JPH08504819A

JPH08504819A - フロルフェニコール、チアンフェニコール、クロラムフェニコールおよびオキサゾリン中間体の不整製造方法

Info

Publication number: JPH08504819A
Application number: JP6515232A
Authority: JP
Inventors: ウー，コアン−ツォン; トーモス，ワンダ・アイ
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 1996-05-28
Anticipated expiration: 2018-07-22
Also published as: KR950704244A; DK0674618T3; CA2152089C; EP0674618B1; EP0674618A1; RU2126383C1; HUT72669A; SK77795A3; FI109295B; NO303575B1; AU676003B2; SK281701B6; DE69320986D1; CA2152089A1; WO1994014764A1; HU225110B1; NO952425D0; DE69320986T2; US5352832A; AU5748494A

Abstract

(57)【要約】本発明は、フロルフェニコール、チアンフェニコールまたはクロラムフェニコールの不整合成方法よりなる。別の具体例においては、本発明は、（ｉ）低級アルキルスルホニル塩化物および第３アミン塩基；（ｉｉ）硫酸および水；（ｉｉｉ）アルカリ金属水酸化物で順次処理することによって、フロルフェニコールのＳ，Ｓ−異性体をＲ，Ｓ−異性体（Ｉ）に異性化する方法よりなる。本発明はさらに、エポキシドを部位選択的に開環してトレオ−オキサゾリンを形成する方法よりなる。

Description

【発明の詳細な説明】フロルフェニコール、チアンフェニコール、クロラムフェニコールおよびオキサゾリン中間体の不整製造方法本発明は、アキラル出発物質から真の相対的および絶対的立体化学を有するフロルフェニコール、チアンフェニコールおよびクロラムフェニコールを製造する立体特異的方法に関する。本発明はまた、フロルフェニコールのＳ，Ｓ−光学的対掌体を真のＲ，Ｓ−立体化学を有するフロルフェニコールに異性化する方法に関する。さらに、本発明はフロルフェニコール、チアンフェニコール、クロラムフェニコールおよび関連抗生物質の合成に有用なオキサゾリン中間体を製造する立体特異的方法に関する。発明の背景米国特許第４，２３５，８９２号に記載のように、フロルフェニコール（Ｉ）はグラム陽性、グラム陰性およびチアンフェニコール耐性バクテリアに対する活性を有する広範囲な抗生物質である。チアンフェニコール（IX）およびクロラムフェニコール（Ｘ）は当業界で公知の抗生物質と構造的に関係がある。フロルフェニコルの合成法のいくつかは、例えばタイソン、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（１９８８）、ｐｐ．１１８−１２２；および米国特許第４，７４３，７００号に報告されている。しかしながら、これらの方法は一般に全体収率が低く、分割段階または高価なキラル出発物質を必要とする欠点を有する。シューマッハー等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、１８（１９９０）、ｐｐ．５２９１−５２９４には、市販のキラル出発物質、例えは化合物（１）から出発するフロルフェニコールの合成が記載されている。化合物（１）は第２ヒドロキシル基を保護するためにオキサゾリン（２）に変換し、そして（２）を弗化物（３）に変える。オキサゾリン保護基は酸での処理により除去し、得られるアミノ−アルコール（４）をフロルフェニコールＩに変える。しかしながら、シューマッハー等の方法はやはり高価なキラル出発物質の使用を必要とする。クラーク等はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９１）、ｐｐ．８９１−８９４に、酵素を用いて塩酸エチルＤ，Ｌ−トレオ−３−（４−メチルチオフェニル）−セリネート（５）の立体選択的加水分解を行って、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−チオフェニル）セリン（７）および未反応エステルである塩酸エチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−チオフェニル）セリネート（６）を得ることによる、フロルフェニコールの合成方法を記している。