KR20010111580A

KR20010111580A - 개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물

Info

Publication number: KR20010111580A
Application number: KR1020017012367A
Authority: KR
Inventors: 홀튼로버트에이
Original assignee: 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2001-12-19
Also published as: AU3481001A; HUP0200995A2; WO2001057013A1; NO20014752D0; HUP0200995A3; EP1175414A1; BR0104358A; IL145635A0; NO20014752L; NZ514073A

Abstract

본 발명은 파클리탁셀과 비교하여 개선된 용해도를 갖는 다양한 탁산 제형물, 특히 환자에게 경구 또는 비경구 투여하기 위한 탁산 유도체와 같은 제형물에 관한 것이다.

Description

개선된 용해도를 갖는 탁산 제형물 {TAXANE FORMULATIONS HAVING IMPROVED SOLUBILITY}

본 발명은 파클리탁셀과 비교하여 개선된 용해도를 갖는 다양한 탁산 유도체 제형, 특히 환자에게 비경구 투여하기 위한 탁산 유도체와 같은 제형에 관한 것이다.

파클리탁셀은 넓은 범위의 인간 암에 현저한 항암 효과를 나타낸다. 재발성 자궁암에 대한 치료제로 1992 년에 최초 허가된 파클리탁셀은 현재 전이성 유방암 및 진행된 자궁암에 대한 1 차 치료제이다. 파클리탁셀의 효과는 또한 비소세포성 폐암, 두부암 및 경부암, 흑색종, 결장암 및 카포시 육종에 대해서도 나타났다. 그 세포독성 효과에 덧붙여, 파클리탁셀은 또한 신혈관생성 (angiogenesis) 의 강력한 억제제임이 나타났다. 그 다양한 임상적 유용성에도 불구하고, 수중 불용성때문에 파틀리탁셀의 제형화가 어려웠다. 파클리탁셀의 수용도는 ml 당 단지 0.25 g 이다. 또한, 파클리탁셀은 대부분의 약학적으로 허용가능한 용매에 불용성이며, 보다 용해도가 높은 염 형성을 위해 적당한 화학적 작용성도 없다. 따라서, 파클리탁셀의 비경구 투여를 위해서는 특별한 제형화가 요청된다. 파클리탁셀은 경구 투여하는 경우 매우 적게 흡수된다 (1% 미만). 어떠한 파클리탁셀의 경구 제형물도 환자 투여용 규제 허가를 획득한 바 없다.

파클리탁셀은 현재, 1 밀리리터 당 527 mg 의 폴리옥시에틸화 피마자유 (크레모포르 (Cremophor)EL) 및 49.7% (v/v) 의 탈수 에틸 알콜인 USP 로 구성된 매개체 (뉴저지주 프린스톤, Bristol-Myers Squibb Co. 에서 시판) 내에 1 ml 당 6 mg 의 파클리 탁셀을 함유하는 농축 비수용액인 탁솔로 제형화되고 있다. 크레모포르EL 은 용액의 물리적 안정성을 개선시키며, 에틸 알콜은 파클리탁셀을 가용화시킨다. 용액은 냉장 보관되며, 사용 직전에 5% 덱스트로오스 또는 0.9% 염수에 희석된다. 파클리탁셀의 정맥내 주입액은 일반적으로 0.3 내지 1.2 mg/ml 의 농도 범위 내로 환자에게 투여되도록 제조된다. 파클리탁셀에 덧붙여, 투여용 희석 용액은 10% 이하 에탄올, 10% 이하 크레모포르EL 및 80% 이하 수용액으로 구성된다. 그러나, 특정 농도로의 희석은 침전할 수 있는 과포화 용액을 만들 수 있다. 탁솔투여 중에 인라인 0.22 마이크론 필터를 사용하여 잠재적으로 생명을 위협하는 침전물의 주입을 방지한다.

크레모포르/에탄올-기재 제형 중 파클리탁셀의 투여로, 과민성 반응, 저혈압, 혈관부종, 두드러기, 말초 신경병증, 관절통, 점막염, 오심, 구토, 탈모증, 알콜 중독, 호흡곤란과 같은 호흡기 장애, 심혈관계 이상, 근육통과 같은 독감 유사 증후, 위장관계 장애, 호중구감소증과 같은 조혈계 합병증, 비뇨생식기 효과 및 피부 발진을 포함하는 여러 독성 부작용이 발생한 바 있다. 이러한 바람직하지 않은 역효과 중 일부는 임상 시험에서 나타났으며, 적어도 한 증례에서, 반응이 치명적으로 나타났다. 이러한 반응의 빈도 및 경중도를 감소시키기 위해, 환자에게 코르티코스테로이드, 디펜히드라민, H₂-길항제, 항히스타민제 또는 과립구 집락자극인자 (G-CSF) 를 사전처방하고, 주입의 기간을 연장시킨다. 비록, 상기 사전처방으로 심각한 과민성 반응의 빈도가 5% 미만으로 감소되었으나, 약 30% 의 환자에서는 여전히 좀더 가벼운 반응이 보고되고 있다.

크레모포르기재 제형물에는 추가적인 단점이 있다. 크레모포르EL 은 폴리비닐 클로라이드 주입 백 및 정맥내 투여 세트 관에서 프탈레이트 가소제를 삼출시킬 수 있다. 이로 인해 탁솔용액을 보관하기 위해서는 유리병 및 폴리올레핀 용기를, 탁솔투여를 위해서는 폴리에틸렌이 덮인 투여관 또는 트리스(2-에틸헥실)트리멜리테이트 가소제로 만든 관을 사용하게 되었다.

파클리탁셀 투여와 관련된 생리적 문제점으로, 환자가 투여받을 수 있는 파클리탁셀의 용량이 제한되고 투여 시간이 연장되었다. 파클리탁셀은 전형적으로, 매 21 일 또는 그 이상마다 3-24 시간에 걸쳐 약 110 mg/㎡ 내지 300 mg/㎡ 범위의 용량으로, 종종 사전처방과 함께 주어진다. 300 mg/㎡ 초과의 용량에서는, 말초 신경병증이 관찰된다. 파클리탁셀이 단지 27 시간 동안만 물리적으로 안정하므로, 주입 시간은 일반적으로 24 시간을 넘지 않는다.

환자가 여러날 동안 지속적으로 주입액을 투여받는 경우, 환자에게 매일 새로운 백의 탁솔용액을 주어야 한다. 환자 및 의료진의 불편과 증가되는 치료비에 덧붙여, 백 교환으로 정맥내 카테터의 미생물 집락화의 위험도가 증가한다. 여러날 투여의 전체 기간동안 안정하게 유지되는 탁산 제품을 얻는 것이 유리할 것이다.

크레모포르보다 안전하고 잘 견디는 매개체를 사용하여 탁산 조성물을 재-제형화하는 것이 강력히 요청된다. 크레모포르를 사용하지 않는 대안적인 파클리탁셀 제형물이 제안되고 있다. 하나의 접근법은 리포좀 제형물 내로 약물을 혼입하는 것이다. 그러나, 리포좀 분획내로 약물을 정량적으로 혼입하기 어려움이 보고되었고, 낮은 로딩 용량 (loading capability) 및 세망내피계에 의한 비특이적인 흡수로 인해 상기 리포좀의 임상적 유용성이 제한되었다. 또한 이러한 제형물은 보관에 안정적이지 못하여, 동결건조하여 사용전에 재구성시켜야 한다.

또다른 접근법은 파클리탁셀을 지질 에멀젼으로 제형화하는 것이다. 파클리탁셀 제형물을 안정한 지질 에멀젼으로 제조하려는 대부분의 노력은 성공적이지 못했다. 파클리탁셀이 Intralipid와 같은, 대두유 함유 지질 에멀젼 또는 Liposyn과 같은, 대두유 및 잇꽃유의 혼합물인 지질 에멀젼에 불용성임은 문헌에서 널리 보고되어 있다. 예를 들어, L.C. Collins-Gold 등의 문헌 ["Parenteral Emulsions for Drug Delivery," Advanced Drug Delivery Reviews, 5, 189-208 (1990)]; B.D. Tarr 의 문헌 ["A New Parenteral Emulsion for the Administration of Taxol", Pharmaceutical Research, 4(2), 163 (1987)]; Dolatrai M. Vyas 의 문헌 [Paclitaxel (Taxol) Formulation And Prodrugs, The Chemistry and Pharmacology of Taxol and its Derivatives, Elsevier Science B.V., 107 (1995)]; J.M. Meerum Terwogt 등의 문헌 ["Alternative Formulations ofPaclitaxel" Cancer Treatment Reivews, 23, 89 (1997)] 을 참조한다. 대두유 중 파클리탁셀의 용해도는 단지 0.3 mg/ml 이다 (Vyas 의 상기 문헌). 가열 또는 초음파와 함께 가열하는 것과 같은, 대두유 또는 잇꽃유 중에 파클리탁셀을 가용화시키기 위한 물리적 방법은 파클리탁셀의 상당량을 가용화시키지 못한다. 따라서, 지질 에멀젼 제형은 파클리탁셀을 가용화시키고, 용액으로부터의 침전을 방지하기 위해 여전히 첨가제를 필요로 한다는 점에서 심각한 단점을 갖는다.

Tarr 등의 상기 문헌은 파클리탁셀의 비경구 트리아세틴 에멀젼 제형을 개발하였다. 에멀젼에는 50% 트리아세틴, 2.0% 에틸 올리에이트, 1.5% PluronicF68, 1.5% 정제 대두유 및 10 mg 파클리탁셀이 함유된다. 크림화를 방지하기 위해 글리세롤을 10% 이하로 첨가하였다. 이러한 에멀젼은 비경구 투여를 위해 적절하게 안정한 것으로 보고되었다. 그러나, 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트) 자체에서, 파클리탁셀의 치료 용량을 전달하기 위해 필요한 용량으로 정맥내 투여되는 경우, 마우스에 독성이 나타났다. 나아가, 이러한 제형물에서는 항암 활성이 관찰되지 않았다.

Andersson 의 미국 특허 5,877,205 에는 탁산 유사체, 디메틸아세타미드, 폴리에틸렌 글리콜 및 수성 지질 에멀젼을 함유하는 비경구 투여용 약학적 조성물이 개시되어 있다. 수성 지질 에멀젼은 바람직하게는 대두유 에멀젼이다. Andersson 은 1 차 매개체인 디메틸아세타미드 유기 용매중에 파클리탁셀을 용해시키고, 2 차 폴리에틸렌 글리콜 용매를 첨가하여, 수성 용매, 예컨대 수성 지질 에멀젼 (예로, 에멀젼화된 대두유 (Intralipid), Liposyn, Soyacal및 Travemulsion) 중에서 이어지는 최종 희석용 용액 중에 약물을 안정화시킴으로써, 파클리탁셀을 가용화시킨다.

Kaufman 등의 미국 특허 5,616,330 에는 안정한 수중유 에멀젼 중의 정맥내 투여용 탁신 조성물이 보고되어 있다. 탁신을 알콜 중에 용해시킨 후, 잇꽃유 또는 해바라기유와 같은 오일과 혼합하여 용액을 만든다. 이어서, 알콜을 증발시켜 용액에서 제거한다. 용액을 수성 계면활성제 분산액에 첨가하고, 고속으로 교반하여 에멀젼을 만든다. 이어서, 에멀젼을 균질화기로 정제한다.

비록 탁솔및 탁소테르 (Taxotere)가 화학치료 제형물에 유용하지만, 특정 유형의 암에 대한 제한된 효능 및 다양한 용량으로 투여되는 경우 대상에 대한 독성을 포함하여, 그 효용도에 제한이 있다. 따라서, 개선된 효능 및 낮은 독성을 갖는 화학치료제의 추가 제형물에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 개요

따라서, 본 발명의 다양한 요지 중 하나는, 항암제로서의 효능에 관해 및 독성과 안정성에 관해, 바람직하게는 탁솔및 탁소테르와 비교되는 탁산 함유 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명의 요지는 탁산 및 하나 이상의 비수성이고, 약학적으로 허용가능한 용매를 함유하는 경구 또는 비경구 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 탁산은 에탄올 중 100 mg/ml 이상의 용해도를 갖는다. 본 발명의 또다른 측면에서, 탁산은 에탄올 중 100 mg/ml 이상의 용해도를 갖고 용액으로부터 결정화될 수 있다. 또다른 측면에서, 약학적 조성물은, 에탄올 중 60 mg/ml 이상의 용해도를 갖고 HCT116 세포주에 대해 측정한 ID₅₀값이 파클리탁셀의 적어도 1/4 미만인 탁산을 함유한다.

본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 탁산 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 경구 또는 비경구 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 기타 목적 및 특징은 부분적으로는 자명하고 부분적으로는 이하에서 지적될 것이다.

바람직한 구현예의 상세한 설명

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 중 탁산 항암 화합물의 가용화를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 탁산은 파클리탁셀과 비교하여 담체 중에 보다 용해도가 높고, 더 큰 세포독성 활성을 나타낸다. 따라서, 탁산 조성물을 탁솔용액과 비교하여 상당히 적은 에탄올 및 크레모포르EL 용액을 함유하도록 제형화하거나, 에탄올 및/또는 크레모포르용액이 없도록 제형화할 수 있다. 탁산은 연장된 기간 동안 조성물 중에서 물리 화학적으로 안정하게 유지되어, 조성물의 교체 없이 여러날 동안 연속 주입하고, 인라인 필터를 사용하지 않고 투여할 수 있게 된다. 탁산 조성물을 담체 또는 탁산의 침전이나 재결정화에 의한 독성 없이, 전신 또는 국소 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물로, 과민성 반응이나 기타 역 부작용이 최소화된다.

본 발명의 조성물로, 경구 투여를 포함하는 넓은 범위의 투여 프로토콜이 허용된다. 경구 투여는 종래 정맥내 치료와 비교하여 독성 부작용을 감소시키는 것으로 나타났다. 내장 벽을 통한 탁산의 흡수는, 정맥내 주입에서 보통 일어나듯 혈액 레벨 내 탁산 농도의 갑작스런 증가를 일으키기 보다, 혈액 레벨 중 탁산이 보다 점차적으로 나타나게 하고, 오랜 기간 동안 목적하는 레벨이 안정적, 지속적으로 유지될 수 있게 한다. 조성물은 또한 1, 2 또는 3 시간 미만으로 비경구 투여되어, 환자들에 용량 제한적 독성을 초과하지 않는 항암 유효 용량을 여전히 제공하면서 외래 환자 기준으로 치료받을 수 있도록 할 수 있다. 조성물은 또한 사전처방을 최소화하거나 제거하는데 효과적이어서, 환자의 불편 및 처치 비용과 기간을 감소시킨다. 비경구 투여 기간이 짧아질 수 없는 경우에는, 조성물에 종래 파클리탁셀 조성물에 비교하여 더 낮은 탁산 농도가 함유되어, 역 부작용을 최소하거나 일으키지 않는다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 탁산은 하기 화학식 1 에 해당한다:

(식 중,

R₇및 R₁₀중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 아실옥시이며;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

X₁₀은 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고;

R₂는 아실옥시이고;

R₉는 케토, 히드록시, 또는 아실옥시이고;

R₁₄는 히드리도 또는 히드록시이고;

Ac 는 아세틸이다).

R₇, R₉, 및 R₁₀은 독립적으로 알파 또는 베타 입체화학 배치를 갖는다.

하나의 구현예에서, R₂는 에스테르 (R_2aC(O)O-), 카르바메이트 (R_2aR_2bNC(O)O-), 카르보네이트 (R_2aOC(O)O-), 또는 티오카르바메이트 (R_2aSC(O)O-) 이며, 식 중 R_2a및 R_2b는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다. 바람직한 구현예에서, R₂는 에스테르 (R_2aC(O)O-) 이며, 식 중 R_2a는 아릴 또는 헤테로방향족이다. 또다른 바람직한 구현예에서, R₂는 에스테르 (R_2aC(O)O-) 이며, 식 중 R_2a는 치환 또는 비치환 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, R₂는 벤조일옥시이다.

본 발명의 하나의 구현예에서 R₉는 케토이지만, 다른 구현예에서 R₉는 알파 또는 베타 입체화학 배치일 수 있고, 바람직하게는 베타 입체화학 배치이며, 예를 들어, α-또는 β-히드록시 또는 α-또는 β-아실옥시일 수 있다. 예를 들어, R₉가 아실옥시이면, 이는 에스테르 (R_9aC(O)O-), 카르바메이트 (R_9aR_9bNC(O)O-), 카르보네이트 (R_9aOC(O)O-), 또는 티오카르바메이트 (R_9aSC(O)O-) 일 수 있으며, 식 중 R_9a및 R_9b는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다. R₉가 에스테르 (R_9aC(O)O-) 이면, R_9a는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족이다. 보다 더 바람직하게는, R₉는 에스테르 (R_9aC(O)O-) 이며, 식 중 R_9a는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 푸릴, 치환 또는 비치환 티에닐, 또는 치환 또는 비치환 피리딜이다. 하나의 구현예에서, R₉는 (R_9aC(O)O-) 이며, 식 중 R_9a는 메틸, 에틸, 프로필 (선형, 분지형 또는 고리형), 부틸 (선형, 분지형 또는 고리형), 펜틸 (선형, 분지형 또는 고리형), 또는 헥실 (선형, 분지형 또는 고리형) 이다. 또다른 구현예에서, R₉는 (R_9aC(O)O-) 이며, 식 중 R_9a는 치환 메틸, 치환 에틸, 치환 프로필 (선형, 분지형 또는 고리형), 치환 부틸 (선형, 분지형 또는 고리형), 치환 펜틸 (선형, 분지형 또는 고리형), 또는 치환 헥실 (선형, 분지형 또는 고리형) 이며, 식 중 치환기(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택된다.

