JPH02300122A - 消炎・鎮痛・解熱剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り業七の利用分野 本発明は、スルホンアニリド化合物、さらに詳細には消
炎作用を有する新規なスルボンアニリド化合物およびそ
の製薬学的に許容される塩を有効成分とする消炎・鎮痛
・解熱剤に関する。

更米皇退韮 消炎作用を有するスルホンアニリド化合物に関しては、
米国特許第３．８４０．５９７号明細書、同第３、８５
６．８５９号明細書、同第３．９０６．０２４号明細書
、特開昭６１−１０５８４号公報などがあり、それぞれ
酸素原子、硫黄原子等を介して置換フェニル基が置換し
たスルホンアニリド化合物［たとえば、Ｎ−（４−ニト
ロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミドな
どコが開示されている。

発明が解決しようとする課題 消炎作用を有する薬剤は、臨床上の副作用として、特に
消化管障害が問題となっている。

本発明は長期投与に耐え得る安全性の高い薬剤を提供す
ることを目的とする。

ｖ＋＋を解決するだめのＵ朶 本発明者らは、上記を目的に鋭意検討した結果、新規な
スルホンアニリド化合物を合成し、それらが消炎・鎮痛
・解熱剤として有用であり、しかも従来の薬剤に比べ消
化管障害などの副作用が極めて少ないことを見出し、本
発明を完成した。

本発明は、式！ （式中、Ｒ１は低級アルキル基またはトリフルオロメチ
ル基を示し、Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基
またはスルホニル基を示し、Ｒ”は低級アルキル基、オ
キソ基、ヒドロキシ基もしくはメタンスルボニルオキシ
基の１ないし２個で置換されていてもよい炭素原子数５
〜８個のシクロアルキル基、テ１−ラヒドロピラニル基
またはテトラヒドロチオピラニル基を示す。）で表わさ
れるスルホンアニリド化合物およびその製薬学的に許容
される塩を有効成分とする消炎・鎮痛・解熱剤である。

本発明において、低級アルキルとは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャ
リ−ブチル基などの炭素原子数１〜４個のアルキル基で
ある。炭素原子数５〜８個のシクロアルキル基とは、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへブチル基
およびシクロオクチル基である。製薬学的に許賽される
塩とは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩などの無機塩のほか、トリエチルアミン、エタ
ノールアミンなどの有機アミンとの塩などである。

式Ｉの化合物は、たとえば、公知の化合物から下記に示
す方法によって製造することができる。

（１）Ａが酸素原子または硫黄原子である式Ｉの化合物
は、２−ハロニトロベンゼンまたは２−アルコキシニト
ロベンゼンを出発物質として得ることができる。すなわ
ち、２−ハロニトロベンゼンまたは２−アルコキシニト
ロベンゼンを塩基の存在下、式Ｒ”−ＹＨ（式中、Ｒ８
は前記と同意義であり、Ｙは酸素原子または硫黄原子で
ある。）で示される化合物と反応させることにより式■
（式中、ＹおよびＲ１は前記と同意義である）で示され
る化合物を得る。

本反応における２−ハロニトロベンゼンとは、２−フル
オロニトロベンゼン、２−クロロニトロベンゼン、２−
ブロモニトロベンゼンなどであり、２−アルコキシニト
ロベンゼンとは、２−メトキシニトロベンゼン、２−エ
トキシニトロベンゼンなどである。塩基とは、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金
属水素化物、次間ナトリウム、戻酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩、ナトリウムエトキシド、タージャリー
ブ１−キシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド、
トリエチルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデセンなどである。本反応は無溶媒または水、
ジオキサン、テトラヒト［ｆフラン、エチルエーテル、
ヘキサン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中で行うことができる。

また、本反応は、ヨウ化カリウム、トリニゲ・ルベンジ
ルアンモニウムクロリド、デトラブチルアンモニウムブ
ロミド、１８−クラウン−６（１゜４　、７．１０．１
３．１６−へキサオキサシクロオクタデカン）、銅粉な
どを加えることにより反応を加速することもできる。

次いで、式■の化合物を還元してアミノ体もしくはその
塩とする。還元は、二１・１基を還元してアミノ基とす
る通常の還元方法でよく、たとえば、パラジウム−炭素
、ラネーニック”ルまたは白金を用いる接触還元、鉄や
錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを
用いる還元、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元、水
素化リチウムアルミニウムを用いる還元方法などである
。

本還元に用いる溶媒は、還元方法により任意に選択すれ
ばよいが、一般的には、メタノール、エタノールおよび
プロパツールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルな
どである。