酸（７）およびエステル（６）を次に別の多段階手順によりＲ，Ｒ−オキサゾリン（２）に変える。次いで、化合物（２）を上記のシューマッハー等の方法によってフロルフェニコールに変える。クラーク等の方法は、高価なキラル出発物質の使用を避けているが、化学的に非効率的であり、キラルエステル（６）および酸（７）の混合物を生じ、これらを別々に（２）に変えなければならない。従って、従来法は、高価なキラル先駆体の使用を避ける、化学的に効率のよいフロルフェニコールの立体選択的合成方法を教示するものではない。発明の概要本発明は下記の段階からなるフロルフェニコール、チアンフェニコールおよびクロラムフェニコールの不整合成方法よりなる：（ｃ）強塩基、ルイス酸およびジクロロアセトニトリルで順次処理することによって、式（式中、Ｒはニトロまたはメタンスルホニルである）のキラルエポキシドを部位選択的に開環して、式（式中、Ｒは上記の通りである）のオキサゾリンを形成し；（ｄ）（ｉ）低級アルキルスルホニル塩化物および第３アミン塩基；（ｉｉ）水性酸；および（ｉｉｉ）アルカリ金属水酸化物で順次処理することにより、段階（ｃ）のオキサゾリンの立体選択的反転／異性化を行って、式（式中、Ｒは上記の通りである）のオキサゾリンを形成し；そして（ｅ）（ｉ）Ｒがメタンスルホニルであるときは、段階（ｄ）のオキサゾリンを弗素化剤で処理し、次に、オキサゾリンを酸で加水分解してフロルフェニコールを得るか、または（ｉｉ）段階（ｄ）のオキサゾリンを酸で加水分解して次のものを得る（ａ）Ｒがメタンスルホニルであるときは、チアンフェニコール；または（ｂ）Ｒがニトロであるときは、クロラムフェニコール。好ましくは段階（ｃ）のキラルエポキシドは式（式中、Ｒはニトロまたはメタンスルホニルである）のトランス桂皮酸誘導体から、（ａ）酸を塩素化剤を使用して酸塩化物に変え、そして酸塩化物を還元剤でトランスアリル系（ａｌｌｙｌｉｃ）アルコールに還元し；（ｂ）チタン（IV）イソプロポキシドおよびＬ−ジイソプロピル酒石酸から製造したキラルエポキシ化触媒の存在下、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドと反応させることによって、段階（ａ）のアリル系アルコールを不整エポキシ化して、式（式中、Ｒは上記の通りである）のキラルエポキシドを形成する、ことによって製造する。好ましいのは、段階（ａ）の塩素化剤が塩化チオニルであり、段階（ａ）の還元剤がＮａＢＨ₄であり、段階（ｄ）の低級アルキルスルホニル塩化物がＭｓＣｌであり、段階（ｄ）の第３アミン塩基がトリエチルアミンであり、段階（ｄ）の水性酸が硫酸であり、段階（ｄ）のアルカリ金属水酸化物がＮａＯＨであり、段階（ｅ）の弗素化剤がＣＦ₃ＣＨ（Ｆ）ＣＦ₂Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂であり、そして段階（ｅ）の酸がＡｃＯＨである上記の方法である。さらに好ましいのは、段階（ｃ）の強塩基がアルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムであり、そして段階（ｃ）のルイス酸が塩化亜鉛である上記の方法である。別の具体例では、本発明の方法は、（ｉ）低級アルキルスルホニル塩化物および第３アミン塩基；（ｉｉ）水性酸；（ｉｉｉ）アルカリ金属水酸化物で順次処理することにより、フロルフェニコールのＳ，Ｓ−異性体をＲ，Ｓ−異性体（Ｉ）に異性化することよりなる。第３の具体例では、本発明の方法は、強塩基、ルイス酸およびジクロロアセトニトリルで順次処理することによって式（式中、Ｒ¹はメタンスルホニル、ニトロまたは水素である）のエポキシドを部位選択的に開環して、それぞれ式（式中、Ｒ¹は上記の通りである）のトレオ−オキサゾリンを形成する方法よりなる。エポキシド開環方法はキラル（図示のような）またはラセミ出発物質で行うことができる。キラル出発物質を使用する場合、反応は部位選択的および立体選択的にキラルオキサゾリンを生成するものである。好ましいのは、強塩基がアルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムであり、そしてルイス酸が塩化亜鉛である、上記のようなオキサゾリンの製造方法である。本発明の方法は従来法の欠点を持たないものである。それは化学的に効率的であり、高収率で進行し、そして光学活性を生じる再使用可能なキラル補助物質を用いることにより高価なキラル出発物質に関する問題を回避するものである。詳細な説明本明細書において使用する用語を説明する「弗素化剤」は、第１アルコールを類似弗素化物に変えることができる試薬または試薬の組み合わせである。