X₃치환기의 예에는 치환 또는 비치환 C₂- C₈알킬, 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 및 치환 또는 비치환 페닐이 포함된다. 바람직한 X₃치환기의 예에는 치환 또는 비치환 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 및 피리딜이 포함된다.

X₅치환기의 예에는 -COX₁₀, -COOX₁₀또는 -CONHX₁₀이 포함되며, 식 중 X₁₀은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로방향족이다. 바람직한 X₅치환기의 예에는 -COX₁₀, -COOX₁₀또는 -CONHX₁₀이 포함되며, 식 중 X₁₀은 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필 (선형, 분지형 또는 고리형), 부틸 (선형, 분지형 또는 고리형), 펜틸 (선형, 분지형 또는 고리형), 또는 헥실 (선형, 분지형 또는 고리형); (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 치환 또는 비치환 에테닐, 프로페닐 (선형 또는 분지형), 부테닐 (선형 또는 분지형), 펜테닐 (선형 또는 분지형) 또는 헥세닐 (선형 또는 분지형); (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 치환 또는 비치환 에티닐, 프로피닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 부티닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 펜티닐 (선형, 분지형 또는 고리형) 또는 헥시닐 (선형, 분지형 또는 고리형); (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, 식 중 치환기(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고, 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택된다.

C10 카르보네이트

하나의 구현예에서, R₁₀은 R_10aOCOO- 이며, 식 중 R_10a는 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 히드로카르빌이거나, 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R_10a는 메틸, 에틸, 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 선형, 분지형 또는 고리형 부틸, 선형, 분지형 또는 고리형 헥실, 선형 또는분지형 프로페닐, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐이다. 또다른 구현예에서, R_10a는 치환 에틸, 치환 프로필 (선형, 분지형 또는 고리형), 치환 프로페닐 (선형 또는 분지형), 치환 이소부테닐, 치환 푸릴 또는 치환 티에닐이며, 식 중 치환기(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고, 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택된다.

하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 탁산은 하기 화학식 2 에 해당한다:

(식 중,

R₇은 히드록시이며;

R₁₀은 카르보네이트이고;

X₃는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로시클로이고, 식 중 알킬은 2 개 이상의 탄소 원자를 함유하며;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

X₁₀은 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이다).

예를 들어, 탁산이 화학식 2 에 해당하는 이러한 바람직한 구현예에서, R₁₀은 R_10aOCOO- 일 수 있으며, 식 중 R_10a는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸 또는 프로필이며, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸이고, 좀더 바람직하게는 비치환 메틸 또는 에틸이다. 하나의 구현예에서는, R_7a는 상기물 중에서 선택되지만, X₃는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R_10a및 X₃는 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는 달리, 하나의 구현예에서, R_10a및 X₃는 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며 (이때, X₁₀이 페닐임); (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R_10a가 비치환 메틸, 에틸 또는 프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 2 에 해당한다.

바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₁₀이 R_10aOCOO- 이며, 식 중 R_10a가 메틸인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃는 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃는 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₁₀이 R_10aOCOO- 이고, 식 중 R_10a가 에틸인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₁₀이 R_10aOCOO- 이고, 식 중 R_10a가 프로필인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

C10 에스테르

하나의 구현예에서, R₁₀은 R_10aCOO- 이며, 식 중 R_10a는 (i) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 히드로카르빌이거나, 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R_10a는 에틸, 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 선형, 분지형 또는 고리형 부틸, 선형, 분지형 또는 고리형 펜틸, 선형, 분지형 또는 고리형 헥실, 선형 또는 분지형 프로페닐, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐이다. 또다른 구현예에서, R_10a는 치환 에틸, 치환 프로필 (선형, 분지형 또는 고리형), 치환 프로페닐 (선형 또는 분지형), 치환 이소부테닐, 치환 푸릴 또는 치환 티에닐이며, 식 중 치환기(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고, 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택된다.

[화학식 2]

(식 중,

R₇은 히드록시이며;

R₁₀은 R_10aCOO- 이고;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로시클로이고, 식 중 알킬은 2 개 이상의 탄소 원자를 함유하며;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

R_10a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이며, 식 중 상기 히드로카르빌 또는 치환 히드로카르빌은 R_10a가 치환기인 탄소에 대해 알파 및 베타 위치에 탄소 원자를 함유하고;

Bz 는 벤조일이고;

Ac 는 아세틸이다).

예를 들어, 탁산이 상기 화학식 2 에 해당하는 이러한 바람직한 구현예에서,R_10a는 치환 또는 비치환 에틸, 프로필 또는 부틸이며, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 에틸 또는 프로필이고, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 에틸이고, 좀더 바람직하게는 비치환 에틸일 수 있다. 하나의 구현예에서는, R_10a는 상기물 중에서 선택되지만, X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R_10a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는 달리, 하나의 구현예에서, R_10a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며, 식 중 X₁₀가 페닐이고, (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R_7a가 비치환 에틸 또는 프로필, 보다 바람직하게는 에틸인 화학식 2 에 해당한다.

따라서, 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₁₀이 R_10aCOO- 이며, 식 중 R_10a가 에틸인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₁₀이 R_10aCOO- 이고, 식 중 R_10a가 프로필인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

C10 카르바메이트

하나의 구현예에서, R₁₀은 R_10aR_10bNCOO- 이며, 식 중 R_10a및 R_10b는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이다. 바람직한 R₁₀치환기의 예에는 R_10aR_10bNCOO- 가 포함되며, 식 중 (a) R_10a및 R_10b는 각각 수소이고, (b) R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고 다른 하나는 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂-C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이거나, 또는 (c) R_10a및 R_10b는 독립적으로 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 바람직한 R₁₀치환기에는 R_10aR_10bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다.

[화학식 2]

(식 중,

R₇은 히드록시이며;

R₁₀은 카르바모일옥시이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

예를 들어, 화학식 2 에 해당하는 탁산의 상기 바람직한 구현예에서, R₁₀은 R_10aR_10bNCOO- 일 수 있으며, 식 중 R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 예컨대 니트로, 알콕시 또는 할로치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 바람직한 R₁₀치환기에는 R_10aR_10bNCOO-가 포함되며, 식 중 R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고 다른 하나는 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다. 또다른 구현예에서, 바람직한 R₁₀치환기에는 R_10aR_10bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고 다른 하나는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로이다. 하나의 구현예에서, R_10a및 R_10b는 상기물 중에서 선택되지만, X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R_10a, R_10b및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는 달리, 하나의 구현예에서, R_10a, R_10b및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며, 식 중 X₁₀가 페닐이고; (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R₁₀이 R_10aR_10bNCOO- 이고, R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고 다른 하나는 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 페닐 또는 헤테로시클로인 화학식 2 에 해당한다.

따라서, 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₁₀이 R_10aR_10bNCOO- 이며, 식 중 R_10a가 메틸이고 R_10b가 히드리도인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₁₀이 R_10aR_10bNCOO- 이며, 식 중 R_10a가 에틸이고 R_10b가 히드리도인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

C10 헤테로치환 아세테이트

하나의 구현예에서, R₁₀은 R_10aC(O)O- 이며, 식 중 R_10a는 헤테로치환 메틸이고, 상기 헤테로치환 메틸 부분은 R_10a가 치환기인 탄소 원자에 대해 베타 위치에 있는 탄소 원자가 없다. 헤테로치환 메틸은 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로 수소와 함께 공유 결합하며, 예를 들어 헤테로 원자는 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자이다. 이어서, 헤테로원자는 다른 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 또는 에테르 부분을 형성할 수 있다. R₁₀치환기의 예에는 R_10aCOO- 가 포함되며, 식 중 R_10a는 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아세톡시메틸, 아실옥시메틸, 또는 메틸티오메틸이다.

하나의 바람직한 구현예에서 탁산은, X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₁₀이 R_10aC(O)O- 이고 식 중 R_10a가 알콕시메틸, 바람직하게는 메톡시메틸 또는 에톡시메틸인 화학식 1 에 해당한다. 본 발명의 또다른 구현예에서 탁산은, X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₁₀이 R_10aC(O)O- 이고 식 중 R_10a가 아실옥시메틸, 바람직하게는 아세톡시메틸인 화학식 1 에 해당한다.

본 발명의 또다른 구현예에서 탁산은, X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₁₀이 R_10aC(O)O- 이고 식 중 R_10a가 알콕시메틸 예컨대 메톡시메틸 또는 에톡시메틸이거나, 아릴옥시메틸 예컨대 페녹시메틸이고, X₃이 헤테로시클로인 화학식 1 에 해당한다. 본 발명의 또다른 구현예에서 탁산은, X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₁₀이 R_10aC(O)O- 이고 식 중 R_10a가 아실옥시메틸, 바람직하게는 아세톡시메틸이고, X₃이 헤테로시클로인 화학식 1 에 해당한다.

또다른 구현예에서, 탁산은 하기 화학식 2 에 해당한다:

[화학식 2]

(식 중,

R₇은 히드록시이며;

R₁₀은 헤테로치환 아세테이트이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

예를 들어, 탁산이 화학식 2 에 해당하는 이러한 바람직한 구현예에서, R₁₀은 R_10aCOO- 이며, 식 중 R_10a는 헤테로치환 메틸이고, 보다 바람직하게는 헤테로치환기가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로치환 메틸이고, 보다 더 바람직하게는 헤테로치환기가 알콕시 또는 아실옥시인 헤테로치환 메틸이다. 하나의 구현예에서, R_10a는 상기물 중에서 선택되지만, X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R_10a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는 달리, 하나의 구현예에서, R_10a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며, 식 중 X₁₀가 페닐이고; (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R₁₀이 알콕시아세틸 아릴옥시아세틸, 또는 아실옥시아세틸인 화학식 2 에 해당한다.

C7 카르보네이트

하나의 구현예에서, R₇은 R_7aOCOO- 이며, 식 중 R_7a는 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 히드로카르빌 또는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R_7a는 메틸, 에틸, 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 선형, 분지형 또는 고리형 부틸, 선형, 분지형 또는 고리형 헥실, 선형 또는 분지형 프로페닐, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐이다. 또다른 구현예에서, R_7a는 치환 에틸, 치환 프로필 (선형, 분지형 또는 고리형), 치환 프로페닐 (선형 또는 분지형), 치환 이소부테닐, 치환 푸릴 또는 치환 티에닐이며, 식 중 치환기(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택된다.

[화학식 2]

(식 중,

R₇은 카르보네이트이며;

R₁₀은 히드록시이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

예를 들어, 탁산이 화학식 2 에 해당하는 이러한 바람직한 구현예에서, R₇은 R_7aOCOO- 일 수 있으며, 식 중 R_7a는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸 또는 프로필, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 좀더 바람직하게는 비치환 메틸 또는 에틸이다. 하나의 구현예에서, R_7a는 상기물 중에서 선택되지만, X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R_7a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는 달리, 하나의 구현예에서, R_7a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 페닐이고; (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R_7a가 비치환 메틸, 에틸 또는 프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 2 에 해당한다.

따라서, 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₇이 R_7aOCOO- 이며, 식 중 R_7a가 메틸인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₇이 R_7aOCOO- 이며, 식 중 R_7a가 에틸인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₇이 R_7aOCOO- 이며, 식 중 R_7a가 프로필인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

C7 에스테르

하나의 구현예에서, R₇은 R_7aCOO- 이며, 식 중 R_7a는 (i) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 히드로카르빌 또는 본원에서 치환히드로카르빌에 대해 식별되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R_7a는 에틸, 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 선형, 분지형 또는 고리형 부틸, 선형, 분지형 또는 고리형 펜틸, 선형, 분지형 또는 고리형 헥실, 선형 또는 분지형 프로페닐, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐이다. 또다른 구현예에서, R_7a는 치환 에틸, 치환 프로필 (선형, 분지형 또는 고리형), 치환 프로페닐 (선형 또는 분지형), 치환 이소부테닐, 치환 푸릴 또는 치환 티에닐이며, 식 중 치환기(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택된다.

[화학식 2]

(식 중,

R₇은 R_7aCOO- 이며;

R₁₀은 히드록시이고;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로시클로이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

R_7a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고, 식 중 상기 히드로카르빌 또는 치환 히드로카르빌은 R_a가 치환기인 탄소에 대해 알파 및 베타 위치에 탄소 원자를 함유하고;

Bz 는 벤조일이고;

Ac 는 아세틸이다).

예를 들어, 탁산이 화학식 2 에 해당하는 이러한 바람직한 구현예에서, R_7a는 치환 또는 비치환 에틸, 프로필 또는 부틸, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 에틸 또는 프로필, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 에틸, 좀더 바람직하게는 비치환 에틸일 수 있다. 하나의 구현예에서, R_7a는 상기물 중에서 선택되지만, X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R_7a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는달리, 하나의 구현에에서, R_7a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며, 식 중 X₁₀가 페닐이고; (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R_7a가 비치환 에틸 또는 프로필, 보다 바람직하게는 에틸인 화학식 2 에 해당한다.

따라서, 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₇이 R_7aCOO- 이며, 식 중 R_7a가 에틸인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일,알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한, 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₇이 R_7aCOO- 이며, 식 중 R_7a가 프로필인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

C7 카르바메이트

하나의 구현예에서, R₇은 R_7aR_7bNCOO- 이며, 식 중 R_7a및 R_7b는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이다. 바람직한 R₇치환기의 예에는 R_7aR_7bNCOO- 가 포함되며, 식 중 (a) R_7a및 R_7b는 각각 수소이고, (b) R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고 다른 하나는 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이거나, 또는 (c) R_7a및 R_7b는 독립적으로 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 바람직한R₇치환기에는 R_7aR_7bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다.

[화학식 2]

(식 중,

R₇은 카르바모일옥시이며;

R₁₀은 히드록시이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

예를 들어, 탁산이 화학식 2 에 해당하는 이러한 바람직한 구현예에서, R₇은 R_7aR_7bNCOO- 일 수 있으며, 식 중 R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고 다른 하나는 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 예컨대 니트로치환, 알콕시치환 또는 할로치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 바람직한 R₇치환기에는 R_7aR_7bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고 다른 하나는 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다. 또다른 구현예에서, 바람직한 R₇치환기에는 R_7aR_7bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고 다른 하나는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로이다. 하나의 구현예에서, R_7a및 R_7b는 상기물 중에서 선택되지만, X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜에서 선택된다. 하나의 구현예에서, R_7a, R_7b및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는 달리, 하나의 구현예에서, R_7a, R_7b및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며, 식 중 X₁₀가 페닐이고; (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R₇이 R_7aR_7bNCOO- 이고, R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고 다른 하나는 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 페닐 또는 헤테로시클로인 화학식 2 에 해당한다.

따라서, 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₇이 R_7aR_7bNCOO- 이며, 식 중 R_7a가 메틸이고 R_7b가 히드리도인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며, R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

또한 바람직한 구현예 중에서 탁산은, R₇이 R_7aR_7bNCOO- 이며, 식 중 R_7a가에틸이고 R_7b가 히드리도인 화학식 1 또는 2 에 해당한다. 상기 구현예에서, X₃은 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, p-니트로페닐과 같은 치환 페닐, 또는 헤테로시클로이며, 보다 바람직하게는 헤테로시클로이고, 보다 더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X₅는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 상기 구현예의 하나의 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 케토이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 히드록시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드록시이다. 상기 구현예의 또다른 대안에서, X₃은 헤테로시클로이고; X₅는 벤조일, 알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 보다 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 보다 더 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R₂는 벤조일이고, R₉는 아실옥시이고, R₁₄는 히드리도이다. 상기 구현예의 각각의 대안에서 탁산이 화학식 1 의 구조를 갖는 경우, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학 배치를 가질 수 있으며,R₇및 R₁₀은 각각 알파 입체화학 배치를 가질 수 있고, R₇이 알파 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 베타 입체화학 배치를 가지거나, R₇이 베타 입체화학 배치를 가지면서 R₁₀이 알파 입체화학 배치를 가질 수 있다.