引き続き、上記で得たアミノ体を式 ％式％） （式中、Ｒ’は前記と同意義であり、Ｘはフッ素、塩素
、臭素またはヨウ素原子である。）で示きれる化合物と
反応させることにより下式■（式中、Ｒｌ　、　Ｒ１お
よびＹは前記と同意義である。）で示される化合物を得
ることができる。本反応は、塩基存在下で行うのが好ま
しく、ここで用いられる塩基とは、炭酸ナトリウム、戻
酸カリウｌ１、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピリジンなどの有機塩基
である。また、この反応は通常、ジクロロメタン、クロ
ロボルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、トルエン、アセトン、アセトニトリル、水、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で
行なわれる。

次いで、弐■の化合物を有機溶媒中、硝酸もしくは硝酸
塩と反応させることにより、下記式■（式中、Ｒ１、Ｒ
２およびＹは前記と同意義である。）で表わされる本発
明の化合物を得ることができる。

本反応における硝酸塩とは、硝酸ナトリウム、硝酸カリ
ウムなどであり、有機溶媒とは、酢酸、無水酢酸、トリ
フルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、
ベンゼン、ジオキサンなどである。

Ａがスルフィニル基またはスルホニル基である式Ｉの化
合物は、上記の方法で得たＹが硫黄原子である弐■の化
合物を、スルフィドをスルホキシドまたはスルホンに変
換する通常の酸化方法（たとえは、過酸化水素、過酢酸
、ｍ−クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム、過ヨ
ウ素酸ナトリウムなどを用いる方法）で酸化することに
よって得ることができる。

（２）Ａが酸素原子である式■の化合物は、２−ヒドロ
キシ−４−ニトロアニリンを出発物質としても得ること
ができる。すなわち、２−ヒドロキシ−４−ニトロアニ
リンを塩基存在下、Ｒ”−Ｘ（式中、Ｒ３およびＸは前
記と同意義である。）で示きれる化合物と反応させ、次
いで、式％式％） （式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義である。）で示さ
れる化合物と反応させることによりＡが酸素原子である
式Ｉの化合物を得ることができる。

（３）Ｒ”がヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル
基である式■の化合物は、以下の方法によっても得るこ
とができる。すなわち、前記（１）の方法で得たＲ１が
オキソシクロアルキル基である式■の化合物を還元する
ことによって得ることができる。本反応における還元方
法は、ケトンをアルコールに変換する通常の方法でよく
、たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウム、ジボラン、リチウム、ナトリウムなどを
用いる方法が挙げられる。

（４）Ｒ’がオキソシクロアルキル基である式Ｉの化合
物は、下記の方法によっても得ることができる。すなわ
ち、前記（１）の方法で得たＲ１がヒドロキシ基で置換
されたシクロアルキル基である式■の化合物を酸化した
後、前記り１）と同様にニトロ化することにより得るこ
とができる。本反応における酸化方法は、アルコールを
ケトンに変換する通常の方法でよく、たとえば、三酸化
クロム（ジョーンズ試薬、コリンズ試薬など）、過マン
ガン酸カリウム、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシ
トなどを用いる方法が挙げられる。

（５）式Ｉの化合物の製薬学的に許容される塩は、式■
の化合物を水または有機溶媒中、塩基で処理することに
より得ることができる。本反応における塩基とは、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、ターシ
ャリ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシ
ド、トリエチルアミン、エタノールアミンなどの有機ア
ミンが挙げられる。

発明の効果 本発明の化合物は、消炎、解熱、鎮痛作用を示し、しか
も消化管障害および貧血を主体とした毒性試験において
従来の化合物と比較して副作用が少なかった。従って、
本発明の化合物は消炎剤、解熱剤、鎮痛剤として有用で
ある。

この目的のためには、この化合物を経口または非経口的
に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、
たとえば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤
、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の製
剤波＋ｎｆで製造することができる。ヒトに対して消炎
剤、解熱剤、鎮痛剤として用いる場合、その投与量は、
年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異
なるが、通常１日当り１０〜２０００ｍｇである。

以下、試験例を挙げ更に詳細に説ＩＩＩＩする。

試験例１ ［カラゲニンを用いる浮腫−抑制試験コカラゲニンを用
いるウィンターらの方法［Ｊｏｕ−ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　　Ｔｈｅｒ−ａｐｅｕｔ、ｉｃｓ　、第１４１
巻、第３６９頁（１９６３年）］に準拠して行った。ウ
ィスター系雄性ラット（１群６匹）に、本発明化合物を
５％アラビアゴム水溶液に懸濁した液を体重１００ｇあ
たり１ｍＱの投与容量でカラゲニン投与の１時間前に経
口投与し、イブブ１７フエンを対照薬としてその浮腫抑
制のＥＤ、。値を求めて抗炎症作用を調べた。