好ましい弗素化剤には、米国特許第４，８７６，３５２号に記載のα，α−ジフルオロアルキルアミン弗素化剤、例えばＮ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミン；ＨＦ；弗化燐；２−クロロ−１，１，２−トリフルオロトリエチルアミン；およびポリオール溶剤中の無機弗化物、例えばＬｉＦがある。最も好ましいのは、Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミンである；「低級アルキル」は、炭素原子数１−６の飽和炭化水素鎖を意味し、鎖は直鎖または分枝鎖である；「アルカリ金属水酸化物」は水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムを意味し、好ましくはＮａＯＨである；「強塩基」は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドおよび低級アルキルリチウムよりなる群から選ばれる強非水性塩基を意味する；「アルカリ金属水素化物」は、水素化ナトリウム、リチウムまたはカリウムを意味し、好ましくは水素化ナトリウムである；「アルカリ金属アルコキシド」は、低級アルキルアルコールのアルカリ金属塩を意味する。好ましいアルカリ金属アルコキシドはアルカリ金属メトキシド、エトキシド、イソ−プロポキシドおよびｔ−ブトキシドである。最も好ましいのはカリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドである；「低級アルキルリチウム」はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムから選ばれるアルキルリチウムである；「水性酸」は、Ｈ₂ＳＯ₄またはＨＣｌのような無機酸およびＡｃＯＨのような有機酸から選ばれるプロトン性の酸の水中の溶液を意味する；「ルイス酸」は、塩化亜鉛、塩化マグネシウムおよび塩化マンガンよりなる群から選ばれる無機塩を意味する；「塩素化剤」は、カルボン酸を類似の酸塩化物に変えることができる試薬、例えばＳＯＣｌ₂または塩化オキサリルであり、好ましくはＳＯＣｌ₂である；そして「還元剤」は、共役酸塩化物をアリル系アルコールに変える試薬、例えばＮａＢＨ₄またはシアノ硼水素化ナトリウムであり、好ましくはＮａＢＨ₄である。本明細書においては試薬は次のように略記する：ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）；ジイソプロピルＬ−酒石酸（Ｌ−ＤＩＰＴ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）；塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；酢酸（ＡｃＯＨ）。方法Ａと称する１つの態様では、本発明の方法は、反応経路ＡによるＥ−桂皮酸のパラ−Ｒ−置換誘導体（置換基Ｒはニトロまたはメタンスルホニルである）のフロルフェニコール、チアンフェニコールまたはクロラムフェニコールへの変換に関する。このプロセスは立体特異的なものであり、必要な絶対立体化学を有するフロルフェニコール、チアンフェニコールまたはクロラムフェニコール、例えばフロルフェニコールに対してはＲ，Ｓ、そしてチアンフェニコールおよびクロラムフェニコールに対してはＲ，Ｒを生成する。反応経路Ａ方法Ａ、段階Ａ１では、Ｅ−桂皮酸誘導体IIを塩素化剤、例えばＳＯＣｌ₂と、適当な溶剤、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂中、還流温度にて３０−９０分間、好ましくは約１時間反応させて、類似の酸塩化物を形成する。酸塩化物は還元剤、例えばＮａＢＨ₄でアルコール溶剤、例えばＥｔＯＨ中、−１０ないし＋２５℃、好ましくは−５ないし＋１０℃で、３０−９０分間、好ましくは約１時間処理し、次に、氷／水および適当な酸、例えばＨＣｌの混合物中で急冷し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出することによって生成物であるＥ−アリル系アルコールIIIを単離する。段階Ａ２では、段階Ａ１のＥ−アリル系アルコール（III）を、シャープレス等がＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０２、（１９８０）５９７４に記載したような、いわゆる「シャープレスエポキシ化」を用いてエポキシ化する。