C7 헤테로치환 아세테이트

하나의 구현예에서, R₇은 R_7aC(O)O- 이며, 식 중 R_7a는 헤테로치환 메틸이고, 상기 헤테로치환 메틸 부분은 R_7a가 치환기인 탄소 원자에 대해 베타 위치에 있는 탄소 원자가 없다. 헤테로치환 메틸은 임의로 수소와 함께, 하나 이상의 헤테로원자에 공유 결합하며, 예를 들어, 헤테로 원자는 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자이다. 이어서, 헤테로원자는 다른 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 또는 에테르 부분을 형성할 수 있다. R₇치환제의 예에는 R_7aCOO- 가 포함되며, 식 중 R_7a는 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 메틸티오메틸이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 탁산은, X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₇이 R_7aC(O)O- 이고 식 중 R_7a가 알콕시메틸, 바람직하게는 메톡시메틸 또는 에톡시메틸인 화학식 1 에 해당한다. 본 발명의 또다른 구현예에서 탁산은, X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₇이 R_7aC(O)O- 이고, 식 중 R_7a가 아실옥시메틸, 바람직하게는 아세톡시메틸인 화학식 1 에 해당한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 탁산은 X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₇이 R_7aC(O)O- 이고 식 중 R_7a가 알콕시메틸, 예컨대 메톡시메틸 또는 에톡시메틸이거나, 아릴옥시메틸, 예컨대 페녹시메틸이고, X₃이 헤테로시클로인 화학식 1 에 해당한다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 탁산은 X₅가 -COX₁₀이고 식 중 X₁₀이 페닐이거나, -COOX₁₀이고 식 중 X₁₀이 t-부톡시카르보닐이며, R₇이 R_7aC(O)O- 이고 식 중 R_7a은 아실옥시메틸, 바람직하게는 아세톡시메틸이고, X₃이 헤테로시클로인 화학식 1 에 해당한다.

하나의 바람직한 구현예에서, 탁산은 하기 화학식 2 에 해당한다:

[화학식 2]

(식 중,

R₇은 헤테로치환 아세테이트이며;

R₁₀은 히드록시이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

예를 들어, 탁산이 화학식 2 에 해당하는 이러한 바람직한 구현예에서, R₇은 R_7aCOO- 일 수 있으며, 식 중 R_7a는 헤테로치환 메틸이고, 보다 바람직하게는 헤테로치환기가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로치환 메틸이고, 보다 더 바람직하게는 헤테로치환기가 알콕시 또는 아실옥시인 헤테로치환 메틸이다. 하나의 구현예에서, R_7a는 상기물 중에서 선택되지만, X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 보다 더 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터, 좀더 바람직하게는 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R_7a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 이와는 달리, 하나의 구현예에서, R_7a및 X₃은 상기물 중에서 선택되지만, X₅는 -COX₁₀에서 선택되며, 식 중 X₁₀은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 X₅는 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀은 알킬, 바람직하게는 t-부틸이다. 따라서, 보다 바람직한 구현예 중에서 탁산은, (i) X₅가 -COOX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 tert-부틸이거나 또는 X₅가 -COX₁₀이며, 식 중 X₁₀이 페닐이고; (ii) X₃이 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, 보다 더 바람직하게는 비치환 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R₇이 알콕시아세틸 또는 아실옥시아세틸인 화학식 2 에 해당한다.

화학식 1 의 탁산은, Holton 의 미국 특허 5,466,834 에 보다 자세히 기재된 바와 같이, β-락탐을 탁산 테르라시클릭 핵 및 C-13 금속 산화물 치환기를 갖는 알콕시드로 처리한 후, 히드록시 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.

C(10) 카르보네이트를 갖는 탁산은, 10-데아세틸박카틴 III 의 C-10 히드록실기에 선택적으로 카르보네이트를 형성시키고 C-7 히드록실기를 보호한 후 (Holton 등의 PCT 특허 출원 WO 99/09021 에 보다 자세히 기재된 바와 같이), 금속 아미드로 처리하여 제조할 수 있다. 탁산의 C(10) 히드록실기의 선택적 아실화에 사용할 수 있는 아실화제에는 디메틸디카르보네이트, 디에틸디카르보네이트, 디-t-부틸디카르보네이트, 디벤질디카르보네이트 등이 포함된다. 많은 아실화제로, 탁산의 C(10) 히드록실기의 아실화가 적절한 속도로 진행될 것이지만, 반응 혼합물중에 레위산을 함유시킴으로써 반응 속도가 증가될 수 있는 것이 발견되었다. 바람직한 레위산에는 염화아연, 염화주석, 삼염화세륨, 염화 제 1 구리, 삼염화란탄, 삼염화디스푸로슘 및 삼염화이테르븀이 포함된다. 아실화제가 디카르보네이트인 경우, 염화아연 또는 삼염화세륨이 특히 바람직하다.

C(10) 에스테르를 갖는 탁산은, 10-데아세틸박카틴 III (또는 그의 유도체) 의 C(7) 히드록실기를 선택적으로 보호하고 C(10) 히드록실기를 에스테르화시킨 후, 금속 아미드로 처리하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 10-데아세틸박카틴 III 의 C(7) 히드록실기는 Denis 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917] 에 기재된 바와 같이 실릴기로 선택적으로 보호될 수 있다. 일반적으로, 실릴화제는 단독으로 또는 알칼리 금속 염기와 같은 염기의 촉매량과 조합하여 사용할 수 있다.

C(10) 카르바메이트를 갖는 탁산은, 10-데아세틸박카틴 III 로부터, 탁산의 C-7 및 C-10 히드록실기를 보호하고 (Holton 등의 PCT 특허 출원 WO 99/09021 에 보다 자세히 기재된 바와 같이), 보호된 알콕시드를 β-락탐으로 커플링시키고, C(7) 및 C(10) 히드록시 보호기를 선택적으로 제거하여, 상기 생성물을 레위산의 존재 하에서 이소시아네이트로 처리하여 제조할 수 있다.

C(7) 카르바메이트를 갖는 탁산은, 10-데아세틸박카틴 III (또는 그의 유도체) 의 C-10 히드록실기를 선택적으로 보호하고, C-7 히드록실기를 아실화한 후, 금속 아미드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 10-데아세틸박카틴 III 의 C(10) 히드록실기를, 예를 들어, 실릴아미드 또는 바이실릴아미드를 실릴화제로 사용하여, 실릴기로 선택적으로 보호시킨다. 할로포르메이트와 같은 다양한 통상의 아실화제의 임의물을 사용하여, C(10) 보호된 탁산의 C(7) 히드록실기를 선택적으로 아실화시켜 C(7) 카르보네이트를 형성할 수 있다.

C(7) 카르바메이트를 갖는 탁산은, Holton 의 미국 특허 5,466,834 에 보다 자세히 기재된 바와 같이, β-락탐을 탁산 테트라시클릭 핵 및 C-13 금속 산화물 치환기를 갖는 알콕시드로 처리하여 C(13) 에 β-아미도 에스테르 치환기를 갖는 화합물을 형성한 후, 이소시아네이트 또는 염화카르바모일과 반응시키고 히드록시 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.

C(7) 에스테르를 갖는 탁산은, 10-데아세틸박카틴 III (또는 그의 유도체) 의 C-10 히드록실기를 선택적으로 보호시키고 C-7 히드록실기를 에스테르화시킨 후, 금속 아미드로 처리하여 제조할 수 있다. 10-데아세틸박카틴 III 의 C(10) 히드록실기는, 예를 들어 실릴아미드 또는 바이실릴아미드를 실릴화제로 사용하여 실릴기로 선택적으로 보호시킬 수 있다. C(10) 보호된 탁산의 C(7) 히드록실기의 선택적인 에스테르화는, 치환 및 비치환 카르복실산 유도체, 예컨대, 카르복실산 할라이드, 안히드리드, 디카르보네이트, 이소시아네이트 및 할로포르메이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다수의 통상 아실화제 중 임의물을 사용하여 달성할 수 있다.

C(2), C(9) 및 C(14) 에 대안적인 치환기를 갖는 10-데아세틸박카틴 III 의 유도체 및 그들의 제조 방법은 당 분야에 공지되어 있다. C(2) 에 벤조일옥시 이외의 아실옥시 치환기를 갖는 탁산 유도체는 예를 들어, Holton 등의 미국 특허5,728,725 또는 Kingston 등의 미국 특허 6,002,023 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. C(9) 에 케토 대신에 아실옥시 또는 히드록시 치환기를 갖는 탁산은 예를 들어, Holton 등의 미국 특허 6,011,056 또는 Gunawardana 등의 미국 특허 5,352,806 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. C(14) 에 베타 히드록시 치환기를 갖는 탁산은 천연 생성 14-히드록시-10-데아세틸박카틴 III 에서 제조할 수 있다.

β-락탐 출발 물질의 제조 및 분리 방법은 일반적으로 널리 공지되어 있다. 예를 들어, β-락탐은 Holton 의 미국 특허 5,430,160 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 생성된 β-락탐 거울상이성질체 혼합물은 예를 들어 Patel 의 미국 특허 5,879,929, Patel 의 미국 특허 5,567,614 에 기재된 바와 같은 리파아제 또는 효소, 또는 예를 들어 PCT 특허 출원 00/41204 에 기재된 바와 같은 간 균질물을 이용하여 입체선택적으로 가수분해시킴으로써 분리할 수 있다.

본 발명의 화학식 1 의 화합물은 인간을 포함한 포유류의 암 성장 억제에 유용하며, 하나 이상의 약학적 또는 약리학적으로 허용가능한 담체와 조합된 본 발명의 화합물의 항암 유효량을 함유하는 약학적 조성물의 형태로 바람직하게 투여된다. 또한, 당 분야에서 부형제, 매개체, 보조제, 보강제 또는 희석제로 공지된 담체는, 약학적으로 불활성이고, 조성물에 적당한 점도 또는 형태를 부여하며, 항암 화합물의 치료 효능을 감소시키지 않는 임의의 물질이다. 담체는, 포유류 또는 인간에게 적절하게 투여되는 경우, 역효과, 알러지 반응 또는 기타 원치 않은 반응을 일으키지 않는다면, "약학적 또는 약리학적으로 허용가능한" 것이다.

본 발명의 항암 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 임의의 종래 방식으로 제형화시킬 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 본 발명의 조성물은, 표적 조직이 경로를 통해 접근가능한 한 임의의 투여 경로로 제형화시킬 수 있다. 적합한 투여 경로에는 경구, 비경구 (예로, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척추내, 복강내, 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 안구내), 방광내, 난포막내, 장, 폐, 림프내, 강내, 질, 요도통과, 피내, 성기, 유방내, 협측, 동소, 기관내, 병소내, 경피, 내시경, 점막통과, 설하 및 장 투여가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 여러 요인을 기준으로 선택된다: 사용하는 특정 항암 화합물, 및 그 농도, 안정성 및 목적하는 생체이용율; 조성물로 치료될 질병, 장애 또는 상태; 대상, 그 연령, 체격 및 일반 상태; 및 투여 경로. 적합한 담체는 당업자에 의해 용이하게 결정된다 (예를 들어, 그 내용이 본원에 참조문헌으로 삽입된 J. G. Nairn 의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp 1492-1517] 참조).

조성물은 바람직하게는 정제, 분산성 분말, 알약, 캡슐, 겔캡, 카플렛 (caplet), 겔, 리포좀, 과립, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 일릭서, 구내정, 당의정, 드롭스, 또는 경구 투여할 수 있는 임의의 기타 투여 형태로 제형화된다. 본 발명에 유용한 경구 투여 형태를 제조하기 위한 기법 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있다: 문헌 [7Modern Pharmaceutics, 제 9 장 및 제 10 장 (Banker &Rhodes, Editors, 1979)]; Lieberman 등의 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)]; 및 Ansel 의 문헌 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 제 2 판 (1976)].

경구 투여를 위한 본 발명의 조성물에는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 본 발명의 화합물의 항암 유효량이 함유된다. 고체 투여 형태를 위해 적합한 담체에는 설탕, 전분 및 락토오스, 활석, 수크로오스, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 한천, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 카올린, 알긴산, 아카시아, 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 사카린, 탄산마그네슘, 트래거캔스, 미세결정성 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로오스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함하는 기타 종래 물질이 포함된다. 나아가, 상기 고체 투여 형태는 코팅되지 않거나, 예컨대 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법으로 코팅될 수 있다.

본 발명의 항암 화합물은 또한 비경구 투여를 위해 바람직하게 제형화되며, 예컨대, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척추내, 복강내 또는 흉골내 경로를 통한 주사제로 제형화된다. 비경구 투여를 위한 본 발명의 조성물에는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 항암 화합물의 항암 유효량이 함유된다. 비경구 투여를 위해 적합한 투여 형태에는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼 또는 비경구 투여될 수 있는 임의의 기타 투여 형태가 포함된다. 비경구 투여 형태를 제조하기 위한 기법 및 조성물은 당 분야에 공지되어 있다.

경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태의 제형화에 사용되는 적합한담체에는 비수성이고, 약학적으로 허용가능한 극성 용매, 예컨대 오일, 알콜, 아미드, 에스테르, 에테르, 케톤, 탄화수소 및 그의 혼합물뿐만 아니라 물, 식염수 용액, 덱스트로오스 용액 (예로, DW5), 전해질 용액, 또는 임의의 수성이고, 약학적으로 허용가능한 액체가 포함된다.

적합한 비수성이고, 약학적으로 허용가능한 극성 용매에는 알콜 (예로, α-글리세롤 포르말, β-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥산올, 옥탄올, 아밀렌 수화물, 벤질 알콜, 글리세린 (글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 또는 스테아릴 알콜과 같은 2-30 개 탄소수의 지방족 또는 방향족 알콜, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜 (예로, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜) 과 같은 지방 알콜의 지방산 에스테르, 소르비탄, 수크로오스 및 콜레스테롤); 아미드 (예로, 디메틸아세타미드 (DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(β-히드록시에틸)-락타미드, N,N-디메틸아세타미드 아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논, 또는 폴리비닐피롤리돈); 에스테르 (예로, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 예컨대 모노아세틴, 디아세틴 및 트리아세틴과 같은 아세테이트 에스테르, 예컨대 에틸 카프릴레이트 또는 에틸 옥타노에이트와 같은 지방족 또는 방향족 에스테르, 알킬 올리에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 예컨대 모노, 디, 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르트레이트와 같은 글리세린의 에스테르, 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올리에이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 지방산 유래 PEG 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 예컨대 모노, 디, 또는 트리-글리세라이드와 같은 글리세라이드 에스테르, 이소프로필 미리스트레이트와 같은 지방산 에스테르, 예컨대 PEG-히드록시올리에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트와 같은 지방산 유래 PEG 에스테르, N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 예컨대 폴리(에톡실화)_30-60소르비톨 폴리(올리에이트)_2-4, 폴리(옥시에틸렌)_15-20모노올리에이트, 폴리(옥시에틸렌)_15-20모노 12-히드록시트레아레이트 및 폴리(옥시에틸렌)_15-20모노리시놀리에이트와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레익 폴리에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 및 독일 윌밍턴의 ICI Americas 의 폴리소르베이트(Polysorbate) 20, 40, 60 또는 80 과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 폴리옥실 40 수소화 피마자유 및 폴리옥시에틸화 피마자유 (예로, 크레모포르EL 용액 또는 크레모포르RH 40 용액) 와 같은 알킬렌옥시 개질된 지방산 에스테르, 당 지방산 에스테르 (즉, 단당류 (예로, 예컨대 리보오스, 리불로오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스 및 자일룰로오스와 같은 5 탄당, 예컨대 글루코오스, 푸룩토오스, 갈락토오스, 만노오스 및 소르보오스와 같은 6 탄당, 3 탄당, 4 탄당, 7 탄당, 및 8 탄당), 이당류 (예로, 수크로오스, 말토오스, 락토오스 및 트레할로오스) 또는 올리고당류 또는 그의 혼합물과 C₄- C₂₂지방산(들) (예로, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산과같은 포화 지방산, 및 예컨대 팔미톨산, 올레산, 엘라이드산, 에룩산 및 리놀레산과 같은 비포화 지방산) 의 축합 생성물), 또는 스테로이드성 에스테르); 2-30 탄소수의 알킬, 아릴 또는 고리형 에테르 (예로, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 3-30 탄소수의 케톤 (예로, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤); 4-30 탄소수의 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예로, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술폴란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 디메틸술폭시드 (DMSO), 또는 테트라메틸렌술폭시드); 광물성, 식물성, 동물성, 에센셜 또는 합성 유래의 오일 (예로, 예컨대 지방족 또는 왁스기재 탄화수소, 방향족 탄화수소, 혼합 지방족 및 방향족 기재 탄화수소, 및 정제 파라핀유와 같은 광물성유, 예컨대 아마인유, 동유, 잇꽃유, 대두유, 피마자유, 면실유, 땅콩유, 평지유, 코코넛유, 팜유, 올리브유, 옥수수유, 옥수수 배아유, 참기름, 퍼식유 (persic oil) 및 땅콩유와 글리세라이드 예컨대 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드와 같은 식물성유, 예컨대 생선유, 해초유, 정자유, 대구간유, 할리버유, 스쿠알렌유, 스쿠알란유 및 상어 간유와 같은 동물성유, 올레유, 및 폴리옥시에틸화 피마자유); 1-30 탄소수 및 임의로 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 또는 아릴 할로겐화물; 염화메틸렌; 모노에탄올아민; 석유 벤진; 트롤아민; 오메가-3 폴리불포화 지방산 (예로, 알파-리놀렌산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 또는 도코사헥사엔산); 12-히드록시스테아르산의 폴리글리콜 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 (독일루드빅샤펜 BASF 의 SolutolHS-15); 폴리옥시에틸렌 글리세롤; 라우르산나트륨; 올레산나트륨; 또는 소르비탄 모노올리에이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 사용하기 위한 기타 약학적으로 허용가능한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌 [The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing)], 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 및 The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968)], 문헌 [Modern Pharmaceutics, (G. Banker 등, eds., 제 3 판)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995)], 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing)], 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman 등, eds.,)(Marcel Dekker, Inc., New York, New Youk, 1980)], 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 제 19 판)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995)], 문헌 [The United States Pharmacopeia 24], 문헌 [The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel 등] 및 문헌 [Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Vol. 52, 10, pp. 917-927 (1963)] 에서 확인된다.

