JP6970802B2 - 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は２０１４年１２月２３日に出願の米国仮出願第６２／０９６，３１８号、２０
１５年３月４日に出願の米国仮出願第６２／１２８，４５７号、２０１５年４月１７日に
出願された米国仮出願第６２／１４９，１７０号、２０１５年５月８日に出願された米国
仮出願第６２／１５９，０４８号及び２０１５年７月７日に出願の米国仮出願第６２／１
８９，５０２号の恩典及び優先権を主張し、その全体が引用することにより本明細書の一
部をなす。

ユビキチン−プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は主要調節タンパク質を調節し、ミスフォ
ールドした又は異常なタンパク質を分解する重要な経路である。ＵＰＰは多数の細胞過程
の中核を成し、欠損するか又は不均衡である場合に様々な疾患の病因となる。特異的タン
パク質基質へのユビキチンの共有結合的付着は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用によって
達成される。これらのリガーゼは５００種を超える異なるタンパク質を含み、それらのＥ
３機能活性の構造要素によって規定される多数のクラスに分類される。

セレブロン（ＣＲＢＮ）は損傷ＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用し、カリン４とＥ３
ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、これが基質受容体として機能して、ＣＲＢＮによっ
て認識されるタンパク質がユビキチン化され、プロテアソームによって分解され得る。不
必要な又は損傷したタンパク質のプロテアソーム媒介性分解は細胞生存、増殖及び成長等
の細胞の正常な機能の維持において非常に重要な役割を果たす。ＣＲＢＮの新たな役割が
特定されている。すなわち、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、例えばサリドマイドのＣＲＢＮへ
の結合が現在、多発性骨髄腫患者の治療に広く使用されるレナリドミドを含むＩＭｉＤの
催奇形性、更には細胞毒性と関連付けられている。ＣＲＢＮは骨髄腫細胞の機能の維持に
関与する因子の結合、ユビキチン化及び分解における中心的存在と考えられる。ＩＭｉＤ
作用におけるＣＲＢＮの役割に関するこれらの新たな発見は、細胞の正常な機能の維持に
関与するＣＲＢＮの下流の因子の徹底した調査を促している（非特許文献１）。

ＵＰＰは、標的タンパク質を人工的にユビキチン化するための融合タンパク質の使用及
びプロテアソーム依存性分解を誘導するための合成小分子プローブの使用を含む、選択的
タンパク質分解の誘導に使用されている。タンパク質分解誘導キメラ（Proteolysis Targ
eting Chimeras；ＰＲＯＴＡＣ）である、標的タンパク質結合リガンド及びＥ３ユビキチ
ンリガーゼリガンドから構成されるヘテロ二官能性化合物は、選択タンパク質のプロテア
ソーム媒介性分解をＥ３ユビキチンリガーゼへのそれらの動員及びその後のユビキチン化
によって誘導した。これらの薬物様分子はタンパク質発現の時間的制御の可能性をもたら
す。かかる化合物は、細胞に添加するか又は動物若しくはヒトに投与した際に対象のタン
パク質の不活性化を誘導することが可能であり、生化学用試薬として有用であり、病原性
又は発癌性タンパク質を除去することによる疾患の治療の新たなパラダイムをもたらし得
る（非特許文献２、非特許文献３）。

Chang X. Int J Biochem Mol Biol. 2011; 2(3): 287-294 Crews C., Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555 Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(1):40-46

癌等の様々な腫瘍性及び免疫学的障害の治療の成功は、未だほとんど満たされていない
要求である。したがって、タンパク質分解技術を伴う療法の開発を含む、かかる障害を治
癒又は治療する代替アプローチの進展の継続が依然として強い関心を集めている。潜在的
標的及び異なる細胞株又は異なるｉｎ ｖｉｖｏ系に関して既存の方法よりも一般的な性
質の新規の方法が、将来の治療的処置の開発をもたらす可能性がある。

本願は、分解のために標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへと動員するように機
能する新規の二官能性化合物、並びにそれを調製及び使用する方法に関する。

本願は、セレブロン結合部分と標的タンパク質に結合するリガンドとを連結した二官能
性分子を含む二官能性分子の使用によるタンパク質の標的化分解に更に関する。

本願は以下の構造：
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する二官能性化合物であって、リンカーが少なくとも１つのデグロン及び少なくとも
１つの標的指向性リガンドに共有結合し、デグロンがＥ３ユビキチンリガーゼ（例えばセ
レブロン）等のユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物であり、標的指向性リ
ガンドが標的タンパク質（複数の場合もある）に結合することが可能である、二官能性化
合物にも関する。

本願はサイズが小さく、分解のために標的タンパク質を動員する上で極めて効果的な新
規の分解誘導部分、すなわちデグロンにも関する。

本願は式Ｄ０、Ｄ、Ｄ０’、Ｄ’、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ’１、Ｄ’３、Ｄ０’Ｉ若しくはＤ
０’ＩＩ：

（式中、

、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｔ、ｍ及びｎは各々本明細書
で規定される通りである）を有する化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若
しくは立体異性体に更に関する。

本願は式Ｌ０：

（式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ｗ、Ｑ及びＺは各々本明細書で規定される通りである）を有
するリンカー又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に更に関し
、該リンカーはＱの隣の、

でデグロンに共有結合し、Ｚの隣の、

で標的指向性リガンドに共有結合する。

本願は、式ＴＬ−Ｉ〜ＴＬ−ＶＩＩの化合物を含む本明細書に記載される標的指向性リ
ガンドに更に関する。

本願は式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ若しくはＸ０’
ＩＩ：

（式中、リンカーは標的指向性リガンドに共有結合する基であり、Ｙ及び標的指向性リガ
ンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、

、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｔ、ｍ及びｎは各々本明細書
で規定される通りである）の二官能性化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー
、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩に更に関する。

本願は、治療有効量の式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ
又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬配合物に更に関
する。

本願は、治療有効量の式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ
又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物を、それを必要とする被験体に投与することによる標的
タンパク質によって調節される疾患又は病態を治療する方法にも関する。或る特定の実施
の形態では、疾患又は病態は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。

本願は、標的タンパク質によって調節される疾患又は病態の治療のための式Ｘ０、Ｘ０
’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物又は
本願の医薬配合物の使用にも関する。或る特定の実施の形態では、疾患又は病態は標的指
向性リガンドによる治療に耐性を示す。

本願は、標的タンパク質によって調節される疾患又は病態の治療のための薬剤の製造に
おける式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ若しくはＸ０’Ｉ
Ｉの二官能性化合物又は本願の医薬配合物の使用にも関する。或る特定の実施の形態では
、疾患又は病態は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。

本願は、治療有効量の式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ
又はＸ０’ＩＩの二官能性化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって癌
を治療する方法にも関する。或る特定の実施の形態では、癌は標的指向性リガンドによる
治療に耐性を示す。

本願は、癌の治療のための式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０
’Ｉ若しくはＸ０’ＩＩの二官能性化合物又は本願の医薬配合物の使用にも関する。或る
特定の実施の形態では、癌は標的指向性リガンドによる治療に耐性を示す。

本願は、癌の治療のための薬剤の製造における式Ｘ０、Ｘ０’、Ｘ、ＸＩ、Ｉ、ＩＩ、
ＩＩＩ、ＩＶ、Ｘ０’Ｉ若しくはＸ０’ＩＩの二官能性化合物又は本願の医薬配合物の使
用にも関する。或る特定の実施の形態では、癌は標的指向性リガンドによる治療に耐性を
示す。

本願の化合物及び方法は、例えば癌等の病原性又は発癌性の内因性タンパク質が役割を
果たす疾患又は障害の治療における満たされていない要求に対処するものである。

他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属
する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書にお
いて、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載される
ものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施又は試験に用いることができるが、好適
な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許
及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参
照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を
含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図する
ものではない。

