JPH02500747A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 本発明は、シメチジンと制酸薬とからなる固形医薬投与形およびかかる投与形の 製造方法に関する。

シメチジンは、英国特許明細書１３９７４３６号に記載されているヒスタミンＨ ，−拮抗物質である。シメチジンは、十二指腸、胃、再発性および辺縁潰瘍、お よび反別性食道炎の治療ならびに上部胃腸管の出血の危険性の高い患者の処理に 有用であることが知られている。

シメチジンおよび制酸薬は、しばしば、共同投与される（例えば、エッチ・アル ガイヤーおよびジー・パウムガルトナ−（Ｈ，Ａ　ｌｌｇａｙｅｒおよびＧ、　 Ｐ　ａｕ＋ｎｇａｒｔｎｅｒ）による論文、アルツナイミッテル・ホルッシニン グ（Ａｒｚｎｅｉ＋ｍ　Ｆｏｒｓｃｈ、）、８７０〜８７１頁、旦１、Ｎ００８ （１９８４）参照）。共同投与についての原理は、制酸薬が、酸を中和すること により過剰な胃酸性度の症状からの速やかな軽減を引き起こすのに対して、シメ チジンが、新たな酸の分泌を抑制することによりさらに持続した軽減をもたらす ことにある。

しかしながら、シメチジンを制酸薬、特に、水酸化アルミニウムおよび水酸化マ グネシウムと共同投与した場合、シメチジンの生物学的利用能において、しばし ば、実質的な減少があることがよく知られている（アルガイヤーおよびパウムガ ルトナー、およびスタインベルブら（Ｓ　ｔｅｉｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、　） 、ニューイングランド・ジャーナル・かてはないが、該問題に関与する機構を解 明する多くの試みが、文献で報告されている。例えば、アルガイヤーおよびバウ ムガルトナーは、生物学的利用能の減少が生じる理由を説明することはできない が、それが制酸薬によるシメチジンの結合によるものではないことを指摘してい る。

シメチジンと制酸薬を含有する効力のある組合せ生成物による利益は、特に、治 療養生に従う患者に関しては、相当であることが期待できる。しかしながら、私 達の知る限りでは、生物学的利用能の減少の問題およびその原因の理解の欠如が 、今日まで、かかる生成物の発展を妨げていた。

今日、驚くべきことに、シメチジンの生物学的利用能の減少の問題が、少なくと も一部の制酸薬を、シメチジンと混合する前に、単独で、かつ特定方法にて顆粒 化することによって解決できることが見いだされた。

したがって、本発明は、第１の態様において：（ｉ）シメチジンと、 （ｉｉ）自由に水に溶ける固体希釈剤、制酸薬および迅速に膨化する水−不溶性 崩壊剤からなる少なくとも一部の制酸薬が顆粒の制酸薬とからなる固形医薬投与 形を提供する。

固形投与形における全制酸薬のうち少なくとも５０重量％は、前記（１１）に記 載されている特定方法にて顆粒化されることが好ましい。

一般に、シメチジンに対する制酸薬の割合が増加するにつれて、このように顆粒 化した制酸薬の割合を増加させることが望ましい。本発明の１つの好ましい具体 例では、実質的にすべての制酸薬がこのように顆粒化されていることである。

「自由に溶ける」なる語が、特定レベルの溶解度を示すことがその分野において 知られており、すなわち、米国薬局方において、物質が溶媒中にて１０％溶液を 形成しうろことを意味すると定義されている。物質が、水中、少なくとも５０％ 溶液を形成できることが好ましい。

典型的には、水に溶けやすい固体希釈剤は、糖および／または糖アルコールであ る。

糖および糖アルコールの例は、シュークロース、ラクトース、ソルビトール、キ シリトールおよびマンニトールで、好ましい希釈剤はラクトース、ソルビトール およびソルビトール／ラクトースの混合物である。

制酸薬に対する固体希釈剤の割合（Ｗ／Ｗ）は、１：１ないし８：１の範囲、と りわけ、約３：１であることが好ましい。

典型的には、迅速に膨化する水−不溶性崩壊剤は、超崩壊剤（例えば、Ｗ○８７ １０５８０４として公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ｌＪ　Ｓ　８７１０　 Ｏ３０２中の引例を参照）として当業者に公知なタイプの合成または半合成ポリ マーである。超崩壊剤の例は、架橋カルボキシメチルセルロース、特に、クロス カルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）およ びクロスカルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドンのような架橋高分 子崩壊剤および澱粉グリコール酸ナトリウムを包含する。