바람직한 용매에는 트리글리세라이드가 풍부한 오일과 같이, 항암 화합물을 안정화시키는 것으로 공지된 것들, 예를 들어, 잇꽃유, 대두유 또는 그의 혼합물, 및 알킬렌옥시 개질된 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥실 40 수소화 피마자유 및 폴리옥시에틸화 피마자유 (예로, 크레모포르EL 용액 또는 크레모포르RH 40 용액) 가 포함된다. 시판되는 트리글리세라이드에는 Intralipid유화 대두유 (Kabi-Pharmacia Inc., 스웨덴, 스톡홀름), Nutralipid에멀젼 (McGaw, 캘리포니아주, 어바인), LiposynII 20% 에멀젼 (용액 1 ml 당, 잇꽃유 100 mg, 대두유 100 mg, 난(亂) 포스파티드 12 mg, 및 글리세린 25 mg 을 함유하는 20% 지방 에멀젼 용액; Abbott Laboratories, 일리노이주, 시카고), LiposynIII 2% 에멀젼 (용액 1 ml 당 잇꽃유 100 mg, 대두유 100 mg, 난 포스파티드 12 mg, 및 글리세린 25 mg 을 함유하는 2% 지방 에멀젼 용액; Abbott Laboratories, 일리노이주, 시카고), 도코사헥사에노일기를 총 지방산 함량의 25 중량% 내지 100 중량% 수준으로 함유하는 천연 또는 합성 글리세롤 유도체 (Dhasco(Martek Biosciences Corp., 메릴랜드주, 콜롬비아), DHA Maguro(Daito Enterprises, 캘리포니아주, 로스앤젤레스), Soyacal, 및 Travemulsion이 포함된다. 에탄올은, 항암 화합물을 용해시켜서 용액, 에멀젼 등을 형성하는데 사용하기 위해 바람직한 용매이다.

약학 산업에 널리 공지된 다양한 목적을 위해, 추가적인 소량 성분을 본 발명의 조성물 중에 함유시킬 수 있다. 이러한 성분들은 대부분 투여 위치에서의 항암 화합물의 보유를 증가시키고, 조성물의 안정성을 보호하고, pH 를 조절하고, 약학적 제형 내로의 항암 화합물의 조작을 촉진하는 등의 특성을 투여할 것이다. 바람직하게는, 이러한 성분들 각각은 총 조성물의 약 15 중량% 미만으로, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 미만으로, 가장 바람직하게는 총 조성물의 약 0.5 중량% 미만으로 개별적으로 존재한다. 충진제 또는 희석제와 같은 일부 성분은, 제형 분야에 널리 공지된 바와 같이, 총 조성물의 90 중량% 까지 구성할 수 있다. 상기 첨가제에는 탁산의 재침전을 방지하기 위한 항동결제, 표면 활성제, 수화제 또는 유화제 (예로, 레시틴, 폴리소르베이트-80, Tween80, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 방부제 (예로, 에틸-p-히드록시벤조에이트), 방미생물제 (예로, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올, 소르브산, 티메로살 및 파라벤), pH 조절제 또는 완충제 (예로, 산, 염기, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트), 삼투 조절제 (예로, 글리세린), 증점제 (예로, 모노스테아르산알루미늄, 스테아르산, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 구아 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 트리스테아린, 세틸 왁스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜), 착색제, 염료, 유동 보조제, 비휘발성 실리콘 (예로, 시클로메티콘), 점토 (예로, 벤토나이트), 접착제, 벌크화제, 풍미제, 감미제, 흡착제, 충진제 (예로, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 당, 셀룰로오스, 또는 인산칼슘), 희석제 (예로, 물, 식염수, 전해질 용액), 결합제 (예로, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 또는 감자 전분과 같은 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 당, 중합체, 아카시아), 붕해제 (예로, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분, 교차결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염, 크로스카르멜로오스 소듐 또는 크로스포비돈), 윤활제 (예로, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 같은그의 염, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 코팅제 (예로, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이산화티탄을 함유하는 농축 당 용액), 및 항산화제 (예로, 소듐 메타비술파이트, 소듐 비술파이트, 소듐 술파이트, 덱스트로오스, 페놀, 및 티오페놀) 가 포함된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물에는 하나 이상의 비수성이고, 약학적으로 허용가능한 용매 및 에탄올 중에서 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 또는 800 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 항암 화합물이 함유된다. 특정 이론에 구애받지는 않지만, 항암 화합물의 에탄올 용해도가 그 효능과 직접적으로 연관될 수 있다고 여겨진다. 또한, 항암 화합물은 용액에서 결정화될 수도 있다. 즉, 화합물 1393 과 같은 결정성 항암 화합물을 용매 중에 용해시켜 용액을 형성한 후, 어떠한 무정형 항암 화합물도 형성시키지 않고 용매를 증발시켜 재결정화시킬 수 있다. 또한, 항암 화합물은, 작용예에 정해진 프로토콜에 따라 측정되는 경우, 파클리탁셀보다 적어도 1/4, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9 또는 1/10 미만인 ID50 값 (즉, 콜로니 형성을 50% 억제하는 약물 농도) 을 갖는 것이 바람직하다.

이러한 경로에 의한 투여 형태의 투여는, 예를 들어, 환자의 생리적 상태, 투여 목적이 치료용인지 또는 예방용인지의 여부, 및 숙련자에게 공지되고 접근가능한 기타 요인들에 따라, 연속적 또는 간헐적일 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여를 위한 용량 및 용법은 암 치료에 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 결정할 수 있다. 항암 화합물의 용량은 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 만약 있다면, 동시 처치의 종류, 처치의 빈도, 및 목적하는 효과의 성질에 따라 좌우될 것이다. 어떤 투여 방식에서도, 전달되는 항암 화합물의 실제량뿐만 아니라, 본원에 기재된 유리한 효과를 얻기 위해 필요한 투여 스케줄도 또한, 부분적으로는 항암 화합물의 생체이용률, 치료되는 장애, 목적한 치료 용량과 같은 요인들 및 및 당업자에게 자명할 기타 요인들에 의해 좌우될 것이다. 본 발명의 명세서에서, 동물 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 기간 동안 동물에게 목적한 치료 반응을 일으키기 충분해야 한다. 바람직하게는, 항암 화합물의 유효량은, 경구로 또는 또다른 경로로 투여되든지 간에, 상기 경로로 투여되는 경우 목적한 치료 반응을 일으키는 임의량이다. 바람직하게는, 경구 투여용 조성물은 하나 이상의 경구 제제 중의 단일 용량이 환자 체표 면적의 ㎡ 당 항암 화합물 20 mg 이상, 또는 환자 체표 면적의 ㎡ 당 항암 화합물이 50, 100, 150, 200, 300, 400 또는 500 mg 이상 함유되도록 제조되며, 인간의 평균 체표 면적은 1.8 ㎡ 이다. 바람직하게는, 경구 투여용 조성물의 단일 용량에는 환자 체표 면적의 ㎡ 당 항암 화합물이 약 20 내지 약 600 mg, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg/㎡, 보다 더 바람직하게는 약 40 내지 약 300 mg/㎡, 좀더 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg/㎡ 함유된다. 바람직하게는, 비경구 투여용 조성물은 단일 용량에 환자 체표 면적의 ㎡ 당 항암 화합물이 20 mg 이상, 또는 환자 체표 면적의 ㎡ 당 항암 화합물이 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 또는 500 mg 이상 함유되도록 제조된다. 바람직하게는, 하나 이상의 비경구 제제 중의 단일 용량에는 환자 체표 면적의 ㎡ 당 항암 화합물이 약 20 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 400 mg/㎡, 보다 더 바람직하게는 약 60 내지 약 350 mg/㎡ 함유된다. 그러나, 투여량은 목적한 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼으로 조절될 수 있는 투여 스케줄에 따라 다양할 수 있다. 본원에서 제공되는 유효 용량의 범위가 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 바람직한 용량 범위를 표시하는 것임을 주의해야 한다. 실험 없이도 당업자가 이해하고 결정할 수 있듯이, 가장 바람직한 투여량은 각 대상에 따라 맞춰질 것이다.

액체 약학 조성물 중 항암 화합물의 농도는 바람직하게는 조성물의 ml 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 보다 바람직하게는 ml 당 약 0.1 mg 내지 약 7 mg, 보다 더 바람직하게는 ml 당 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 가장 바람직하게는 ml 당 약 1.5 mg 내지 약 4 mg 이다. 항암 화합물은 낮은 농도에서 용액에 가장 잘 가용화되므로, 비교적 낮은 농도가 일반적으로 바람직하다. 경구 투여용 고체 약학 조성물 중 항암 화합물의 농도는 총 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 8 중량% 내지 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 이다.

하나의 구현예에서, 경구 투여용 액체는 항암 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매 (예로, 에탄올 또는 염화메틸렌) 중에 항암 화합물을 용해시켜 용액을 형성시킴으로써 제조된다. 크레모포르EL 용액과 같은, 용액인 담체의 적당한 부피를 교반하에 용액에 첨가하여, 환자에게 경구 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 용액을 형성시킨다. 필요하다면, 상기 용액을, 경구 제형 중에 특정 농도로 투여되는 경우 생리학적 역효과를 일으킨다고 당 분야에 공지된 에탄올의 최소량을 함유하거나 함유하지 않도록 제형화시킬 수 있다.

또다른 구현예에서, 경구 투여용 분말 또는 정제는 항암 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매 (예로, 에탄올 또는 염화메틸렌) 중에 항암 화합물을 용해시켜 용액을 형성시킴으로써 제조된다. 용매는, 용액이 진공 건조되는 경우 임의로 증발될 수도 있다. 건조 전에, 크레모포르EL 용액과 같은 추가 담체를 용액에 첨가할 수 있다. 생성 용액을 진공 건조하여 유리질을 형성시킨다. 이어서, 유리질을 결합제와 혼합하여 분말을 형성시킨다. 분말을 충진제 또는 기타 종래 정제화제와 혼합 및 조작하여 환자에게 경구 투여하기 위한 정제를 형성할 수 있다. 또한, 분말을 상기 기재한 바와 같은 임의의 액체 담체에 첨가하여, 경구 투여용 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 형성시킬 수 있다.

비경구 투여용 에멀젼은 항암 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매 (예로, 에탄올 또는 염화메틸렌) 중에 항암 화합물을 용해시켜 용액을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. LiposynII 또는 LiposynIII 에멀젼과 같은, 에멀젼인 담체의 적당한 부피를 교반하에 용액에 첨가하여, 환자에게 비경구 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 에멀젼을 형성시킬 수 있다. 필요하다면, 상기 에멀젼을, 비경구 제형 중에 특정 농도로 투여되는 경우 생리학적 역효과를 일으킨다고 당 분야에 공지된 에탄올 또는 크레모포르용액의 최소량을 함유하거나 함유하지 않도록 제형화시킬 수 있다.

비경구 투여용 용액은 항암 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매 (예로, 에탄올 또는 염화메틸렌) 중에 항암 화합물을 용해시켜 용액을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 크레모포르용액과 같은, 용액인 담체의 적당한 부피를 교반하에 용액에 첨가하여, 환자에게 비경구 투여하기 위한 약학적으로 허용가능한 용액을 형성할 수 있다. 필요하다면, 상기 에멀젼을, 비경구 제형 중에 특정 농도로 투여되는 경우 생리학적 역효과를 일으킨다고 당 분야에 공지된 에탄올 또는 크레모포르용액의 최소량을 함유하거나 함유하지 않도록 제형화시킬 수 있다.

필요하다면, 경구 또는 비경구 투여용 상기 기재된 에멀젼 또는 용액을 IV 백, 바이알 또는 기타 종래 용기에 농축된 형태로 포장하고, 당 분야에 공지된 대로 사용전에 허용가능한 탁산 농도를 형성시키기 위해, 식염수와 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 액체로 희석할 수 있다.

정의

본원에서 사용되는 "탄화수소" 및 "히드로카르빌" 이라는 용어는 전적으로 탄소 및 수소 원소로 구성된 유기 화합물 또는 라디칼을 말한다. 이러한 부분에는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분이 포함된다. 또한, 이러한 부분에는 알카릴, 알케나릴 및 알키나릴과 같은, 기타 지방족 또는 고리형 탄화수소기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 부분이 포함된다. 달리 명시되지 않는다면, 이러한 부분은 1 내지 20 개의 탄소수를 갖는다.

본원에 기재된 "치환 히드로카르빌" 부분은 탄소쇄 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로 원자로 치환된 부분을 포함하는, 탄소 이외의 하나 이상의 원자로 치환된 히드로카르빌 부분이다. 이러한 치환기에는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르가 포함된다.

"헤테로원자" 라는 용어는 탄소 및 수소 이외의 원자를 뜻하는 것이다.

본원에 기재된 "헤테로치환 메틸" 부분은 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로 수소에 공유결합된 메틸기이며, 헤테로원자는 예를 들어, 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자이다. 이어서, 헤테로원자는 기타 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 또는 에테르 부분을 형성할 수 있다.

본원에 기재된 "헤테로치환 아세테이트" 부분은 메틸기의 탄소가 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로 수소에 공유결합된 아세테이트 기이며, 헤테로원자는 예를 들어, 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자이다. 이어서, 헤테로원자는 기타 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 또는 에테르 부분을 형성할 수 있다.

달리 명시되지 않으면, 본원에 기재되는 알킬기는 바람직하게는 주쇄에 1 내지 8 개 탄소수를 갖는 20 이하 탄소수의 저급 알킬이다. 이들은 선형 또는 분지형 또는 고리형일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등이 포함된다.

달리 명시되지 않으면, 본원에 기재되는 알케닐기는 바람직하게는 주쇄에 2 내지 8 개 탄소수를 갖는 20 개 이하 탄소수의 저급 알케닐이다. 이들은 선형 또는 분지형 또는 고리형일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등이 포함된다.

달리 명시되지 않으면, 본원에 기재되는 알키닐기는 바람직하게는 주쇄에 2 내지 8 개 탄소수를 갖는 20 개 이하 탄소수의 저급 알키닐이다. 이들은 선형 또는 분지형 또는 고리형일 수 있으며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등이 포함된다.

본원에서 사용되는 "아릴" 또는 "아르" 라는 용어는 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서, 임의 치환 호모시클릭 방향족기, 바람직하게는 고리 부분이 6 내지 12 개 탄소수인 모노시클릭기 또는 바이시클릭기, 예컨대 페닐, 바이페닐, 나프틸, 치환 페닐, 치환 바이페닐 또는 치환 나프틸을 표시한다. 페닐 및 치환 페닐이 보다 바람직한 아릴이다.

본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로" 라는 용어는 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 뜻한다.

본원에서 사용되는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭" 이라는 용어는 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서, 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를, 바람직하게는 각 고리에 5 또는 6 개 원자를 갖는 임의 치환, 완전 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 또는 비방향족기를 표시한다. 헤테로시클로기는 바람직하게는 고리 중에 1 또는 2 개의 산소 원자, 1 또는 2 개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 나머지 분자와 결합할 수 있다. 헤테로시클로의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐 등과 같은 헤테로방향족이 포함된다. 치환기의 예에는 하나 이상의 하기 기가 포함된다: 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르.

본원에서 사용되는 "헤테로방향족" 이라는 용어는 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서, 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를, 바람직하게는 각 고리에 5 또는 6 개 원자를 갖는 임의 치환 방향족기를 표시한다. 헤테로방향족기는 바람직하게는 고리 중에 1 또는 2 개의 산소 원자, 1 또는 2 개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4 개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 나머지 분자와 결합할 수 있다. 헤테로방향족의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 치환기의 예에는 하나 이상의 하기 기가 포함된다: 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르.

본원에서 사용되는 "아실" 이라는 용어는 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서, 유기 카르복실산의 -COOH 기로부터 히드록실기를 제거하여 형성되는 부분, 예컨대, RC(O)- 를 표시하며, 식 중 R 은 R¹, R¹O-, R¹R²N-, 또는 R¹S- 이고, R¹은 히드로카르빌, 헤테로치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고, R²는 수소, 히드로카르빌 또는 치환 히드로카르빌이다.

본원에서 사용되는 "아실옥시" 라는 용어는 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서, 산소 연결 (--O--) 을 통해 결합된 상기 아실기, 예컨대, RC(O)O- 를 표시하며, 식 중 R 은 용어 "아실" 에서와 같이 정의된다.

달리 명시되지 않으면, 본원에 기재된 알콕시카르보닐옥시 부분에는 저급 탄화수소 또는 치환 탄화수소 또는 치환 탄화수소 부분이 포함된다.