本願の他の特徴及び利点が以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明
らかである。

本願の上記の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて
読むことでより良好に理解される。

ｄＢＥＴ１の設計及び特性化を示す図である。図１ＡはＪＱ１（Ｓ）、ＪＱ１（Ｒ）及びフタルイミドの化学構造を示す。図１ＢはｄＢＥＴ１の化学構造を示す。図１Ｃは指定の化合物についてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎによって測定されたＤＭＳＯ正規化ＢＲＤ４結合シグナルを示す（値は三連分析の平均±標準偏差を表す）。 図１ＤはＢＲＤ４のブロモドメイン１に結合したｄＢＥＴ１の結晶構造を示す。図１Ｅは公表されているＤＤＢ１−ＣＲＢＮ構造への図１Ｄ中の構造のドッキングを示す。図１Ｆは、指定の濃度のｄＢＥＴ１によるＭＶ４−１１細胞の１８時間の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。 図１ＧはＢＲＤ４に結合したＪＱ１の構造と重ね合わせた、ＢＲＤ４に結合したｄＢＥＴ１の結晶構造を示す。図１Ｈは、増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ１での細胞の処理によるＢＲＤ４の分解及びｃ−ＭＹＣの低減の程度を示すウエスタンブロットである。 図２Ａは、指定の濃度のｄＢＥＴ１（Ｒ）で１８時間のＭＶ４−１１細胞の処理後のＢＲＤ４についてのイムノブロット分析を示す。図２Ｂは、指定の濃度のｄＢＥＴ１及びｄＢＥＴ１（Ｒ）で１８時間処理したＳＵＭ１４９細胞において高含量アッセイによって決定される細胞数正規化ＢＲＤ４レベルを示す（値は、ＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化し、図２Ｃ中のイムノブロットに基づいてベースライン補正した三連分析の平均±標準偏差を表す）。図２Ｃは、指定の濃度のｄＢＥＴ１及びｄＢＥＴ１（Ｒ）で１８時間のＳＵＭ１４９細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。 図２Ｄは、指定の時点で１００ｎＭのｄＢＥＴ１によるＭＶ４−１１細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図２Ｅは、ＡＴＰレベルによって決定されるＭＶ４−１１において２４時間のｄＢＥＴ１及びＪＱ１処理の細胞生存能力用量応答を示す（値は四連分析の平均±標準偏差を表す）。図２Ｆは、ＭＶ４−１１又はＤＨＬ４細胞における２４時間の処理後のＤＭＳＯ処理対照に対するｃａｓｐａｓｅ ｇｌｏアッセイによって判断されたアポトーシスの倍数増加の棒グラフ描写である（値は四連分析の平均±標準偏差を表す）。 図２Ｇは、指定の濃度のｄＢＥＴ１による２４時間の初代患者細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図２Ｈは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はＪＱ１のいずれかによる２４時間の処理後のアネキシンＶ陽性初代患者細胞の画分の棒グラフ描写である（値は二連の平均及びエラーバーとしての範囲を表す）（代表的なカウンタープロット（counter plots）を図２Ｌ及び図２Ｍに示す）。図２Ｉ及び図２Ｊは、それぞれＳＵＭ１５９及びＭＯＬＭ１３における指定の濃度でのｄＢＥＴ１処理の１８時間後のＢＲＤ４及びビンキュリンを示すイムノブロット分析である。 図２Ｋは、１００ｎＭのｄＢＥＴ１による細胞の処理後の種々の時点でのＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４並びにｃ−Ｍｙｃのイムノブロット分析を示す。 図２Ｌは、指定の濃度のＪＱ１及びｄＢＥＴ１で２４時間処理した初代患者細胞のアネキシンＶ／ＰＩデータを示す一連のフローサイトメトリープロットである。 図２Ｍは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はＪＱ１による処理後のアネキシンＶ陽性ＭＶ４−１１細胞の棒グラフ描写である（データは三連分析の平均±標準偏差を表す）。図２Ｎは、指定の濃度のｄＢＥＴ１及びＪＱ１による２４時間の処理後の切断カスパーゼ３、ＰＡＲＰ切断及びビンキュリンのイムノブロット分析である。図２Ｏは、処理対照に対するアポトーシス（Ｃａｓｐａｓｅ−ＧＬＯ）へのＢＥＴ分解の動態的利点を示す棒グラフである：ＭＶ４−１細胞を指定の濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ１で４時間又は８時間処理し、続いて薬物ウォッシュアウトを行った後、薬物無含有培地に２４時間プレーティングした。 図２Ｐは、ｃａｓｐａｓｅ ｇｌｏアッセイによって判断されたＤＭＳＯ処理対照に対する指定の濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ１により４時間又は８時間処理したＭＶ４−１１細胞のアポトーシスの倍数増加の棒グラフ描写である（薬物をＰＢＳ（３×）でウォッシュアウトした後、２４時間の最終処理期間にわたって薬物無含有培地にプレーティングした）。図２Ｑは、図２Ｐ中と同一の処理条件後の切断カスパーゼ３、ＰＡＲＰ切断及びビンキュリンのイムノブロット分析である。 図３Ａ〜図３ＤはＢＲＤ４のｄＢＥＴ１媒介性分解の化学的及び遺伝的救済（chemical and genetic rescue：化学的及び遺伝的保護）を示す。図３Ａは、指定の濃度のｄＢＥＴ１、ＪＱ１及びサリドマイドによる２４時間のＭＶ４−１１細胞の処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図３Ｂは、ＤＭＳＯ、カルフィルゾミブ（０．４μＭ）、ＪＱ１（１０μＭ）又はサリドマイド（１０μＭ）のいずれかによる４時間の前処理に続く、１００ｎＭ濃度での２時間のｄＢＥＴ１処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図３Ｃは、１μＭ ＭＬＮ４９２４による４時間の前処理に続く、指定の濃度での２時間のｄＢＥＴ１処理後のＢＲＤ４及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図３Ｄは、ＭＭ１Ｓ^ＷＴ又はＭＭ１Ｓ^{ＣＲＢＮ−／−}の指定の濃度でのｄＢＥＴ１による１８時間の処理後のＢＲＤ４、ＣＲＢＮ及びチューブリンについてのイムノブロット分析を示す。 図３Ｅは、様々な濃度のサリドマイド、ＪＱ１及びｄＢＥＴ１で処理した細胞におけるＢＲＤ４の濃度を比較するイムノブロット分析である。図３Ｆは、カルフィルゾミブ（４００ｎＭ）、ＪＱ１（２０ｕＭ）又はサリドマイド（２０ｕＭ）で４時間、指示通りにｄＢＥＴ１（１００ｎＭ）で２時間処理した細胞におけるＢＲＤ４の濃度を示すイムノブロット分析である。 図４Ａ〜図４Ｃは、発現プロテオミクスによる選択的ＢＥＴブロモドメイン分解を示す：ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ、２５０ｎＭ ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ ＪＱ１で２時間処理した。図４Ａは、ＪＱ１とＤＭＳＯ処理とを比較する７４２９種のタンパク質の存在度の倍数変化、及びそれらのそれぞれのｐ値（Ｔ検定）を示す（三連分析からのデータ）。図４Ｂは、２５０ｎＭ ｄＢＥＴ１とＤＭＳＯ処理とを比較する７４２９種のタンパク質の存在度の倍数変化を示す（三連分析からのデータ）。図４Ｃは、ＤＭＳＯに対して正規化されて示される選択タンパク質のタンパク質レベルにおける変化の棒グラフ描写である（値は三連の平均±標準偏差を表す）。 図４Ｄ及び図４Ｅは、発現プロテオミクスによる選択的ＢＥＴブロモドメ イン分解を示す：図４ＤはＤＭＳＯ、２５０ｎＭ ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ ＪＱ１によるＭＶ４−１１細胞の２時間の処理後のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＭＹＣ、ＰＩＭ１及びＶＩＮＣのイムノブロット分析を示す。図４ＥはＤＭＳＯ、２５０ｎＭ ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ ＪＱ１によるＭＶ４−１１細胞の２時間の処理後のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＭＹＣ及びＰＩＭ１の転写レベルのｑＲＴ−ＰＣＲ分析の棒グラフ描写である（値は三連の平均±標準偏差を表す）。図４Ｆは、ＭＭ１Ｓ細胞株におけるサリドマイド又は指定の濃度のｄＢＥＴ１による２４時間の処理後のＩＫＺＦ３及びビンキュリンについてのイムノブロット分析である。 図５Ａは、１００ｎＭの本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ１と比較した様々な濃度のＪＱ１−Ｒｅｖで処理した細胞におけるＢＲＤ４の濃度を示すウエスタンブロットである。図５ＢはＪＱ１−Ｒｅｖ（ＪＱＩ−１１−０７９）の化学構造の図である。 図６Ａ及び図６Ｂは、様々な濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴで処理した細胞の２時間（図６Ａ）又は４時間（図６Ｂ）後にｑＲＴ−ＰＣＲによりアッセイしたＢＲＤ４の転写レベルを示す一連のグラフである。 増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ１でのヒト細胞株ＭＭ１Ｓ及びセレブロンが欠乏したヒト細胞株ＭＭ１Ｓの処理によるＢＲＤ４の分解の程度を示すウエスタンブロットである。 増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ２での細胞の処理によるＢＲＤ４の分解の程度を示すウエスタンブロットである。 図９Ａは、増大濃度の本願の二官能性化合物ｄＢＥＴ２での細胞の処理によるＰＬＫ１の低減を示すウエスタンブロットである。図９Ｂは、ＤＭＳＯ処理細胞におけるＰＬＫ強度に対するパーセンテージとしてｄＢＥＴ２処理細胞におけるＰＬＫ強度を示す棒グラフである。 ＦＫＢＰ１２のｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２媒介性分解を示す図である。図１０ＡはｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２の化学構造を示す。 図１０Ｂは、指定の化合物による１８時間の処理後のＦＫＢＰ１２及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図１０Ｃは、ＭＶ４−１１細胞におけるＤＭＳＯ、カルフィルゾミブ（４００ｎＭ）、ＭＬＮ４９２４（１μＭ）、ＳＬＦ（２０μＭ）又はサリドマイド（１０μＭ）のいずれかによる４時間の前処理に続く、１μＭ濃度での４時間のｄＦＫＢＰ−１処理後のＦＫＢＰ１２及びビンキュリンについてのイムノブロット分析を示す。図１０Ｄは、指定の濃度のｄＦＫＢＰ１２による１８時間の２９３ＦＴ^ＷＴ又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}の処理後のＦＫＢＰ１２、ＣＲＢＮ及びチューブリンについてのイムノブロット分析を示す。 図１１Ａは、シングルポイントスクリーニング（ＢｒｏｍｏＳｃａｎ）によって決定される他のヒトブロモドメインと比較したＢＥＴへの結合に対するｄＢＥＴ１の選択性を示す図である。図１１Ｂは、組み換えＢＲＤ４ブロモドメインと組み換えＣＲＢＮ−ＤＤＢ１との間の（１１１ｎＭでの）ｄＢＥＴ１誘導近接性を測定する二量化アッセイからの結果を示す（値は四連分析の平均±標準偏差を表し、ＤＭＳＯに対して正規化される）。図１１Ｃは、全て最終濃度１μＭのＤＭＳＯ（ビヒクル）、ＪＱ１（Ｓ）、ｔｈａｌ−（−）、ＪＱ１（Ｒ）及びｔｈａｌ−（＋）の存在下でのｄＢＥＴ１誘導近接性の競合を示す棒グラフである（値は四連分析の平均±標準偏差を表し、ＤＭＳＯに対して正規化される）。 図１２Ａは、１４日間の処理期間にわたるビヒクル処理マウス（ｎ＝５）又は濃度５０ｍｇ／ｋｇのｄＢＥＴ１で処理したマウス（ｎ＝６）の腫瘍体積を示す棒グラフである。図１２Ｂは、図１２Ａに示される１４日目の実験終了後の腫瘍重量を比較する棒グラフである。図１２Ｃはビヒクル処理対照と比較した、４時間で１回又は２２時間及び４時間で２回のいずれかで処理したマウスからの腫瘍溶解物を用いたＢＲＤ４、ＭＹＣ及びビンキュリンについてのイムノブロット分析である。 図１２Ｄは、ｄＢＥＴ１処理マウス及び対照処理マウスの代表的な腫瘍のＢＲＤ４、ＭＹＣ及びＫｉ６７についての免疫組織化学染色を示す。図１２Ｅは、その切片内の３つの独立した領域に基づく図１２Ｄ中の染色の定量化を示す棒グラフである（データは三連分析の平均±標準偏差を表し、ＤＭＳＯに対して正規化される）。 ＣＤ１マウスにおけるｄＢＥＴ１の薬物動態研究を示す図である。図１３Ａは、水中０．５％ＭＣで配合したｄＢＥＴ１の腹腔内注射後のＣＤ１マウスにおけるｄＢＥＴ１の濃度を示すグラフである。図１３Ｂは、図１３Ａのマウスにおける薬物動態パラメーターを示す表である。 図１３Ｃは、５０ｍｇ／ｋｇ ｑ．ｄ．のｄＢＥＴ１又はビヒクルで処理したマウスの体重の変化を示すグラフである。図１３Ｄは、図１３ＣのマウスにおけるＨＴＣ、ＷＢＣ又はＰＬＴの変化を示す棒グラフである。 指定の濃度の本願の二官能性化合物による４時間の処理後の細胞（２９３ＦＴ^ＷＴ又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}）におけるＢＲＤ４レベルを測定する高含量アッセイを示す図である。図１４Ａ及び図１４Ｂ：指定の濃度のＪＱ１による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ａ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｂ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｃ及び図１４Ｄ：指定の濃度のｄＢＥＴ１による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｃ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｄ）におけるＢＲＤ４レベル。 図１４Ｅ及び図１４Ｆ：指定の濃度のｄＢＥＴ２による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｅ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｆ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｇ及び図１４Ｈ：指定の濃度のｄＢＥＴ３による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｇ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｈ）におけるＢＲＤ４レベル。 図１４Ｉ及び図１４Ｊ：指定の濃度のｄＢＥＴ４による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｉ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｊ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｋ及び図１４Ｌ：指定の濃度のｄＢＥＴ５による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｋ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｌ）におけるＢＲＤ４レベル。 図１４Ｍ及び図１４Ｎ：指定の濃度のｄＢＥＴ６による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｍ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｎ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｏ及び図１４Ｐ：指定の濃度のｄＢＥＴ７による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｏ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｐ）におけるＢＲＤ４レベル。 図１４Ｑ及び図１４Ｒ：指定の濃度のｄＢＥＴ８による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｑ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｒ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｓ及び図１４Ｔ：指定の濃度のｄＢＥＴ９による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｓ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｔ）におけるＢＲＤ４レベル。 図１４Ｕ及び図１４Ｖ：指定の濃度のｄＢＥＴ１０による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｕ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｖ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４Ｗ及び図１４Ｘ：指定の濃度のｄＢＥＴ１５による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｗ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｘ）におけるＢＲＤ４レベル。 図１４Ｙ及び図１４Ｚ：指定の濃度のｄＢＥＴ１７による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４Ｙ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４Ｚ）におけるＢＲＤ４レベル。図１４ＡＡ及び図１４ＢＢ：指定の濃度のｄＢＥＴ１８による４時間の処理後の２９３ＦＴ^ＷＴ（図１４ＡＡ）又は２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}（図１４ＢＢ）におけるＢＲＤ４レベル。 様々な濃度の本願の二官能性化合物で処理した細胞におけるＢＲＤレベルのイムノブロットを示す図である。図１５Ａは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で１６．５時間処理したＢＡＦ３＿Ｋ−ＲＡＳ細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。図１５Ｂは、指定の濃度のｄＢＥＴ１で１６．５時間処理したＢＡＦ３＿Ｋ−ＲＡＳ又はＳＥＭＫ２細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。図１５Ｃは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で１６．５時間処理したＳＥＭＫ２細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。 図１５Ｄは、指定の濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で１６時間処理したＭｏｎｏｍａｃ１細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。図１５Ｅは、５０ｎＭのｄＢＥＴ６で処理したＭＶ４−１１細胞における様々な時点でのＢＲＤ４、ＢＲＤ２及びＢＲＤ３のレベルを示すイムノブロットである。図１５Ｆは、指定の濃度のｄＢＥＴ６で１６時間処理したＭＭ１Ｓ^ＷＴ又はＭＭ１Ｓ^{ＣＲＢＮ−／−}細胞におけるＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。 本願の二官能性化合物で処理した細胞におけるタンパク質レベルのイムノブロットを示す図である。図１６Ａは１μＭのｄＢＥＴ２、ｄＢＥＴ７、ｄＢＥＴ８又はｄＢＥＴ１０で処理した細胞（ＷＴ又はＣＲＢＮ−／−）におけるＢＲＤ４及びＰＬＫ１のレベルを示すイムノブロットである。図１６Ｂは細胞を１００ｎＭ ｄＢＥＴ１８で処理した後の指定の時点でのＢＲＤ４レベルを示すイムノブロットである。 本願の二官能性化合物による処理後の細胞生存能力を示す図である。図１７Ａ及び図１７Ｂは、様々な細胞株における本願の二官能性化合物の細胞生存能力ＥＣ_５０値を示す。 図１７Ｃ〜図１７Ｅは漸増濃度のＪＱ１、ｄＢＥＴ１、ｄＢＥＴ６、ｄＢＥＴ７又はｄＢＥＴ８による処理後の細胞生存能力を示す。 漸増濃度のｄＢＥＴ化合物で処理した後のＭＯＬＴ４（図１８Ａ）細胞の生存能力を示す図である。 漸増濃度のｄＢＥＴ化合物で処理した後のＤＮＤ４１（図１８Ｂ）細胞 の生存能力を示す図である。 漸増濃度のｄＢＥＴ化合物で処理した後のＣＵＴＬＬ１（図１８Ｃ）細 胞の生存能力を示す図である。 指定の濃度のｄＧＲ３で処理した細胞におけるＧＲレベルを示すイムノブロットである。 漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。 漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。 漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。 漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。 漸増濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６による処理後の様々なタイプの細胞の生存能力を示す一連のグラフである。 図２５Ａ及び図２５Ｂは漸増濃度のＪＱ１（図２５Ａ）又はｄＢＥＴ６（図２５Ｂ）のいずれかとの４時間のインキュベーション後のＮＧＰ細胞におけるＢＲＤ４及びＭＹＣＮのレベルを表示するウエスタンブロットである。図２５Ｃは、２５０ｎＭ ｄＢＥＴ６とのインキュベーション後の指定の時点でのＮＧＰ細胞におけるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＭＹＣＮのレベルを示すウエスタンブロットである。図２５Ｄは、ＲＴ−ＰＣＲによって判断される２５０ｎＭ ｄＢＥＴ６とのインキュベーション後の指定の時点でのＮＧＰ細胞におけるＭＹＣＮの相対ｍＲＮＡ発現を示す棒グラフである。

小分子アンタゴニストはタンパク質標的の個別の生化学的特性を無効にする。マルチド
メインタンパク質標的については、薬物作用の薬理学的結果は１つのドメインに特異的な
活性の選択的破壊によって制限される。また、標的阻害は標的エンゲージメントの耐久性
及び程度によって動力学的に制限される。従来の薬物分子のこれらの特徴は、マルチドメ
イン生体分子スキャホールドとして機能し、概して急速な会合及び解離動態を特徴とする
転写因子及びクロマチン結合性エピジェネティックタンパク質を標的化する阻害剤の開発
にとって難点となる。化学的戦略が、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ複合体の機能を
乗っ取る誘導体化フタルイミドとの化学的コンジュゲーションによるリガンド依存性標的
タンパク質分解を促すために考案された。このアプローチを用いて、ＢＥＴブロモドメイ
ンをクロマチンから外すアセチル−リシン競合的アンタゴニスト（ＪＱ１）が、即時のセ
レブロン依存性ＢＥＴタンパク質分解を促すフタルイミドコンジュゲートリガンド（ｄＢ
ＥＴ１）へと変換された。発現プロテオミクスにより、検出された７４２９種のタンパク
質のうちＢＥＴファミリーメンバーＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の高い特異性が確認
された。ＢＥＴブロモドメインの分解は、ｉｎ ｖｉｖｏでの初代ヒト白血病性芽球及び
ヒト白血病異種移植片においてブロモドメイン阻害と比較してより急速かつ強固なアポト
ーシス応答と関連する。このアプローチに続いて、分解のために他のタンパク質を標的化
するＦＫＢＰ１２等の付加的な一連のフタルイミドコンジュゲートリガンドも開発された
。以前は扱いにくかったタンパク質標的を含む標的タンパク質の安定性を制御する容易な
新たな戦略が本明細書に記載される。

上記で論考されるように、腫瘍性及び免疫学的障害を含む様々な障害の治療のための新
規の療法を開発する必要性が依然として存在する。本願は２つのタンパク質間の複合体の
形成を誘導し、所望の生物学的効果をもたらす一般式Ｉの新規の化合物を提供する。これ
らの化合物は従来の合成法を用いて調製し、被験体へ薬物として与えることによって使用
することができる。

本願は、癌及び他の増殖性病態の治療に有用な新規のクラスの化合物を提供する。

本願は、癌を含む様々な疾患を治療する治療法として用いることができる、標的タンパ
ク質リガンドに様々な長さ及び機能性のリンカーを介して共有結合的に連結する小分子Ｅ
３リガーゼリガンド（デグロン）に関する。本願は、互いにリンカーを介して接続したサ
リドマイド様デグロン及び標的指向性リガンドを含む二官能性小分子を用いてユビキチン
化及びその後のプロテアソーム分解のために標的タンパク質をＥ３リガーゼ、例えばＣＲ
ＢＮへと導く技術プラットホームにも関する。

この技術プラットホームは、分解による標的タンパク質レベルの低下に基づく療法を提
供する。新規の技術により、潜在的標的及び異なる細胞株又は異なるｉｎ ｖｉｖｏ系に
関して既存の方法よりも一般的な性質の標的分解が生じることが可能となる。

本願の化合物は、特に対象のタンパク質によって調節した疾患状態及び病態の治療のた
めに患者に対して重要な臨床的利益をもたらし得る。

本願の化合物
本願は標的タンパク質、特にポリペプチドの阻害剤、又は本願の二官能性化合物によっ
て分解される及び／又は別の形で阻害されるタンパク質を含む化合物のユビキチン化及び
プロテアソーム分解の調節因子として有用な二官能性化合物に関する。特に、本願はセレ
ブロン等のユビキチンリガーゼに結合することが可能なリガンド、例えば小分子リガンド
（すなわち２０００ダルトン、１０００ダルトン、５００ダルトン又は２００ダルトン未
満の分子量を有する）、例えばサリドマイド様リガンドと、標的タンパク質が該タンパク
質の分解（及び／又は阻害）を達成するためにユビキチンリガーゼに近接して位置するよ
うに標的タンパク質に結合することが可能な部分とを含有する化合物に関する。