シャープレス触媒は、等モル量のＬ−ＤＩＰＴおよびチタン（IV）イソプロポキシドを４Ａ分子ふるいの存在下で混ぜ、そして約−２０℃で約１／２時間撹拌することによって製造される。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の溶液としての段階Ａ１のアリル系アルコールおよび２，２，４−トリメチルペンタン中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドの３Ｍ溶液を約−２０℃の触媒混合物へ、好ましくは滴状に、徐々に加え、そして２−６時間、好ましくは約４時間反応させる。ＤＭＳを加えることによって混合物を急冷し、次に、濾過し、濾液を水中のＮａＦの飽和溶液で室温にて約１６時間処理し、セライト（商標）のような濾過助剤を用いて第２の濾過を行い、そして濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出して、光学純粋度が高いエポキシド生成物のＲ，Ｒ −異性体（VI）を単離する。あるいは、キラルエポキシドIVを当業者に周知の方法によって製造してもよい。段階Ａ３では、段階Ａ２のエポキシドIVをＴＨＦのような適当な溶剤中の溶液として、ＴＨＦ中のＮａＨの懸濁液へ、−１０℃ないし２０℃、好ましくは０℃ ないし１０℃、最も好ましくは約５℃で、好ましくは滴状に、徐々に加え、そして約１／２時間反応させる。このようにして得た冷たい混合物に、ＴＨＦ中の無水ＺｎＣｌ₂の溶液を加える。−１０℃ないし２０℃、好ましくは０℃ないし１０℃、最も好ましくは約５℃で約１／２時間後、ＴＨＦ中のジクロロアセトニトリルの溶液を４Å分子ふるいと共に加え、混合物を約１５分間撹拌し、次に、３０ないし８０℃、好ましくは５０−６０℃、最も好ましくは約５５℃に約１６時間加熱する。得られる混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ₃の水溶液を加えることによって急冷し、そしてＥｔＯＡｃのような適当な溶剤で抽出して粗生成物を得る。これをイソプロパノール中でスラリーにし、次に、濾過し、乾燥してキラルオキサゾリンＶを単離する。段階Ａ４では、段階Ａ３のオキサゾリンＶをトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミン、およびピリジンと室温で混合する。混合物を−２０℃ないし２０℃、好ましくは０℃ないし１０℃、最も好ましくは約５℃に冷却し、アルキルスルホニル塩化物、好ましくはＭｓＣｌを混合物に徐々に加え（好ましくは滴状に）、これを約２時間撹拌する。混合物のｐＨは、水性酸、好ましくはＨ₂ＳＯ₄、最も好ましくは約３．０ＮＨ₂ＳＯ₄を加えることによって、１．９−４．０、好ましくは約２．０に調整する。ＴＨＦを加えて均質な混合物を得る。室温まで１０分間温めた後、混合物をアルカリ金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨ、最も好ましくは５０％ＮａＯＨ（水性）で処理して、ｐＨを＞９．５、好ましくは約１２．５にする。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃのような適当な溶剤で抽出して異性化オキサゾリン生成物VIを得る。フロルフェニコールを製造するための段階Ａ５（ｉ）では、段階Ａ４のＲがメタンスルホニルである異性化オキサゾリンVIを米国特許第４，８７６，３５２号に記載の方法によって弗素化し、次に、酸で処理することによって加水分解する。弗素化は、オキサゾリンVIをボンベ内でＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶剤中、約１１０℃の温度にてＮ−（１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロピル） −ジエチルアミンで処理することによって行うのが好ましい。得られるフルオロ −オキサゾリン中間体の加水分解は、１ＮＨ₂ＳＯ₄（水性）を加えてｐＨを６．５−６．０に、次に混合物をさらに酸性にするためにＡｃＯＨを加えてｐＨを約５．５−５．０にすることによって行うのが好ましい。それぞれチアンフェニコールまたはクロラムフェニコールを製造するための段階Ａ５（ｉｉａ）およびＡ５（ｉｉｂ）では、段階Ａ４の異性化オキサゾリンVI を酸で処理することにより加水分解して、（ａ）Ｒがメタンスルホニルであるときは、チアンフェニコール、または（ｂ）Ｒがニトロであるときは、クロラムフェニコールを生成する。オキサゾリンの加水分解は１ＮＨ₂ＳＯ₄（水性）を加えてｐＨを６．５−６．０に、次に混合物をさらに酸性にするためにＡｃＯＨを加えてｐＨを約５．