その結果を第１表に示した。

第１表 （注） ａ：Ｎ−＜２−シクロへキシルオキシ−４−二トロフェ
ニル）メタンスルボンアミド ｂ　：　Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−二トロ
フェニル）トリフルオロメタンスルホンアミド ｃ：Ｎ−（２−シクロペンチルチオ−４−二トロフェニ
ル）メタンスルントンアミドｄ　：　Ｎ−［４−ニトロ
−２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオビラン−４−イルオ
キシ）フェニルコトリフルオロメタンスルボンアミド試
験例２ ［ラットにおける１４日間毒性試試験 式験動物は、ウィスター系雄性ラット（体重１５１．１
〜１７３．９ｇ）を１群７匹使用した。

Ｎ−（２−シクロへキシルオキシ−４−ニトロフェニル
ンメタンスルホンアミド（以下、化合物１と、称する）
は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、体重１００ｇあ
たり０．５ｍＱの投与容量で、７５ｍｇ／ｋｇおよび１
５０ｍｇ／ｋｇを１日１回、１４日間経口投与した。

また、比較薬として、Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキ
シフェニル）メタンスルホンアミド（以下、比較薬１と
称する）の７５ｍｇ、／　ｋｇおよび１５０ｍ７；／ｋ
ｇならびにイブプロフェン（以下、比較薬２と称する）
の１５０ｍｇ／ｋｇを同様に経口投与し、その毒性を比
較した。

なお、コントロール群には５％アラビアコ１１水溶液の
みを同様に経口投与した。

く結　果〉 （１）−膜状態、体重変動、死亡状況 第１図に体重変動、第２表に死亡状況を示した。

化合物１の各群には、投与期間を通じて一般状態の変化
、体重変動および死亡例は認められなかった。

比較薬１の各群および比較薬２群では、投与初期から主
として貧血症状（耳翼、眼球、四肢端の蒼白化）および
体重の減少または増加抑制が認められた。また、比較薬
１　（７５ｍｇ／　ｋｇ　）群の７例中１例と比較薬１
　（１５０ｍｇ／　ｋｇ　）群の７例中６例に死亡が認
められた。該死亡例には、主要剖検所見として腹背粘膜
の出血と小腸下部領域の多発性潰瘍が観察された。

第２表　死亡状況 （２）血液学的検査、血液生化学的検査上な変化として
、比較薬１の各群および比較薬２群に赤血球数、ヘモグ
ロビン量およびヘマトクリット値の減少などが認められ
た（第３表）。

一方、化合物１の各群には、該諸変化は認められなかっ
た。

第３表　血液学的検査 一±Ｓ、Ｏ，（）：動物数 ”：　ｐ＜０．０５．　”：　Ｐ＜０．０１（３）病理
学的検査 比較薬１の各群および比較薬２群では、生存例における
主要剖検所見として、小腸下部領域の多発性潰瘍、腸間
膜リンパ節の腫脹などが観察された。

第４表に臓器の絶対および相対重量変化を示した。比較
薬１の各群および比較薬２群では、肺臓および腸間膜リ
ンパ節重量の増加が認められた。

一方、化合物１の各群には、該諸変化は認められなかっ
た。

第４表　臓器重量 ｉ±Ｓ、Ｄ、　　（）：動物数 ”：　ｐ＜０．０５．　　”：　Ｐ＜０．０１Ａｂ：絶
対重量、　Ｒｅｌ　：相対重量実施例 次に、製造例および実施例を挙げ、本発明化合物および
その製剤の製造方法を詳細に説明する。

製造例１ （１）　６０％水素化ナトリウム０゜９２ｇを含むジオ
キサン４０城懸濁液にシクロヘキサノール２．５ｍｌを
室温下１５分間かけて加え、同温度で１時間攪拌後、さ
らに約５０°Ｃで３，５時間攪拌した。反応液を室温ニ
戻シた後、２−フルオロニトロベンゼン３．２ｇを含む
ジオキナン１０ｒ＋ｔＱ溶液を滴下し、室温下−夜攪拌
した。ジオキサンを留去後、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた油状
物を減圧蒸留し、２−（シクロへキシルオキシ）ニトロ
ベンゼン３，８ｇを得た。