概して、本願は全体構造：
デグロン−リンカー−標的指向性リガンド
を有する化合物を提供し、ここでリンカーは少なくとも１つのデグロン及び少なくとも１
つの標的指向性リガンドに共有結合し、デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼ（例えばセレ
ブロン）等のユビキチンリガーゼに結合することが可能な化合物であり、標的指向性リガ
ンドは標的タンパク質（複数の場合もある）に結合することが可能である。

或る特定の実施形態では、本願は式Ｘ０：

（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、

、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｔ、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通り
である）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学
的に許容可能な塩を提供する。

或る特定の実施形態では、本願は式Ｘ０’：

（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、

、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りであ
る）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に
許容可能な塩を提供する。

或る特定の実施形態では、本願は式Ｘ又はＸＩ：

（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、

、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りであ
る）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に
許容可能な塩を提供する。

或る特定の実施形態では、本願は式Ｉ、ＩＩＩ又はＸ０’Ｉ：

（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定される通りで
ある）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的
に許容可能な塩を提供する。

或る特定の実施形態では、本願は式ＩＩ、ＩＶ又はＸ０’ＩＩ：

（式中、
リンカーは標的指向性リガンド及びＹに共有結合する基であり、
標的指向性リガンドは標的タンパク質に結合することが可能であるか又は結合し、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々本明細書で規定され
る通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しく
は薬学的に許容可能な塩を提供する。

デグロン
デグロンは、プロテアソーム分解のために標的タンパク質をリンカー及び標的指向性リ
ガンドを介してユビキチンリガーゼに連結する働きをする化合物である。或る特定の実施
形態では、デグロンはユビキチンリガーゼに結合することが可能な又は結合する化合物で
ある。更なる実施形態では、デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能な
又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはセレブロンに結合すること
が可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、デグロンはサリドマイド又は
その誘導体若しくは類似体である。

或る特定の実施形態では、前記デグロンが式Ｄ０：

（式中、

は、

であり、
Ｙは結合、Ｙ_１、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、ＮＲ
_２’Ｃ（Ｏ）、Ｙ_１−Ｏ、Ｙ_１−ＮＨ、Ｙ_１−ＮＲ_２、Ｙ_１−Ｃ（Ｏ）、Ｙ_１−Ｃ（Ｏ）
Ｏ、Ｙ_１−ＯＣ（Ｏ）、Ｙ_１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’又はＹ_１−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）であり、こ
こでＹ_１はＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレン
であり、
ＸはＣ（Ｏ）又はＣ（Ｒ_３）_２であり、
Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（Ｒ_３）＝Ｎ又はＣ（Ｒ_３）_２−Ｃ（Ｒ_３）_２であり、
Ｒ_１は各々独立してハロゲン、ニトロ、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３員〜
８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６ア
ルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル又はＣ（Ｏ）−３員〜８員のヘテロシク
ロアルキルであり、Ｒ_２はハロゲン、Ｎ（Ｒ_ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ_ａ、ＯＲ_ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜
Ｃ_１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールの１つ以上で任意に置換され、ここで
前記Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリ
ール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又
はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの１つ以上で任意に更に置換され、
Ｒ_２’はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル又
は３員〜８員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ_２’はＨでない場合、ハロゲン、Ｎ（Ｒ
_ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＲ_ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、
３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５員〜１０員のヘテロア
リールの１つ以上で任意に置換され、ここで前記Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３員〜８員
のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５員〜１０員のヘテロアリールは各
々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜
Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの１つ以上で任
意に更に置換され、
Ｒ_３は各々独立してＨ、又はＣ_６〜Ｃ_１０アリール若しくは５員〜１０員のヘテロアリー
ルで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_３’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_４は各々独立してＨ若しくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又は２つのＲ_４が、それら
が付着する炭素原子とともにＣ（Ｏ）、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環、若しくはＮ及びＯから選択さ
れる１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む４員、５員若しくは６員の複素環を形成し、
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ_ａは各々独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_ｂはＨ又はトシルであり、
ｔは０又は１であり、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０、１又は２である）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは
立体異性体であり、
前記化合物が、

を介して別の部分（例えば化合物又はリンカー）に共有結合する。

或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ０’：

（式中、

、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々上記で式Ｄ０において規定され
る通りである）を有する化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体
異性体である。

式Ｄ０若しくは式Ｄ０’の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは
立体異性体は、適用可能な場合に以下の特徴の１つ以上を有し得る。

或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ：

を有する化合物である。

或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ’：

を有する化合物である。

或る特定の実施形態では、

は、

である。

或る特定の実施形態では、

は、

である。

或る特定の実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）である。

或る特定の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ_３）_２であり、各Ｒ_３はＨである。或る特定の実
施形態では、ＸはＣ（Ｒ_３）_２であり、Ｒ_３の１つがＨであり、他はメチル、エチル及び
プロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。或る特定の実施形態では、ＸはＣ（
Ｒ_３）_２であり、Ｒ_３は各々独立してメチル、エチル及びプロピルから選択される。

或る特定の実施形態では、Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（Ｒ_３）＝Ｎである。或る特定の実施形態で
は、Ｘ_１−Ｘ_２はＣＨ＝Ｎである。或る特定の実施形態では、Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（Ｒ_３）＝
Ｎであり、Ｒ_３はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである
。或る特定の実施形態では、Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（ＣＨ_３）＝Ｎである。

或る特定の実施形態では、Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（Ｒ_３）_２−Ｃ（Ｒ_３）_２であり、各Ｒ_３は
Ｈである。或る特定の実施形態では、Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（Ｒ_３）_２−Ｃ（Ｒ_３）_２であり、
Ｒ_３の１つがＨであり、他の３つのＲ_３が独立して、メチル、エチル及びプロピルから選
択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（Ｒ_３）
_２−Ｃ（Ｒ_３）_２であり、Ｒ_３の２つがＨであり、他の２つのＲ_３が独立してメチル、エ
チル及びプロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。或る特定の実施形態では、
Ｘ_１−Ｘ_２はＣ（Ｒ_３）_２−Ｃ（Ｒ_３）_２であり、Ｒ_３の３つがＨであり、残りのＲ_３が
メチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、Ｙは結合である。

或る特定の実施形態では、Ｙは線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンである。例えば、Ｙ
は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ
_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_４、（ＣＨ_２）_５、又は（ＣＨ_２
）_６である。或る特定の実施形態では、Ｙは（ＣＨ_２）_１、（ＣＨ_２）_２、又は（ＣＨ_２
）_３である。或る特定の実施形態では、Ｙは（ＣＨ_２）_１又は（ＣＨ_２）_２である。

或る特定の実施形態では、ＹはＯである。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−Ｏであり、Ｙ_１又はＯのいずれかがＹが接続する
フェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンである。例
えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２
）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_４、（ＣＨ_２）_５又は
（ＣＨ_２）_６である。例えば、ＹはＣＨ_２−Ｏ、（ＣＨ_２）_２−Ｏ、（ＣＨ_２）_３−Ｏ、
（ＣＨ_２）_４−Ｏ、（ＣＨ_２）_５−Ｏ又は（ＣＨ_２）_６−Ｏである。或る特定の実施形態
では、ＹはＣＨ_２−Ｏ、（ＣＨ_２）_２−Ｏ又は（ＣＨ_２）_３−Ｏである。或る特定の実施
形態では、ＹはＣＨ_２−Ｏである。

或る特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）である。

或る特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）Ｏであり、Ｏ又はＣ（Ｏ）のいずれかがＹが接
続するフェニル環の近位にある。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ_１又はＣ（Ｏ）のいずれかが
Ｙが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレ
ンである。例えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）
_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_４、（Ｃ
Ｈ_２）_５又は（ＣＨ_２）_６である。例えば、Ｙは、（ＣＨ_２）_１〜６−Ｃ（Ｏ）である。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−（ＣＯ）Ｏであり、Ｙ_１又はＯのいずれかがＹが
接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンで
ある。例えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２、
（ＣＨ_２）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_４、（ＣＨ_２
）_５又は（ＣＨ_２）_６である。例えば、Ｙは、（ＣＨ_２）_１〜６−Ｃ（Ｏ）Ｏである。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−ＯＣ（Ｏ）であり、Ｙ_１又はＣ（Ｏ）のいずれか
がＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
レンである。例えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２
）_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_４、（
ＣＨ_２）_５又は（ＣＨ_２）_６である。例えば、Ｙは、（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＣ（Ｏ）であ
る。

或る特定の実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）ＮＲ_２’である。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’であり、Ｙ_１又はＮＲ_２’のい
ずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキレンである。例えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（
ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）
_４、（ＣＨ_２）_５又は（ＣＨ_２）_６である。例えば、ＹはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、（
ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、（ＣＨ_２）_４−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ_２’、（ＣＨ_２）_５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’又は（ＣＨ_２）_６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’で
ある。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ_２’又は（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’である。或る特定の実施形態では、Ｙは
ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’である。

或る特定の実施形態では、ＹはＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）である。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）であり、Ｙ_１又はＣ（Ｏ）のい
ずれかがＹが接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキレンである。例えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（
ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_２）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）
_４、（ＣＨ_２）_５又は（ＣＨ_２）_６である。例えば、ＹはＣＨ_２−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）、（
ＣＨ_２）_２−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_３−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_４−ＮＲ
_２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_５−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）又は（ＣＨ_２）_６−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）で
ある。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ_２−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_２−ＮＲ_２
’Ｃ（Ｏ）又は（ＣＨ_２）_３−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）である。或る特定の実施形態では、Ｙは
ＣＨ_２−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）である。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２’はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒ_２’はメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及
びヘキシルから選択される。或る特定の実施形態では、Ｒ_２’はメチル、エチル及びプロ
ピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２’はハロゲン、Ｎ（Ｒ_ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＲ_ｂ、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
又は５員〜１０員のヘテロアリールの１つ以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５員〜１０員のヘテロア
リールは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの
１つ以上で任意に更に置換されている。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２’はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルである。

或る特定の実施形態では、ＹはＮＨである。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−ＮＨであり、Ｙ_１又はＮＨのいずれかがＹが接続
するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンである
。例えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２、（Ｃ
Ｈ_２）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_４、（ＣＨ_２）_５
又は（ＣＨ_２）_６である。例えば、ＹはＣＨ_２−ＮＨ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨ、（ＣＨ_２）
_３−ＮＨ、（ＣＨ_２）_４−ＮＨ、（ＣＨ_２）_５−ＮＨ又は（ＣＨ_２）_６−ＮＨである。或
る特定の実施形態では、ＹはＣＨ_２−ＮＨ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨ又は（ＣＨ_２）_３−ＮＨ
である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ_２−ＮＨである。

或る特定の実施形態では、ＹはＮＲ_２である。

或る特定の実施形態では、ＹはＹ_１−ＮＲ_２であり、Ｙ_１又はＮＲ_２のいずれかがＹが
接続するフェニル環の近位にある。例えば、Ｙ_１は線形又は分岐Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンで
ある。例えば、Ｙ_１は（ＣＨ_２）_１、ＣＨ（ＣＨ_３）、Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_２、
（ＣＨ_２）_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_４、（ＣＨ_２
）_５又は（ＣＨ_２）_６である。例えば、ＹはＣＨ_２−ＮＲ_２、（ＣＨ_２）_２−ＮＲ_２、（
ＣＨ_２）_３−ＮＲ_２、（ＣＨ_２）_４−ＮＲ_２、（ＣＨ_２）_５−ＮＲ_２又は（ＣＨ_２）_６−
ＮＲ_２である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ_２−ＮＲ_２、（ＣＨ_２）_２−ＮＲ_２又
は（ＣＨ_２）_３−ＮＲ_２である。或る特定の実施形態では、ＹはＣＨ_２−ＮＲ_２である。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシルから選択される。或る特定の実施形態
では、Ｒ_２はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はハロゲン、ＯＨ又はＯＲ_ｂの１つ以上で置換されたＣ
_１〜Ｃ_６アルキルである。例えば、Ｒ_２はＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ
_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−トシル、
又はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＮ（Ｒ_ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、又はＮＨＣ（Ｏ）
ＯＲ_ａの１つ以上で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。例えば、Ｒ_２はＣＨ_２ＣＨ_２
ＮＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２は３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０ア
リール又は５員〜１０員のヘテロアリールで置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここ
で３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５員〜１０員のヘテロ
アリールは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの
１つ以上で任意に更に置換される。例えば、Ｒ_２は３員〜８員のヘテロシクロアルキル（
例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン又はモルホリン）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、これは１つ
以上のＣ_１〜Ｃ_６アルキルで任意に更に置換される。例えば、Ｒ_２はＣＨ_２−オキシラン
、ＣＨ_２ＣＨ_２−ピペラジン又はＣＨ_２ＣＨ_２−４−メチルピペラジンである。例えば、
Ｒ_２はフェニル又は５員〜１０員のヘテロアリール（例えばピリジル、インドリル、フリ
ル又はイミダゾリル）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、これらは各々ハロゲン、
ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル及びＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に更に置換される。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ_２〜Ｃ_６アルケニル、例えばエテニル、プロペニル
、及びブテニルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。或る特定の
実施形態では、Ｒ_２はシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２は３員〜８員のヘテロシクロアルキル（例えば、オキシ
ラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、又はモルホリン）である。或る特定の実施形態では、Ｒ_２はオキセタンである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、Ｃ（Ｏ）−プ
ロピル、Ｃ（Ｏ）−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−
ペンチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ペンチル、及びＣ（Ｏ）−ヘキシルから選択される。或る特定
の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、及びＣ（Ｏ）−プロピル
から選択されるＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ_２は
１つ以上のハロゲンで置換されたＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）−Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ）である。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、例えばＣ（Ｏ）−
エテニルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−シクロブチル
、Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル及びＣ（Ｏ）−シクロヘプチル
から選択される。或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−シクロプロピルである。或
る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−シクロペンチル、Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル又
はＣ（Ｏ）−シクロヘプチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−３員〜８員のヘテロシクロアルキル（例え
ば、オキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、又はモルホリン）である。或る特定の実施形態では、Ｒ_２はＣ（Ｏ）−
オキシランである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_３はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_３はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ
_３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ_３はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_３はフェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリールで置
換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ_３はベンジルである。

或る特定の実施形態では、ｎは０である。

或る特定の実施形態では、ｎは１である。

或る特定の実施形態では、ｎは２である。

或る特定の実施形態では、Ｒ_３’は各々独立してメチル、エチル及びプロピルから選択
されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、ｍは０である。

或る特定の実施形態では、ｍは１である。

或る特定の実施形態では、ｍは２である。

或る特定の実施形態では、ｍは３である。

或る特定の実施形態では、Ｒ_１は各々独立してハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及
びＩ）、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、及びヘキシル）、及びＣ_１〜Ｃ_６アルコ
キシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、及びペントキシ）から選択される。更なる実施形態では、Ｒ_１は各々独立してＦ、Ｃ
ｌ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、及
びエトキシから選択される。

或る特定の実施形態では、各Ｒ_４はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_４の１つがＨであり、他のＲ_４がメチル、エチル及びプロ
ピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_４は各々独立してメチル、エチル及びプロピルから選択さ
れるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、２つのＲ_４はそれらが付着する炭素原子とともにＣ（Ｏ）を
形成する。