５−５．０にすることによって行うのが好ましい。式IIの出発化合物は当業者に周知の方法、例えば製造例１（下記）の手順により製造することができる。別の態様である方法Ｂでは、本発明は、反応経路Ｂにおおまかに記したように、フロルフェニコール（VII）のＳ，Ｓ−異性体［クラーク等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９１）、ｐｐ．８９１−８９４に記載の中間体から公知の方法によって容易に製造される］を真のＲ，Ｓ−異性体Ｉに変えるための方法である。異性化は立体特異的であり、オキサゾリン中間体VIIIを経て進み、これを単離せず、直接フロルフェニコールＩに変える。反応経路Ｂ方法Ｂの異性化は方法Ａ、段階Ａ４に記載の手順と同様な手順を用いて行う。フロルフェニコールのＳ，Ｓ−異性体をトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミン、およびピリジンと室温で混合する。混合物は−２０℃ないし２０℃ 、好ましくは０℃ないし１０℃、最も好ましくは約５℃に冷却し、アルキルスルホニル塩化物、好ましくはＭｓＣｌを混合物に徐々に加え（好ましくは滴状で）、これを約２時間撹拌する。混合物をアルカリ金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨ、最も好ましくは５０％ＮａＯＨ（水性）で処理してｐＨを約１２．５にし、オキサゾリン中間体VIIIを形成する。オキサゾリンVIIIをＨＯＡｃのような酸の水溶液で室温にて処理すると、フロルフェニコールＩの真のＲ，Ｓ−異性体が得られる。第３の態様である方法Ｃでは、本発明は、反応経路Ｃにおおまかに記したように、Ｒ¹が上記の通りである式XIのエポキシドを部位選択的に開環して、Ｒ¹が上記の通りである式XIIのオキサゾリンを形成するための方法である。この方法は部位特異的にオキサゾリン生成物を生成するものである。これに対して、従来法は、ベンジルの炭素原子を攻撃することによって生じるエポキシドXIの開環を教示するものである。反応経路Ｃ（化合物XIIに示される立体化学は、相対的な立体化学のみを示すものである。しかしながら、キラルエポキシド、例えばXIａまたはXIｂを用いる場合、オキサゾリン立体化学は化合物XIIａおよびXIIｂに示すように相対的および絶対的立体化学の両方を表す。) 方法Ｃのエポキシド開環は、方法Ａ、段階Ａ３に記載の手順により行う。次の製造例および実施例は本発明の方法を例示するものである製造例１３１２ｇ（２．９９mol）のマロン酸、５９６mlのピリジン、３０mlのピペリジンおよび３００ｇ（１．４９mol）のｐ−メチルスルホニルベンズアルデヒドを混ぜ、そして混合物を９５−１００℃に４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ、水および氷の混合物３リットルに徐々に注ぐ。得られる沈殿物を濾過により集め、固体を乾燥すると、３４０ｇ（収率８３％）のＥ−桂皮酸誘導体、融点２９４−２９６℃が得られる。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ）：７．９６（ｓ，４Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）。実施例１段階Ａ９６ml（１．３５mol）のＳＯＣｌ₂および５０ｇ（０．２２５mol）の製造例１の生成物を混ぜ、混合物を１時間還流加熱する。過剰のＳＯＣｌ₂を留去し、次に、１００mlのＣＨ₂Ｃｌ₂を加える。得られる溶液を４２ｇ（１．１mol）のＮａＢＨ₄および５００mlのＥｔＯＨの予備冷却（−５℃）混合物に加える（滴状に）。混合物を１時間、１０℃で混合し、次に、混合物をＨＣｌ、水および氷の混合物に注ぐことによって急冷する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３００ml）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮し、濾過すると、２８ｇ（収率７４％）の生成物アリル系アルコール、融点１２６−１２７℃が得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；６．５２（ｔのｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｄのｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈｚ，２Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；１．