ｇ、４００mmol）の溶液を９０分で滴下により加えた。Ｂｏｃ
−無水物の最初の２５％の添加の間、反応は発熱性であり、２０〜３０℃に達し
てスラリーが生じ、そしてこれが室温で更に３時間撹拌後には透明になった。全
体を室温で一晩放置した。溶媒を高真空下で留去することにより、所望の生成物
を濃稠な油状物として定量的収量（８７ｇ）で得た。次にこの生成物を更に精製
することなく処理した。

【００４８】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシナール（IV）の調製 −６０／−６５℃で前もって冷却した塩化メチレン１３０mL中の塩化オキサリ
ル（２６．２７４mL、３００mmol）の溶液に、ＤＭＳＯ（２８．４mL、４００mm
ol）をゆっくり加えた。

【００４９】 ＤＭＳＯの添加が終了後、溶液は透明になった。同温度で２０分撹拌後、続い
て反応混合物を、−６０℃未満の温度を保持しながら、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００mL）
中のアルコール（III）（４３．７ｇ、２００mmol）の溶液で２５分間処理した
。アルコールの添加の間に反応混合物は混濁して、白色の沈殿物が生成した。同
温度で２０〜２５分の撹拌後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mL）中のトリエチルアミン（
１１２mL、８００mmol）の溶液を、温度を−６８と−６２℃の間に保持しながら
４０分で滴下により加えた。次に反応混合物を−６０と−６５℃の間で更に５０
分間撹拌した。溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂中の８％メタノールを使用して行った反
応混合物のＴＬＣでは、出発生成物を検出しなかった。

【００５０】 次にこの冷溶液を、ＫＨＳＯ₄ ６８ｇ（０．５mol）を含む氷冷溶液８００ml
中に注ぎ入れた。有機層を分離して、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mL）で抽出した
。合わせた有機相をＫＨＳＯ₄水溶液（５％、１×２００mL）、食塩水（１００m
L、５０mL）で洗浄して、半分の容量（≒２５０mL）まで濃縮した。該物質を次
の工程において直接使用した。

【００５１】 アルデヒド（Ｖ）重亜硫酸塩化合物誘導体 メカニカルスターラー、温度計及び滴下ロートを取り付けた２ｌ三つ口丸底フ
ラスコ中のアルデヒド（IV）の塩化メチレン溶液を、１０分で−５℃で水（２０
０mL）中の重亜硫酸ナトリウム（４１．７ｇ、４００mmol）の溶液で処理し、続
いてｎ−Ｂｕ₄ＮＨＳＯ₄（６７８mg、２mmol）で処理した。この溶液を−５℃に
冷却した。反応混合物を−５℃〜−０℃で５〜６時間、続いて室温で一晩撹拌し
た。化合物（Ｖ）を含む水相を分離して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０mL）で洗浄した
。

【００５２】 （２−シアノ−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノ−５−メチル−ヘキサノール（VI） 上記水溶液（≒２５０mL）にＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０mL）を加え、反応混合物を氷
浴で０〜５℃に冷却した。続いて固体ＫＣＮ（１５ｇ、２３０mmol）を反応混合
物に加えて、この溶液を室温で一晩撹拌した。有機相を分離して、水相をＣＨ₂
Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥して溶媒を留去することにより、無色の粘性液体として生成物を得た（４
３ｇ）。この生成物は、〔α〕_D５１．１１（ｃ＝２、ＭｅＯＨ）であり、そし
て（VI）の２（Ｒ），３（Ｓ）と２（Ｓ），３（Ｓ）誘導体の約２：１混合物で
あった。収率は、出発したＬ−ロイシノールに対照させて８９％であった。