或る特定の実施形態では、２つのＲ_４はそれらが付着する炭素原子とともにシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成する。

或る特定の実施形態では、２つのＲ_４が、それらが付着する炭素原子とともにオキセタ
ン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホ
リンから選択される４員、５員又は６員の複素環を形成する。或る特定の実施形態では、
２つのＲ_４が、それらが付着する炭素原子とともにオキセタンを形成する。

或る特定の実施形態では、Ｒ_５はＨ、重水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。更なる実
施形態では、Ｒ_５は（Ｓ）配置又は（Ｒ）配置にある。更なる実施形態では、Ｒ_５は（Ｓ
）配置にある。或る特定の実施形態では、化合物は（Ｓ）−Ｒ_５及び（Ｒ）−Ｒ_５のラセ
ミ混合物を含む。

或る特定の実施形態では、Ｒ_５はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_５は重水素である。

或る特定の実施形態では、Ｒ_５はメチル、エチル及びプロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ
_３アルキルである。或る特定の実施形態では、Ｒ_５はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒ_５はＦ又はＣｌである。更なる実施形態では、Ｒ_５は（Ｓ
）配置又は（Ｒ）配置にある。更なる実施形態では、Ｒ_５は（Ｒ）配置にある。或る特定
の実施形態では、化合物は（Ｓ）−Ｒ_５及び（Ｒ）−Ｒ_５のラセミ混合物を含む。或る特
定の実施形態では、Ｒ_５はＦである。

、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｙ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｔ、ｍ
及びｎの１つについて規定される部分は各々、

、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｙ_１、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｔ、ｍ
及びｎの他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ１若しくは式Ｄ’１：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々上記で式Ｄ０におい
て規定される通りである）を有する化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若
しくは立体異性体である。

Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々、上記の式Ｄ０中の部分か
ら選択することができる。Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎの１つに
ついて規定される部分は各々上記の式Ｄ０のようにＸ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、
Ｒ_５、ｍ及びｎの他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ０’ＩＩＩ：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３’、Ｙ、ｍ及びｎは各々上記で規定される通りであり、上記の任意の
部分又はその組合せから選択することができる）の化合物又はそのエナンチオマー、ジア
ステレオマー若しくは立体異性体である。

或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ２：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３’、ｍ及びｎは各々上記で規定される通りであり、上記の任意の部分
又はその組合せから選択することができる）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステ
レオマー若しくは立体異性体である。

或る特定の実施形態では、デグロンは以下の構造：

の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体である。

或る特定の実施形態では、デグロンは式Ｄ３又は式Ｄ’３：

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々上記で式Ｄ
０において規定される通りである）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー
若しくは立体異性体である。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎは各々、上記の式Ｄ０中
の部分から選択することができる。Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、
ｍ及びｎの１つについて規定される部分は各々、上記の式Ｄ０のようにＸ_１、Ｘ_２、Ｙ、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｍ及びｎの他について規定される部分のいずれかと組
み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ中のものから選択され、ここでＸはＨ
、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はハロゲンであり、Ｒはリンカーである。

或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ１中のものから選択される。

或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ２中のものから選択される。

或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ３中のものから選択される。

或る特定の実施形態では、デグロンは以下の表Ｄ４中のものから選択される。

（ここで、Ｒ_１００は、

である）及び、

（ここで、

は、

である）

或る特定の実施形態では、本願のデグロンはリンカーを介して標的指向性リガンドに結
合することなく、（例えば、ユビキチン化経路による）分解についてタンパク質を標的化
する、タンパク質分解を誘導する又はタンパク質を分解することが可能である。或る特定
の実施形態では、本願のデグロンは１つ以上の細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を細
胞に投与した後に分解することが可能である。或る特定の実施形態では、１つ以上の細胞
タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を分解することが可能な本願のデグロンは表Ｄ、表Ｄ１
、表Ｄ２、表Ｄ３及び表Ｄ４から選択される。或る特定の実施形態では、１つ以上の細胞
タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を分解することが可能な本願のデグロンは表Ｄ３から選
択される。或る特定の実施形態では、１つ以上の細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を
分解することが可能な本願のデグロンはＤ−１〜Ｄ−５、Ｄ−８〜Ｄ−１１、Ｄ−１３〜
Ｄ−１９及びＤ−２１〜Ｄ−２７から選択される。或る特定の実施形態では、１つ以上の
細胞タンパク質（例えばＩＫＺＦ１）を分解することが可能な本願のデグロンはＤ−３、
Ｄ−４、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１６〜Ｄ−１９及びＤ−２１〜Ｄ−２３から選択される。

リンカー
リンカーは、標的指向性リガンドとデグロンとを連結する働きをする結合又は炭素鎖で
ある。或る特定の実施形態では、炭素鎖は任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ
、３つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖は飽和鎖炭素
原子のみを含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖は任意に２つ以上の不飽和鎖炭素原子
（例えば、

）を含む。或る特定の実施形態では、炭素鎖中の１つ以上の鎖炭素原子は１つ以上の置換
基（例えばオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル
、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、Ｎ（
Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル
及びヘテロアリール）で任意に置換される。

或る特定の実施形態では、リンカーは少なくとも５個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及び
Ｓ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは２０個未満の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、
Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは５個、６個、７個、８個、９個
、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個又は１９
個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは５
個、７個、９個、１１個、１３個、１５個、１７個又は１９個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、
Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは５個、７個、９個又は１１個の
鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは６個、
８個、１０個、１２個、１４個、１６個又は１８個の鎖原子（例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）
を含む。或る特定の実施形態では、リンカーは６個、８個、１０個又は１２個の鎖原子（
例えばＣ、Ｏ、Ｎ及びＳ）を含む。

或る特定の実施形態では、リンカーは鎖に沿って１つ以上（例えば１つ、２つ又は３つ
）の炭素環及び複素環を含む（例えば、１つ以上の鎖原子が例えばＣ_３〜Ｃ_８シクロアル
キレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリーレン又は５員〜１０
員のヘテロアリーレンに置き換えられ、ここでＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキレン、３員〜８員
のヘテロシクロアルキレン、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリーレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレ
ンは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの１つ以
上で任意に置換される）。

或る特定の実施形態では、リンカーは嵩高くない（non-bulky）置換基（例えばオキソ
、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_３アル
コキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキ
ル）_２及びＣＮ）で任意に置換された炭素鎖である。或る特定の実施形態では、嵩高くな
い置換はデグロンの近位にある鎖炭素原子上に位置する（すなわち、炭素原子はデグロン
が結合している炭素原子とはリンカー中の少なくとも３つ、４つ又は５つの鎖原子によっ
て隔てられている）。

或る特定の実施形態では、前記リンカーが式Ｌ０：

（式中、
ｐ１は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は０〜６から選択される整数であり、
Ｗは各々独立して存在しないか、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ_５であり、
Ｚは存在しないか、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ_５であり、
Ｒ_５は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｑはｐ３が１〜６から選択される整数である場合に存在しないか、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−若しくは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、又はＱは
ｐ３が０〜６から選択される整数である場合にＱ_１、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン−Ｑ_２又は
Ｑ_１−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン−Ｑ_２であり、ここでＱ_１及びＱ_２は各々独立してＣ_３〜Ｃ
_８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロアルキレン、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリーレン又
は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニト
ロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される）のリンカー又は
そのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体であり、
前記リンカーがＱの隣の、

で前記デグロンに共有結合し、Ｚの隣の、

で前記標的指向性リガンドに共有結合する。

或る特定の実施形態では、リンカー中の鎖原子（ＱがＱ_１又はＱ_１−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
レン−Ｑ_２である場合の全ての環原子を含む）の総数は約３０以下（例えば、約２０以下
又は２０未満）である。

或る特定の実施形態では、リンカー−標的指向性リガンド（ＴＬ）は式Ｌ１〜Ｌ９：

（式中、
ｐ１は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は１〜６から選択される整数であり、
Ｗは各々独立して存在しないか、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ_５であり、
Ｚは存在しないか、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ_５であり、
Ｒ_５は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｑ_１及びＱ_２は各々独立してＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシクロア
ルキレン、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリーレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、それら
は各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ
_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの１つ以上
で任意に置換され、
ＴＬは標的指向性リガンドであり、
ここでリンカーは、

によってデグロンに共有結合する）のいずれかの構造又はそのエナンチオマー、ジアステ
レオマー若しくは立体異性体を有する。

或る特定の実施形態では、ｐ１は０〜１０から選択される整数である。

或る特定の実施形態では、ｐ１は２〜１０から選択される整数である。

或る特定の実施形態では、ｐ１は１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施形態では、ｐ１は１、３及び５から選択される。

或る特定の実施形態では、ｐ１は１、２及び３から選択される。

或る特定の実施形態では、ｐ１は３である。

或る特定の実施形態では、ｐ２は０〜１０から選択される整数である。

或る特定の実施形態では、ｐ２は０、１、２、３、４、５及び６から選択される。

或る特定の実施形態では、ｐ２は０及び１から選択される整数である。

或る特定の実施形態では、ｐ３は１〜５から選択される整数である。

或る特定の実施形態では、ｐ３は２、３、４及び５から選択される。

或る特定の実施形態では、ｐ３は１、２及び３から選択される。

或る特定の実施形態では、ｐ３は２及び３から選択される。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＯである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＳである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＮＨである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＷはＮＲ_５であり、Ｒ_５はメチル、エチル
及びプロピルから選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、ＷはＯである。

或る特定の実施形態では、Ｚは存在しない。

或る特定の実施形態では、ＺはＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、ＺはＯである。

或る特定の実施形態では、ＺはＮＨである。

或る特定の実施形態では、ＺはＮＲ_５であり、Ｒ_５はメチル、エチル及びプロピルから
選択されるＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

或る特定の実施形態では、Ｚはリンカーに結合した標的指向性リガンドの一部である、
すなわちＺは標的指向性リガンドの官能基とリンカーとの反応によって形成される。

或る特定の実施形態では、ＷはＣＨ_２であり、ＺはＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、ＷはＯであり、ＺはＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、ＷはＣＨ_２であり、ＺはＯである。

或る特定の実施形態では、ＷはＯであり、ＺはＯである。

或る特定の実施形態では、Ｑ_１はＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシ
クロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリーレン（例えば
フェニル）又は５員〜１０員のヘテロアリーレン（例えばピリジル、インドリル、フリル
又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はＣ
_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される。例えば、Ｑ_１は３員〜８員のヘ
テロシクロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）であり、１つ以上のＣ_１〜Ｃ
_６アルキルで任意に置換される。例えば、Ｑ_１はピペラジン又は４−メチルピペラジンで
ある。例えば、Ｑ_１はフェニル又は５員〜１０員のヘテロアリール（例えばピリジル、イ
ンドリル、フリル又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニ
トロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_６アルコキシか
ら選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

或る特定の実施形態では、Ｑ_２はＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキレン、３員〜８員のヘテロシ
クロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリーレン（例えば
フェニル）又は５員〜１０員のヘテロアリーレン（例えばピリジル、インドリル、フリル
又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（
Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はＣ
_１〜Ｃ_６ハロアルコキシの１つ以上で任意に置換される。例えば、Ｑ_２は３員〜８員のヘ
テロシクロアルキレン（例えばオキシラン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン）であり、１つ以上のＣ_１〜Ｃ
_６アルキルで任意に置換される。例えば、Ｑ_２はピペラジン又は４−メチルピペラジンで
ある。例えば、Ｑ_２はフェニル又は５員〜１０員のヘテロアリール（例えばピリジル、イ
ンドリル、フリル又はイミダゾリル）であり、それらは各々ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニ
トロ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル及びＣ_１〜Ｃ_６アルコキシか
ら選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

或る特定の実施形態では、Ｑ_１は任意に置換されたフェニルであり、Ｑ_２は任意に置換
された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキレン、又は５員〜１０員のヘテロアリール
である。或る特定の実施形態では、Ｑ_２は任意に置換されたフェニルであり、Ｑ_１は任意
に置換された５員若しくは６員のヘテロシクロアルキレン、又は５員〜１０員のヘテロア
リールである。

或る特定の実施形態では、リンカー−標的指向性リガンドは表Ｌ：

（式中、Ｚ、ＴＬ、ｐ１、ｐ２及びｐ３は各々上記の通りであり、Ｒ_６はＯ、ＣＨＲ_ｃ、
ＣＨ、Ｎ又はＮＲ_ｃであり、Ｒ_ｃはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである）から選択される構造を有す
る。

本明細書に記載されるデグロンのいずれか１つが本明細書に記載されるリンカーのいず
れか１つに共有結合していてもよい。

或る特定の実施形態では、本願は以下の構造：

（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指
向性リガンドがＺの隣の、

によってＤＬに共有結合する）を有するデグロン−リンカー（ＤＬ）に関する。

或る特定の実施形態では、本願は以下の構造：

（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指
向性リガンドがＺの隣の、

によってＤＬに共有結合する）を有するデグロン−リンカー（ＤＬ）に関する。

或る特定の実施形態では、本願は以下の構造：

（式中、ｐは１〜１９であり、Ｘ及びＲ_１は上記の通りである）を有するデグロン−リン
カー（ＤＬ）中間体又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に関
する。

或る特定の実施形態では、ＤＬは以下の構造：

（式中、ｐは１〜１９である）又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体
異性体を有する。

或る特定の実施形態では、ＤＬ中間体は以下の構造：

を有する。

本願の一部の実施形態は以下の構造：

（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指
向性リガンドは本明細書で下記に記載される）を有する二官能性化合物又はそのエナンチ
オマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に関する。

本願の更なる実施形態は以下の構造：

（式中、可変部分は各々上記の式Ｄ０及び式Ｌ０において記載される通りであり、標的指
向性リガンドは本明細書で下記に記載される）を有する二官能性化合物又はそのエナンチ
オマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体に関する。

本願の或る特定の実施形態は以下の構造：

の１つを有する二官能性化合物に関する。

或る特定の実施形態では、リンカーは約１〜約１２のエチレングリコール単位、１〜約
１０のエチレングリコール単位、約２〜約６のエチレングリコール単位、約２〜５のエチ
レングリコール単位、約２〜４のエチレングリコール単位というサイズ範囲のポリエチレ
ングリコール基であり得る。

或る特定の実施形態では、リンカーはリンカーの付着位置に関する標的指向性リガンド
のＳＡＲ（構造−活性相関）及びＸ線結晶構造解析に基づいて設計及び最適化される。

或る特定の実施形態では、最適なリンカー長及び組成は標的によって異なり、その標的
に結合した元の標的指向性リガンドのＸ線構造に基づいて推定することができる。リンカ
ー長及び組成は代謝的安定性及び薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）パラメーターを調
節するように変更することもできる。

或る特定の実施形態では、標的リガンドが多数の標的に結合する場合、選択性はリガン
ドが異なる結合ポケット、例えば他よりも深い又は浅い結合ポケット中のその標的の一部
に結合するリンカー長を変更することによって達成することができる。

標的指向性リガンド
標的指向性リガンド（ＴＬ）（又は標的タンパク質部分若しくは標的タンパク質リガン
ド若しくはリガンド）は、対象の標的タンパク質に結合することが可能な又は結合する小
分子である。