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。段階Ｂ８ｇの４Å分子ふるい、１．７４ｇ（７．４mmol）のＬ−ＤＩＰＴおよび２．１６ｇ（７．４mmol）のチタン（IV）イソプロポキシドを−２０℃にて無水条件下で混ぜ、３０分間撹拌する。５００mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中の段階Ａのアリル系アルコール８．１ｇ（３７mmol）の溶液および２，２，４−トリメチルペンタン中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドの３．０Ｍ溶液１３．４mlを加える（滴状に）。混合物を−２０℃で４時間撹拌し、次に、６．０mlのＤＭＳを加えることによって急冷する。混合物を濾過し、次に、２５０mlの飽和ＮａＦ（水性）を濾液に加え、１６時間、２５℃で撹拌する。セライト（商標）に通して濾過し、濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ml）で抽出する。抽出物を合わせ、水（２×１００m1）で洗浄し、次いで、抽出物を濃縮し、濾過すると、光学的純度９７％ｅ．ｅ．および融点１０４−１０６℃のＳ，Ｓ−エポキシドが７．１５ｇ（収率８２％）得られる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１０（ｄのｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｄのｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；１．８８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。エポキシドの光学的純度は、キラルＨＰＬＣ（キラセル（商標）ＯＪ２５ｃｍ×４．６ｍｍｉｄカラム、２５℃、１％のアセトニトリルを含有する１：１ヘキサン／イソプロパノール）によって測定する。段階Ｃ６．１ｇ（１５３mmol）のＮａＨ（６０％の油中分散液）および９０mlのＴＨＦを混ぜ、得られる懸濁液を５℃に冷却する。３００mlのＴＨＦ中の段階Ｂのエポキシド３０ｇ（１２８mmol）の溶液を加え（滴状に）、次に、混合物を５℃で３０分間撹拌する。１７．８ｇ（１２８mmol）の無水ＺｎＣｌ₂を２５０mlのＴＨＦ中の溶液として加え（滴状に）、５℃で３０分間撹拌する。１７．０ｇ（１５３mmol）のＣＨＣｌ₂ＣＮを１０mlのＴＨＦ中の溶液として加え（滴状に）、次に、１ｇの４Ａ分子ふるいを加え、撹拌を５℃で１５分間続ける。混合物を５５℃に加熱し、１６時間撹拌し、次に、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ₃（水性）で急冷する。ＥｔＯＡｃ（４×４００ml）で抽出し、抽出物を合わせ、濃縮して残留物を得る。残留物をイソプロパノール中でスラリーにし、濾過し、固体を乾燥すると、１６．０ｇのオキサゾリンが得られる。オキサゾリンをＭＩＢＫから再結晶すると、精製されたオキサゾリンが得られる（純度９７％）、融点１５６．５−１５７．５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．２６（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄのｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄのｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｄのｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。段階Ｄ３．５ｇ（１０mmol）の段階Ｃのオキサゾリン、５mlのピリジンおよび２．８ mlのトリエチルアミンを２５℃で混ぜ、混合物を５℃に冷却し、０．９５ml（１２mmol）のＭｓＣｌを加える（滴状に）。混合物を５℃で２時間撹拌し、次に、３．０ＮＨ₂ＳＯ₄（水性）を加えてｐＨを２に調整する。５mlのＴＨＦを加え、混合物を室温に温め、１０分間撹拌する。５０％ＮａＯＨ（水性）を加えてｐＨを１２．５に調整する。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ml）で抽出する。抽出物を合わせ、濃縮すると、光学的純度が＞９９．９％の生成物が得られる。