【００５３】 （２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸（VII
） 上記粗ニトリル（VI）の混合物（４３ｇ）を濃ＨＣｌ（３７％）（１５０mL）
で処理し、一晩還流することにより、粗酸（VII^*）を得た。過剰の塩酸をロータ
リーエバポレーターにより除去して、残渣から水（１００mL）と共に留去するこ
とによりＨＣｌを除去した。次に残渣を水１５０mlに溶解して、アセトン１００
mlを加え、次に６．２５Ｍ ＮａＯＨ溶液３３mlで処理することにより、ｐＨを
５に調整した。次に更なる量のアセトン（５００mL）を溶液に加え、これを４℃
で一晩静置した。続いて沈殿した固体を濾過して、固体ケーキをアセトンで洗浄
して、真空下で乾燥することにより、化合物（VI）の２（Ｒ），３（Ｓ）と２（
Ｓ），３（Ｓ）誘導体の約３：１混合物を含む粗酸（VII）（６．５ｇ）を得た
。

【００５４】 濾液から溶媒を留去して、水を加えることにより、溶液の容量を７５mLに調整
した。

【００５５】 次にアセトン（１Ｌ）を溶液に加えて、これを冷蔵庫中４℃で一晩静置した。
次に沈殿した固体を濾過して、固体ケーキをアセトンで洗浄し、真空下で乾燥す
ることにより、（VII）の２（Ｒ），３（Ｓ）と２（Ｓ），３（Ｓ）誘導体の約
１：１混合物と共に固体ＮａＣｌを含む第２の量の生成物（１８ｇ）を得た。

【００５６】 回収した第１の生成物（VII）（２２．５ｇ）は、完全に溶解することなく水
（１２０mL）中で加熱し、次に氷中で冷却し、濾過することにより、酸（VII）
１２．５ｇを得たが、なお約１０％の望ましくない（VII）の２（Ｒ），３（Ｓ
）誘導体が混入していた。この生成物を乾燥して、上記第２産物の結晶の約１：
１混合物と混合した（総量≒２７ｇ）。

【００５７】 （２ＲＳ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸（VIII） （Ａ）純度約９０％の粗酸（VI）２（Ｒ），３（Ｓ）（２．５ｇ、７７．６mm
ol）を水−ＴＨＦの１：１混合物（８０mL）に溶解し、次にこの反応混合物にト
リエチルアミン（１３．５mL）、続いてＢｏｃ無水物（１８．５ｇ、８５mmol）
を加え、溶液全体を室温で４０時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより
溶媒を留去し、全体を撹拌し続けながら、水６０ml及び酢酸エチル６０mlを加え
た。水相を分離して、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を１０
％炭酸ナトリウム水溶液（３０mL、２０mL）で抽出した。次に塩基性抽出液を２
Ｍ塩酸で酸性にした水相（≒５５mL）と合わせて、溶液のｐＨを２に調整した。
次に酸（VIII）を酢酸エチル（３×４０mL）で水相から抽出して、ヘテロ酢酸抽
出液を水（２０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して溶媒を留去することによ
り、粗（VIII）Ｂｏｃ誘導体をシロップ状物として得た（２０ｇ、９９％）。

【００５８】 （Ｂ）ＮａＣｌが混入している約５０％の純度の粗酸（VII）２Ｒ，３Ｓ（２
７ｇ）を水−ジオキサンの１：１混合物（１２０mL）に溶解した。次に反応混合
物にトリエチルアミン（２０mL）を加え、次いでＢｏｃ無水物（２６．１６ｇ、
１２０mmol）を加えた。溶液を室温で４０時間撹拌した。ロータリーエバポレー
ターにより溶媒を留去し、更に数分間撹拌を続けながら、水（１００mL）及び酢
酸エチル（１００mL）を残渣に加えた。有機相を分離して、１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液（４５mL、３０mL）で抽出した。次に炭酸ナトリウム抽出液を水相と合
わせて、１Ｍ塩酸（≒１６５mL）で酸性にして、酢酸エチル（３×６０mL）で抽
出し、後に水（３０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して溶媒を留去すること
により、粗（VII）Ｂｏｃをシロップ状物として得た（１６ｇ）が、これは２Ｒ
，３Ｓと２Ｓ，３Ｓ異性体の１：１混合物からなっていた。