本願の一部の実施形態はＨｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢ
ＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、細胞質シグナル伝達タンパク質
ＦＫＢＰ１２を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラー
ゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、及び芳香族炭化水素受容体（aryl hydroca
rbon receptor：アリール炭化水素受容体）（ＡＨＲ）を標的化する化合物を含むが、こ
れらに限定されないＴＬに関する。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドはキナーゼ、ＢＥＴブロモドメイン含有
タンパク質、細胞質シグナル伝達タンパク質（例えばＦＫＢＰ１２）、核タンパク質、ヒ
ストンデアセチラーゼ、リシンメチルトランスフェラーゼ、血管形成を調節するタンパク
質、免疫応答を調節するタンパク質、芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）、エストロゲン受
容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体又は転写因子（例えばＳＭＡＲＣ
Ａ４、ＳＭＡＲＣＡ２、ＴＲＩＭ２４）に結合することが可能な又は結合する化合物であ
る。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが結合することが可能な又は結合するキ
ナーゼとしては、チロシンキナーゼ（例えば、ＡＡＴＫ、ＡＢＬ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ、Ａ
ＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、
ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ
７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、Ｅ
ＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦ
Ｒ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹ
Ｎ、ＧＳＧ２、ＨＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ４、ＩＴ
Ｋ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＳＲ１、ＬＣＫ、ＬＭＴＫ２、
ＬＭＴＫ３、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＴＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＬＴＫ、ＭＳＴ１Ｒ、
ＭＵＳＫ、ＮＰＲ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲ
Ｂ、ＰＬＫ４、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＰＴＫ６、ＰＴＫ７、ＲＥＴ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ
２、ＲＯＳ１、ＲＹＫ、ＳＧＫ４９３、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＴＹＫ１、ＳＹＫ、ＴＥＣ
、ＴＥＫ、ＴＥＸ１４、ＴＩＥ１、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＸＫ、ＴＹＫ
２、ＴＹＲＯ３、ＹＥＳ１、又はＺＡＰ７０）、セリン／スレオニンキナーゼ（例えば、
カゼインキナーゼ２、プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＢ、プロテインキナー
ゼＣ、Ｒａｆキナーゼ、ＣａＭキナーゼ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ１、Ａ
ＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ａｕｒｏｒａ Ｂ、Ａｕｒｏｒａ Ｃ
、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡ
ＰＫ３、ＤＭＰＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ５、ＧＣＫ、ＧＳＫ３、ＨＩＰＫ、ＫＨ
Ｓ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ、ＭＮＫ１、ＭＳＳＫ１、
ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ４、ＮＤＲ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、Ｎ
ＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＬＫ１、ＲＩＰ２、ＲＩＰ５、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＳＧＫ２、
ＳＧＫ３、ＳＩＫ１、ＳＴＫ３３、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＧＦ−β、ＴＬＫ２、ＴＳＳ
Ｋ１、ＴＳＳＫ２、ＵＬＫ１、又はＵＬＫ２）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、Ｃ
ｄｋ１〜Ｃｄｋ１１）、及びロイシンリッチリピートキナーゼ（例えば、ＬＲＲＫ２）が
挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが結合することが可能な又は結合するＢ
ＥＴブロモドメイン含有タンパク質としては、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４
、ＢＲＤ５、ＢＲＤ６、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤ１０及びＢＲＤＴが挙げ
られるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態では、ＢＥＴブロモドメイン含有
タンパク質はＢＲＤ４である。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが結合することが可能な又は結合する核
タンパク質としては、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、アンテナペディアホメオドメイン
タンパク質、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＣＡＡＴエンハンサー結合タンパク質、ヒスト
ン、ポリコーム群タンパク質、高移動度群タンパク質、テロメア結合タンパク質、ＦＡＮ
ＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、肝細胞核因子、Ｍａｄ２、ＮＦ−κＢ、
核内受容体コアクチベーター、ＣＲＥＢ結合タンパク質、ｐ５５、ｐ１０７、ｐ１３０、
Ｒｂタンパク質、ｐ５３、ｃ−ｆｏｓ、ｃ−ｊｕｎ、ｃ−ｍｄｍ２、ｃ−ｍｙｃ及びｃ−
ｒｅｌが挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドはキナーゼ阻害剤、ＢＥＴブロモドメイ
ン含有タンパク質阻害剤、細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２リガンド、ＨＤＡ
Ｃ阻害剤、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物及
び芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）阻害剤から選択される。

ＴＬの非限定的な例を下記に示すが、これらは或る特定のタイプの対象のタンパク質の
標的指向性リガンドである。

或る特定の実施形態では、本願は表１に示されるＴＬ部分を含有する化合物に関する。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−Ｉ：

（式中、

は、

であり、
Ａ_１はＳ又はＣ＝Ｃであり、
Ａ_２はＮＲａ_５又はＯであり、
ｎｎ１は０、１又は２であり、
Ｒａ_１は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、（ＣＨ_２）_０〜３−ＣＮ、（ＣＨ_２）_０〜３
−ハロゲン、（ＣＨ_２）_０〜３−ＯＨ、（ＣＨ_２）_０〜３−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ（
Ｏ）ＮＲａ_５Ｌ、ＯＬ、ＮＲａ_５Ｌ又はＬであり、
Ｒａ_２はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜３−ヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_０〜
３−フェニル又はＬであり、ここで前記ヘテロシクリルは１つの飽和した５員又は６員の
環並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、Ｃ_１〜Ｃ_３アル
キル、Ｌ又はＣ（Ｏ）Ｌで任意に置換され、ここで前記フェニルはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、
ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ又はＬで任意に置換され、
ｎｎ２は０、１、２又は３であり、
Ｒａ_３は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、（ＣＨ_２）_０〜３−ＣＮ、（ＣＨ_２）_０〜３
−ハロゲン、Ｌ又はＣ（Ｏ）ＮＲａ_５Ｌであり、
Ｒａ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒａ_５はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式ＴＬ−Ｉの化合物は１つのＬでのみ置換される。

或る特定の実施形態では、

は、

である。

或る特定の実施形態では、

は、

である。

或る特定の実施形態では、Ａ_１はＳである。

或る特定の実施形態では、Ａ_１はＣ＝Ｃである。

或る特定の実施形態では、Ａ_２はＮＲａ_５である。更なる実施形態では、Ｒａ_５はＨで
ある。他の実施形態では、Ｒａ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒａ_５はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ａ_２はＯである。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１は２である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲａ_１はメチルである。更なる実施形態では、２つのＲａ_１はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_１はＣＮ、（ＣＨ_２）−ＣＮ、（ＣＨ
_２）_２−ＣＮ、又は（ＣＨ_２）_３−ＣＮである。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒａ_１は（ＣＨ_２）−ＣＮである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_１はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又
はＢｒ）、（ＣＨ_２）−ハロゲン、（ＣＨ_２）_２−ハロゲン、又は（ＣＨ_２）_３−ハロゲ
ンである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ_１はＣｌ、（ＣＨ_２）−Ｃｌ、（
ＣＨ_２）_２−Ｃｌ、又は（ＣＨ_２）_３−Ｃｌである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_１はＯＨ、（ＣＨ_２）ＯＨ、（ＣＨ_２
）_２−ＯＨ、又は（ＣＨ_２）_３−ＯＨである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）、（ＣＨ_２）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、（ＣＨ_２
）_２−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、又は（ＣＨ_２）_３−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシである。或る特
定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_１はメトキシである。

或る特定の実施形態では、１つのＲａ_１はＣ（Ｏ）ＮＲａ_５Ｌである。更なる実施形態
では、Ｒａ_５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、１つのＲａ_１はＯＬである。

或る特定の実施形態では、１つのＲａ_１はＮＲａ_５Ｌである。更なる実施形態では、Ｒ
ａ_５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒａ_５はメチルである
。

或る特定の実施形態では、１つのＲａ_１はＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_２はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_２は直鎖Ｃ_１〜Ｃ_６又は分岐Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、又はヘキシル）である。更なる実施形態では、Ｒａ_２はメチル、エチル、又はｔ−
ブチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_２はヘテロシクリル、（ＣＨ_２）−ヘテロシクリル、（
ＣＨ_２）_２−ヘテロシクリル、又は（ＣＨ_２）_３−ヘテロシクリルである。更なる実施形
態では、Ｒａ_２は（ＣＨ_２）_３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、ヘテロシ
クリルは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソ
キサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルから選択される。更な
る実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。

或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、又はｉ−プロピル）で置換されている。

或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ（Ｏ）Ｌで置換されている。

或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＬで置換されている。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_２はフェニル、（ＣＨ_２）−フェニル、（ＣＨ_２）_２−
フェニル、又は（ＣＨ_２）_３−フェニルである。更なる実施形態では、Ｒａ_２はフェニル
である。

或る特定の実施形態では、フェニルはＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えばメチル、エチル、プ
ロピル又はｉ−プロピル）で置換される。或る特定の実施形態では、フェニルはＣＮで置
換される。或る特定の実施形態では、フェニルはハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）で
置換される。或る特定の実施形態では、フェニルはＯＨで置換される。或る特定の実施形
態では、フェニルはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）
で置換される。

或る特定の実施形態では、フェニルはＬで置換される。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_２はＬである。

或る特定の実施形態では、ｎｎ２は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ２は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ２は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ２は３である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_３はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲａ_３はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_３はＣＮ、（ＣＨ_２）−ＣＮ、（ＣＨ
_２）_２−ＣＮ、又は（ＣＨ_２）_３−ＣＮである。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒａ_３はＣＮである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_３はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又
はＢｒ）、（ＣＨ_２）−ハロゲン,（ＣＨ_２）_２−ハロゲン、又は（ＣＨ_２）_３−ハロゲ
ンである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ_３はＣｌ、（ＣＨ_２）−Ｃｌ、（
ＣＨ_２）_２−Ｃｌ、又は（ＣＨ_２）_３−Ｃｌである。更なる実施形態では、少なくとも１
つのＲａ_３はＣｌである。

或る特定の実施形態では、１つのＲａ_３がＬである。

或る特定の実施形態では、１つのＲａ_３がＣ（Ｏ）ＮＲａ_５Ｌである。更なる実施形態
では、Ｒａ_５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒａ_４はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_５はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒａ_５はメチルである。

Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｔ_４、Ｔ_５、Ａ_１、Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ
_５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される部分は各々、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｔ_４、
Ｔ_５、Ａ_１、Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２の他に
ついて規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、

は、

であり、Ａ_１はＳである。

或る特定の実施形態では、

は、

であり、Ａ_１はＣ＝Ｃである。

或る特定の実施形態では、

は、

であり、Ａ_１はＣ＝Ｃである。

或る特定の実施形態では、Ａ_２はＮＨであり、Ｒａ_２は（ＣＨ_２）_０〜３−ヘテロシク
リルである。更なる実施形態では、Ｒａ_２は（ＣＨ_２）_３−ヘテロシクリルである。更な
る実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。更なる実施形態では、ヘテロシ
クリルはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｌ、又はＣ（Ｏ）Ｌで置換されている。

或る特定の実施形態では、Ａ_２はＮＨであり、Ｒａ_２は（ＣＨ_２）_０〜３−フェニルで
ある。更なる実施形態では、Ｒａ_２はフェニルである。更なる実施形態では、フェニルは
ＯＨ又はＬで置換されている。

或る特定の実施形態では、Ａ_２はＮＨであり、Ｒａ_２はＬである。

或る特定の実施形態では、Ａ_２はＮＨであり、Ｒａ_２はＨ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであ
る。更なる実施形態では、Ｒａ_２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

或る特定の実施形態では、Ａ_２はＯであり、Ｒａ_２はＨ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである
。更なる実施形態では、Ｒａ_２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１：

（式中、Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記
の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で
ある。

Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式Ｔ
Ｌ−Ｉ中の部分から選択することができる。Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒ
ａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉのよう
にＡ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２の他について規定
される部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ：

（式中、
Ｒａ_６は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、（ＣＨ_２）_０〜３−ＣＮ、（ＣＨ_２）_０〜３
−ハロゲン、（ＣＨ_２）_０〜３−ＯＨ又は（ＣＨ_２）_０〜３−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシであ
り、
Ｒａ_７は（ＣＨ_２）_０〜３−ヘテロシクリル、（ＣＨ_２）_０〜３−フェニル又はＬであり
、ここでヘテロシクリルは１つの飽和した５員又は６員の環、並びにＮ、Ｏ及びＳから選
択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、Ｌ又はＣ（Ｏ）Ｌで置換され、フェニルはＬ
で置換され、
Ｒａ_８はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、（ＣＨ_２）_０〜３−ヘテロシクリル又は（ＣＨ_２）_０
〜３−フェニルであり、ここでヘテロシクリルは１つの飽和した５員又は６員の環、並び
にＮ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含み、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルで
任意に置換され、フェニルはＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ又はＣ_１〜Ｃ_３
アルコキシで任意に置換され、
Ｒａ_１０はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、（ＣＨ_２）_０〜３−ＣＮ又は（ＣＨ_２）_０〜３−ハロゲ
ンであり、
Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びＬは各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りで
ある）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１は２である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲａ_６はメチルである。更なる実施形態では、２つのＲａ_６はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_６はＣＮ、（ＣＨ_２）−ＣＮ、（ＣＨ
_２）_２−ＣＮ、又は（ＣＨ_２）_３−ＣＮである。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒａ_６は（ＣＨ_２）−ＣＮである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_６はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又
はＢｒ）、（ＣＨ_２）−ハロゲン,（ＣＨ_２）_２−ハロゲン、又は（ＣＨ_２）_３−ハロゲ
ンである。更なる実施形態では、少なくとも１つのＲａ_６はＣｌ、（ＣＨ_２）−Ｃｌ、（
ＣＨ_２）_２−Ｃｌ、又は（ＣＨ_２）_３−Ｃｌである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_６はＯＨ、（ＣＨ_２）ＯＨ、（ＣＨ_２
）_２−ＯＨ、又は（ＣＨ_２）_３−ＯＨである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）、（ＣＨ_２）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、（ＣＨ_２
）_２−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、又は（ＣＨ_２）_３−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシである。或る特
定の実施形態では、少なくとも１つのＲａ_６はメトキシである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_７はヘテロシクリル、（ＣＨ_２）−ヘテロシクリル、（
ＣＨ_２）_２−ヘテロシクリル、又は（ＣＨ_２）_３−ヘテロシクリルである。更なる実施形
態では、Ｒａ_７は（ＣＨ_２）_３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、ヘテロシ
クリルはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキ
サゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘ
キサヒドロピリミジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルから選択される。更なる
実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。

或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ（Ｏ）Ｌで置換される。

或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＬで置換される。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_７はフェニル、（ＣＨ_２）−フェニル、（ＣＨ_２）_２−
フェニル、又は（ＣＨ_２）_３−フェニルである。更なる実施形態では、Ｒａ_７はフェニル
である。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_７はＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_８はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_８は直鎖Ｃ_１〜Ｃ_６又は分岐Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、又はヘキシル）である。更なる実施形態では、Ｒａ_８はメチル、エチル、又はｔ−
ブチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_８はヘテロシクリル、（ＣＨ_２）−ヘテロシクリル、（
ＣＨ_２）_２−ヘテロシクリル、又は（ＣＨ_２）_３−ヘテロシクリルである。更なる実施形
態では、Ｒａ_８は（ＣＨ_２）_３−ヘテロシクリルである。更なる実施形態では、ヘテロシ
クリルは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソ
キサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルから選択される。更な
る実施形態では、ヘテロシクリルはピペラジニルである。