달리 명시되지 않으면, 본원에 기재된 카르바모일옥시 부분은 하나 또는 두개의 아민 수소가 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로 부분으로 임의 대체된 카르밤산의 유도체이다.

본원에서 사용되는 "히드록실 보호기" 및 "히드록시 보호기" 라는 용어는 자유 히드록실기 ("보호된 히드록실") 를 보호할 수 있는 기를 표시하며, 보호를 채택한 반응 이후에 분자의 나머지를 붕괴시키기 않고 제거될 수 있다. 히드록실기를 위한 다양한 보호기 및 그의 합성은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, or Fieser & Fieser] 에서 찾아볼 수 있다. 히드록실 보호기의 예에는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸, (.베타.-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸(디페닐)실릴, 트리알킬실릴, 트리클로로메톡시카르보닐 및2,2,2-트리클로로에톡시메틸이 포함된다.

본원에서 사용되는, "Ac" 는 아세틸을 뜻하며; "Bz" 는 벤조일을 뜻하고; "Et" 은 에틸을 뜻하고; "Me" 은 메틸을 뜻하고; "Ph" 은 페닐을 뜻하고; "Pr" 은 프로필을 뜻하고; "iPr" 은 이소프로필을 뜻하고; "Bu" 은 부틸을 뜻하고; "Am" 은 아밀을 뜻하고; "Cpro" 는 시클로프로필을 뜻하고; "tBu" 및 "t-Bu" 은 tert-부틸을 뜻하고; "R" 은 달리 정의되지 않는다면 저급 알킬을 뜻하고; "Py" 는 피리딘 또는 피리딜을 뜻하고; "TES" 는 트리에틸실릴을 뜻하고; "TMS" 는 트리메틸실릴을 뜻하고; "LAH" 는 리튬 알루미늄 수소화물을 뜻하고; "10-DAB" 은 10-데아세틸박카틴 III 을 뜻하고; "아민 보호기" 에는 카르바메이트, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 또는 tert-부틸카르바메이트가 포함되지만 이에 제한되지는 않으며; "보호된 히드록시" 는 -OP 를 뜻하고, 식 중 P 는 히드록시 보호기이며; "PhCO" 는 페닐카르보닐을 뜻하고; "tBuOCO" 및 "Boc" 은 tert-부톡시카르보닐을 뜻하고; "tAmOCO" 는 tert-아밀옥시카르보닐을 뜻하고; "2-FuCO" 는 2-푸릴카르보닐을 뜻하고; "2-ThCO" 는 2-티에닐카르보닐을 뜻하고; "2-PyCO" 는 2-피리딜카르보닐을 뜻하고; "3-PyCO" 는 3-피리딜카르보닐을 뜻하고; "4-PyCO" 는 4-피리딜카르보닐을 뜻하고; "C₄H₇CO" 는 부테닐카르보닐을 뜻하고; "tC₃H₅CO" 는 트랜스-프로페닐카르보닐을 뜻하고; "EtOCO" 는 에톡시카르보닐을 뜻하고; "ibueCO" 는 이소부테닐카르보닐을 뜻하고; "iBuCO" 는 이소부틸카르보닐을 뜻하고; "iBuOCO" 는 이소부톡시카르보닐을 뜻하고; "iPrOCO" 는 이소프로필옥시카르보닐을 뜻하고;"nPrOCO" 는 n-프로필옥시카르보닐을 뜻하고; "nPrCO" 는 n-프로필카르보닐을 뜻하고; "ibue" 는 이소부테닐을 뜻하고; "THF" 는 테트라히드로푸란을 뜻하고; "DMAP" 는 4-메틸아미노 피리딘을 뜻하고; "LHMDS" 는 리듐 헥사메틸디실라자니드를 뜻한다.

본원에서 사용되는 "보관 안정성 조성물" 이라는 용어는, 실온에서 1 년 동안 보관하고 사용전에 희석한 후, 환자에게 투여하기 적합하고 세포독성학적으로 활성이 있는 조성물이다.

하기 실시예들로 본 발명이 예시된다.

실시예 1: C-7 에스테르 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산의 제조

10-트리에틸실릴-10-데아세틸 박카틴 III.질소 대기 하, -10℃ 에서 THF 50 mL 중 10-데아세틸 박카틴 III 1.0 g (1.84 mmol) 의 용액에 N,O-(비스)-TES-트리플루오로아세타미드 0.857 mL (2.76 mmol, 1.5 mol 당량) 을 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.055 mmol, 0.03 mol 당량) 의 0.89 M THF 용액 0.062 mL 을 첨가하였다. 10 분 후에 메탄올 0.038 mL (0.92 mmol, 0.5 mol 당량) 을 첨가한 후, 추가 5 분 후에 아세트산 4 mL (0.055 mmol, 0.03 mol 당량) 을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 300 mL 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 100 mL 로 2 회 세척하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트 100 mL 로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 헥산 100 mL 을 첨가하고, 고체 (1.23 g, 101%) 를 여과에 의해 수합하였다. 끓는 에틸 아세테이트 (20 mL, 17 mL/g) 에 용해시켜 고체를 재결정화하고, 실온으로 냉각하여 1.132 g (94%) 의 백색 고체를 수득하였다.

10-트리에틸실릴-10-데아세틸-7-프로피오닐 박카틴 III.질소 대기 하, 실온에서 디클로로메탄 20 mL 중의 10-트리에틸실릴-10-데아세틸 박카틴 III 1.0 g (1.517 mmol) 및 DMAP 의 37.0 mg (0.303 mmol) 용액에 피리딘 0.920 mL (11.381 mmol) 및 염화프로피오닐 0.329 mL (3.794 mmol, 2.5 mol 당량) 을 이 순서로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하여, 에틸 아세테이트 350 mL 로 희석하고, 10% 황산구리 수용액 50 mL 로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 50 mL, 염수 50 mL 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 에틸 아세테이트 75 mL 에 용해시키고, Norit A 100 mg 을 첨가한 후, 그 혼합물을 셀라이트 (celite) 를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 1.13 g 의 물질을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 (환류 에틸 아세테이트 6.5 mL 에 용해시킨 후, 헥산 24 mL 을 첨가하고, 실온으로 냉각시켜, 17 시간 동안 방치) 787 mg (72.5%) 의 백색 결정성 고체를 산출하였다. 2 차 재결정화로 (약 340 mg 의 물질을 환류 에틸 아세테이트 2 mL 에 용해시킨 후, 헥산 10 mL 을 첨가하고, 실온으로 냉각시켜, 17 시간 동안 방치) 181 mg (16.7 %) 의 백색 결정성 고체를 수득하였다. 재결정 후의 결합 수율은 89.2% 였다.

2'-O-MOP-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-트리에틸실릴-7-프로피오닐 탁소테르.질소 대기 하, -45℃ 에서 무수 THF 4 mL 중 10-트리에틸실릴-10-데아세틸-7-프로피오닐 박카틴 III 의 493 mg (0.690 mmol) 용액에 THF 중의 1M LiHMDS 용액 0.72 mL (0.72 mmol) 을 첨가하였다. 0.5 시간 후, 무수 THF 2 mL 중의 b-락탐 (상기된 바와 같이 예비건조) 263 mg (0.814 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 로 가온시키고, 2 시간 후 포화 중탄산나트륨 수용액 0.5 mL 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml 로 희석하고, 염수 5 mL 로 2 회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 742 mg (104%) 의 담황색 고체를 수득하였다. 환류 하에 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물 12 mL 에 용해시킨 후, 실온으로 냉각시킴으로써 고체를 재결정화하여 627 mg (88%) 의 백색 결정성 고체를 수득하였다. 모액을 증발시켜 96 mg 의 물질을 수득하고, 이를 상기에서와 같이 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물 2 mL 로부터 재결정화하여 추가적인 46 mg (6%) 의 백색 결정성 고체를 수득하였다. 재결정화의 총 수율은 94% 였다. 모액을 증발시켜 46 mg 의 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가적인 20 mg (3%) 의 생성물을 수득하였다.

3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-프로피오닐 탁소테르. (1393)0℃ 에서 피리딘 1.7 mL 및 아세토니트릴 5.4 mL 중 2'-O-MOP-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-트리에틸실릴-7-프로피오닐 탁소테르 206 mg (0.199 mmol) 의 용액에 HF 49% 함유 수용액 0.80 mL (2.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 에틸 아세테이트 20 mL 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 2 mL 로 3 회, 이어서 염수 8 mL 로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 170 mg (100%) 의 백색 고체를 수득하였다. 조제 생성물을 용매 (CH₂Cl₂:헥산=1:1.7) 2 mL 로 재결정화하여 155 mg (90.5%) 의 백색 결정을 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축하여 15 mg 의 물질을 수득하고, 이를 염화메틸렌 및 헥산의 1:1.7 혼합물 0.2 mL 로 재결정화하여, 추가적인 11 mg (7.5%) 의 백색 결정을 수득하였다. 재결정화의 총 수율은 98% 였다.

실시예 2: C-7 에스테르 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

실시예 1 의 β-락탐을 기타 적절하게 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 1 에 기재된 과정을 반복하여 화학식 3 의 구조 및 하기의 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물 시리즈를 제조하였다.

실시예 3: C-7 에스테르 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

실시예 1 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 4 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇은 상기에 정의된 바와 같고, R₇이 R_aCOO-이고 R_a는 (i) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜인 것이 포함된다. 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 4: C-7 에스테르 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

실시예 1 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 5 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₁₀은 히드록시이고 시리즈의 각각 (즉, 시리즈 "A" 부터 "K" 까지의 각각에서) 에서 상기 정의된 바와 같으며, R₇이 R_7aCOO- 이고, R_7a가 (i) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, C₂- C₈알킬 (선형, 분지형또는 고리형), 예컨대 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜인 것이 포함된다.

화합물의 "A" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀은 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, ter-부틸) 이고, R₇및 R₁₀은 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "B" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "C" 시리즈에서, X₁₀및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_9a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "D" 및 "E" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇, R₉(시리즈 D 의 경우만) 및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "F" 시리즈에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "G" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀은 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "H" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "I" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "J" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "K" 시리즈에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

X₃, X₅, R₂, R₇및 R₉각각의 임의 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 5: 세포 콜로니 형성 분석에 의해 측정한 시험관 내 세포독성

400 개의 세포 (HCT116) 를 배지 (10 % 소 태아 혈청 및 100 유닛/ml 페니실린 및 100 g/ml 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL 을 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 플레이팅하였다. 세포를 37 ℃ CO₂배양기에서 5 시간 동안 배양하여, 페트리 디쉬의 바닥에 부착시켰다. 실시예 2 에서 동정된 화합물을 배지 중에 최종 농도의 10 배로 신선하게 만든 후, 이 스톡 용액 0.3 mL 을 디쉬 내 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37 ℃ 에서 72 시간 동안 약물과 함께 배양하였다. 배양 말기에, 약물 함유 배지를 경사분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 헹구고, 신선한 배지 5 mL 를 첨가하여, 디쉬를 콜로니 형성을 위해 배양기로 복귀시켰다. 세포 콜로니를 배양 7 일 후, 콜로니 계수기를 사용하여 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고, 각각의 시험 화합물에 대한 ID50 값 (콜로니 형성을 50 % 억제시키는 약물 농도) 을 산정하였다.

실시예 6: C-10 에스테르 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 탁산의 제조

10-프로피오닐-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ.25 ℃ 에서 THF 10 mL 중 10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 0.2 g (0.367 mmol) 및 CeCl₃0.272 g (1.10 mmol) 의 혼합물에 프로피온산 무수물 2.35 mL (18.36 mmol) 을 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 200 mL 로 희석시킨 후, 포화 NaHCO₃수용액 50 mL 및 염수로 3 회 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 용출액으로서 70 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조제 고체를 정제하여 0.199 g (90 %) 의 10-프로피오닐-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 을 고체로서 수득하였다.

7-디메틸페닐실릴-10-프로피오닐-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ.질소 대기 하 -10 ℃ 에서 THF 12 mL 중 10-프로피오닐-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 의 0.200 g (0.333 mmol) 용액에 피리딘 2.48 mL (30.64 mmol) 및 클로로디메틸-페닐실란 0.668 mL (4.00 mmol) 을 적가하였다. 90 분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물 100 mL 로 희석시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 20 mL 로 세척하고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물 30 mL 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 용출액으로서 50 % EtOAc/헥산 을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조제 고체를 정제하여 0.242 g (99 %) 의 7-디메틸페닐실릴-10-프로피오닐-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 을 고체로서 수득하였다.

7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-프로피오닐-10-데아세틸 탁솔.질소 대기 하 -45 ℃ 에서 THF 5.5 mL 중 7-디메틸페닐실릴-10-프로피오닐-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 0.400 g (0.544 mmol) 의 용액에 THF 중 LHMDS 의 1 M 용액 0.681 mL (0.681 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간 후, THF 3 mL 중 시스-N-벤조일-3-트리에틸실릴옥시-4-(2-티에닐)아제티딘-2-온 0.317 g (0.818 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 3 시간 후 포화 중탄산나트륨 수용액 10 mL 를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL 로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 용출액으로서 40 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 조제 생성물을 정제하고 0.531 g (87 %) 의 7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-프로피오닐-10-데아세틸 탁솔을 고체로서 수득하였다.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-프로피오닐-10-데아세틸 탁솔.0 ℃ 에서 피리딘 2 mL 및 CH3CN 2 mL 중 7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-프로피오닐-10-데아세틸 탁솔 0.521 g (0.464 mmol) 의 용액에 H₂O 중 30 % HF 용액 0.5 mL 을 첨가하였다. 3 시간 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 20 mL 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL 로 3 회 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 용출액으로서 70 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 조제 생성물을 정제하여 0.405 g (100 %) 의 3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-프로피오닐-10-데아세틸 탁솔을 고체로서 수득하였다. 융점 154-155 ℃; [a]_D ²⁵= -45.0 (CHCl3 중 c 0.1); C₄₆H₅₁NO₁₄S 에 대한 분석 계산치: C, 63.22; H, 5.88; 실측치: C, 62.94; H, 5.97.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-프로피오닐-10-데아세틸 탁솔¹H NMR 데이타 (CDCl₃)

실시예 7: C-10 에스테르 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

실시예 6 의 β-락탐을 기타 적절하게 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 6 에 기재된 과정을 반복하여 하기 표에 나타낸 치환기의 조합 및 하기 화학식 6 의 구조를 갖는 화합물 시리즈를 제조하였다.

실시예 8: C-10 에스테르 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

본원의 실시예 6 및 이외에 기재된 방법에 따라, R₁₀이 앞서 정의된 바와 같은, 하기 화학식 7 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, R₁₀이 R_aCOO- 이고 R_a가 (ⅰ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알킬, 예컨대 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜인 것이 포함된다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 정의되는 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, R₁₀은 R_10aCOO- 일 수 있으며, 식 중 R_10a는 에틸, 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 선형 또는 분지형 프로페닐, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐이다.

실시예 9: C-10 에스테르 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

본원의 실시예 6 및 이외에 기재된 방법에 따라, 하기 화학식 8 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇은 히드록시이며, 각 시리즈 (즉, "A" 내지 "K" 의 각 시리즈) 에서의 R₁₀은 앞서 정의된 바와 같고, R₁₀이 R_10aCOO- 이고 R_10a가 (ⅰ) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, C₂- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, 페닐; 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환, 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜인 것이 포함된다.

화합물의 "A" 시리즈에서, A₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "B" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "C" 시리즈에서, X₁₀및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_9a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀각각은 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "D" 및 "E" 시리즈에서, X₁₀는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐,또는 저급 알킬 (tert-부틸) 이고, R₇, R₉(시리즈 D 만) 및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "F" 시리즈에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "G" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "H" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "I" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "J" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "K" 시리즈에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

각각의 X₃, X₅, R₂, R₉, R₁₀의 임의 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 이루어지고, 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 10: 세포 콜로니 형성 분석에 의해 측정한 시험관 내 세포독성

400 개의 세포 (HCT116) 를 배지 (10 % 소 태아 혈청 및 100 유닛/mL 페니실린 및 100 g/mL 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL 를 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 플레이팅하였다. 페트리 디쉬의 바닥에 부착시키기 위해 37 ℃ 에서 5 시간 동안 CO₂배양기에서 세포를 배양하였다. 실시예 7 에서 동정된 화합물을 배지에서 최종 농도의 10 배로 신선하게 만든 후, 상기 스톡 용액의 0.3 mL 를 디쉬 중 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 이어서, 세포를 약물과 함께 37 ℃ 에서 72 시간 동안 배양하였다. 배양 말기에 약물-함유 배지를 경사 분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 헹구고, 신선한 배지 5 mL 을 첨가하고, 콜로니 형성을 위해 디쉬를 배양기로 복귀시켰다. 7 일간 배양한 후 콜로니 계수기를 사용하여 세포 콜로니를 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고, 각각의 시험 화합물에 대해 ID50 값 (콜로니 형성을 50 % 억제시키는 약물의 농도) 을 산정하였다.