典型的には、崩壊剤は、顆粒の総重量に対して約０．５％（Ｗ／Ｗ）から約８％ （Ｗ／Ｗ）、特に、約２％（Ｗ／Ｗ）の量を有する。

制酸薬を含有する顆粒は、乾式顆粒化法、例えば、ロール圧縮機または錠剤プレ ス機を用いて圧縮し、つづいて圧縮物をミル化することにより、低脆砕性をＨす る顆粒を得る。かかる場合、顆粒化混合物は、適宜、滑剤を含有しうる。滑剤の 例は、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸塩およびステアリン酸で ある。

制酸薬は、典型的には、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネ シウム、炭酸カルシウムおよび共乾燥ゲル、例えば、水酸化アルミニウムー炭酸 マグネシウムの共乾燥ゲルから選択される。特異的制酸薬は、水酸化アルミニウ ムまたは水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの混合物である。

一般に、１投与形は、５ｒＡ３当量と３０．）当量の間、好ましくは約１４１当 量の制酸薬を含有する。

シメチジンは、通常、投与形当たり、５０−３からｓｏｏ、３の１含まれており 、典型的には、投与形は１ｏｏ−５または２００．．３のシメチジンを含有する 。

投与形の例は、錠剤、カプセル剤またはロゼンジを包含する。

本発明の組成物は、咀しゃ（錠形、すなわち、咀しやくした場合、口中にて容易 に崩壊する錠剤であってもよい。咀しやく錠では、シメチジンの著しい苦味は、 実際問題として、苦味をマスクする手段を備えていることが必要であることを意 味する。苦味をマスクする１つの手段は、苦味をマスクするのに効果的であるが 、シメチジンの生物学的利用能に有意に影響を及ぼさない量のコーティング剤で シメチジンを被覆することである。

かかるコーティング剤の１つが、商品名オードラギノトＥ（Ｅ　ｕｄｒａｇｉｔ 　Ｅ　）で市販されているジメチルアミンエチルメタクリレート／メタクリル酸 エステルのコポリマーである。英国特許出願番号第８７１０９６５号および第８ ７１０９６６号からの優先権を主張している共に係属中の特許出願（参考番号１ １９４０）によれば、シメチジンは、顆粒化剤として、シメチジンに対して２〜 ２０％（Ｗ／Ｗ）量のオードラギソ）Ｅを用いて顆粒化することができる。この 範囲のオードラギットＥを充填して用いることにより、シメチジンの苦味はマス クされるが、分解特性およびそれによる生物学的利用能は許容されたままで残存 する。

シメチジンおよび制酸薬含有顆粒の他に、本発明の固体投与形は、他の医薬賦形 剤を含有しうる。例えば、投与形を圧縮工程に付す場合、該投与形は、さらに、 滑剤、典型的には、ステアリン酸または本発明の組成物はまた、添加甘味剤、例 えば、アスノでルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、シフラメ−）　（ｃｙｃｌａ ｍａｔｅ）およびサッカリン、および当業者に公知の着色剤およびフレーバー剤 を含有しうる。

本発明を以下の実施例においてさらに詳しく説明する。

実施例１ １００　咀しやく錠 シメチジン　１００．０　９０．９ オードラギツトＥ１００＊　１０．０　９．１制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）顆粒　１７ 錠剤　％ｗ／ｗ直接圧縮ソルビトール　５９０．０　３４゜０１直接圧縮ラクト ース 結晶質　３２５．０　１８．７３ 噴霧乾燥　３２５．０　１８．７３ クロスカルメロース ナトリウムタイプＡ　３０．０　１．７３乾燥水酸化アルミニウムゲル蔓★２５ ０．０　１４．４１水酸化マグネシウム＊＊　２００，０　１１．５３ステアリ ン酸マグネシウム　１５．０　０．８６１７３５．０　１００．００ 圧縮用錠剤混合物　１／錠剤 シメチジンプレ混合顆粒　１１０．０ 制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）顆粒　１７３５．０アスパルテーム　３．０ ペパーミント　１５．０ ツツチ・フルッチ（Ｔｕｔｔｉ　Ｆｒｕｔｔｉ）　５．０スペア−ミント　５． ０ ラクトース　２００．０ クロスカルメロースナトリウム タイプＡ　３０．０ ステアリン酸マグネシウム　１５．０ ＊塩化メチレンの４０％Ｗ／Ｖ溶液として、顆粒化までシメチジンに添加した。