或る特定の実施形態では、ヘテロシクリルはＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、又はｉ−プロピル）で置換されている。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_８はフェニル、（ＣＨ_２）−フェニル、（ＣＨ_２）_２−
フェニル、又は（ＣＨ_２）_３−フェニルである。更なる実施形態では、Ｒａ_８はフェニル
である。

或る特定の実施形態では、フェニルはＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）で置換されている。或る特定の実施形態では、フェニルは
ＣＮで置換されている。或る特定の実施形態では、フェニルはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃ
ｌ、又はＢｒ）で置換されている。或る特定の実施形態では、フェニルはＯＨで置換され
ている。或る特定の実施形態では、フェニルはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、メトキシ
、エトキシ、又はプロポキシ）で置換されている。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_１０はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_１０はＣＮ、（ＣＨ_２）−ＣＮ、（ＣＨ_２）_２−ＣＮ、
又は（ＣＨ_２）_３−ＣＮである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_１０はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、（Ｃ
Ｈ_２）−ハロゲン、（ＣＨ_２）_２−ハロゲン、又は（ＣＨ_２）_３−ハロゲンである。更な
る実施形態では、Ｒａ_１０はＣｌ、（ＣＨ_２）−Ｃｌ、（ＣＨ_２）_２−Ｃｌ、又は（ＣＨ
_２）_３−Ｃｌである。更なる実施形態では、Ｒａ_１０はＣｌである。

Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５及びｎｎ１は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することが
できる。Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８、Ｒａ_１０及びｎｎ１の１つに
ついて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉに記載されるようにＡ_２、Ｒａ_４、Ｒａ
_５、Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８、Ｒａ_１０及びｎｎ１の他について規定される部分のいずれ
かと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ２：

（式中、Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記
の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で
ある。

Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式Ｔ
Ｌ−Ｉ中の部分から選択することができる。Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒ
ａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉに記載
されるようにＡ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２の他に
ついて規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ２ａ〜ＴＬ−Ｉ２ｃ：

（式中、Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びＬは各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定され
る通りであり、Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８及びＲａ_１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ
−Ｉ１ｄにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である
。

Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５及びｎｎ１は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することが
でき、Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８及びＲａ_１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ
中の部分から選択することができる。Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８、
Ｒａ_１０及びｎｎ１の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉ及びＴＬ−
Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄにおいて記載されるようにＡ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、Ｒａ_６、Ｒａ_７
、Ｒａ_８、Ｒａ_１０及びｎｎ１の他について規定される部分のいずれかと組み合わせるこ
とができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ３：

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式Ｔ
Ｌ−Ｉにおいて規定される通りである。Ａ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５
、ｎｎ１及びｎｎ２は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することができる。Ａ_２、
Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２の１つについて規定される
部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉにおいて記載されるようにＡ_２、Ｒａ_１、Ｒａ_２、Ｒａ_３
、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びｎｎ２の他について規定される部分のいずれかと組み合わ
せることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ３ａ〜ＴＬ−Ｉ３ｃ：

（式中、
Ｒａ_９はＣ（Ｏ）ＮＲａ_５Ｌ、ＯＬ、ＮＲａ_５Ｌ又はＬであり、
Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、ｎｎ１及びＬは各々上記の式ＴＬ−Ｉにおいて規定される通りで
あり、
Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８及びＲａ_１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄにおい
て規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_９はＣ（Ｏ）ＮＲａ_５Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒａ_５はＨである。他の実施形態では、Ｒａ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_９はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_９はＮＲａ_５Ｌである。更なる実施形態では、Ｒａ_５は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒａ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒａ_５はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒａ_９はＬである。

Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５及びｎｎ１は各々上記の式ＴＬ−Ｉ中の部分から選択することが
でき、Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８及びＲａ_１０は各々上記の式ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ
中の部分から選択することができる。Ａ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、Ｒａ_６、Ｒａ_７、Ｒａ_８、
Ｒａ_９、Ｒａ_１０及びｎｎ１の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−Ｉ及
びＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄにおいて記載されるようにＡ_２、Ｒａ_４、Ｒａ_５、Ｒａ_６
、Ｒａ_７、Ｒａ_８、Ｒａ_９、Ｒａ_１０及びｎｎ１の他について規定される部分のいずれか
と組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＩ：

（式中、
Ｔ_６はＣＲｂ_４又はＮであり、
Ｒｂ_１、Ｒｂ_２及びＲｂ_５は各々独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒｂ_３はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒｂ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲ
ンであり、
ｎｎ３は０、１、２又は３であり、
Ｒｂ_６は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで
あり、
Ｒｂ_７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ_８Ｌ、ＯＬ、ＮＲｂ_８Ｌ又はＬであり、
Ｒｂ_８はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、Ｔ_６はＣＲｂ_４である。

或る特定の実施形態では、Ｔ_６はＮである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_１はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒｂ_１はＣ_１
〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更な
る実施形態では、Ｒｂ_１はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_２はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒｂ_２はＣ_１
〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更な
る実施形態では、Ｒｂ_２はメチル又はエチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_５はＨである。或る特定の実施形態では、Ｒｂ_５はＣ_１
〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_３はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
又はシクロヘキシルである。更なる実施形態では、Ｒｂ_３はシクロペンチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_４はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ、又はプロポキシ）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_４はＣＮである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_４はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ３は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ３は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ３は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ３は３である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲｂ_６はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒｂ_６はメトキシである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ_６はＣＮである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｂ_６はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又
はＢｒ）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ_８Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒｂ_８はＨである。他の実施形態では、Ｒｂ_８はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_７はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_７はＮＲｂ_８Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｂ_８は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒｂ_８はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｂ_８はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_７はＬである。

Ｔ_６、Ｒｂ_１、Ｒｂ_２、Ｒｂ_３、Ｒｂ_４、Ｒｂ_５、Ｒｂ_６、Ｒｂ_７、Ｒｂ_８及びｎｎ３
の１つについて規定される部分は各々、Ｔ_６、Ｒｂ_１、Ｒｂ_２、Ｒｂ_３、Ｒｂ_４、Ｒｂ_５
、Ｒｂ_６、Ｒｂ_７、Ｒｂ_８及びｎｎ３の他について規定される部分のいずれかと組み合わ
せることができる。

或る特定の実施形態では、Ｒｂ_３はシクロペンチルであり、Ｒｂ_７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ_８
Ｌである。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＩ１：

（式中、Ｔ_６、Ｒｂ_２、Ｒｂ_４、Ｒｂ_６、Ｒｂ_７及びＲｂ_８は各々上記の式ＴＬ−ＩＩに
おいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

Ｔ_６、Ｒｂ_２、Ｒｂ_４、Ｒｂ_６、Ｒｂ_７及びＲｂ_８は各々上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて
記載される部分から選択することができる。Ｔ_６、Ｒｂ_２、Ｒｂ_４、Ｒｂ_６、Ｒｂ_７及び
Ｒｂ_８の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて記載されるよ
うにＴ_６、Ｒｂ_２、Ｒｂ_４、Ｒｂ_６、Ｒｂ_７及びＲｂ_８の他について規定される部分のい
ずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＩ１ａ：

（式中、Ｔ_６、Ｒｂ_２及びＲｂ_４は各々上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて規定される通りであ
る）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

Ｔ_６、Ｒｂ_２及びＲｂ_４は各々上記の式ＴＬ−ＩＩにおいて記載される部分から選択す
ることができる。Ｔ_６、Ｒｂ_２及びＲｂ_４の１つについて規定される部分は各々、上記の
式ＴＬ−ＩＩにおいて記載されるようにＴ_６、Ｒｂ_２及びＲｂ_４の他について規定される
部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＩＩ：

（式中、
ｎｎ４は０又は１であり、
Ｒｃ_１はＣ（Ｏ）ＮＲｃ_６Ｌ、ＯＬ、ＮＲｃ_６Ｌ又はＬであり、
Ｒｃ_２はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ_６Ｌ、ＯＬ、ＮＲｃ_６Ｌ又はＬであり
、
Ｒｃ_３はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｌ又はＬであり、
ｎｎ５は０、１又は２であり、
Ｒｃ_４は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル又はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシであり、
Ｒｃ_５は各々独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒｃ_６は独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であるが、
但し、前記式ＴＬ−ＩＩＩの化合物は１つのＬでのみ置換される。

或る特定の実施形態では、ｎｎ４は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ４は１である。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_１はＣ（Ｏ）ＮＲｃ_６Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒｃ_６はＨである。他の実施形態では、Ｒｃ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_１はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_１はＮＲｃ_６Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｃ_６は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒｃ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｃ_６はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_１はＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_２はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｃ_２はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_２はＣ（Ｏ）ＮＲｃ_６Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒｃ_６はＨである。他の実施形態では、Ｒｃ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_２はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_２はＮＲｃ_６Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｃ_６は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒｃ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｃ_６はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_２はＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_３はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_３はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_３はＣ（Ｏ）Ｌである。

或る特定の実施形態では、Ｒｃ_３はＬである。

或る特定の実施形態では、ｎｎ５は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ５は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ５は２である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲｃ_４はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒｃ_４はメトキシである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ_５はＨである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｃ_５はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲｃ_５はメチルである。更なる実施形態では、２つのＲｃ_５がメチルである。

Ｒｃ_１、Ｒｃ_２、Ｒｃ_３、Ｒｃ_４、Ｒｃ_５、Ｒｃ_６、ｎｎ４及びｎｎ５の１つについて
規定される部分は各々、Ｒｃ_１、Ｒｃ_２、Ｒｃ_３、Ｒｃ_４、Ｒｃ_５、Ｒｃ_６、ｎｎ４及び
ｎｎ５の他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＩＩ１〜ＴＬ−ＩＩＩ３：

（式中、Ｒｃ_１、Ｒｃ_２、Ｒｃ_３、Ｒｃ_４及びｎｎ５は各々上記の式ＴＬ−ＩＩＩにおい
て規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

Ｒｃ_１、Ｒｃ_２、Ｒｃ_３、Ｒｃ_４及びｎｎ５は各々上記の式ＴＬ−ＩＩＩにおいて記載
される部分から選択することができる。Ｒｃ_１、Ｒｃ_２、Ｒｃ_３、Ｒｃ_４及びｎｎ５の１
つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＩＩＩにおいて記載されるようにＲｃ
_１、Ｒｃ_２、Ｒｃ_３、Ｒｃ_４及びｎｎ５の他について規定される部分のいずれかと組み合
わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＩＶ：

（式中、
Ｒｄ_１は各々独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｎｎ６は０、１、２又は３であり、
ｎｎ７は０、１、２又は３であり、
Ｒｄ_２は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで
あり、
Ｒｄ_３はＣ（Ｏ）ＮＲｄ_４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｄ_４Ｌ又はＬであり、
Ｒｄ_４はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、Ｒｄ_１はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒｄ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｄ_１はメチルである。

或る特定の実施形態では、ｎｎ６は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ６は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ６は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ６は３である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ７は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ７は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ７は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ７は３である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲｄ_２はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒｄ_２はメトキシである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ_２はＣＮである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｄ_２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又
はＢｒ）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｄ_３はＣ（Ｏ）ＮＲｄ_４Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒｄ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｄ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｄ_３はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｄ_３はＮＲｄ_４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｄ_４は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒｄ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｄ_４はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｄ_３はＬである。

Ｒｄ_１、Ｒｄ_２、Ｒｄ_３、Ｒｄ_４、ｎｎ６及びｎｎ７の１つについて規定される部分は
各々、Ｒｄ_１、Ｒｄ_２、Ｒｄ_３、Ｒｄ_４、ｎｎ６及びｎｎ７の他について規定される部分
のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＩＶ１：

（式中、Ｒｄ_３は上記の式ＴＬ−ＩＶにおいて規定される通りである）の化合物又はその
薬学的に許容可能な塩である。

Ｒｄ_３は上の式ＴＬ−ＩＶに記載の部分から選択することができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−Ｖ：

（式中、
Ｒｅ_１は各々独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｎｎ８は０、１、２又は３であり、
ｎｎ９は０、１、２又は３であり、
Ｒｅ_２は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで
あり、
Ｒｅ_３はＮＨ−（ＣＨ_２）_１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ_４Ｌ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ_４Ｌ、ＯＬ、Ｎ
Ｒｅ_４Ｌ又はＬであり、
Ｒｅ_４はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、Ｒｅ_１はＨである。

或る特定の実施形態では、Ｒｅ_１はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、Ｒｅ_１はメチルである。

或る特定の実施形態では、ｎｎ８は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ８は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ８は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ８は３である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ９は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ９は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ９は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ９は３である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲｅ_２はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒｅ_２はメトキシである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ_２はＣＮである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｅ_２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又
はＢｒ）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｅ_３はＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ_４Ｌ、ＮＨ−（ＣＨ
_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ_４Ｌ、又はＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ_４Ｌである。更
なる実施形態では、Ｒｅ_３はＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ_４Ｌである。更なる実施形態
では、Ｒｅ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｅ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｅ_３はＣ（Ｏ）ＮＲｅ_４Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒｅ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｅ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｅ_３はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｅ_３はＮＲｅ_４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｅ_４は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒｅ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｅ_４はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｅ_３はＬである。

Ｒｅ_１、Ｒｅ_２、Ｒｅ_３、Ｒｅ_４、ｎｎ８及びｎｎ９の１つについて規定される部分は
各々、Ｒｅ_１、Ｒｅ_２、Ｒｅ_３、Ｒｅ_４、ｎｎ８及びｎｎ９の他について規定される部分
のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｖ１：

（式中、Ｒｅ_３は上記の式ＴＬ−Ｖにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬
学的に許容可能な塩である。

Ｒｅ_３は上の式ＴＬ−Ｖに記載の部分から選択することができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩ：

（式中、
Ｒｆ_１はＣ（Ｏ）ＮＲｆ_２Ｌ、ＯＬ、ＮＲｆ_２Ｌ又はＬであり、
Ｒｆ_２は独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、Ｒｆ_１はＣ（Ｏ）ＮＲｆ_２Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒｆ_２はＨである。他の実施形態では、Ｒｆ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｆ_１はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｆ_１はＮＲｅ_４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｆ_２は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒｆ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｆ_２はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｆ_１はＬである。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩＩ：

（式中、
Ｔ_７はＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｒｇ_１はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５、又はＲｇ_６で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｎｎ１０は０、１、２又は３であり、
ｎｎ１１は０、１、２又は３であり、
Ｒｇ_２は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで
あり、
Ｒｇ_３はＣ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、ＯＬ、ＮＲｇ_４Ｌ、Ｌ、Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−Ｃ（Ｏ）
ＮＲｇ_４Ｌ又はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌであり、
Ｒｇ_４はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒｇ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒｇ_６はＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで任意に置換さ
れたフェニルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、Ｔ_７はＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１は（ＣＨ_２）−Ｒｇ_６、（ＣＨ_２）_２−Ｒｇ_６、（Ｃ
ＨＲｇ_６）−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３−Ｒｇ_６、（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３、又はＣＨ
_２−（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_３である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１は（ＣＨ_２）−Ｒ
ｇ_６である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_５は直鎖Ｃ_１〜Ｃ_６又は分岐Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、又はヘキシル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_６は非置換フェニルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、
又はプロポキシ）、ＣＮ、及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）から独立して選
択される１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１０は３である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１１は３である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。更なる実施形態では、少なくとも
１つのＲｇ_２はメチルである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、少なくとも１つの
Ｒｇ_２はメトキシである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ_２はＣＮである。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ_２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又
はＢｒ）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＣ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更なる実施形態では、
Ｒｇ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＯＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＮＲｇ_４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ_４は
Ｈである。他の実施形態では、Ｒｇ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、又はｉ−プロピル）である。他の実施形態では、Ｒｇ_４はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＬである。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、Ｏ−（ＣＨ
_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、又はＯ−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更な
る実施形態では、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更なる実施形態
では、Ｒｇ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、
ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、又はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−
Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−
Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更なる
実施形態では、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更な
る実施形態では、Ｒｇ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（
例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