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると、精製された生成物、融点１４４−１４５℃が得られる。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．５５（ｍ，．１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）。オキサゾリンの光学的純度は、キラルＨＰＬＣ（キラセル（商標）ＯＪ２５ｃｍ× ４．６ｍｍｉｄカラム、２５℃、６９：３０：１ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル）によって測定する。段階Ｅ段階Ｄのオキサゾリンを米国特許第４，８７６，３５２号に記載の方法により弗素化する。次に、得られるフルオロオキサゾリンを、実施例２の手順を用いて、１ＮＨ₂ＳＯ₄で、次いで、ＨＯＡｃで処理することにより加水分解する。実施例２３．０ｇ（８．４mmol）のフロルフェニコールのＳ，Ｓ−異性体、３mlのＴＨＦ、３mlのピリジンおよび２．３mlのトリエチルアミンを混ぜ、次に、１０−１５℃に冷却しながら撹拌する。２mlのＴＨＦ中の１．９ｇ（１６．８mmol）のＭｓＣｌの溶液を撹拌混合物に徐々に加え（滴状に）、温度を１０−１５℃に維持する。得られる混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次に、室温に温め、１時間撹拌する。この時点でメシレート中間体の形成が完了する。１０mlの水を混合物に加え、１０℃に冷却し、次に、５mlの水中の２．７ｇの５０％ＮａＯＨ（水性）の溶液を徐々に加える（滴状に）。１０℃で１０分間撹拌し、さらに０．５ｇの５０％ＮａＯＨを加え、さらに１０分間撹拌し続け、オキサゾリン中間体の形成を完了する。１．０ＮＨ₂ＳＯ₄（水性）を混合物に加えてｐＨを６．５−６．０に調整し、そして沈殿物が形成されるｐＨ５．５−５．０に達するまでＨＯＡｃを加えることによってさらに酸性にする。アセトンを加えて沈殿物を溶解し、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦ、ピリジンおよびアセトンを除去し、得られる混合物を３０分間、室温で撹拌する。固体を濾過し、乾燥すると、真の相対および絶対立体化学を有する生成物フロルフェニコール２．５ｇが得られる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１１月４日【補正内容】差し替え用紙第３頁の翻訳文：原翻訳文第３頁と差し替えるクラーク等はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９１）、ｐｐ．８９１−８９４に、酵素を用いて塩酸エチルＤ，Ｌ−トレオ−３−（４−メチルチオフェニル）−セリネート（５）の立体選択的加水分解を行って、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−チオフェニル）セリン（７）および未反応エステルである塩酸エチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−チオフェニル）セリネート（６）を得ることによる、フロルフェニコールの合成方法を記している。酸（７）およびエステル（６）を次に別の多段階手順によりＲ，Ｒ−オキサゾリン（２）に変える。次いで、化合物（２）を上記のシューマッハー等の方法によってフロルフェニコールに変える。差し替え用紙第７頁の翻訳文：原翻訳文第７頁第４行〜第８頁第３行と差し替えるの水性酸が硫酸であり、段階（ｄ）のアルカリ金属水酸化物がＮａＯＨであり、段階（ｅ）の弗素化剤がＣＦ₃ＣＨ（Ｆ）ＣＦ₂Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂であり、そして段階（ｅ）の酸がＡｃＯＨである上記の方法である。さらに好ましいのは、段階（ｃ）の強塩基がアルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムてあり、そして段階（ｃ）のルイス酸が塩化亜鉛である上記の方法である。別の具体例では、本発明の方法は、（ｉ）低級アルキルスルホニル塩化物および第３アミン塩基；（ｉｉ）アルカリ金属水酸化物；（ｉｉｉ）水性酸で順次処理することにより、フロルフェニコールのＳ，Ｓ−異性体をＲ，Ｓ−異性体（Ｉ）に異性化することよりなる。