ｂ、ｐ、　１３０〜１３４℃／　０．５〜０．７ｍｍＨ
ｇ（２）２−シクロへキシルオキシニトロベンゼン３．
７ｇおよび５％パラジウム−炭素０．２ｇを含ｔｊエタ
ノール５０ｍ１ｌ溶液を水素雰囲気下、室温で攪拌しな
がら接触還元した。パラジウム−次素を濾過して除き、
濾液を留去して淡褐色結晶の２−（シクロへキシルオキ
シ）アニリン２．９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　５５〜５６℃ （３）２−（シクロへキシルオキシ）アニリン２．７ｇ
を含むピリジン２０ｍ１溶液に水冷上攪拌しながらメタ
ンスルホニルクロリド１．８ｇを滴下し、滴下終了後、
室温で２時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸
で酸性にした。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥し
て得られた粗結晶３．８ｇをエタノール−〇−ヘキサン
より再結晶してＮ−（２−シクロへキシルオキシフェニ
ル）メタンスルボンアミド３，４ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１１３〜１１５℃ （４）Ｎ−（２−シクロへキシルオキシフェニル）メタ
ンスルホンアミド３．４ｇを含む酢酸２０ｍ１溶液に約
１１０°Ｃに加熱しながら６１％硝酸１．５ｇを３０分
間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出
した結晶を濾取し、水洗、乾燥して得られたｍ結晶４．
５ｇをエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（
２−シクロヘキシルオキシ−４−二トロフェニル）メタ
ンスルホンアミＦ３．３ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３６〜１３７℃ 製造例１と同様にして、下記に示される化合物を得た。

Ｎ−（２−シクロペンチルオキシ−４−二１−ロ７−ｒ
−ニル〉メタンスルボンアミド ｍ、ｐ、　１５５．５〜１５７．５℃ Ｎ−（２−ネオメンチルオキシ−４−ニトロフェニル）
メタンスルボンアミド ｆｆ１．ｐ、　１２７．５〜１２９℃ Ｎ−＜２−１−メンチルオキシ−４−ニトロフェニル）
メタンスルホンアミド ｍ、ｐ、　１０９〜１１１℃ Ｎ−［２−（トランス−２−メチルシクロへキシルオキ
シ）−４−ニトロフェニルコメタンスルホンアミド ｍ、ｐ、　　８７〜８８℃ Ｎ−［２−（シス−２−メチルシクロへキシルオキシ）
−４−ニトロフェニルコメタンスルボンアミド ｍ、ｐ、　　　９３〜９４℃ Ｎ−［２−（３−メチルシクロへキシルオキシ）−４−
ニトロフェニルコメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　９５
〜９６℃ Ｎ−４２−＜４−メチルシクロへキシルオキシ）−４−
ニトロフェニルコメタンスルホンアミドｆｆ１．り、　
１３６〜１３７℃ Ｎ−［４−ニトロ−２−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン
−４−イルオキシ〉フェニルコメタンスルホンアミド ｍｌ）、　１８３〜１８４℃ Ｎ−［２−（２−ヒドロキシシクロへキシルオキシ）−
４−二トロフェニルコメタンスルボンアミドｍ、ｐ、　
１４２〜１４５℃ Ｎ−［２−（２−メタンスルホニルオキシシクロヘキシ
ルオキシ）−４−ニトロフェニルコメタンスルホンアミ
ド ｍｌ、　１６８〜１７２℃ Ｎ−（２−シクロヘプチルオキシ−４−二トロフェニル
）メタンスルポンアミド ｍ、ｐ、　１１３．５〜１１４．５℃ 製造例２ （１）シクロヘキサンチオール７．４ｇ、水酸化カリウ
ム４．２ｇ、メタノール７０ｍ１の混合液を室温下、水
酸化カリウムが溶けるまで攪拌した。減圧下に溶媒を留
去した後、ジオキサン１００ｍＱを加え、水冷下、攪拌
しなから２−フルオロニトロベンゼン６．０ｇを含むジ
オキザン２０ｍＱ溶液を滴下した。滴下終了後、室温で
４５分間攪拌した後、反応液を希水酸化ナトリウム水溶
液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を希水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去して得られ
た黄色油状物１０．９　ｇをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ｎ−へキサン：ジクロロメタン
＋１４：１〜ヘキサン：酢酸ニゲ・ル＝１９＝１）によ
り精製し、黄色油状の２−（シクロへキシルチオ）ニト
ロベンゼン９．２ｇを得た。

ｂ、ｐ、　　１４４〜１４６℃／　０．８ｍｍＨｇ（２
）２−（シクロへキシルチオ）ニトロベンゼン８．５ｇ
、鉄粉９．６ｇ、塩化アンモニウム０．６１　ｇおよび
水２２ｍＱの混合液を′９０°Ｃに加熱し、３時間攪拌
した。反応液を室温に戻した後、セライトで濾過し、ジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し、黄色油状の２−（シクロへキシルチオ）
アニリン７．３ｇを得た。

ｂ、ｐ、　１２６−１２８℃／　１　、６ｍｍＨｇ（３
）２−（シクロへキシルチオ）アニリン３．５ｇを含む
ピリジン３５ｍ１溶液に水冷下、メタンスルホニルク【
Ｊリド３．９ｇを滴下し、さらに１．５時間攪拌した。

反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、ジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた黄褐色油状物５８ｇをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１の混合液）で精製し、さらに四塩化炭素−
ｎ−ヘキナンより再結晶してＮ−（２−シクロへキシル
チオフェニル）メタンスルホンアミド４．０ｇを得た。