Ｔ_７、ｎｎ１０、ｎｎ１１、Ｒｇ_１、Ｒｇ_２、Ｒｇ_３、Ｒｇ_４、Ｒｇ_５及びＲｇ_６の１
つについて規定される部分は各々、Ｔ_７、ｎｎ１０、ｎｎ１１、Ｒｇ_１、Ｒｇ_２、Ｒｇ_３
、Ｒｇ_４、Ｒｇ_５及びＲｇ_６の他について規定される部分のいずれかと組み合わせること
ができる。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−ＶＩＩ１：

（式中、Ｔ_７、Ｒｇ_１、Ｒｇ_２、Ｒｇ_３、Ｒｇ_４、Ｒｇ_５及びＲｇ_６は各々上記の式ＴＬ
−ＶＩＩにおいて規定される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である
。

Ｔ_７、Ｒｇ_１、Ｒｇ_２、Ｒｇ_３、Ｒｇ_４、Ｒｇ_５及びＲｇ_６は各々上記の式ＴＬ−ＶＩ
Ｉにおいて記載される部分から選択することができる。Ｔ_７、Ｒｇ_１、Ｒｇ_２、Ｒｇ_３、
Ｒｇ_４、Ｒｇ_５及びＲｇ_６の１つについて規定される部分は各々、上記の式ＴＬ−ＶＩＩ
において記載されるようにＴ_７、Ｒｇ_１、Ｒｇ_２、Ｒｇ_３、Ｒｇ_４、Ｒｇ_５及びＲｇ_６の
他について規定される部分のいずれかと組み合わせることができる。

或る特定の実施形態では、Ｔ_７はＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１は（ＣＨ_２）−Ｒｇ_６、（ＣＨ_２）_２−Ｒｇ_６、（Ｃ
ＨＲｇ_６）−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_３−Ｒｇ_６、（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３、又はＣＨ
_２−（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_３である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１は（ＣＨ_２）−Ｒ
ｇ_６である。或る特定の実施形態では、Ｒｇ_１は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｇ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、
メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）である。更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方とも
メトキシである。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、Ｏ−（ＣＨ
_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、又はＯ−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更な
る実施形態では、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更なる実施形態
では、Ｒｇ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、
ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、又はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−
Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更なる実施形態では、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−
Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ、ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更なる
実施形態では、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。更な
る実施形態では、Ｒｇ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｇ_４はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（
例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２であり、Ｒｇ_１
はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５である。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２であり、Ｒｇ_１
はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５であり、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２であり、Ｒｇ_１
はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５であり、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌで
ある。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２であり、Ｒｇ_１
は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２であり、Ｒｇ_１
は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌ
である。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２であり、Ｒｇ_１
は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ
）ＮＲｇ_４Ｌである。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｒｇ_１はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５である。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｒｇ_１はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５であり、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｒｇ_１はＣ（Ｏ）Ｒｇ_５であり、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ
_４Ｌである。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｒｇ_１は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｒｇ_１は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒｇ_３はＯ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｇ_４Ｌである。

更なる実施形態では、Ｒｇ_２は両方ともメトキシであり、Ｔ_７はＣＨ_２ＣＨ_２であり、
Ｒｇ_１は（ＣＨＲｇ_６）−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒｇ_３はＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−
Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ_４Ｌである。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドが式ＴＬ−ＶＩＩＩ：

（式中、
Ｒｈ_１は各々独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｎｎ１２は０、１、２又は３であり、
Ｒｈ_２は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンで
あり、
Ｒｈ_３はＣ（Ｏ）Ｌ又はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１〜３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ_６Ｌであり、
Ｒｈ_６はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒｈ_４はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒｈ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｌはリンカーである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

或る特定の実施形態では、Ｒｈ_１はＨである。他の実施形態では、Ｒｈ_１はＣ_１〜Ｃ_３
アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は０である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は１である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は２である。

或る特定の実施形態では、ｎｎ１２は３である。

或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｈ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。或る特定の実施形態では、少なく
とも１つのＲｈ_２はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキ
シ）である。或る特定の実施形態では、少なくとも１つのＲｈ_２はＣＮである。或る特定
の実施形態では、少なくとも１つのＲｈ_２はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）で
ある。

或る特定の実施形態では、Ｒｈ_３はＣ（Ｏ）Ｌである。

或る特定の実施形態では、Ｒｈ_３はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ_６Ｌ、Ｃ（
Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ_６Ｌ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ_６
Ｌである。或る特定の実施形態では、Ｒｈ_３はＣ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈ
_６Ｌである。

或る特定の実施形態では、Ｒｈ_６はＨである。他の実施形態では、Ｒｈ_６はＣ_１〜Ｃ_３
アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。

或る特定の実施形態では、Ｒｈ_４はＨである。他の実施形態では、Ｒｈ_４はＣ_１〜Ｃ_３
アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はｉ−プロピル）である。或る特定の
実施形態では、Ｒｈ_４はメチルである。

或る特定の実施形態では、Ｒｈ_５は直鎖Ｃ_１〜Ｃ_６又は分岐Ｃ_３〜Ｃ_６アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、又はヘキシル）である。或る特定の実施形態では、Ｒｈ_５はｔ−ブチルである。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは以下の表Ｔ：

（式中、Ｒはリンカーである）中から選択される。

或る特定の実施形態では、ＴＬ又は標的はリンカーに適合し得る機能的位置を有する強
力かつ選択的なリガンドを呈する存在（既知の標的タンパク質結合部分）及び能力に基づ
いて選ばれる。一部の実施形態は、化合物の選択性又は標的ＩＤの尺度としてのプロテオ
ミクスに加えて分解によって利益を得る可能性がある、より選択性の低い標的に関する。
かかる場合としては、ａ）阻害によって標的化されることができない多数の機能性を有す
る標的；ｂ）それらの結合を変更することなく阻害剤に耐性を示す標的；ｃ）標的の機能
を変更しないリガンドを有する標的；及びｄ）不可逆的阻害によって利益を得るが、共有
結合性リガンドにより標的化され得る反応残基を欠いた標的が挙げられるが、これらに限
定されない。

或る特定の実施形態では、本願はタンパク質機能の阻害剤に対して多数の利点を有し、
ａ）或る特定の場合に耐性を克服し、ｂ）再合成を必要とするタンパク質を破壊すること
によって小分子が代謝された後であっても薬物効果の動態を延長し、ｃ）特定の触媒活性
又は結合事象ではなくタンパク質の全ての機能を一度に標的化し、ｄ）活性が小分子阻害
剤、アンタゴニスト又はアゴニストの影響を受ける可能性があるタンパク質ではなくリガ
ンドを呈し得る全てのタンパク質を含めることによって薬物標的の数を増やし、ｅ）小分
子が触媒的に作用する可能性のために阻害剤と比較して増大した効力を有することができ
るタンパク質分解の小分子誘導物質に関する。

本願の一部の実施形態は、３０％〜１００％の標的タンパク質の分解又は喪失に関する
。或る特定の実施形態は、５０％〜１００％の標的タンパク質の喪失に関する。他の実施
形態は、７５％〜９５％の標的タンパク質の喪失に関する。

本願の一部の実施形態は、表Ｉに示されるような以下の構造を有する二官能性化合物、
それらの合成及び使用方法に関する。

或る特定の実施形態では、本願の二官能性化合物（例えば、本明細書に記載される式の
いずれかの二官能性化合物、又は本明細書に記載される任意の二官能性化合物から選択さ
れる二官能性化合物）は、二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合した標的
指向性リガンドよりも疾患又は病態（例えば癌）の治療に有効である。或る特定の実施形
態では、本願の二官能性化合物（例えば、本明細書に記載される式のいずれかの二官能性
化合物、又は本明細書に記載される任意の二官能性化合物から選択される二官能性化合物
）は、二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合した標的指向性リガンドに耐
性を示す疾患又は病態（例えば癌）を治療することが可能である。

或る特定の実施形態では、（二官能性化合物中のリンカー及びデグロンに共有結合した
）標的指向性リガンドよりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を
示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は、標的指向性リガ
ンド、本明細書に記載されるリンカー及び式Ｄ０、Ｄ、Ｄ０’、Ｄ’、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３
、Ｄ’１、Ｄ’３、Ｄ０’Ｉ、Ｄ０’ＩＩ又はＤ０’ＩＩＩのデグロンを含む。更なる実
施形態では、二官能性化合物は標的指向性リガンド及び本明細書に記載されるリンカー及
び式Ｄ１のデグロンを含む。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄから選択される。更な
る実施形態では、デグロンは表Ｄ１から選択される。更なる実施形態では、デグロンは表
Ｄ２から選択される。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄ３中のもの及びその誘導体か
ら選択される。更なる実施形態では、デグロンは表Ｄ４中のもの及びその誘導体から選択
される。更なる実施形態では、デグロンは、

（式中、Ｒはリンカーである）である。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグ
ロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を
示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は標的指向性リガン
ド、本明細書に記載されるデグロン及び式Ｌ０〜Ｌ９のいずれかのリンカーを含む。更な
る実施形態では、リンカーは表Ｌから選択される。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグ
ロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を
示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は標的指向性リガン
ド、並びにＤＬ、ＤＬａ及びＤＬｂから選択されるデグロン−リンカーを含む。更なる実
施形態では、デグロン−リンカーはＤＬａ１、ＤＬａ２及びＤＬａ３から選択される。更
なる実施形態では、デグロン−リンカーはＤＬａ１Ａ又はＤＬａ２Ａである。更なる実施
形態では、デグロン−リンカーはＤＬ１〜ＤＬ７から選択される。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグ
ロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を
示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物はリンカー、並びに
本明細書に記載されるデグロン、並びにＨｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻
害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、細胞質シグナル伝
達タンパク質ＦＫＢＰ１２を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、及び芳香族炭化水素受容体（
ＡＨＲ）を標的化する化合物から選択される標的指向性リガンドを含む。更なる実施形態
では、標的指向性リガンドはキナーゼ、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、細胞質シ
グナル伝達タンパク質（例えばＦＫＢＰ１２）、核タンパク質、ヒストンデアセチラーゼ
、リシンメチルトランスフェラーゼ、血管形成を調節するタンパク質、免疫応答を調節す
るタンパク質、芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）、エストロゲン受容体、アンドロゲン受
容体、グルココルチコイド受容体、又は転写因子（例えばＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＡ
２、ＴＲＩＭ２４）に結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態
では、標的指向性リガンドはＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質又は細胞質シグナル伝
達タンパク質に結合することが可能な又は結合する化合物である。更なる実施形態では、
標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ〜ＴＬ−ＶＩＩのいずれか１つである。更なる実施形態
では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１、ＴＬ−Ｉ１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ、ＴＬ−Ｉ２、
ＴＬ−Ｉ２ａ〜ＴＬ−Ｉ２ｃ、ＴＬ−Ｉ３、ＴＬ−Ｉ３ａ〜ＴＬ−Ｉ３ｃ、ＴＬ−ＩＩ１
、ＴＬ−ＩＩ１ａ、ＴＬ−ＩＩＩ１〜ＴＬ−ＩＩＩ３、ＴＬ−ＩＶ１及びＴＬ−Ｖ１のい
ずれか１つである。更なる実施形態では、標的指向性リガンドは式ＴＬ−Ｉ１、ＴＬ−Ｉ
１ａ〜ＴＬ−Ｉ１ｄ、ＴＬ−Ｉ２、ＴＬ−Ｉ２ａ〜ＴＬ−Ｉ２ｃ、ＴＬ−Ｉ３及びＴＬ−
Ｉ３ａ〜ＴＬ−Ｉ３ｃのいずれか１つである。更なる実施形態では、標的指向性リガンド
はＴＬ１〜ＴＬ７のいずれか１つから選択される。更なる実施形態では、標的指向性リガ
ンドはＴＬ２である。或る特定の実施形態では、標的指向性リガンドは表Ｔから選択され
る。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグ
ロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を
示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物はｄＢＥＴ１〜ｄＢ
ＥＴ１６、ｄＧＲ１〜ｄＧＲ３及びｄＦＫＢＰ１〜ｄＦＫＢＰ９から選択される。更なる
実施形態では、二官能性化合物はｄＢＥＴ１〜ｄＢＥＴ１６から選択される。更なる実施
形態では、二官能性化合物はｄＢＥＴ６である。

或る特定の実施形態では、標的指向性リガンド（二官能性化合物中のリンカー及びデグ
ロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であるか、又はそれに耐性を
示す疾患若しくは病態を治療することが可能な本願の二官能性化合物は、細胞（例えば癌
細胞）の成長の阻害又は細胞（例えば癌細胞）の生存能力の減少の点で標的指向性リガン
ドよりも強力である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物は、細胞の成長を阻害す
る又は生存能力を減少させるための標的指向性リガンドのＩＣ_５０よりも低いＩＣ_５０で
細胞（例えば癌細胞）の成長を阻害するか、又は細胞（例えば癌細胞）の生存能力を減少
させる。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ_５０は標的指向性リガンドのＩ
Ｃ_５０の最大でも９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、
１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３
％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ_５０
は標的指向性リガンドのＩＣ_５０の最大でも５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、
８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．
２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ_５０は標的指
向性リガンドのＩＣ_５０の最大でも３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％、
２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。
或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ_５０は標的指向性リガンドのＩＣ_５０の
最大でも１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．８％、０．５％、０．４％
、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物の
ＩＣ_５０は標的指向性リガンドのＩＣ_５０の最大でも５％、４％、３％、２％、１％、０
．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特定の実施
形態では、二官能性化合物のＩＣ_５０は標的指向性リガンドのＩＣ_５０の最大でも２％、
１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る特
定の実施形態では、二官能性化合物のＩＣ_５０は標的指向性リガンドのＩＣ_５０の最大で
も１％、０．８％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％である。或る
特定の実施形態では、二官能性化合物は、細胞の成長を阻害する又は生存能力を減少させ
る標的指向性リガンドのＥ_ｍａｘよりも低いＥ_ｍａｘで細胞（例えば癌細胞）の成長を阻
害するか、又は細胞（例えば癌細胞）の生存能力を減少させる。或る特定の実施形態では
、二官能性化合物のＥ_ｍａｘは標的指向性リガンドのＥ_ｍａｘの最大でも９０％、８０％
、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％、４％、３％
、２％又は１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＥ_ｍａｘは標的指向
性リガンドのＥ_ｍａｘの最大でも５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、８％、５％
、４％、３％、２％又は１％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物のＥ_ｍａ
ｘは標的指向性リガンドのＥ_ｍａｘの最大でも９０％、８０％、７０％、６０％、５０％
、４０％、３０％、２０％又は１０％である。或る特定の実施形態では、二官能性化合物
のＥ_ｍａｘは標的指向性リガンドのＥ_ｍａｘの最大でも９０％、８０％、７０％、６０％
、５０％、４０％又は３０％である。