溶媒は加工処理中にて喪失した。

＊＊使用量は、原料の効力について調整した：乾燥水酸化アルミニウムゲルの標 準量は、Ａ＋ｔｏｓ１錠に付き１１７．５＝＆または水酸化アルミニウム（Ａ　 １　（ＯＨ）ｓ）錠に付き１８０１に等しい。

方法記載 塩化メチレン中、オードラギットＥ１００の４０％ｗ／Ｖｍ液を、混合しながら シメチジンに加え、顆粒が形成されるまでブレンドする。得られた顆粒を乾燥し 、ついで１６メツシユのスクリーンを介してシーブする。

制酸薬顆粒用の水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムおよび他の成分を、１ ２メツシユ（１，４’）のスクリーンを介してシーブし、−緒に混合する。得ら れた混合物を回転式錠剤プレス上で圧縮し、得られた圧縮物を１２メツシユのス クリーンを用いてミル化する。

シメチジン顆粒、制酸薬顆粒および顆粒化浴成分をコーンベレングーに入れ、十 分に混合する。得られた混合物を該ブレンダーから取り出し、適当なパンチを備 えた適当な回転式錠剤プレス上で圧縮する。

実施例２ ２００−咀しやく錠 シメチジン　２００．０　９０．９ オードラギソトＥ１００＊　２０．０　９．１制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）粒体　１／ 錠剤　％ｗ／ｗソルビトール：直接圧縮グレード２９５．０　３４．０１ラクト ース：直接圧縮グレード 噴霧乾燥　１６２．５　１８．７３ 結晶質　１６２．５　１８．７３ 乾燥水酸化アルミニウムゲル　１２５．０　１４．４１水酸化マグネシウム　１ ００．０　１１．５３クロスカルメロース ナトリウムタイプＡ　Ｉ５．０　１．７３ステアリン酸マグネシウム　７．５　 ０．８６８６７．５　１００．００ 圧縮用錠剤混合物　四／錠剤 シメチジンプレ混合顆粒　２２０．０ 制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）顆粒　８６７．５乾燥水酸化アルミニウムゲル　１２５． ０水酸化マグネシウム　１００．０ ンルヒトール：直接圧縮グレード　２９５．０ラクトース：直接圧縮グレード 噴霧乾燥　１６２．５ 結晶質　１６２．５ クロスカルメロースナトリウム タイプＡ　４５．０ アスパルテーム　３．０ ステアリン酸マグネシウム　２２．５または３７．５合計　２０４８．０　２０ ６３．○ ＊塩化メチレンの４０％Ｗ／Ｖ溶液として、顆粒化までシメチジンに添加した。

溶媒は加工処理中にて喪失した。

方法記載 シメチジンプレ混合顆粒および制酸薬顆粒は、前記実施例１の記載方法にしたが って製造した。ついで、シメチジン顆粒および制酸薬顆粒を残りの成分とブレン ドし、適当な錠剤パンチおよびダイを備えた回転式プレス上で圧縮した。以下の 実施例３および４の製剤は、同様な方法にて製造した。

実施例３ ２００町咀しやく錠 シメチジンプレ混合顆粒　１７錠剤　％ｗ　／　Ｗシメチジン　２００．０　９ ０．９ オートラギ、）Ｅ　１００＊　２０．０　９．１制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）顆粒　− ３／錠剤　％ｗ　／　ｗ７／１．ヒ）−／ｌ、：１ｉｉ接圧縮グレー）’　５９ ０．０　３４．０１ラクトース：直接圧縮グレード 噴霧乾燥　３２５．０　１８．７３ 結晶質　３２５．０　１８．７３ 乾燥水酸化アルミニウムゲル　２５０．０　１４．４１水酸化マグネシウム　２ ００，０　１１．５３クロスカルメロース ナトリウムタイプＡ’　３０．０　１．７３ステアリン酸マグネシウム　１５． ０　０．８６１７３５．０　１００．００ 圧縮用錠剤混合物　−８／錠剤 シメチジンプレ混合顆粒　２２０．０ 制酸薬（Ａｌ／Ｍｇ）顆粒　１７３５．０微結晶セルロース （アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０２）’）　２００．０アスパルテーム　１ ０．Ｏ アニス　２０．０ バタースコツチ　２０．０ ステアリン酸マグネシウム　１５．０ 合計　２２２０．０ ＊塩化メチレンの４０％Ｗ／Ｖ溶液として、顆粒化までシメチジンに添加した。