ｍ、ｐ、　５０〜５１℃ （４）Ｎ−（２−シクロへキシルチオフェニル）メタン
スルホンアミド１．Ｏｇを含む酢酸１０ｙｄ溶液に６５
℃に加熱しながら６１％硝酸０．４１　ｇを滴下し、さ
らに１時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、氷水中
に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた赤褐色粗結晶１．６ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ジ
クロロメタン−１＝１）で精製し、淡黄色結晶０．６ｇ
を得た。　これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶
して、Ｎ−（２−シクロへキシルチオ−４−ニトロフェ
ニル）メタンスルポンアミドの無色結晶０、５２　ｇを
得た。

ｍ、ｐ、　　１３９．５〜１４０．５℃製造例２と同様
にして、下記の化合物を得た。

Ｎ−（２−シクロペンチルチオ−４−ニトロフェニル）
メタンスルン！−ンアミド ｍ、ｐ、　　１３４．５〜１３５．５°Ｃ製造例３ 製造例２で得たＮ−（２−シクロへキシルチオ−４−二
トロフェニル）メタンスルホンアミｌ−”２．０ｇを含
むクロロホルム６０ｍＱ溶？（ｌ−２０〜−１０℃に冷
却しながら、ｍ−クロロ過安息香酸１．４ｇを含むクロ
ロホルム２０ｍ１溶液を３分間かけて滴下し、さらに６
分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、クロロホルム・で抽出した。クロ
ロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られた粗結晶２．１ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で精製し、さらに酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−シクロへキシルス
ルフィニル−４−二トロフェニル）メタンスルホンアミ
ドの淡黄色結晶１　、７ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９７〜１９９℃ 製造例４ ’Ａ　ＸＳ　例３で得たＮ−（２−シクロへキシルスル
フィニル−４−ニトロフェニル）メタンスルボンアミド
１．２ｇを含むクロロホルム２０ｍＱ溶液に水冷攪拌下
、ｍ−クロロ過安息香酸３，９ｇを含むクロロホルム６
０ｍＱ溶液を滴下し、３時間攪拌した。

反応液を氷水中に注ぎ、希水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、クロロホルムＣ抽出した。クロロホルム層を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗結晶をエーテルで洗浄後
、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（２−
シクロへキシルスルホニル−４−ニトロフェニル）メタ
ンスルホンアミドの淡黄色結晶１．１ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１８５．５〜１８６．５℃ 製造例５ （１）製造例１（１）、製造例１（２）、次いで製造例
１（３）と同様にして、１，４−ジオキサスピロ［４゜
５］デカン−８−オールからＮ−［２−（１，４−ジオ
キサスピロ［４，５１デカン−８−イルオキシ）フェニ
ルコメタンスルホンアミドを得り。

ｍ、ｐ、　１２８〜１２９℃ ＜２）Ｎ−［２−＜１．４−ジオキサスピロ［４，５］
デカン−８−イルオキシ）フェニルコメタンスルホンア
ミド１．０ｇを製造例１（４）と同様に反応して、Ｎ−
［４−二トロー２−（４−オキソシクロへキシルオキジ
）フェニルコメタンスルホンアミド０．４７　ｇを得た
。

ｍ、ｐ、　１５２．５〜１５３．５℃ 製造例６ 製造例５（２）で得たＮ−［４−ニトロ−２−（４−オ
キソシクロへキシルオキシ）フェニルコメタンスルホン
アミド０．２３　ｇを含むメタノール−テトラヒドロフ
ラン（１：２混液）８ｍＱ溶液に水冷下、水素化ホウ素
ナトリウム０．０１　ｇを加え、２０分間攪拌した。反
応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層
を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：
ジクロロメタン：酢酸エチル−１：１：１）で精製し、
きらにジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ
−［２−（４−ヒドロキシシクロへキシルオキシ）−４
−二トロフェニルコメタンスルボンアミド０．１７ｇを
得た。

ｍ、ｐ、　１４１〜１４５℃ 製造例７ （１）製造例１（１）、製造例１（２）、次いで製造例
１（３）と同様にして、１．２−シクロヘキサンジオー
ルからＮ−［２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキ
シ）フェニルコメタンスルホンアミドを得た。