【００５９】 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸メチルエステル（IX） ジアゾメタンは、T.H. Blackに報告された方法によりジアザルドから調製した
〔Aldrichimica Acta, 16, 3 (1983)〕。

【００６０】 （Ａ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５mL）中の粗酸（VIII）（２０ｇ、５６．６mmol）の溶
液を、ジアゾメタンの冷エーテル溶液（≒７７mmol）にゆっくり加えて、混合物
を氷浴に２時間放置した。この工程において溶液の色が白色に変わったが、これ
はほとんどのジアゾメタンが吸着されていることを示す。次に溶液を濃縮して、
残渣をトルエン（２０mL）とヘキサン（７０mL）の混合物から結晶化した。冷蔵
庫中４℃で一晩冷却後、純粋な（IXA）２Ｒ，３Ｓ誘導体の結晶を濾過により回
収した。収量は１５ｇであった。母液から１：１異性体混合物約５ｇを得た。

【００６１】 （Ｂ）同じ手順を用いて、酸（VIII）の１：１混合物（１６ｇ）を（IXA）と
（IXB）エステルの１：１混合物に変換した。母液からの物質（工程Ａからの５
ｇ）を加え、この物質を合わせて、ヘキサン−酢酸エチルを溶離液（９：１〜７
：３）として使用するカラムクロマトグラフィーにより分離した。ニンヒドリン
を、ＴＬＣプレートの展開液として使用した。Ｒｆ０．７５（酢酸ヘキサノエチ
ル： ７：３）の非極性化合物を、所望のエステル（IXA）（２Ｒ，３Ｓ）とし
て同定したが、これをシクロヘキサンから再結晶することにより、（IXA）を無
色の針状物（８ｇ）として得た（融点９５〜９６℃、〔α〕_D７２．４°（ｃ＝
１、ＭｅＯＨ））。

【００６２】 Ｒｆ０．５（ヘキサン−酢酸エチル ７：３）の極性化合物を（IXB）（２Ｓ
，３Ｓ）として同定して、シクロヘキサンから再結晶することにより、（IXB）
１０ｇを無色の針状物として得た。

【００６３】 ２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール ２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４１．２５ｇ、０．２５mol）、無水
オルトギ酸トリメチル（５０mL）及び硝酸アンモニウム（２ｇ、メタノール２０
mLに溶解）の混合物を６時間還流した（反応混合物の¹Ｈ−ＮＭＲが、６５〜７
０％の変換を示した）。最初は、熱反応混合物は清澄な溶液であったが、反応が
進行するにつれ固体が沈殿した。第２部の無水オルトギ酸トリメチル（２０mL）
を加え、メタノールの一部を留去した。

【００６４】 反応混合物の温度が９５〜１００℃に達したら、全ての固体はフラスコ中で溶
解した。溶液を室温に冷却して、無水Ｎａ₂ＣＯ₃（５ｇ）を加えて３０分間撹拌
した。続いてこの溶液を濾過して、残渣を０．２５mmHgの真空下で分別蒸留によ
り蒸留した。低温での第１の画分は、主として過剰のオルトギ酸トリメチルから
なっており、そして１７５〜１８０℃で無色の油状物として蒸留した第２の画分
は、所望のアセタールであった。収量：３７ｇ（７０％）。

【００６５】 （４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソ
ブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｘ） 無水ＴＨＦ（１５０ml）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチルエステル（IXA）（３４．３７５ｇ
、１２５mmol）の溶液に、蒸留２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルア
セタール（３０ｇ、１４２mmol）、続いてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（Ｐｙ．Ｔｏｓ；４００mg）を加えた。

【００６６】 この溶液を、デーン−シュターク（Dean-Stark）セパレーターを取り付けた５
００ml三つ口フラスコ中で穏やかに還流しながら加熱した。還流下で約６時間後
、反応中に生成したメタノールを含むＴＨＦ 約６０mlを除去した。¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ分析（ＣＤＣｌ₃中）のために試料をとった。δ＝１．４１ppmのピークは、消
失（１）して、保護メチルエステルに関する新規なピークがδ＝１．２４ppmに
出現（２）した。６時間の還流後、変換率は約７０〜７５％であった。