실시예 11: C-7 치환 아세테이트 및 C-10 히드록시를 갖는 탁산의 제조

N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-데아세틸-7-메톡시아세틸 탁솔 (6226)에틸 아세테이트 50 mL 중의 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-2'-(2-메톡시-2-프로필)-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸-10-트리메틸실릴 탁솔 (2.50 g, 2.292 mmol) 의 용액에 10% Pd-C (500 mg) 을 첨가하고, 그 혼합물을 H₂대기 (라텍스 풍선) 하 상온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물의 TLC (실리카 겔, 1:1 에틸아세테이트:헥산) 는, 생성물만이 존재함을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 층 (celite bed) (5 g) 을 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트 25 mL 로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 감압 하에 농축하여, N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-2'-(2-메톡시-2-프로필)-10-데아세틸-10-트리메틸실릴 탁솔을2.10 g (96%) 의 백색 고체로서 수득하여 후속 단계에서 바로 사용하였다.

0℃, 무수 피리딘 4 mL 중의 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-2'-(2-메톡시-2-프로필)-10-데아세틸-10-트리메틸실릴 탁솔 (400 mg, 0.418 mmol) 용액에, 질소 대기 하에서 DMAP (20 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 염화메톡시아세틸 (96 mL, 1.045 mmol) 을 적가하였다. 3 시간 후, TLC (실리카 겔, 2:3 에틸아세테이트:헥산) 는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응물을 0℃ (빙수조) 로 냉각하고, 물 80 mL 을 첨가함으로써 켄칭시켰다.

0℃ (빙수조) 의 반응물에, 아세토니트릴 4 mL 및 48% 수성 플루오르화수소산 2 mL 을 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 8.0 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 60 mL 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃2 ×10 mL 에 이어 포화 수성 NaCl 15 mL 로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 365 mg의 황색 고체를 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트:헥산) 로 정제하여, 325 mg (88%) 의 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-데아세틸-7-메톡시아세틸 탁솔을 수득하였다: m.p. 166 - 167℃;

실시예 12: C-7 치환 아세테이트 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산

실시예 1 의 β-락탐을 기타 적절히 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 11 의 과정을 반복하여, 화학식 9 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물의 시리즈를 제조하였다:

실시예 13: C7 치환 아세테이트 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산

본원에 기재된 방법에 따라, 화학식 10 의 구조를 갖는 하기 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇는 상기 정의된 바와 같고, R₇이 R_7aCOO- 이고, 식 중 R_7a는 헤테로치환 메틸인 것이 포함된다. 하나의 구현예에서, R_7a는 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 페녹시메틸, 아세톡시메틸 또는 메틸티오메틸이다.

실시예 14: C-7 치환 아세테이트 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산

본원의 실시예 11 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 11 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중, R₁₀은 히드록시이고, 각 시리즈 (즉, "A" 내지 "K" 의 각 시리즈) 중의 R₇는 앞서 정의된 바와 같고, R₇이 R_7aCOO- 이고, 식 중 R_7a는, R_7a가 치환기인 탄소 원자에 대해 베타 위치인 탄소 원자가 없는 헤테로치환 메틸인 것이 포함된다. 헤테로치환 메틸은 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로 수소와 공유 결합하며, 헤테로원자는, 예를 들어, 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자이다. 이어서, 헤테로원자는 다른 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 또는 에테르 부분을 형성할 수 있다. R₇치환기의 예에는 R_7aCOO- 가 포함되며, 식 중 R_7a는 수소, 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 페녹시메틸, 아세톡시메틸, 아실옥시메틸, 또는 메틸티오메틸이다.

화합물의 "A" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "D" 및 "E" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇, R₉(시리즈 D만) 및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "F" 시리즈에서, X₁₀, R_2a, R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "G" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "H" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "I" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "J" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "K" 시리즈에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

각각의 X₃, X₅, R₂, R₇및 R₉의 임의 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 구성되고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 15: 세포 콜로니 형성 분석으로 측정한 시험관 내 세포독성

400 개의 세포 (HCT116) 를 배지(10% 소 태아 혈청 및 100 유닛/mL 의 페니실린 및 100 g/mL 의 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL 을 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 평판배양하였다. 페트리 디쉬의 바닥에 부착시키기 위해, 세포를 37℃, CO₂배양기에서 5 시간 동안 배양하였다. 실시예 2 에서 동정된 화합물을 배지 중에 최종 농도의 10 배로 신선하게 만들고, 이 스톡 용액 0.3 mL 을, 디쉬 중의 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 이어서, 세포를 약물과 함께 37℃ 에서 72 시간 동안 배양하였다. 배양 말기에, 약물-함유 배지를 경사 분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 세척한 후, 신선한 배지 5 mL 을 첨가하고, 콜로니 형성을 위해 디쉬를 배양기에 복귀시켰다. 배양 7 일 후에, 콜로니 계수기를 사용하여 세포 콜로니를 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고 각 시험 화합물에 대한 ID50 값 (콜로니 형성을 50% 저해시키는 약물 농도) 을 산정하였다.

실시예 16: C-10 치환 아세테이트 및 C-7히드록시를 갖는 탁산의 제조

N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-메톡시아세틸 탁솔 (6515)0℃ (빙수조) 에서, 1:1 아세토니트릴-피리딘 40 mL 중의 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-2'-(2-메톡시-2-프로필)-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸-10-트리메틸실릴 탁솔 (3.50 g) 의 용액에, 48% 수성 플루오르화수소산 10 mL 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 상온에서 8 시간 동안 교반하여, 에틸 아세테이트 200 mL 로 희석하고, 물 25 mL, 포화 수성 NaHCO₃2 ×20 mL 및 포화 수성 NaCl 25 mL 로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸 탁솔을 백색 고체로서 수득하여, 고 진공 (0.1 mmHg, 12 시간) 하에서 건조시켜 후속 단계에 직접 사용하였다.

무수 염화메틸렌 (6 mL) 중의 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸 탁솔 (2.17 g, 2.293 mmol) 의 용액에 트리에틸아민 (1.60 mL, 11.46 mmol) 을 교반하에 첨가한 후, 염화트리에틸실릴 0.46 mL 을 적가하였다. 2 시간 후, 혼합물의 TLC (실리카 겔, 2:3 에틸 아세테이트:헥산) 는 단일한 생성물만이 형성되었음을 나타내었다. 포화 수성 NaHCO₃2 mL 을 반응물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 70 mL 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃10 mL 및 포화 수성 NaCl 15 mL 로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 순수한 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-2'-트리에틸실릴-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸 탁솔 (2.21 g, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다.

0℃, 무수 피리딘 4 mL 중의 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-2'-트리메틸실릴-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸 탁솔 (660 mg, 0.622 mmol) 의 용액에, 질소 대기 하에서 DMAP (20 mg, 0.16 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 염화메톡시아세틸 (220 mL, 2.489 mmol) 을 적가하였다. 2 시간 후, TLC (실리카 겔, 2:3 에틸 아세테이트:헥산) 는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응물을 0℃ (빙수조) 로 냉각하고 물 80 mL 을 첨가함으로써 켄칭시켰다.

0℃ (빙수조) 의 반응물에, 아세토니트릴 4 mL 및 48 % 수성 플루오르화수소산 2 mL 을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 8.0 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 60 mL 로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO₃10 mL 및 포화 수성 NaCl 15 mL 로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 602 mg 의 황색 고체를 수득하고, 이를 플래쉬-크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트:헥산) 으로 정제하여 538 mg (85%) 의 순수한 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸-10-메톡시아세틸 탁솔 (TL-650) 을 수득하였다: m.p. 145 - 146℃; C₅₃H₆₃NO₁₉의 분석 계산치: C, 62.53; H, 6.24. 실측치: C, 62.26; H, 6.20.

에틸 아세테이트 15 mL 중의 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-벤질옥시카르보닐-10-데아세틸-10-메톡시아세틸 탁솔 (TL-650, 350 mg, 0.343 mmol) 의 용액에, 10% Pd-C (100 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 H₂대기(라텍스 풍선 사용) 하에서 1 시간 동안 교반하였고, 이 때 TLC (실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트:헥산) 는 출발 물질이 없음을 나타내었다. 이어서 반응물을 셀라이트 (3 g) 를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 25 mL 로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 315 mg 의 백색 고체를 수득하고, 이를 플래쉬-크로마토그래피 (실리카 겔, 55:45 에틸 아세테이트:헥산) 로 정제하여 283 mg (93%) 의 순수한 N-데벤조일-N-tert-아밀옥시카르보닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-10-데아세틸-10-메톡시아세틸 탁솔을 수득하였다: m.p. 164 - 166℃;

실시예 17: C-10 아세테이트 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

실시예 16 의 β-락탐을 기타 적적히 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 16 에 기재된 과정을 반복하여, 화학식 12 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물 시리즈를 제조하였다:

실시예 18: C-10 치환 아세테이트 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 탁산

본원의 실시예 16 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 13 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₁₀은 R_10aCOO- 이고, R_10a는 헤테로치환 메틸이다. 하나의 구현예에서, R_10a는 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 페녹시메틸, 아세톡시메틸, 아실옥시메틸, 또는 메틸티오메틸이다.

실시예 19: C-10 치환 아세테이트 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 탁산

본원의 실시예 16 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 14 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇은 히드록시이며, 각 시리즈 (즉, "A" 내지 "K" 의 각 시리즈) 중의 R₁₀은 앞서 정의한 바와 같고, R₁₀이 R_10aCOO- 이고, 식 중 R_10a는, R_10a가 치환기인 탄소 원자에 대해 베타 위치에 있는 탄소 원자가 없는 헤테로치환 메틸 부분인 것이 포함된다. 헤테로치환 메틸은 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로는 수소 원자와 공유 결합하며, 헤테로 원자는, 예를 들어, 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자이다. 이어서 헤테로 원자는, 다른 원자로 치환되어 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 옥시, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 또는 에테르 부분을 형성할 수 있다. R₁₀치환기의 예에는 R_10aCOO- 가 포함되며, 식 중 R_10a는 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 페녹시메틸, 아세톡시메틸, 아실옥시메틸, 또는 메틸티오메틸이다.

화합물의 "A" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이며, R₇및 R₁₀는 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "B" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이며, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "C" 시리즈에서, X₁₀및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_9a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "D" 및 "E" 시리즈에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇, R₉(시리즈 D 만) 및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "F" 시리즈에서, X₁₀, R_2a, R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이며, X₁₀은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "G" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는피리딜이며, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "J" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

실시예 20: 세포 콜로니 형성 분석으로 측정한 시험관 내 세포독성

400 개의 세포 (HCT116) 를 배지(10% 소 태아 혈청 및 100 유닛/mL 의 페니실린 및 100 g/mL 의 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL 을 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 평판배양하였다. 페트리 디쉬의 바닥에 부착시키기 위해, 세포를 37℃, CO₂배양기에서 5 시간 동안 배양하였다. 실시예 2 에서 동정된 화합물을 배지 중에 최종 농도의 10 배로 신선하게 만든 후, 이 스톡 용액 0.3 mL 을 디쉬 중 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 이어서, 세포를 약물과 함께 37℃ 에서 72 시간 동안 배양하였다. 배양 말기에, 약물-함유 배지를 경사 분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 세척한 후, 신선한 배지 5 mL 을 첨가하고, 콜로니 형성을 위해 디쉬를 배양기에 복귀시켰다. 배양 7 일 후에, 콜로니 계수기를 사용하여 세포 콜로니를 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고, 각 시험 화합물에 대한 ID50 값 (콜로니 형성을 50% 저해시키는 약물 농도) 을 산정하였다.

실시예 21: C-7 카르보네이트 및 C-10 히드록시를 갖는 탁산의 제조

10-트리에틸실릴-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ.질소 대기하 -10℃ 에서 THF 50 mL 중 10-데아세틸 박카틴 III 1.0 g (1.84 mmol) 의 용액에 3 분에 걸쳐 N,O-(비스)-TES-트리플루오로아세타미드 0.857 mL (2.76 mmol, 1.5 mol 당량) 을 첨가하였다. 그 다음, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.055 mmol, 0.03 mol 당량) 의 0.89M THF 용액 0.062 mL 을 첨가하였다. 10 분 후, 메탄올 0.038 mL (0,92 mmol, 0.5 mol 당량) 을 첨가하고, 추가 5 분 후에 아세트산 4 mL (0.055 mol, 0.03 mol 당량) 을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 300 mL 로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액 100 mL 로 2 회 세척하였다. 합한 수성층을 에틸 아세테이트 100 mL 로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켜 감압하에 농축하였다. 잔류물에 헥산 100 mL 을 첨가하고 고체 (1.23 g, 101%) 를 여과에 의해 수합하였다. 끓는 에틸 아세테이트 (20 mL, 17 mL/g) 에 용해시키고 실온으로 냉각함으로써 고체를 재결정화하여 1.132 g (94%) 의 백색 고체를 수득하였다. m.p. 242℃; [α]_D ²⁵-60.4 (c 0.7, CHCl₃);

10-트리에틸실릴-10-데아세틸-7-메톡시카르보닐 박카틴 Ⅲ

질소 대기하 0℃ 에서 디클로로메탄 500 mL 중 10-트리에틸실릴-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 9.3 g (14.1 mmol) 및 DMAP 10.35 g (84.6 mmol) 의 용액에 메틸 클로로포르메이트 2.15 mL (22.7 mmol, 1.5 mol 당량) 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액 300 mL 로 희석하고 에틸 아세테이트 200 mL 로 2 회 추출하였다. 유기층을 10% 황산구리 수용액 500 mL,포화 중탄산나트륨 수용액 500 mL 및 염수 100 mL 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조제 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 8.92 g(88%) 의 10-트리에틸실릴-10-데아세틸-7-메톡시카르보닐 박카틴 Ⅲ 을 수득하였다. m.p. 260-262℃; [α]_D ²⁵-54.3 (c 0.89, CHCl₃);

2'-O-MOP-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-트리에틸실릴-7-메톡시카르보닐 탁소테르.질소 대기하 -45℃ 에서 무수 THF 4 mL 중 10-트리에틸실릴-10-데아세틸-7-메톡시카르보닐 박카틴 Ⅲ 495 mg (0.690 mmol) 의 용액에 THF 중 LiHMDS 1M 용액 0.72 mL (0.72 mmol) 을 첨가하였다. 0.5 시간 후, 무수 THF 2 mL 중 b-락탐 278 mg (0.814 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 로 가온시키고, 2 시간 후 포화 중탄산나트륨 수용액 0.5 mL 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL 로 희석하고 염수 5 mL 로 2 회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 환류 하에 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물 12 mL 에 용해시킨 후, 실온으로 냉각함으로써 상기 고체를 재결정화하여, 679 mg (93%) 의 백색 결정형 고체를 얻고, 후속 반응에 직접 사용하였다.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-7-메톡시카르보닐탁소테르.피리딘 1.7 mL 및 아세토니트릴 5.4 mL 중 2'-O-MOP-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-트리에틸실릴-7-메톡시카르보닐 탁소테르 211 mg (0.199 mmol) 의 용액에 HF 49% 함유 수용액 0.80 mL (2.0 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 에틸 아세테이트 20 mL 로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액 2 mL 로 3 회, 염수 8 mL 로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 174 mL/mg (100%) 의 백색 고체를 수득하였다. 조제 생성물을 용매 (CH₂Cl₂:헥산 = 1:1.7) 2 mL 로 결정화하여 168mg (97%) 의 백색 결정을 수득하였다수득하였다. m.p. 142.5-143℃; [a]_D ²⁵-25.1 (c 0.53, CHCl₃); C₄₃H₅₃NO₁₆S 에 대한 분석 계산치: C, 59.23; H, 6.13. 실측치: C, 58.99; H, 6.25.¹H NMR (500MHz, CDCl₃):

실시예 22: C-7 카르보네이트 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

실시예 21 의 β-락탐을 기타 적절히 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 21 의 과정을 반복하여, 화학식 15 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물 시리지를 제조하였다.

5211	iBuOCO-	cpro	MeOCOO-
5165	iBuOCO-	cpro	EtOCOO-

실시예 23: C-7 카르보네이트 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

본원의 실시예 21 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 16 의 구조를 갖는하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇는 앞서 정의된 바와 같고, R₇이 R_aOCOO- 이며 R_a가 (i) 치환 또는 비치환 C₁-C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로시클로, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 것이 포함된다. 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 이루어지고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 24: C-7 카르보네이트 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산

본원의 실시예 21 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 17 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₁₀는 히드록시이고 각 시리즈 (즉, "A" 내지 "K" 의 각 시리즈) 에서의 R₇은 앞서 정의된 바와 같고, 식 중 R₇이 R_7aOCOO- 이고 R_7a가 (i) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 C₂- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실; (ⅱ) 치환또는 비치환, 바람직하게는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 것이 포함된다.