ｍ、ｐ、１５１〜１５４℃ （２）Ｎ−［２−（２−ヒドロキシシクロへキシルオキ
シ）フェニルコメタンスルホンアミド０．５０ｇヲ含む
アセトン１ｏｒｎｆｌ溶液に、水冷攪拌下、８規定ジヨ
ーンズ試薬（クロム酸−硫酸）０．５ｇを加え、１時間
攪拌した。次いで反応液にイソプロピルアルコール１ｍ
１ｌを加え、ジクロロメタンで抽出、ジクロロメタン層
を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−へキサン：
ジクロロメタン−１：１）で精製し、さらにエタノール
−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−［２−（２−オキソ
シクロへキシルオキシ）フェニルコメタンスルホンアミ
ド０．２１　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１０４〜１０６℃ （３）Ｎ−［２−（２−オキソシクロへキシルオキシ）
フェニルコメタンスルホンアミド０．２０　ｇを製造例
１（４）と同様に反応して、Ｎ−［４−二トロー２−（
２−オキソシクロへキシルオキシ）フェニルコメタンス
ルホンアミド０．１５ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９２〜１９４℃ 製造例８ （１）　６０％水素化ナトリウム０．９６　ｇを含むジ
オキサン５０ｍ１懸濁液に４−ヒドロキシテトラヒドロ
チオビラン３．６ｇを室温下加え、きらに９０°Ｃで６
時間加熱攪拌した。室温に戻した後、２−フルオロニト
ロベンゼン４．５ｇを含むジオギサン１０ｍＱ溶液を滴
下し、きらに−夜攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、エ
ーテルで抽出し、エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して
得られた油状物１．１ｇをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０
：１）で精製し、２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオビラ
ン−４−イルオキシ）ニトロベンゼンの淡黄色油状物６
，１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）　Ｓ　：２、０４〜２．
２７（４Ｈ，ｍ＞　、　２．４４〜２．６０（２Ｈ，ｍ
）　。

２、９２〜３．１２（２Ｈ，ｍ）　、　４．５５〜４．
６８（１８，ｍ）　。

６、９７〜７．１１（２Ｈ，ｍ）　、　７．４６〜７．
５８（ＬＨ，ｍ）　。

７、８２（ＩＬ　ｄｄ、　、Ｃ３Ｈｚ、　ＩＨｚ）（２
）２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イルオ
キシ）ニトロベンゼン５．０ｇと鉄粉、塩化アンモニウ
ノ・を用い、製造例２（２）と同様に反応して２−（テ
トラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）アニ
リン４．３ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　Ｓ　：１、９４〜２．
１５＜２Ｈ，ｍ）　、　２．１ｆｒ２．３５（２Ｈ，ｍ
）　。

２、５２〜２．６９（２８，ｍ＞　、　２．８３〜３．
００（２Ｈ，ｍ）　。

３、８１（２Ｈ，ｂｓ）　、　４．２７〜４．４２（Ｌ
Ｈ，ｍ＞　。

６、６３〜６．８９（４Ｈ，ｍ） ＜３＞２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イ
ルオキシ）アニリン２．０ｇを製造例２（３）と同様に
反応して、Ｎ−［２−（テトラヒドロ−４Ｈ−チ才ビラ
ンー４−イルオキシ）フェニルコメタンスルホンアミド
２．５ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｊ２３）δ： １、８７＝２．０８（２Ｈ，ｍ）　、　２．２５”２．
４２（２８，ｍ）　。

２、６１〜２．９２（４Ｈ，ｍ）　、　２．９８（３Ｈ
，ｓ）　。

４、３１−４．４５（ＩＨ，ｍ）　、　６．８１（ＩＨ
，ｂｓ）　。

６、８６〜６．９７（ＩＨ，ｍ）　、　７．００（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨｚ）　。

７、０７〜７．１８（ＩＨ，ｍ）　、　７．５６（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨｚ）（４）Ｎ−［２−（テ
トラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−４ルオキシ）フェ
ニルコメタンスルホンアミド１．５ｇを製造例２（４）
と同様に反応して、Ｎ−［４−ニトロ−２−（テトラヒ
ドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）フェニルコ
メタンスルホンアミド０．８８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　　２００〜２００．５℃ 製造例９ （１）製造例２（２）で得た２−（シクロへキシルチオ
）アニリン２．０ｇをピリジンｌ０ＴＩＩＱに溶解し、
水冷下、エタンスルホニルクロリド１．２ｇを滴下し、
室温で一夜攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−１
０：１）で精製し、油状のＮ−（２−シクロへキシルチ
オフェニル）エタンスルホンアミド２．７ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　　δ　：１．０６〜１
．４９（５）Ｌｍ）　、　１．３５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）　。

１、５１〜２．０１（５Ｈ，ｍ）　、　２．８３〜３．
０４（ＩＨ，ｍ）　。

３、１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　７．０８（Ｌ
Ｈ，ｄｔ、Ｊ：８Ｈｚ、２１（ｚ）。