【００６７】 新たに一定量の無水ＴＨＦ（５０ml）を加え、次にある量の２，４−ジメトキ
シベンズアルデヒドアセタール（５．０ｇ；２４mmol）を加えた。反応混合物を
更に２．５時間還流し、この間デーン−シュターク装置を使用してＴＨＦ約５０
mlを除去した。続く¹Ｈ−ＮＭＲ分析では、出発物質の完全な変換を示した。

【００６８】 反応混合物にＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１５ml）を加え、混合物を１５分間撹
拌することにより、Ｐｙ．Ｔｏｓを中和した。続いてｔ−ブチルメチルエーテル
（８５ml）及び水（１５ml）を加え、有機相を分離した。水相をｔ−ブチルメチ
ルエーテル（２０ml）で抽出して、合わせた有機相を水（３０ml）で洗浄して、
溶媒を留去することにより、粗生成物（Ｘ）の残渣（６６ｇ）を得た。

【００６９】 酸（XI）へのエステル（Ｘ）の加水分解 粗エステル（Ｘ）（２２ｇ、４２mmol）をメタノール１００mlに溶解して、炭
酸カリウム８．７ｇを含む水（５０ml）を加えた。室温で一晩撹拌後、ＴＬＣモ
ニタリング（トルエン−酢酸エチル： ４．５：１）により、反応は終了したと
考えられた。ＴＬＣ分析は、¹Ｈ−ＮＭＲ分析により確認して、メチルエステル
ピークの消失を照合した。

【００７０】 ４０℃を上回らない温度で真空下メタノールを留去して（残渣約６０ｇ）、水
（１５０ml）を残渣に加えた。この水性懸濁液を酢酸エチル（５×５０ml）で抽
出することにより、ベンズアルデヒド及び過剰のベンズアルデヒドジメチルアセ
タールを除去した。塩化メチレン９０mlを水相に加え、混合物を氷浴で冷却して
、激しく撹拌しながら、この二相系を１Ｍ ＮａＨＳＯ₄（ｐＨ＝３）約１２５m
lで処理した。相を分離して、水相を塩化メチレン（７５ml）で抽出した。合わ
せた塩化メチレン抽出液を水（３０ml）、食塩水（３０ml）で洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥した。次にこの溶液は次の使用まで−６０℃に保持した。無色の固体
としての最終生成物の収量は１６ｇであり、出発物に基づいて約９３％であった
。

【００７１】 実施例４：１４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−バッカチンIII １，４−カルボ
ナートの調製 無水テトラヒドロフラン５０ml中の１０−デアセチル−１４−ヒドロキシバッ
カチンIII １１．２ｇの溶液に、ＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏ ０．７２ｇ及び無水酢
酸７．３mlを加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した；この間に混合物は均
質になった。氷１０ｇを加え、全体を１時間撹拌した。テトラヒドロフランを真
空下で留去して、残渣をＨ₂Ｏ ２００mlで希釈した。沈殿物を濾過して、真空
下Ｐ₂Ｏ₅の存在下で乾燥した；生成物を酢酸エチルから結晶化することにより、
下記の性状を有する１４−ヒドロキシバッカチンIII １０ｇを得た：

【００７２】 融点：２３６〜８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７４、１７３９、１４００、１２
４０、１０９０、１０４９cm^-1。

【００７３】

【表７】

【００７４】 −１２℃に冷却した、スターラー、滴下ロート、温度計及び還流冷却器を取り
付けた四つ口フラスコに、トルエン中のホスゲンの１．９Ｍ溶液５２．８mlを入
れた。この溶液に、塩化メチレン５３ml及びピリジン１７．５mlに溶解した１４
−ヒドロキシ−バッカチンIII １１．６ｇを撹拌下３０分で滴下により加えた
。温度を−６と−１０℃の間に保持した。３０分後、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液５０m
lを、撹拌下、温度の厳重な制御を保持しながら加えた。室温まで加温後、相を
分離した。水相を塩化メチレンで逆抽出して、有機相を２Ｎ ＨＣｌ ４５mlで
洗浄してｐＨを約１に調整した。有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ、次にＮａＨＣＯ₃
で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して蒸発乾固することにより、１４−ヒドロ
キシバッカチン−１，１４ カルボナート１１．５ｇを定量的に得た。