第３の具体例では、本発明の方法は、強塩基、ルイス酸およびジクロロアセトニトリルで順次処理することによって式（式中、Ｒ¹はメタンスルホニル、ニトロまたは水素である）のエポキシドを部位選択的に開環して、それぞれ式（式中、Ｒ¹は上記の通りである）のトレオ−オキサゾリンを形成する方法よりなる。エポキシド開環方法はキラル（図示のような）またはラセミ出発物質で行うことができる。キラル出発物質を使用する場合、反応は部位選択的および立体選択的にキラルオキサゾリンを生成するものである。差し替え用紙第２５頁の翻訳文：原翻訳文第２５頁第２行〜最終行と差し替える８．強塩基がアルカリ金属水素化物であり、ルイス酸が塩化亜鉛である、請求項１、２、３、４、５、６または７の方法。９．アルカリ金属水素化物がＮａＨである、請求項８の方法。１０．（ｉ）低級アルキルスルホニル塩化物および第３アミン塩基；（ｉｉ）アルカリ金属水酸化物；および（ｉｉｉ）水性酸で順次処理することによって、フロルフェニコールのＳ，Ｓ−異性体をＲ，Ｓ−異性体に異性化することよりなる、フロルフェニコールの製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 303/08 7329−4Ｃ 303/34 7329−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の段階よりなるフロルフェニコール、チアンフェニコールまたはクロラムフェニコールの不整合成方法：（ｃ）強塩基、ルイス酸およびシクロロアセトニトリルで順次処理することによって、式（式中、Ｒはニトロまたはメタンスルホニルである）のキラルエポキシドを部位選択的に開環して、式（式中、Ｒは上記の通りである）のオキサゾリンを形成し；（ｄ）（ｉ）低級アルキルスルホニル塩化物および第３アミン塩基；（ｉｉ）水性酸；および（ｉｉｉ）アルカリ金属水酸化物で順次処理することにより、段階（ｃ）のオキサゾリンの立体選択的反転／異性化を行って、式（式中、Ｒは上記の通りである）のオキサゾリンを形成し；そして（ｅ）（ｉ）Ｒがメタンスルホニルであるときは、段階（ｄ）のオキサゾリンを弗素化剤で処理し、次に、オキサゾリンを酸で加水分解してフロルフェニコールを得るか；または（ｉｉ）段階（ｄ）のオキサゾリンを酸で加水分解して次のものを得る（ａ）Ｒがメタンスルホニルであるときは、チアンフェニコール；または（ｂ）Ｒがニトロであるときは、クロラムフェニコール。２．段階（ｃ）のキラルエポキシドを式（式中、Ｒはニトロまたはメタンスルホニルである）のトランス桂皮酸誘導体から、（ａ）酸を塩素化剤を使用して酸塩化物に変え、そして酸塩化物を還元剤でトランスアリル系アルコールに還元し；そして（ｂ）段階（ａ）のアリル系アルコールを不整エポキシ化して、式（式中、Ｒは上記の通りである）のキラルエポキシドを形成する、ことによって製造する、請求項１の方法。３．段階（ｂ）において、アリル系アルコールを、チタン（IV）イソプロポキシドおよびＬ−ジイソプロピル酒石酸から製造したキラルエポキシ化触媒の存在下で、ｔ−ブチルヒドヒドロペルオキシドと反応させることによってエポキシ化して、キラルエポキシドを形成する、請求項２の方法。４．段階（ａ）の塩素化剤が塩化チオニルであり；段階（ａ）の還元剤がＮａＢＨ₄である、請求項２または３の方法。５．段階（ｄ）の低級アルキルスルホニル塩化物がＭｓＣｌであり、段階（ｄ）の第３アミン塩基がトリエチルアミンであり、段階（ｄ）の水性酸が硫酸であり、段階（ｄ）のアルカリ金属水酸化物がＮａＯＨであり、段階（ｅ）の弗素化剤がＣＦ₃ＣＨ（Ｆ）ＣＦ₂Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂であり、そして段階（ｅ）の酸がＡｃＯＨである、請求項１、２、３または４の方法。６．段階（ｄ）において、十分な水性酸を用いてｐＨを１．９−４．０に調整し、そして十分なアルカリ金属水酸化物を用いてｐＨを＞９．５に調整する、請求項１、２、３、４または５の方法。７．強塩基、ルイス酸およびジクロロアセトニトリルで順次処理することによって、式（式中、Ｒ¹はメタンスルホニル、ニトロまたは水素である）のエポキシドを部位選択的に開環して、式（式中、Ｒ¹は上記の通りである）のトレオ相対的立体化学を有するオキサゾリンを形成する方法。８．強塩基がアルカリ金属水素化物であり、ルイス酸が塩化亜鉛である、請求項１、２、３、４、５、６または７の方法。９．アルカリ金属水素化物がＮａＨである、請求項８の方法。１０．（ｉ）低級アルキルスルホニル塩化物および第３アミン塩基；（ｉｉ）水性酸；および（ｉｉｉ）アルカリ金属水酸化物で順次処理することによって、フロルフェニコールのＳ，Ｓ−異性体をＲ，Ｓ−異性体に異性化することよりなる、フロルフェニコールの製造方法。