７、３５（ＬＨ，ｄｔ、、Ｃ３Ｈｚ、２Ｈｚ）　。

７．５５（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝８）Ｉｚ、２Ｈｚ＞。

７．６６（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ：８Ｈｚ、２Ｈｚ＞、７．８
４（ＬＨ，ｓ＞（２）Ｎ−（２−シクロへキシルチオフ
ェニル）エタンスルホンアミド１．５ｇを酢酸２０ｍＱ
に溶解し、８０〜８５℃に加熱しながら６１％硝酸０．
３３ｇを滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液を室温
に戻した後氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン
：酢酸エチル−２０：　１０：　１　）で精製し、続い
て四塩化戻素−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−＜２−
シクロヘキシルチオ−４−二トロフェニル）エタンスル
ホンアミド１．１ｇを得た。

叱ｐ、　１１９〜１２０．５℃ 製造例１０ 製造例９と同様に反応して、製造例１（２）で得た２−
（シクロへキシルオキシ）アニリンからＮ−（２−シク
ロへキシルオキシ−４−二トロフェニル）エタンスルボ
ンアミドを得た。

ｍ、ｐ、　９４〜９５℃ 製造例１１ （１）製造例１（２）の方法で得た２−（シクロへキシ
ルオキシ）アニリン６．１ｇ、）−リエチルアミン５、
４ｍＱ　、ジクロロメタン６０ｍ１の混合液を一５〜０
°Ｃに冷却し、攪拌しながら無水トリフルオロメタンス
ルホン酸１０ｇを含むジクロロメタン１０ｍ１溶液を２
０分間かけて滴下した。徐々に室温に戻しながら３時間
攪拌した後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロボルムで抽
出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗結晶９．８３を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより
再結晶してＮ−（２−シクロへキシルオキシフェニル）
トリフルオロメタンスルトントンアミド８．６ｇを得り
。

ｍ、ｐ、　８３〜８５℃ （２）Ｎ−（２−シクロへキシルオキシフェニル）トリ
フルオロメタンスルホンアミド７．５ｇを製造例１（４
）と同様に反応して、Ｎ−（２−シクロへキシルオキジ
−４−ニトロフェニル）トリフルオロメタンスルホンア
ミド５．８ｇを得た。

ｍ、ｐ、　９３．５〜９５℃ 製造例１１と同様にして、下記の化合物を得た。

Ｎ−（２−シクロペンチルオキシ−４−二トロフェニル
）トリフルオロメタンスルボンアミドｍ、ｐ、　９３．
５〜９５℃ Ｎ−＜２−１−メンチルオキシ−４−ニトロフェニル）
トリフルオロメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　１１０．
５〜ｌ１１．５℃ Ｎ−［４−ニトロ−２−〈テトラヒドロ−４Ｈ−チオピ
ラン−４−イルオキシ）フェニル］トリプルオロメタン
スルボンアミド ｍ、ｐ、　１１４．５〜１１５．５℃ Ｎ−（２−シクロへキシルチオ−４−ニトロフェニル）
トリフルオロメタンスルホンアミドｍ、ｐ、　８５〜８
６．５℃ Ｎ−（２−シクロベンチルチオ−４−ニトロフェニル）
トリフルオロメタンスルホンアミド’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１）３）δ： １．４４〜１．９９（６Ｈ，ｍ）　　、　　１．９５〜
２．１６（２Ｈ，ｍ）。

３、３９〜３．５６（ＬＨ，ｍ＞　、　７．８２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。

８、２４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈｚ）　、　
８．４４（ＨＬｂｓ）　。

８．４７（ＬＨ，ｄ、、Ｃ２！（ｚ） 製造例１２ 製造例１の方法で得たＮ−（２−シクロへキシルオキシ
−４−ニトロフェニル）メタンスルボンアミド１．ｏｇ
を含むエタノール２０ｍ１溶液に室温で攪拌しなから１
規定水酸化ナトリウム水溶液３．２ｍｌを加えた。溶媒
を留去して得られた残渣をエタノール−エーテルより再
結晶してＮ−（２−シクロへキシルオキシ−４−ニトロ
フェニル）メタンスルホンアミドナトリウム塩１．０ｇ
を得た。

ｍ、ｐ、　１４４〜１５８℃ 製造例１２と同様にして下記の化合物を得た。

Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル
）トリフルオロメタンスルホンアミドナトリウム塩 ｍ、ｐ、　１１５〜１１８℃ 製造例１３ 製造例１２で得たＮ−（２−シクロへキシルオキシ−４
−二トロフェニル）メタンスルホンアミド　ナトリウム
塩０．２ｇを含むエタノール２ｍＱ溶液に室温で攪拌し
ながら、１規定塩化カルシウム水溶液０．６ｍｌを加え
た。溶媒を留去して得た残渣を水より再結晶してＮ−（
２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタ
ンスルホンアミドカルシウム塩０．１７ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１３７〜１４２℃ 実施例１（散剤） 製造例１で得たＮ−（２−シクロへキシルオキシ−４−
二トロフェニル）メタンスルホンアミド１０ｋｇ、乳糖
９０ｋｇを内容積６００１のＶ字型混合機中に入れ３０
分間回転許せた後、ヤリャ粉砕機で粉砕し、Ｎ−（２−
シクロへキシルオキシ−４−二トロフェニル）メタンス
ルホンアミドを１０％含有−Ｊ−る散剤を製造した。

