KR19990008411A - 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-할로게노-3-히드록시부탄산 에스테르를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드와 반응시켜 4-아지도-3-히드록시부탄산 에스테르를 합성하고, 이어서 상기 에스테르중의 아지드기를 촉매 환원시킨 후, 고리화시킴으로써, 의약, 농업용 화학 약품 등의 합성용 중간체로서 유용한, 하기 화학식 1 로 표시되는 4-히드록시-2-피롤리돈을 제조하는 개량 방법에 관한 것이다 :
[화학식 1]
Description
4-히드록시-2-피롤리돈은 의약, 농업용 화학 약품 등의 중간체로서 사용된다. 이것의 제조 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 4-클로로-3-히드록시부티레이트 및 암모니아로부터의 제조 방법 (일본 특허 공개 번호 제 183756/1982 호, Tetrahedron Lett., 41, 5603 (1985), 일본 특허 공개 번호 제 176564/1986), 4-클로로-3-히드록시부티레이트 및 벤질아민으로부터의 제조 방법 (일본 특허 공개 번호 제 45360/1989), 시클로부탄온 유도체 및 임의 활성 α-메틸벤질아민으로부터의 제조 방법 (Synthetic Comm., 21, 693 (1991)), 3,4-에폭시부티르아미드 및 임의 활성 α-메틸벤질아민으로부터의 제조 방법 (J. Chem. Research(s), 376, 1990), 4-아미노-3-히드록시부티르산 (이하, GABOB 로 약칭) 의 가열 및 탈수에 의한 제조 방법 (Tetrahedron Lett., 21, 2443 (1980), J. Org. Chem., 19, 1589 (1954)), 임의 활성 GABOB 및 헥사메틸디실라잔으로부터의 제조 방법 (Synthesis, 1978, 614), 임의 활성 4-히드록시프롤린으로부터의 제조 방법 (일본 특허 공개 번호 제 250352/1988), 및 4-브로모 크로톤산 에스테르로부터의 제조 방법 (J. Org. Chem., 44, 2798 (1979)) 이 있다.
그러나, 이들 방법은 산업적으로 다음과 같은 결점을 가진다 :
4-클로로-3-히드록시부티레이트 및 암모니아로부터의 제조 방법은 각종 부생성물을 산출하며, 고수율을 얻기 어렵다. 벤질아민 또는 α-메틸벤질아민으로부터의 제조 방법은 피롤리돈 골격의 형성후, 탈벤질화 또는 탈메틸벤질화 공정을 필요로 하는데, 이 공정은 알칼리 금속을 저온 액체 암모니아중에 사용하기 어렵게 한다. GABOB 의 가열 및 탈수에 의한 제조 방법은 수율이 낮으며, 임의 활성 화합물을 사용하는 경우, 라셈화가 일어난다. 임의 활성 GABOB 및 헥사메틸디실라잔으로부터의 제조 방법은 수율이 높으나, 상기 헥사메틸디실라잔이 고가이며, 상기 방법은 피롤리돈 골격의 형성후, 탈실릴화 공정을 필요로 한다. 임의 활성 4-히드록시프롤린 또는 4-브로모 크로톤산 에스테르로부터의 제조 방법은 다수의 단계로 구성되어, 실용적이지 못하다. 그러므로, 보다 효율적인 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법이 요구되었다.
본 발명은 의약, 농업용 화학 약품 등의 중간체로서 유용한 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하고자 심도있는 연구를 수행하였으며, 그 결과, 4-할로게노-3-히드록시부티레이트 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드로부터 상기 목적 화합물을 제조하는 신규 방법을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 2 의 4-할로게노-3-히드록시부티레이트를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 3 의 4-아지도-3-히드록시부티레이트를 제조하고, 이어서 상기 에스테르 화합물중의 아지드기를 촉매 존재하에서 수소화시킨 후, 상기 수소화된 화합물을 고리화시킴으로써, 하기 화학식 1 의 4-히드록시-2-피롤리돈을 제조하는 방법에 관한 것이다 :
상기 식중에서, X 는 할로겐이고, R 은 C1-C4알킬이다.
[발명의 최량의 형태]
본 발명은 하기의 반응식에 의해서 더욱 상세하게 설명된다.
[반응식]
출발 물질로서 사용되는 상기 화학식 2 의 4-할로게노-3-히드록시부티레이트의 예로는 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 이소프로필 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, t-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 메틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트, 에틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트, 이소프로필 4-브로모-3-히드록시부티레이트, 부틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트 및 t-부틸 4-브로모-3-히드록시부티레이트가 있다.