【００７５】 １４−ヒドロキシバッカチン−１，１４ カルボナート１１．５ｇをＤＭＦ
５０mlに溶解して、クロロトリエチルシラン１．１当量及びＮ−メチル−イミダ
ゾール３当量を室温で加えた。反応の終了後、混合物をＨ₂Ｏ ５００ml中に注
ぎ入れ、沈殿物を濾過してＨ₂Ｏで完全に洗浄し、次に乾燥することにより、実
施例１に報告されたのと同じ性状を有する１４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−バ
ッカチンIII−１，１４ カルボナート１２．８ｇを得た。

【００７６】 実施例５：１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４β−ヒドロキ
シバッカチンIII、１，１４−カルボナートの合成 上記実施例に記載されるように得られた１４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−バ
ッカチンIII−１，１４ カルボナートから出発して、手順は以下のとおりとし
た。

【００７７】 １Ｌ丸底フラスコに、１４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１，１４−カルボナ
ート−バッカチンIII ２０ｇを、厳密に無水のトルエン３００mlと一緒に入れ
た；ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメト
キシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸１０ｇ
及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２ｇを加え、そしてジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）９．５ｇを加えた。反応混合物を３時間還流
し、次に冷却することにより、尿素生成物を沈殿させて、母液をＮａＨＣＯ₃飽
和溶液で洗浄することにより、未反応の酸を除去し、次いで希塩酸で洗浄するこ
とにより、ＤＭＡＰを除去し、そして最後に再度ＮａＨＣＯ₃で洗浄して中性に
した。有機相を濃縮乾固することにより、生成物４１．５ｇを得たが、これは次
の工程において直接使用することができた。

【００７８】 この化合物４０ｇを、最初にＴｅｓを、次に２，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒドを開裂することにより、２工程で脱保護した。化合物４０ｇをアセトニトリ
ル／ピリジン混合物（８０：１００）１００mlに窒素下で溶解して、混合物を０
℃に冷却した；フッ化ピリジニウム１３mlを加え、全体を撹拌しながら２４時間
放置した。この溶液を水２Ｌ中に注ぎ入れ、生成物を濾過して真空下で乾燥した
。残渣を塩化メチレン６０mlに溶解して、激しく撹拌しながら０℃で、この溶液
にメタノール−ＨＣｌ（０．６Ｎ）４０mlを加えた。反応混合物を撹拌しながら
２時間放置し、次に塩化メチレン１５０mlで希釈して、ＮａＨＣＯ₃溶液と共に
振盪してｐＨを６〜７に調整した。有機相を濃縮乾固して、残渣をアセトン−ヘ
キサンから結晶化し、次に乾燥することにより、１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソ
ブチルイソセリニル）−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−カルボ
ナート１６．５ｇを得た。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年７月１１日（２００１．７．１１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項８

【補正方法】変更

【補正の内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE01 BC05 4C071 AA01 AA08 BB01 CC13 EE03 FF14 GG01 HH05 HH08 JJ01 LL01 LL07 4C086 AA01 AA03 AA04 CA01 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H039 CA40 CJ10