実施例２（細粒剤） 製造例１で得たＮ−（２−シクロへキシルオキシ−ニト
ロトロフェニル）メタンスルホンアミド１０ｋｇ、乳糖
８５ｋｇを内容積６０ＯＮ（７）Ｖ字型混合機中に入れ
３０分間回転させた後、ヤリャ粉砕機で粉砕した。これ
を流動層造粒機に移し、ヒドロキシプロピルセルロース
５ｋｇを６０ｋｇの精製水に溶かした液を１００ｇ／分
の速度でスプレーしなから造粒後、同容器中で、６０℃
で乾燥した。次いで、３０号篩で篩過し、Ｎ−（２−シ
クロへキシルオキシ−４−二トロフェニル）メタンスル
ホンアミトラ１０％含有する細粒剤を製造した。

実施例３（顆粒剤） 製造例２で得たＮ−（２−シクロベンチルチ才−４−ニ
ド０フエニル）メタンスルホンアミド１０ｋｇ、マンニ
ラｌ−４０ｋｇ、　　トウモロコシデンプン４５ｋｇを
内容積６００１のＶ字型混合機中に入れ３００分間回転
せた後、ヤリャ粉砕機で粉砕した。これを＝−ターｔこ
移し、ヒドロキシプロピルセルロース５ｋｇを４０ｋｇ
の精製水に溶かした液を添加し、１０分間練合した後ロ
ータリー製粒機を通し造粒した。

次いで、流動層乾燥機中で６０°Ｃで乾燥後、１２号篩
で隠退し塊を除き、更に４２号篩で隠退し徴求を除いて
Ｎ−（２−シクロペンチルチオ−４−ニトロフェニル）
メタンスルボンアミドを１０％含有する顆粒剤を製造し
た。

実施例４（カプセル剤） 製造例２で得たＮ−（２−シクロペンチルチオ−４−二
トロフェニル）メタンスルホンアミド３８ｋｇ、　乳ｍ
　４９．４ｋｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム７．６ｋｇを内容積６００１のＶ字型混合機中に入れ
３００分間回転せた後、ヤリャ粉砕機で粉砕した。これ
をニーグーに移し、ヒドロキシプロピルセルロース１．
９ｋｇを３０ｋｇの精製水に溶かした液を添加し、１０
分間練合した後解砕造粒機で造粒した。次いで、流動層
乾燥機中で６０°Ｃで乾燥後、ステアリン酸カルシウム
１．９ｋｇを加え、内容積６００１のＶ字型混合機中に
入れ３００分間回転混合したものを白色の２号カプセル
に１カプセルあたり２６０ｍｇ充填し、Ｎ−（２−シク
ロペンチルチオ−４−二トロフェニル）メタンスルホン
アミＦ１００ｍｇ含有カプセル剤を製造した。

実施例５（錠剤） 製造例１で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−
二トロフェニル）メタンスルホンアミド３８ｋｇ、乳糖
２２．８ｋｇ、微結晶セルロース２６．６ｋｇ、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム７容積６００１のＶ字
型混合機中に入れ３００分間回転せた後、ヤリャ粉砕機
で粉砕した。これをニーグーに移し、ヒドロキシプロピ
ルセルロース１．９ｋｇを３５ｋｇの精製水に溶かした
液を添加し、１０分間練合した後解砕造粒機で造粒した
。次いで、流ｇＪＫｇ乾燥機中で６０℃で乾燥後、ステ
アリン酸カルシウム１．９ｋｇを加え、内容積６００１
のＶ字型混合機中に入れ１５分間回転し混合したものを
１錠あたり２６０ｍ乙の重量で直径８ｍｍの錠剤にロー
タリー弐打錠機を用いて打錠し、Ｎ−（２−シクロへキ
シルオキシ−４−二トロフェニル〉メタンスルホンアミ
ド１００ｍｇ含有錠剤を製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ル（験例２における体重変動を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基またはトリフルオロメ
   チル基を示し、Ａは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル
   基またはスルホニル基を示し、Ｒ＾２は低級アルキル基
   、オキソ基、ヒドロキシ基もしくはメタンスルホニルオ
   キシ基の１ないし２個で置換されていてもよい炭素原子
   数５〜８個のシクロアルキル基、テトラヒドロピラニル
   基またはテトラヒドロチオピラニル基を示す。）で表わ
   されるスルホンアニリド化合物およびその製薬学的に許
   容される塩を有効成分とする消炎・鎮痛・解熱剤。