"A" 시리즈 화합물에서, X₁₀는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"B" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"C" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_9a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"D" 및 "E" 시리즈 화합물에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇, R₉(시리즈 D 만) 및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"F" 시리즈 화합물에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"G" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"H" 시리즈 화합물에서, X₁₀는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"I" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"J" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"K" 시리즈 화합물에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜이고, X₁₀는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

각각의 X₃, X₅, R₂, R₇및 R₉의 임의 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 이루어지고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 25: 세포 콜로니 형성 분석에 의해 측정한 시험관 내의 세포독성

400 개의 세포 (HCT116) 를 배지 (10% 소 태아 혈청 및 100 유닛/mL 의 페니실린 및 100 g/mL 의 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL을 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 플레이팅하였다. 페트리 디쉬의 바닥에 부착시키기 위해, 세포를 37℃, CO₂배양기에서 5 시간 동안 배양하였다. 실시예 22 에서 동정된 화합물을 배지 중에 최종 농도의 10 배로 신선하게 만든 후, 이 스톡 용액 0.3 mL 을 디쉬의 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 그 다음, 세포를 37℃ 에서 72 시간 동안 약물과 함께 배양하였다. 배양 말기에, 약물 함유 배지를 경사 분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 헹구고, 신선한 배지 5 mL 을 첨가하고, 콜로니를 형성시키기 위해 디쉬를 배양기에 복귀시켰다. 배양 7 일 후, 세포 콜로니를 콜로니 계수기를 사용하여 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고, 각 시험 화합물에 대한 ID50 값 (콜로니 형성을 50% 억제시키는 약물 농도) 을 산정하였다.

실시예 26: C-10 카르보네이트 및 C-7 히드록시를 갖는 탁산의 제조

10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III.25 ℃ 에서 THF 40 mL 중 CeCl₃0.043 g (0.17 mmol) 및 10-데아세틸 박카틴 III 0.941 g (1.73 mmol) 의 혼합물에 디에틸 피로카르보네이트 0.64 mL (4.32 mmol) 를 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 200 mL 로 희석한 후, 50 mL 의 염수 및 포화 NaHCO₃수용액으로 3 회 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조제 고체를 용출액으로 40 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.960 g (90 %) 의 10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III 을 고체로서 수득하였다.

7-디메틸페닐실릴-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III.질소 대기 하 -10 ℃ 에서 THF 30 mL 중 10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III 1.02 g (1.65 mmol) 의 용액에 클로로디메틸페닐실란 0.668 mL (4.00 mmol) 및 피리딘 2.48 mL (30.64 mmol) 을 적가하였다. 90 분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물 200 mL 로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 30 mL 로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물 50 mL 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조제 고체를 용출액으로 30 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.16 g (94 %) 의 7-디메틸페닐실릴-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III 을고체로서 수득하였다.

7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소테르.질소 대기 하 -45 ℃ 에서 THF 5.5 mL 중 7-디메틸페닐실릴-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III 0.409 g (0.544 mmol) 의 용액에 THF 중 LHMDS 의 1M 용액 0.681 mL (0.681 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간 후, THF 3 mL 중 시스-N-벤조일-3-트리에틸실릴옥시-4-(2-티에닐) 아제티딘-2-온 0.317 g (0.818 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 3 시간 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 10 mL 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL 로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 용출액으로40 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.574 g (93 %) 의 7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소테르를 고체로서 수득하였다.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소테르.0 ℃ 에서 피리딘 2 mL 및 CH₃CN 2 mL 중 7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소테르 0.527 g (0.464 mmol) 의 용액에 H₂O 중 30 % HF 용액 0.5 mL 을 첨가하였다. 3 시간 후, 포화 중탄산나트륨 수용액 20 mL 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 mL 로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조제 생성물을 용출액으로 70 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.411 g (100 %) 의 3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소테르를 고체로서 수득하였다. m.p. 160-161 ℃; [a]_D ²⁵= -59.1 (CH₂Cl₂중 c 1.0); C₄₄H₅₅NO₁₆S 에 대한 분석 계산치: C, 59.65; H, 6.26; 실측치: C, 59.39; H, 6.34.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소테르 ¹ H NMR 데이타 (500 MHz, CDCl ₃ ).

실시예 27: C-10 카르보네이트 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

실시예 26 의 β-락탐을 기타 적절히 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 26 에 기재된 방법을 반복하여, 화학식 18 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물 시리즈를 제조하였다.

실시예 28: C-10 카르보네이트 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

본원의 실시예 26 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 19 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₁₀은 앞서 정의된 바와 같고, 식 중 R₁₀이 R_aOCOO- 이고 R_a가 (i) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환 C₃- C₈알케닐, 예컨대 프로페닐, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환 C₃- C₈알키닐, 예컨대 프로피닐 또는 선형 또는 분지형 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 피리딜인 것이 포함된다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대한 것으로 식별되는 것일 수 있다. 예컨대, R₁₀은 R_10aOCOO- 일 수 있으며, 식 중 R_10a는 메틸, 에틸 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다.

실시예 29: C-10 카르보네이트 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

본원의 실시예 26 및 이외에 기재된 방법에 따라, 화학식 20 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 각각의 시리즈 (즉, "A" 내지 "K" 의 각 시리즈) 에서, R₇은 히드록시이고, R₁₀은 앞서 정의된 바와 같으며, 식 중 R₁₀이 R_10aOCOO- 이고 R_10a가 (i) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 C₂- C₈알킬 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실; (ii) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 C₂- C₈알케닐 (선형, 분지형 또는 고리형), 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (iii) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 C₂- C₈알키닐 (선형 또는 분지형), 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (iv) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 페닐; 또는 (v) 치환 또는 비치환, 바람직하게는 비치환 헤테로방향족, 예컨대푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 것이 포함된다.

화합물의 "A" 시리즈에서, X₁₀은 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "B" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "C" 시리즈에서, X₁₀및 R_9a는 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_9a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "D" 및 "E" 시리즈에서, X₁₀은 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇, R₉(D 시리즈에서만) 및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "F" 시리즈에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀각각은 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "G" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "H" 시리즈에서, X₁₀은 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "I" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "J" 시리즈에서, X₁₀및 R_2a는 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

화합물의 "K" 시리즈에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 달리 명시되지 않는다면 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

각각의 X₃, X₅, R₂, R₉및 R₁₀의 임의 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 이루어지고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 30: 세포 콜로니 형성 분석에 의해 측정한 시험관 내 세포 독성

400 개의 세포 (HCT116) 를 배지 (10 % 소 태아 혈청 및 100 유닛/mL 페니실린 및 100 g/mL 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL 를 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 플레이팅하였다. 페트리 디쉬의 바닥에 부착시키기 위해, 세포를 37 ℃, CO₂배양기에서 5 시간 동안 배양하였다. 실시예 27 에서 동정된 화합물을 배지 중에 최종 농도의 10 배로 신선하게 만든 후, 이 스톡 용액 0.3 mL 을 디쉬 내 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37 ℃ 에서 72 시간 동안 약물과 함께 배양하였다. 배양 말기에, 약물 함유 배지를 경사 분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 헹구고, 신선한 배지 5 mL 을 첨가하고, 디쉬를 콜로니 형성을 위해 배양기로 복귀시켰다. 배양 7 일 후, 세포 콜로니를 콜로니 계수기를 사용하여 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고, 각 시험 화합물에 대한 ID50 값 (콜로니 형성을 50 % 억제시키는 약물 농도) 을 산정하였다.

실시예 31: C-7 카르바모일옥시 및 C-10 히드록시를 갖는 탁산의 제조

N-데벤조일-N-이소부테닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-페닐카르바모일 탁솔 (5535).질소 대기 하에서 무수 피리딘 4 mL 중 N-데벤조일-N-이소부테닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-2'-(2-메톡시-2-프로필)-10-트리에틸실릴 탁솔 (400 mg, 0.413 mmol) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg, 0.08 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물에 페닐 이소시아네이트 (112 L, 1.034 mmol) 를 적가하였다. 3 시간 후 TLC (실리카 겔, 2:3 에틸 아세테이트:헥산) 에는 출발 물질을 나타나지 않았다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 (빙수조) 냉각시키고, 물 50 L 를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다.

0℃ (빙수조) 반응물에 아세토니트릴 4 mL 및 48% 수성 플루오르화수소산 2 mL 을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 12.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 60 mL 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃10 mL, 이어서 포화 수성 NaCl 15 mL 로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 390 mg 의 회백색 (off-white) 고체를 얻고, 이를 플래쉬-크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트:헥산) 로 정제하여 320 mg (86 %) 의 N-데벤조일-N-이소부테닐-3'-데스페닐-3'-(2-푸릴)-7-페닐카르바모일 탁솔을 수득하였다: mp 188 - 89 ℃;

실시예 32: C-7 카르바모일옥시 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산

실시예 31 의 β-락탐 및 아실화제를 기타 적절히 보호된 β-락탐 및 아실화제로 대체한 것을 제외하면 실시예 31 에 기재된 과정을 반복하여, 화학식 21 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물 시리즈를 제조하였다.

실시예 33: C-7 카르바모일옥시 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산

본원의 실시예 31 및 이외에 기재된 방법을 따라, 화학식 22 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇은 앞서 정의된 바와 같고, 식 중 R₇은 R_7aR_7bNCOO- 이고 (a) R_7a및 R_7b가 각각 수소이거나, (b) R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 (ⅰ) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₃- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환 C₃- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이거나, 또는 (c) R_7a및 R_7b는 독립적으로 (ⅰ) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 것이 포함된다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다. 예를 들어, R₇은 R_7aR_7bNCOO- 일 수 있고, 식 중 R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다.

실시예 34: C-7 카르바모일옥시 및 C-10 히드록시 치환기를 갖는 탁산

본원의 실시예 31 및 이외에 기재된 방법을 따라, 화학식 23 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₁₀은 히드록시이고 각 시리즈 (즉, "A" 내지 "K" 의 각 시리즈) 에서 R₇은 앞서 정의된 바와 같으며, 식 중 R₇이R_7aR_7bNCOO- 이고, R_7a및 R_7b중 하나가 수소이고 나머지 하나가 (ⅰ) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 페닐 또는 치환 페닐, 예컨대 니트로, 알콕시 또는 할로치환 페닐, 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 것이 포함된다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 바람직한 R₇치환기에는 R_7aR_7bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다. 또다른 구현예에서 바람직한 R₇치환기에는 R_7aR_7bNCOO- 이 포함되고, 식 중 R_7a및 R_7b중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 치환 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다.

"A" 시리즈 화합물에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"B" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"C" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_9a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"D" 및 "E" 시리즈 화합물에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R₇, R₉(시리즈 D 만) 및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"F" 시리즈 화합물에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"G" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"H" 시리즈 화합물에서, X₁₀은 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"I" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"J" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"K" 시리즈 화합물에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

각각의 X₃, X₅, R₂, R₇, 및 R₉의 임의 치환기는 히드로카르빌이거나, 헤테로시클로, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 부분으로 이루어지고 인 함유 부분이 아닌 군으로부터 선택되는 임의의 헤테로원자 함유 치환기일 수 있다.

실시예 35: 세포 콜로니 형성 분석에 의해 측정한 시험관 내 세포독성

400 개의 세포 (HCT116) 을 배지 (10 % 소 태아 혈청 및 100 단위/mL 의 페니실린 및 100 g/mL 의 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL 을 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 플레이팅하였다. 페트리 디쉬 바닥에 부착시키기 위해, 세포를 37 ℃, CO₂배양기에서 5 시간 동안 배양하였다. 실시예 32 에서 동정된 화합물을 배지 중에 최종 농도의 10 배로 신선하게 만든 후, 이 스톡 용액 0.3 mL 을 디쉬 내 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 이어서 세포를 37 ℃에서 72 시간 동안 약물과 함께 배양하였다. 배양 말기에, 약물 함유 배지를 경사 분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 헹구고, 신선한 배지 5 mL 을 첨가하고, 콜로니를 형성시키기 위해 디쉬를 배양기로 복귀시켰다. 배양 7일 후, 세포 콜로니를 콜로니 계수기로 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고, 각 시험 화합물에 대한 ID50 값 (콜로니 형성을 50 % 저해시키는 약물 농도) 을 산정하였다.

실시예 36: C-10 카르바모일옥시 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 탁산의 제조

7,10-( bis )-카르보벤질옥시-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ.질소 대기 하에서 염화메틸렌 20 mL 중 10-DAB (1.14 g, 2.11 mmol) 용액에 DMAP (6.20 g, 50.6 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.8 mL, 12.7 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40 - 45 ℃ 로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 유지하여, 추가로 벤질 클로로포르메이트 1.8 mL (12.7 mmol) 을 첨가하였다. 추가로 6 시간 동안 40 내지 45 ℃ 로 계속 가열하고, 혼합물을 CH₂Cl₂200 mL 로 희석시키고, 1 N HCl, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액으로 3 회 세척하였다. 합한 세척물을 CH₂Cl₂30 mL 로 3 회 추출하고, 유기층을 합하여, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 CH₂Cl₂/EtOAc 로 용출하며 크로마토그래피함으로써 1.48 g (86 %) 의 7,10-(bis)-카르보벤질옥시-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 을 수득하였다.

7,10-( bis )-카르보벤질옥시-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴 도세탁셀.질소 대기 하 -45 ℃에서, THF (4.5 mL) 중 7,10-(bis)-카르보벤질옥시-10-데아세틸 박카틴 Ⅲ 용액 425 mg (0.523 mmol) 에 THF 중 LHMDS (0.98 M) 용액 0.8 mL 을 적가하였다. 혼합물을 -45 ℃ 에서 1 시간 동안 유지한 후, THF 2 mL 중cis-N-t부톡시카르보닐-3-트리에틸실릴옥시-4-(2-티에닐)아제티딘-2-온 341 mg (0.889 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 2 시간 후 포화 염화암모늄 용액 20 mL 에 부었다. 수성층을 EtOAc/헥산 (1:1) 50 mL 로 3 회 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 EtOAc/헥산으로 용출하며 크로마토그래피함으로써 576 mg (92 %) 의 7,10-(bis)-카르보벤질옥시-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴 도세탁셀을 수득하였다.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴 도세탁셀.수소 대기 하 실온에서, EtOH 30 mL 및 EtOAc 10 mL 중 7,10-(bis)-카르보벤질옥시-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴 도세탁셀 550 mg 및 10 % Pd/C 50 mg 의 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 545 층을 통해 여과시킨 후, EtOAc 로 세척하였다. 세척물을 농축하고, 용출액으로 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔류물을 정제하여, 405 mg (95 %) 의 3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴 도세탁셀을 수득하였다.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴-10-N-에틸카르바모일 도세탁셀.질소 대기 하 -15 ℃에서, THF (3.5 mL) 중 3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴 도세탁셀 (201 mg, 0.217 mmol) 및 CuCl (43.0 mg, 0.434 mmol) 의 슬러리에 THF 1.9 mL 중 에틸 이소시아네이트 51.5 mL (0.651 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 가온하고, 1.4 시간 후 포화 중탄산나트륨 수용액 5 mL 및 에틸 아세테이트 20 mL 을 첨가하였다. 수층을 EtOAc/헥산 (1:1) 50 mL 로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄상에서 건조하고 증발시켜, 218 mg 의 잔류물을 수득하고, 이를 정제없이 직접 사용하였다.

3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-N-에틸카르바모일 도세탁셀 (2722).0 ℃ 에서 피리딘 6 mL 및 CH₃CN 12 mL 중 상기 수득한 3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-2'-O-트리에틸실릴-10-N-에틸카르바모일 도세탁셀 218 mg 의 용액에 49 % 수성 HF 1.0 mL 을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2.5 시간 후 EtOAc 50 mL 을첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 용출액으로 CH₂Cl₂/MeOH를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써, 169 mg (2 단계에 대해 88 %) 의 3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-N-에틸카르바모일 도세탁셀을 수득하였다.

실시예 37: C-10 카르바모일옥시 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 탁산

실시예 36 의cis-N-t부톡시카르보닐-3-트리에틸실릴옥시-4-(2-티에닐)아제티딘-2-온을 기타 적절히 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 36 에 기재된 과정을 반복하여, 화학식 24 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물 시리즈를 제조하였다. 또한 하기 표에는, 실시예 36 에서 제조된 화합물 (2722) 에 대한 특성 자료와 함께, 이들 화합물 중 일부에 대한 특성 자료가 포함된다.

실시예 38: C-10 카르바모일옥시 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 탁산

실시예 36 의 β-락탐을 기타 적절히 보호된 β-락탐으로 대체한 것을 제외하면 실시예 36 에 기재된 과정을 반복하여, 화학식 25 의 구조 및 하기 표에 나타낸 치환기의 조합을 갖는 화합물 시리즈를 제조하였다.

실시예 39: C-10 카르바모일옥시 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

본원의 실시예 36 및 이외에 기재된 방법을 따라, 화학식 26 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇은 앞서 정의된 바와 같고, R₁₀이 R_aR_bNCOO-이고 (a) R_a및 R_b가 각각 수소이거나, (b) R_a및 R_b중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 (ⅰ) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₃- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환 C₃- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이거나, 또는 (c) R_a및 R_b가 독립적으로 (ⅰ) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 것이 포함된다. 예를 들어, R₁₀은 R_aR_bNCOO- 일 수 있고, 식 중 R_a및 R_b중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다.