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、１３−（Ｎ−Ｂｏｃ
   −β−イソブチルイソセリニル）−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII １，
   １４−カルボナートを、メタノール又はＴＨＦ中でＤＢＵ（ジアザビシクロ〔５
   ，４，０〕−７−ウンデセン）で処理するか、あるいはメタノール、エタノール
   又はプロパノールから選択される脂肪族アルコールの存在下の塩化メチレン又は
   塩素化溶媒、及び塩基性アルミンにより１時間〜１４日間の範囲の時間溶解させ
   ておく方法。
3. 【請求項３】 １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリニル）−１４
   β−ヒドロキシ−バッカチンIII又はＶ １，１４−カルボナートの製造方法で
   あって、下記工程： ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII又はＶの、７位の
   トリエチルシリル化誘導体への変換； ｂ）工程（ａ）の生成物からの１，１４−カルボナート誘導体の調製； ｃ）１０位のヒドロキシルの選択的アセチル化； ｄ）工程（ｃ）の生成物と（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメ
   トキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との
   反応； ｅ）工程（ｄ）の生成物からのトリエチルシリル及びジメトキシベンジリデン
   保護基の開裂 を含む方法。
4. 【請求項４】 工程（ａ）のシリル化剤が、トリエチルクロロシランであり
   ；工程（ｂ）の１，１４−カルボナート誘導体が、塩化メチレン／ピリジン（３
   ：１）溶液中でトルエン中ホスゲンを使用して窒素雰囲気下で調製され；工程（
   ｃ）の還元が、無水ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳにより行われ、そして生じる１０−
   ヒドロキシ誘導体が、次に塩化アセチルによりアセチル化され；工程（ｄ）の縮
   合反応が、塩基及び縮合剤のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在
   下で、無水非極性有機溶媒中で行われ；工程（ｅ）のトリエチルシリル保護基が
   、アセトニトリル／ピリジン溶液中で窒素下でフッ化ピリジニウムにより脱離さ
   れ、そしてジメトキシベンジリデン保護基が、メタノール中のＨＣｌを加え、続
   いてＮａＨＣＯ₃を加えることにより塩化メチレン溶媒中で脱離される、請求項
   ３記載の方法。
5. 【請求項５】 １３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリニル）−１４
   β−ヒドロキシ−バッカチンIII又はＶ １，１４−カルボナートの製造方法で
   あって、下記工程： ａ′）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII又はＶのＣ−１
   ０のヒドロキシルの選択的アセチル化； ｂ′）工程（ａ′）の生成物からの１，１４−カルボナート誘導体の調製； ｃ′）Ｃ−７のヒドロキシルのシリル化； ｄ′）工程（ｃ′）の生成物と（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−
   ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸
   との反応； ｅ′）工程（ｄ′）の生成物からのトリエチルシリル及びジメトキシベンジリ
   デン保護基の開裂 を含む方法。
6. 【請求項６】 工程（ａ′）の選択的アセチル化が、無水酢酸により、セリ
   ウム、スカンジウム、イッテルビウム塩、好ましくはＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏの存在
   下で行われ、そして工程（ｂ′）〜（ｅ′）が、請求項４の工程（ｂ）、（ａ）
   、（ｄ）及び（ｅ）と同様に行われる、請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 （４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフ
   ェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸の製造方法で
   あって、下記工程： ａ）Ｂｏｃによるロイシノールのアミノ基の保護； ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノールのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシナールへの変換
   ； ｃ）工程（ｂ）の生成物のシアンヒドリンの調製； ｄ）シアンヒドリンニトリルの対応するカルボン酸への変換； ｅ）カルボン酸メチルエステルの生成； ｆ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
   ルヘキサン酸メチルエステルの精製； ｇ）工程（ｆ）の生成物と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセ
   タールとの縮合； ｈ）（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４
   −イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの対応する
   カルボン酸への変換 を含む方法。
8. 【請求項８】 下記合成中間体：１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII又は
   Ｖ、１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII又はＶ １，１４−カルボナート、１
   ４−β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１０−デアセチルバッカチンIII又はＶ、１
   ４−β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−バッカチンIII又はＶ、１４−β−ヒドロキ
   シ−７−Ｔｅｓ−バッカチンIII又はＶ １，１４−カルボナート、（４Ｓ，５
   Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１
   −オキサゾリジン−５−カルボン酸。
9. 【請求項９】 化合物（Ｉ）を薬学的に許容しうる担体及び賦形剤と一緒に
   含む、医薬組成物。
10. 【請求項１０】 抗癌活性を持つ医薬の調製のための、化合物（Ｉ）の使用
    。