이들 출발 물질에 대한 여러 가지 제조 방법이 제안되었으며, 이들 물질은 에피클로로히드린, 일산화탄소 및 알코올의 반응에 의한 방법 (일본 특허 공개 번호 제 183749/1982 호), 및 디케톤, 할로겐 및 알코올로부터 제조되는 γ-할로아세토아세테이트의 환원에 의한 방법 (일본 특허 공개 번호 제 157747/1983 호) 과 같은 공지 방법으로 제조할 수 있다.
4-아지도-3-히드록시부티레이트 (화학식 3) 는 상기 4-할로게노-3-히드록시부티레이트를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드와 용매중에서 반응시킴으로써 제조된다. 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술포란, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 이극성의 비양성자성 용매 ; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 ; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, 트리글림, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 등과 같은 알코올 ; 물 ; 및 이들의 혼합물이다.
알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드의 예로는 리튬 아지드, 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 칼슘 아지드, 바륨 아지드 등이 있다. 나트륨 아지드는 시판되고 있는 것이 바람직하다. 상기 아지드의 양은 4-할로게노-3-히드록시부티레이트 1 몰당 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다. 상기 아지드가 과량인 경우, 이것은 수율에는 영향을 미치지 않으나, 비경제적이다.
상기 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도 사이에서 수행된다. 반응 온도가 지나치게 낮은 경우에는, 반응 속도에 상당한 영향을 미침으로써 실용적이지 못하다.
상기 반응은 임의의 반응 촉진제 부재하에서 진행되나, 디메틸아미노피리딘 ; 요오드화 세슘, 요오드화 나트륨 및 요오드화 칼륨과 같은 요오드화 화합물 ; 테트라부틸암모늄 클로라이드와 같은 4 차 암모늄염 ; 트리메틸암모늄 브로마이드 ; 또는 18-크라운-6 등과 같은 크라운 에테르 존재하에서 촉진된다. 상기 반응 촉진제는 4-할로게노-3-히드록시부티레이트 1 몰당 0.01 내지 0.3 몰로 첨가된다.
상기 수득한 4-아지도-3-히드록시부티레이트 (화학식 3) 를 용매중에서 수소 대기하에 촉매 수소화시키는 경우, 4-아미노-3-히드록시부티레이트 (화학식 4) 가 산출되며, 이것을 즉시 고리화시킴으로써 4-히드록시-2-피롤리돈 (화학식 1) 이 제조된다.
상기 용매는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 ; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올 ; 물 ; 및 이들의 혼합물이다.
촉매는 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 것들 모두가 가능하며, 팔라듐, 플라티늄 등과 같은 금속이 바람직하고, 수율 및 경제적인 관점에서 팔라듐이 더욱 바람직하다. 특히, 약 5 내지 10 % 의 팔라듐-탄소 분말이 바람직하다. 상기 촉매의 양은 원료 물질의 0.5 내지 50 중량% 이다. 상기 반응은 통상적으로 대기중에서 실온에서 수행된다. 상기와 같이 제조된 4-히드록시-2-피롤리돈은 재결정화와 같은 통상적인 정제 공정에 의해, 양호한 수율 및 고순도로 제조된다. 상기 4-아지도-3-히드록시부티레이트 (화학식 3) 의 환원 및 고리화 반응은 통상적으로 중성 조건하에서 수행되며, 또한 염기성 조건하에서도 가능하다. 반면, 산성 조건하에서 수행하는 경우에는, 알킬 4-아미노-3-히드록시부티레이트 염산염이 제조되며, 이 단계에서 상기 반응은 고리화를 수행하지 않은채 중단된다. 따라서, 소망하는 4-히드록시-2-피롤리돈이 수득되지 않는다 (Acta. Chem. Scand., B 37, 341 (1983)). 상기 염산염은 염기로 처리하여 고리화시킴으로써, 4-히드록시-2-피롤리돈을 산출한다. 4-아지도-3-히드록시부티레이트 대신 4-아지도-3-히드록시부티르산을 촉매 수소화시키는 경우에도, 4-아미노-3-히드록시부티르산이 수득되며, 고리화 화합물인 4-히드록시-2-피롤리돈은 수득되지 않는다 (일본 특허 공개 번호 제 174957/1988 호 참조).