실시예 40: C-10 카르바모일옥시 및 C-7 히드록시 치환기를 갖는 추가적 탁산

본원의 실시예 36 및 이외에 기재된 방법을 따라, 화학식 27 의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있으며, 식 중 R₇은 히드록시이고, 각 시리즈 (즉, "A" 내지 "K" 의 각 시리즈) 에서 R₁₀은 상기 정의된 바와 같으며, 식 중 R₁₀이 R_10aR_10bNCOO- 이고 R_10a및 R_10b중 하나가 수소이고 나머지 하나가 (ⅰ) 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실; (ⅱ) 치환 또는 비치환 C₂- C₈알케닐, 예컨대 에테닐 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐; (ⅲ) 치환 또는비치환 C₂- C₈알키닐, 예컨대 에티닐 또는 선형 또는 분지형 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐; (ⅳ) 페닐 또는 치환 페닐, 예컨대 니트로, 알콕시 또는 할로치환 페닐, 또는 (ⅴ) 치환 또는 비치환 헤테로방향족, 예컨대 푸릴, 티에닐 또는 피리딜인 것이 포함된다. 치환기는 본원에서 치환 히드로카르빌에 대해 식별되는 것일 수 있다. 하나의 구현예에서, 바람직한 R₁₀치환기에는 R_10aR_10bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다. 또다른 구현예에서 바람직한 R₁₀치환기에는 R_10aR_10bNCOO- 가 포함되며, 식 중 R_10a및 R_10b중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 치환 메틸, 에틸, 또는 선형, 분지형 또는 고리형 프로필이다.

"B" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴,티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"C" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_9a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"F" 시리즈 화합물에서, X₁₀, R_2a및 R_9a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"G" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇, R₉및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

"I" 시리즈 화합물에서, X₁₀및 R_2a는 본원에 정의된 다른 것들과 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X₁₀이 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는저급 알킬 (예로, tert-부틸) 이고, R_2a가 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이고, R₇및 R₁₀이 각각 베타 입체화학적 배치를 갖는다.

실시예 41: 세포 콜로니 형성 분석에 의해 측정한 시험관 내 세포독성

400 개의 세포 (HCT116) 를 배지 (10 % 소 태아 혈청 및 100 단위/mL 의 페니실린 및 100 g/mL 의 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 McCoy's 5a 배지) 2.7 mL 을 함유하는 60 mm 페트리 디쉬에 플레이팅하였다. 페트리 디쉬 바닥에 부착시키기 위해, 세포를 37 ℃ CO₂배양기에서 5 시간 동안 배양하였다. 실시예 37 에서 동정된 화합물을 배지 중에 최종 농도의 10 배로 신선하게 만든 후, 이 스톡 용액 0.3 mL 을 디쉬 내 배지 2.7 mL 에 첨가하였다. 이어서 세포를 37 ℃에서 72 시간 동안 약물과 함께 배양하였다. 배양 말기에, 약물 함유 배지를 경사 분리하고, 디쉬를 HBSS (Hank's Balance Salt Solution) 4 mL 로 헹구고, 신선한 배지 5 mL 을 첨가하고, 콜로니를 형성시키기 위해, 디쉬를 배양기에 복귀시켰다. 배양 7 일 후, 세포 콜로니를 콜로니 계수기를 이용하여 계수하였다. 세포 생존율을 계산하고, 각 시험 화합물에 대한 ID50 값 (콜로니 형성을 50 % 저해시키는 약물 농도) 을 산정하였다.

실시예 42: 경구 투여용 용액의 제조

용액 1: 항암 화합물 1393 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 140 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 1 mL 당 70 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 2: 항암 화합물 1458 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 310 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 1 mL 당 155 mg 의 화합물 1458 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 3: 항암 화합물 1351 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 145 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 1 mL 당 72.5 mg 의 화합물 1351 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 4: 항암 화합물 4017 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 214 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 1 mL 당 107 mg 의 화합물 4017 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 5: 항암 화합물 1393 을 100 % 에탄올에 용해시킨 후, 동 부피의 크레모포르EL 용액과 혼합하여, 1 mL 당 70 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 D%W (5 체적% 의 덱스트로오스를 함유하는 수용액) 또는 0.9 % 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 6: 항암 화합물 1771 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 145 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 용액 1 mL 당 72.5 mg 의 화합물 1771 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 7: 항암 화합물 1781 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 98 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 용액 1 mL 당 49 mg 의 화합물 1781을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 8: 항암 화합물 0499 를 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 106 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 용액 1 mL 당 53 mg 의 화합물 0499 를 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 9: 항암 화합물 0550 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 140 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 용액 1 mL 당 70 mg 의 화합물 0550 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 10: 항암 화합물 0611 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 150 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 용액 1 mL 당 75 mg 의 화합물 0611 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 11: 항암 화합물 0748 을 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 266 mg 의 화합물을 함유하는 용액을 형성시켰다. 동 부피의 크레모포르EL 용액을 상기 용액에 교반하면서 첨가하여, 용액 1 mL 당 133 mg 의 화합물 0748 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이 용액을 9 중량부의 식염수로 희석하여, 약학적으로 허용가능한 환자 투여용 용액을 형성시켰다.

실시예 43: 화합물 1393 을 함유하는 경구 투여용 현탁액의 제조

증류수 중 1 % 의 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC) 를 함유하는 담체 1 mL 에 25 mg 의 미세 분말상 화합물 1393 을 현탁시켜, 항암 화합물 1393 의 경구 조성물을 제조하였다.

실시예 44: 화합물 1393 을 함유하는 경구 투여용 정제의 제조

항암 화합물 1393 (100 mg) 을 염화메틸렌 (2 mL) 에 용해시키고, 크레모포르EL 용액 (100 mg) 을 첨가하였다. 염화메틸렌을 진공 하에 증발시켜, 유리질을 형성시켰다. 미세결정성 셀룰로오스 (600 mg) 를 상기 유리질에 첨가하고 혼합하여, 정제 형성을 위해 가공할 수 있는 분말을 형성시켰다.

실시예 45: 화합물 1393 을 함유하는 비경구 투여용 에멀젼의 제조

에멀젼 1: 항암 화합물 1393 을 100 % 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 40 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이어서 용액을 19 중량부의 LiposynⅡ (20 %) 로 교반하면서 희석시켜, 1 mL 당 2 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 비경구 투여용 에멀젼을 형성시켰다.

에멀젼 2: 항암 화합물 1393 을 100 % 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 40 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이어서 용액을 19 중량부의 LiposynⅢ (2 %) 으로 교반하면서 희석시켜, 1 mL 당 2 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 비경구 투여용 에멀젼을 형성시켰다.

에멀젼 3: 항암 화합물 1393 을 100 % 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이어서 용액을 9 중량부의 LiposynⅢ (2 %) 으로 교반하면서 희석시켜, 1 mL 당 4 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 비경구 투여용 에멀젼을 형성시켰다.

실시예 46: 화합물 1393 을 함유하는 비경구 투여용 용액의 제조

용액 1: 항암 화합물 1393 을 100 % 에탄올에 용해시켜 1 mL 당 140 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이어서 용액을 동 부피의 크레모포르EL 용액으로 교반하면서 희석시킨 후, 9 중량부의 표준 식염수를 사용하여 희석시켜, 용액 1 mL 당 7 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 비경구 투여용 용액을 형성시켰다.

용액 2: 항암 화합물 1393 을 100 % 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 140 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이어서 용액을 동 부피의 크레모포르EL 용액으로 교반하면서 희석시킨 후, 4 중량부의 표준 식염수를 사용하여 희석시켜, 비경구 투여용, 용액 1 mL 당 11.7 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다.

용액 3: 항암 화합물 1393 을 100 % 에탄올에 용해시켜 용액 1 mL 당 140 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다. 이어서 용액을 동 부피의 크레모포르EL 용액으로 교반하면서 희석시킨 후, 2.33 중량부의 표준 식염수를 사용하여 희석시켜, 비경구 투여용, 용액 1 mL 당 16.2 mg 의 화합물 1393 을 함유하는 용액을 형성시켰다.

Claims

탁산, 및 하나 이상의 비수성이고, 약학적으로 허용가능한 용매를 함유하는 약학적 조성물로서, 탁산이 실온에서 에탄올 중 100 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 조성물.
제 1 항에 있어서, 탁산 농도가 조성물의 ml 당 0.01 mg 내지 약 10 mg 인 조성물.
제 1 항에 있어서, 탁산 투여량이 20 mg/㎡ 이상인 조성물.
제 3 항에 있어서, 탁산 투여량이 20 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡ 인 조성물.
제 4 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 25 mg/㎡ 내지 약 400 mg/㎡ 인 조성물.
제 5 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 40 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡ 인 조성물.
제 6 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 50 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡ 인 조성물.
제 1 항에 있어서, 탁산이 하기 화학식을 갖는 조성물:

(식 중,

R₇및 R₁₀중 하나는 히드록시이고 다른 하나는 아실옥시이며;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

X₁₀은 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고;

R₂는 아실옥시이고;

R₉는 키토, 히드록시, 또는 아실옥시이고;

R₁₄는 히드리도 또는 히드록시이고;

Ac 는 아세틸이다).
제 8 항에 있어서, 상기 조성물이 비경구 투여용인 조성물.
제 8 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용인 조성물.
제 8 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 8 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 8 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 8 항에 있어서, R₇이 히드록시이고, R₁₀이 R_10aC(O)O-, R_10aR_10bNC(O)O-, R_10aOC(O)O- 또는 R_10aSC(O)O- 이며, 식 중 R_10a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌또는 헤테로시클로이고, R_10b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 14 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 14 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 14 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 14 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 18 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 19 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 8 항에 있어서, R₁₀이 히드록시이고, R₇이 R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC(O)O-, R_7aOC(O)O- 또는 R_7aSC(O)O- 이며, 식 중 R_7a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_7b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 21 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 21 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 21 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 21 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 25 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 26 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
탁산 및 하나 이상의 비수성이고, 약학적으로 허용가능한 용매를 함유하는 약학적 조성물로서, 탁산이 실온에서 에탄올 중 100 mg/ml 이상의 용해도를 갖고, 용액으로부터 결정화될 수 있는 조성물.
제 28 항에 있어서, 탁산 농도가 조성물의 ml 당 0.01 mg 내지 10 mg 인 조성물.
제 28 항에 있어서, 탁산 투여량이 20 mg/㎡ 이상인 조성물.
제 30 항에 있어서, 탁산 투여량이 20 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡ 인 조성물.
제 31 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 25 mg/㎡ 내지 약 400 mg/㎡ 인 조성물.
제 32 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 40 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡ 인 조성물.
제 33 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 50 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡ 인 조성물.
제 28 항에 있어서, 탁산이 하기 화학식을 갖는 조성물:

(식 중,

R₇및 R₁₀중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 아실옥시이며;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

X₁₀은 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고;

R₂는 아실옥시이고;

R₉는 케토, 히드록시, 또는 아실옥시이고;

R₁₄는 히드리도 또는 히드록시이고;

Ac 는 아세틸이다).
제 35 항에 있어서, 상기 조성물이 비경구 투여용인 조성물.
제 35 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용인 조성물.
제 35 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 35 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 35 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고 R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 35 항에 있어서, R₇이 히드록시이고 R₁₀이 R_10aC(O)O-, R_10aR_10bNC(O)O-, R_10aOC(O)O- 또는 R_10aSC(O)O- 이며, 식 중 R_10a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_10b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 41 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 41 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 41 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고 R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 41 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 45 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 46 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 35 항에 있어서, R₁₀이 히드록시이고 R₇이 R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC(O)O-, R_7aOC(O)O- 또는 R_7aSC(O)O- 이며, 식 중 R_7a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_7b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 48 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 48 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 48 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고 R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 48 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 52 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 53 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
탁산 및 하나 이상의 비수성이고, 약학적으로 허용가능한 용매를 함유하는 약학적 조성물로서, 탁산이 실온에서 에탄올 중 60 mg/ml 이상의 용해도를 가지고 파클리탁셀보다 적어도 1/4 미만인 HCT116 세포주에 대해 측정한 ID₅₀값을 갖는 조성물.
제 55 항에 있어서, 탁산의 ID₅₀값이 파클리탁셀의 적어도 1/5 미만인 조성물.
제 56 항에 있어서, 탁산의 ID₅₀값이 파클리탁셀의 적어도 1/6 미만인 조성물.
제 57 항에 있어서, 탁산의 ID₅₀값이 파클리탁셀의 적어도 1/7 미만인 조성물.
제 58 항에 있어서, 탁산의 ID₅₀값이 파클리탁셀의 적어도 1/8 미만인 조성물.
제 59 항에 있어서, 탁산의 ID₅₀값이 파클리탁셀의 적어도 1/9 미만인 조성물.
제 60 항에 있어서, 탁산의 ID₅₀값이 파클리탁셀의 적어도 1/10 미만인 조성물.
제 55 항에 있어서, 탁산 농도가 조성물의 ml 당 0.01 mg 내지 10 mg 인 조성물.
제 55 항에 있어서, 탁산 투여량이 20 mg/㎡ 이상인 조성물.
제 63 항에 있어서, 탁산 투여량이 20 mg/㎡ 내지 약 600 mg/㎡ 인 조성물.
제 64 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 25 mg/㎡ 내지 약 400 mg/㎡ 인 조성물.
제 65 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 40 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡ 인 조성물.
제 66 항에 있어서, 탁산 투여량이 약 50 mg/㎡ 내지 약 200 mg/㎡ 인 조성물.
제 55 항에 있어서, 탁산이 하기 화학식을 갖는 조성물:

(식 중,

R₇및 R₁₀중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 아실옥시이며;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

X₁₀은 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고;

R₂는 아실옥시이고;

R₉는 케토, 히드록시, 또는 아실옥시이고;

R₁₄는 히드리도 또는 히드록시이고;

Ac 는 아세틸이다).
제 68 항에 있어서, 상기 조성물이 비경구 투여용인 조성물.
제 68 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용인 조성물.
제 68 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 68 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 68 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고 R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 68 항에 있어서, R₇이 히드록시이고, R₁₀이 R_10aC(O)O-, R_10aR_10bNC(O)O-, R_10aOC(O)O- 또는 R_10aSC(O)O- 이며, 식 중 R_10a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_10b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 74 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 74 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 74 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 74 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 78 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 79 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 68 항에 있어서, R₁₀이 히드록시이고 R₇이 R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC(O)O-, R_7aOC(O)O- 또는 R_7aSC(O)O- 이며, 식 중 R_7a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_7b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 81 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 81 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 81 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 81 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 85 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 86 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
하기 화학식의 탁산, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 비경구 투여용 약학적 조성물:

(식 중,

R₇및 R₁₀중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 아실옥시이며;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

X₁₀은 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고;

R₂는 아실옥시이고;

R₉는 케토, 히드록시, 또는 아실옥시이고;

R₁₄는 히드리도 또는 히드록시이고;

Ac 는 아세틸이다).
제 88 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 88 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 88 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 88 항에 있어서, R₇이 히드록시이고, R₁₀이 R_10aC(O)O-, R_10aR_10bNC(O)O-, R_10aOC(O)O- 또는 R_10aSC(O)O- 이며, 식 중 R_10a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_10b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 92 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 92 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고, X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 92 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고 R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 92 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 96 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 97 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고, X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 88 항에 있어서, R₁₀이 히드록시이고 R₇이 R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC(O)O-, R_7aOC(O)O- 또는 R_7aSC(O)O- 이며, 식 중 R_7a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_7b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 99 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 99 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 99 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 99 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 103 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 104 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
하기 화학식의 탁산, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 경구 투여용 약학적 조성물:

(식 중,

R₇및 R₁₀중 하나는 히드록시이고, 다른 하나는 아실옥시이며;

X₃은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;

X₅는 -COX₁₀, -COOX₁₀, 또는 -CONHX₁₀이고;

X₁₀은 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌, 또는 헤테로시클로이고;

R₂는 아실옥시이고;

R₉는 케토, 히드록시, 또는 아실옥시이고;

R₁₄는 히드리도 또는 히드록시이고;

Ac 는 아세틸이다).
제 106 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 106 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 106 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고, R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 106 항에 있어서, R₇이 히드록시이고, R₁₀이 R_10aC(O)O-, R_10aR_10bNC(O)O-, R_10aOC(O)O- 또는 R_10aSC(O)O- 이며, 식 중 R_10a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_10b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 110 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 110 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 110 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고 R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 110 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고, X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 114 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 115 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고, X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 106 항에 있어서, R₁₀이 히드록시이고, R₇이 R_7aC(O)O-, R_7aR_7bNC(O)O-, R_7aOC(O)O- 또는 R_7aSC(O)O- 이며, 식 중 R_7a는 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R_7b는 수소, 히드로카르빌, 치환 히드로카르빌 또는 헤테로시클로인 조성물.
제 117 항에 있어서, X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 117 항에 있어서, X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 치환 또는비치환 C₁- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐인 조성물.
제 117 항에 있어서, R₁₄가 히드리도이고 R₂가 벤조일옥시인 조성물.
제 117 항에 있어서, R₁₄가 히드록시이고; X₃이 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C₂- C₈알킬, C₂- C₈알케닐, 또는 C₂- C₈알키닐이고; X₅가 -COX₁₀이고 X₁₀이 페닐이거나, 또는 X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.
제 121 항에 있어서, X₃이 푸릴 또는 티에닐인 조성물.
제 122 항에 있어서, X₅가 -COOX₁₀이고 X₁₀이 t-부틸인 조성물.