溶媒は加工処理中にて喪失した。

゛は、クロスカルメロースナトリウムタイプＡおよびアビセルＰＨ１０２は、両 方共、ペンシルヴアニア州、フィラデルフィア、ＦＭＣコーポレーションから入 手可能である。

実施例４ 上見立１里山やく錠 シメチジンプレ混合顆粒　１〆節玉　％Ｗ　／　ＷオードラギノトＥ１００＊　 １０．０　９．１制酸薬（ＡＩ／Ｍｇ）顆粒　−２７錠剤　％ｗ　／　ｗラクト ース：直接圧縮グレード 噴霧乾燥　１９０．０　２９．２３ 結晶質　１９０．０　２９．２３ 乾燥水酸化アルミニウムゲル　１２５．０　１９．２３水酸化マグネシウム　１ ００．０　１５．３８クロスカルメロース ナトリウムタイプＡ　３０．０　４．６２ステアリン酸マグネシウム　１５．０ 　２．３１６５０．０　１００．００ 圧縮用錠剤混合物　内８７錠剤 シメチジンプレ混合顆粒　１１０．０ 制酸薬（ＡＩ／Ｍｇ）顆粒　６５０．０乾燥水酸化アルミニウムゲル　１２．） 、０水酸化マグネシウム　１００．０ ソルビトール；直接圧縮グレード　５９０．０ラクトース：直接圧縮グレード 噴霧乾燥　１９０．０ 結晶質　１９０．０ クロスカルメロースナトリウム ステアリン酸マグネシウム　１５，０ サツカリンナトリウム　５．０ 合計　２０４８．０ ＊塩化メチレンの４０％Ｗ／Ｖ溶液として、顆粒化までシメチジンに添加した。

溶媒は加工処理中にて喪失した。

国際調査報告 ｌｐｌ＃ｌＡｊｗｌｌ＃ｌ　＾ｅｅＭ＋ｂｅ＋＋　Ｎ１１．　ＰＣＴ　／ＧＢ　 εｇ１０○１千〇国際調査報告 ＧＢ　εε００３ＥＯ ５Ａ　２２０６１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．（ｉ）シメチジンと、 （ｉｉ）自由に水に溶ける固形希釈剤、制酸薬と速やかに膨化する水不溶性の崩 壊剤とからなる少なくとも一部の該制酸薬が顆粒である制酸薬とからなることを 特徴とする固形医薬投与形。
2. ２．含まれている全制酸薬のうち少なくとも５０％が、顆粒中に含有される前記 第１項の固形医薬投与形。
3. ３．実質的に含まれている全ての制酸薬が、顆粒中に含有される前記第２項の固 形医薬投与形。
4. ４．顆粒が、乾式顆粒化されている前記第１項〜第３項いずれか１つの投与形。
5. ５．高水溶性固体希釈剤が、糖または糖アルコールである前記第１項〜第４項い ずれか１つの投与形。
6. ６．制酸薬に対する固体希釈剤の割合（ｗ／ｗ）が、約１：１から約８：１まで の範囲にある前記第１項〜第５項いずれか１つの投与形。
7. ７．崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースである前記第１項〜第６項いず れか１つの投与形。
8. ８．制酸薬が、５ｍｇ当量と３０ｍｇ当量の間の量にて含まれる前記第１〜第７ 項いずれか１つの投与形。
9. ９．（ｉ）シメチジンと顆粒化剤とからなる顆粒であつて、顆粒化剤が、シメチ ジンに対して約１０％（ｗ／ｗ）の重のジメチルアミノエチルメタクリレートと メタクリル酸エステルのコポリマーである顆粒と、 （ｉｉ）水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムとからなる制酸薬含有顆粒で あつて、固体希釈剤がラクトースまたはソルビトールとラクトースの混合物で、 水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウムに対する希釈剤の割合（ｗ／ｗ）が約 ３：１であり、崩壊剤が制酸薬含有顆粒の総重重に対して約２％（ｗ／ｗ）の重 にて含まれており、乾式顆粒化により形成された制酸薬含有顆粒剤とからなる咀 しゃく医薬錠組成物。
10. １０．前記第１項、第４項、第５項、第７項および第９項いずれか１つに示され た高水溶性固体希釈剤、制酸薬および速やかに膨化する水不溶性崩壊剤からなる 顆粒。