임의 활성 4-할로게노-3-히드록시부티레이트를 출발 물질로 사용하는 경우에는, 임의 활성 4-히드록시-2-피롤리돈이 수득된다. 예를 들면, (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 사용하는 경우, (S)-4-히드록시-2-피롤리돈이 수득된다. 이것은 (R)-화합물에도 적용된다. 고 광학 순도를 갖는 화합물을 사용하는 경우에는, 반응시 현저한 라셈화가 일어나지 않으면서 고 광택 순도를 갖는 피롤리돈이 수득된다.
다음에, 하기의 실시예에 의거하여 본 발명을 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (193 g, 1.16 몰, 광학 순도 : 98.5 % ee) 와 N,N-디메틸포름아미드 (1.4 ℓ) 의 혼합물에 나트륨 아지드 (151 g, 2.32 몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 100 내지 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각후, N,N-디메틸포름아미드를 증류시키고, 그 잔류물에 물 (1 ℓ) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 증류시킴으로써, 에틸 (S)-4-아지도-3-히드록시부티레이트 (206 g) 를 미정제 생성물로서 수득하였다. 이어서, 상기 미정제 생성물을 메탄올 (1 ℓ) 에 용해시키고, 이것에 5 % 팔라듐-탄소 (10 g) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 완료후, 팔라듐-탄소를 여과하고, 용매를 진공 증류시켰다. 상기 산출된 생성물을 아세톤-물로부터 재결정화시켜, (S)-4-히드록시-2-피롤리돈 (99 g, 0.98 몰, 수율 : 84 %) 을 무색 결정성 고체로서 수득하였다.
광학 순도 : 98.3 % ee, 비회전 : [α]D 22-57.6。 (c = 1.00, H2O).
실시예 2
메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트 (33 m몰) 와 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 의 혼합물에 리튬 아지드 (1.8 g, 37 m몰) 를 첨가하고, 그 혼합물을 80 내지 90 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 1 과 동일한 과정을 수행하여, 4-히드록시-2-피롤리돈 (2.6 g, 26 m몰, 수율 : 79 %) 을 수득하였다.
실시예 3
메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트 (5 g, 33 m몰) 와 메틸 이소부틸 케톤 (40 ㎖) 의 혼합물에 나트륨 아지드 (2.3 g, 36 m몰) 와 4-디메틸아미노피리딘 (403 ㎎, 3.3 m몰) 을 첨가하고, 그 혼합물을 11 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각후, 상기 염을 여과하고, 용매를 진공 증류시킴으로써, 메틸 4-아지도-3-히드록시부티레이트 (5.5 g) 를 미정제 생성물로서 수득하였다. 이어서, 실시예 1 과 동일한 과정을 수행하여, 4-히드록시-2-피롤리돈 (2.3 g, 23 m몰, 수율 : 70 %) 을 수득하였다. 상기 반응을 4-디메틸아미노피리딘 부재하에서 수행하였을 때, 기체 크로마토그래피로 상기 출발 물질의 소멸을 확인하는데 120 시간 이상이 소요되었다.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 4-히드록시-2-피롤리돈은 소수의 단계에 의해, 부생성물은 거의 산출하지 않으면서, 고 수율로, 경제적으로 수득된다. 고 광학 순도를 갖는 출발 물질을 사용하는 경우에는, 현저한 라셈화의 발생 없이, 고 광학 순도를 갖는 4-히드록시-2-피롤리돈이 수득된다.
Claims (7)
- 하기 화학식 2 의 4-할로게노-3-히드록시부티레이트를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드와 반응시켜 하기 화학식 3 의 4-아지도-3-히드록시부티레이트를 제조하고, 이어서 상기 에스테르 화합물 (화학식 3) 중의 아지드기를 촉매 존재하에서 수소화시킨 후, 상기 수소화된 화합물을 고리화시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 의 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법 :[화학식 1][화학식 2][화학식 3]상기 식중에서, X 는 할로겐이고, R 은 C1-C4알킬이다.
- 제 1 항에 있어서, 출발 물질로서 임의 활성 4-할로게노-3-히드록시부티레이트를 사용하는 것을 특징으로 하는 임의 활성 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 염소 원자 또는 브롬 원자인 상기 화학식 2 의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R 이 메틸 또는 에틸인 상기 화합물 (화학식 2) 을 사용하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 (화학식 2) 을 반응 촉진제 존재하에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아지드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법.
- 제 5 항에 있어서, 촉진제로서 N,N-디메틸아미노피리딘 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속염으로서 나트륨 아지드를 사용하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-2-피롤리돈의 제조 방법.
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