或る特定の実施形態では、本願の二官能性化合物は標的指向性リガンド（二官能性化合
物中のリンカー及びデグロンに共有結合する）よりも疾患若しくは病態の治療に有効であ
るか、又はそれに耐性を示す疾患若しくは病態を治療することが可能であり、該疾患又は
病態は癌（例えば、本明細書に記載される癌）である。更なる実施形態では、癌は膀胱癌
、脳癌、乳癌、結腸癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、星状
細胞腫、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、及び神経芽細胞腫から選択される。更
なる実施形態では、癌は乳癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、星状細胞腫、リンパ腫、黒色腫、及
び神経芽細胞腫から選択される。

上述の化合物の一部は１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって様々な異性
体、例えば立体異性体及び／又はジアステレオマーで存在し得る。このため、本発明の化
合物及びその医薬組成物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは幾何異性体
の形態であっても、又は立体異性体の混合物の形態であってもよい。或る特定の実施形態
では、本願の化合物はエナンチオピュアな（enantiopure）化合物である。或る特定の他
の実施形態では、立体異性体又はジアステレオマーの混合物が提供される。

さらに、本明細書に記載される或る特定の化合物は他に指定のない限り、１つ以上の二
重結合を有していてもよく、Ｚ異性体又はＥ異性体として存在し得る。本願は付加的に、
実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、また代替的には、様々な異性体の混
合物、例えば立体異性体のラセミ混合物として化合物を包含する。上述の化合物自体に加
えて、本願はこれらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及び１つ以上の本願の化合物
と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加剤とを含む組成物も包含する。

本開示は、本発明の化合物中に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図したもので
ある。同位体は同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例
として、限定されるものではないが、水素の同位体は三重水素及び重水素を含み、炭素の
同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。例えば、本明細書に開示される式のいずれかの或
る特定の可変部分（例えばＲ_２’、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５のいずれか）はＨ、すなわち水素
であり、水素又は重水素のいずれかであってもよい。

本願の化合物は異なる条件下での化合物の結晶化によって調製することができ、本願の
一部を形成する化合物の多形の１つ又は組合せとして存在し得る。例えば、異なる多形は
異なる溶媒又は異なる溶媒の混合物を再結晶化に用いること、異なる温度で結晶化を行う
こと、又は結晶化中に非常に急速な冷却から非常に緩徐な冷却に及ぶ様々な冷却様式を使
用することによって特定及び／又は調製することができる。多形は化合物を加熱又は融解
し、続いて徐々に又は急速に冷却することによっても得ることができる。多形の存在は固
体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折及び／又は他の
技法によって決定することができる。このため、本願は本発明の化合物、それらの誘導体
、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容
可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容可
能な組成物を包含する。

或る特定の実施形態では、本願の化合物は抗癌剤として有用であるため、腫瘍細胞死を
達成するか又は腫瘍細胞の成長を阻害することによる癌の治療に有用であり得る。或る特
定の例示的な実施形態では、開示される抗癌剤は癌及び他の増殖性障害の治療に有用であ
り、このような障害には乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発
性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、白血病（例えば、骨
髄（myeloid）、リンパ球性、骨髄球性（myelocytic）及びリンパ芽球性の白血病）、悪
性黒色腫、Ｔ細胞リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

本願の化合物の合成
本願の二官能性化合物を調製する例示的な合成スキームを下記に示す。

本願の一態様では、或る特定の化合物のデグロン−リンカー部分のコア構造を合成する
方法であって、
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート又はその類似体（例えばｎ＝
１〜２０）（１）又はその類似体（例えばｎ＝１〜２０）と塩化クロロアセチルとを好適
な条件下で反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カル
バメート又はその類似体（例えばｎ＝１〜２０）（２）を生成する工程と、
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カルバメート又はそ
の類似体（２）とジメチル３−ヒドロキシフタレートとを好適な条件下で反応させ、ジメ
チル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）
−２−オキソエトキシ）フタレート又はその類似体（３）を得る工程と、
ｃ）ジメチル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート又はその類似体（３）と強塩基、続いて３
−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩とを反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリ
ン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エチル）カルバメート又はその類似体（４）を生
成する工程と、
ｄ）化合物（４）を脱保護し、ジアミノエチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフル
オロアセテート又はその類似体（５）を得る工程と、
を含む、方法を提供する。

ジアミノブチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートは、Fischer et
al. Nature, 2014, 512, 49-53の手順に従って調製することができる。

本願の別の態様では、例示的な二官能性化合物を合成する方法であって、デグロン−リ
ンカー部分、例えば化合物（５）と標的リガンドＲ−化合物の酸誘導体（６）とを好適な
条件下で反応させ、二官能性化合物（７）を得ることを含む、方法を提供する。

当業者には、本教示及び当該技術分野で既知の教示に基づいて、本願の化合物のいずれ
かを調製することができることが認められる。

本願のまた別の態様では、或る特定の本願の化合物の調製に有用な中間体を作製する方
法が提供される。

本願の幾つかの態様では、デグロン−リンカー中間体は以下の工程に従って調製するこ
とができる：
ＤＬ５：

ＤＬ６：

ＤＬ７：

本願の他の態様では、二官能性化合物ｄＢＥＴ１〜ｄＢＥＴ６は以下のスキームに従い
、ブロモドメインを標的化する部分を使用して調製することができる：
ｄＢＥＴ１：

ｄＢＥＴ２：

ｄＢＥＴ３：

ｄＢＥＴ４：

ｄＢＥＴ５：

ｄＢＥＴ６：

本願の他の態様では、二官能性化合物ｄＧＲ１及びｄＧＲ２は以下のスキームに従い、
ＴＬ４標的部分（デキサメタゾン）を使用して調製することができる：
ｄＧＲ１：

ｄＧＲ２：

本開示の他の実施形態では、二官能性化合物ｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２は以下
のスキームに示されるようにＴＬ５標的部分（ＡＰ１４７９）を使用し、上記に例示され
る一般的方法に従って調製することができる：
ｄＦＫＢＰ−１：

ｄＦＫＢＰ−２：

アミノ酸−サリドマイドリンカーの合成スキーム

或る特定の実施形態では、上記の方法は溶液相中で行われる。或る特定の他の実施形態
では、上記の方法は固相上で行われる。或る特定の実施形態では、合成法はハイスループ
ット法又はコンビナトリアル化学に一般に用いられる技法に適している。

医薬組成物
したがって、本願の別の態様では、本明細書に記載される化合物のいずれか（又はその
プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩若しくは他の薬学的に許容可能な誘導体）を含み、
任意に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。或る特定の実施形態では
、これらの組成物は任意に１つ以上の付加的な治療剤を更に含む。代替的には、本願の化
合物は、それを必要とする患者に１つ以上の他の治療剤の投与と組み合わせて投与するこ
とができる。例えば、共同投与（conjoint administration）又は本願の化合物とともに
医薬組成物に加えるための付加的な治療剤は、例えば承認済みの化学療法剤であっても、
又は最終的に細胞過剰増殖と関連する任意の障害の治療についての認可が得られる、アメ
リカ食品医薬品局において認可を受けようとしている多数の作用物質のいずれか１つであ
ってもよい。或る特定の他の実施形態では、付加的な治療剤は本明細書でより詳細に論考
されるように抗癌剤である。

或る特定の本願の化合物が治療のための遊離形態で、又は適切な場合にはその薬学的に
許容可能な誘導体として存在し得ることも認識される。本願によると、薬学的に許容可能
な誘導体としては、本願の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、かかるエステルの
塩又は必要性を有する患者へ投与することで、本明細書に記載される別の形で若しくはそ
の代謝産物若しくは残基として直接若しくは間接的に化合物をもたらすことが可能なプロ
ドラッグ、若しくは他の付加物若しくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、堅実な医学的判
断の範囲内で過度の毒性、炎症、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織と接触
させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。ア
ミン、カルボン酸及び他のタイプの化合物の薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で既知
である。例えば、S. M. Berge, et al.は、J Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)
（引用することにより本明細書の一部をなす）において薬学的に許容可能な塩を詳細に記
載している。塩は本願の化合物の最終単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、又は下記に概
説されるように遊離塩基若しくは遊離酸官能基と好適な試薬とを反応させることによって
別個に調製することができる。例えば、遊離塩基官能基を好適な酸と反応させることがで
きる。さらに、本願の化合物が酸性部分を保有する場合、好適なその薬学的に許容可能な
塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、及びアルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等の金属塩を挙げることができる。薬学的
に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等
の無機酸によって、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若し
くはマロン酸等の有機酸によって、又はイオン交換等の当該技術分野で用いられる他の方
法を使用することにより生成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩とし
ては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン
酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グ
ルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキ
シ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、
ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なア
ルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム等の塩が挙げられる。更なる薬学的に許容可能な塩としては、適切
な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸
イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオン等の
対イオンを用いて生成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンのカ
チオンが挙げられる。

付加的に、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は
、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒト体内で容易に分解されて親化合物
を離れるもの又はその塩を含む。好適なエステル基としては、例えば各々のアルキル又は
アルケニル部分が有利には６つを超えない炭素原子を有する、薬学的に許容可能な脂肪族
カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジオール酸に
由来するものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プ
ロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートが挙げられる。

さらに、「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語は本明細書で使用される場合
、堅実な医学的判断の範囲内で過度の毒性、炎症、アレルギー応答等なしにヒト及び下等
動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合
い、それらの使用目的に効果的な本願の化合物のプロドラッグ、並びに可能な場合に本願
の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水
分解によってｉｎ ｖｉｖｏで急速に変換され、上記の式の親化合物をもたらす化合物を
指す。十分な論考がT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems,
Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible C
arriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987（どちらも引用することにより本明細書の一部をなす）に提示される。

上記のように、本願の医薬組成物は薬学的に許容可能な担体を付加的に含み、これには
本明細書で使用される場合、所望の特定の投薬形態に適した任意の全ての溶媒、希釈剤又
は他の液体ビヒクル、分散液又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防
腐剤、固体結合剤、滑沢剤等が含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixte
enth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、医薬組成
物の配合及びその調製のための既知の技法に使用される様々な担体を開示している。任意
の従来の担体媒体が、例えば任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、又は医薬組成
物の任意の他の構成成分（複数の場合もある）と別の形で有害に相互作用することで本願
の化合物と不適合である場合を除いて、その使用が本願の範囲内であると企図される。薬
学的に許容可能な担体として働くことができる物質の幾つかの例としては、限定されるも
のではないが、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及
びジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセ
ルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；トラガカント末；モルト；
ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油等
の油；紅花油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；プロピレングリコー
ル等のグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化
マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張
食塩水；リンガー液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリ
ウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の相溶性のある滑沢剤、並びに着色剤
、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香料剤及び着香剤、防腐剤及び抗酸化剤が挙げられ
、これらは配合者の判断に従って組成物中に存在していてもよい。

経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマ
ルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されな
い。活性化合物の他に、液体投薬形態は、例えば水、又はエチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロ
ピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂
肪酸エステル等の他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物等の当該技術分
野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経
口組成物には湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香料剤、並びに着香剤等の補助剤が
含まれていてもよい。

注射用調製物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は既知の技術に従い、好適な分散
剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して配合することができる。滅菌注射用調製物は非毒性
の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として
の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルションであってもよい。用いることができる許容可
能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び生理食塩液がある。加え
て、滅菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成モノ
グリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加え
て、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

注射用配合物は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は滅菌水若しく
は他の滅菌注射用媒体に使用前に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の
形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

薬物の効果を持続させるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせる
ことが望ましいことが多い。これは液体懸濁液、又は低水溶性の結晶性物質若しくは非晶
質物質の使用によって達成することができる。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度
によって決まり、ひいては結晶サイズ及び結晶形によって決まり得る。代替的には、非経
口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによ
って達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリ
マー中で薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物と
ポリマーとの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御す
ることができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ
（無水物）が挙げられる。デポー注射用配合物は、薬物を体組織に適合するリポソーム又
はマイクロエマルションに封入することによっても調製される。

直腸投与又は膣内投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、これは本願の化合物と、常
温で固体であるが、体温では液体となるため、直腸又は膣腔内で融解して活性化合物を放
出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形
剤又は担体とを混合することによって調製することができる。

経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられ
る。このような固体投薬形態では、活性化合物が、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二
カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤若しくは担体、及び
／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等
の充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロ
ール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデン
プン、アルギン酸、或る特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン
等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアル
コール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトク
レイ等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール固体、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、並びにそれらの
混合物と混合されている。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態には緩衝剤が含まれ
ていてもよい。

同様のタイプの固体組成物をラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコ
ール等の賦形剤を用いる軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤としても
用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固形投薬形態は、腸溶コ
ーティング及び医薬配合技術で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用
いて調製することができる。これらの固形投薬形態は乳白剤を任意に含有していてもよく
、活性成分（複数の場合もある）を腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に、任意に遅
延的に放出する組成物であってもよい。

使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられ
る。同様のタイプの固体組成物をラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリ
コール等の賦形剤を用いる軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として
も用いることができる。

活性化合物は上述の１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固形投薬形態は腸溶コーティング、放出制御コ
ーティング及び医薬配合技術で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用
いて調製することができる。かかる固形投薬形態では、活性化合物をスクロース、ラクト
ース及びデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混ぜることができる。かかる投薬
形態は通常の慣行と同様に不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネ
シウム及び微結晶性セルロース等の錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤を含んでいてもよい
。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態は緩衝剤を含んでいてもよい。これらの投薬
形態は乳白剤を任意に含有していてもよく、活性成分（複数の場合もある）を腸管の或る
特定の部分でのみ又は優先的に、任意に遅延的に放出する組成物であってもよい。使用す
ることができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

本願は本発明の化合物の薬学的に許容可能な局所配合物を包含する。「薬学的に許容可
能な局所配合物」という用語は本明細書で使用される場合、配合物を表皮に適用すること
による本願の化合物の皮内投与に薬学的に許容可能な任意の配合物を意味する。本願の或
る特定の実施形態では、局所配合物は担体系を含む。薬学的に効果的な担体としては、溶
媒（例えばアルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、硬膏
、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション及び緩衝液（例えば、低張食
塩水又は緩衝食塩水）又は医薬品を局所的に投与するための当該技術分野で既知の任意の
他の担体が挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で既知の担体のより完全
なリストは当該技術分野で標準的な参照テキスト、例えばRemington's Pharmaceutical S
ciencesの第１６版（１９８０年）及び第１７版（１９８５年）（どちらもMack Publishi
ng Company, Easton, Pa.により出版されている；その開示全体が引用することにより本
明細書の一部をなす）に提示される。或る特定の他の実施形態では、本願の局所配合物は
賦形剤を含み得る。当該技術分野で既知の任意の薬学的に許容可能な賦形剤を、本発明の
薬学的に許容可能な局所配合物を調製するために使用することができる。本願の局所配合
物に含まれ得る賦形剤の例としては、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、
可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤及び噴射剤、及び／又は本発明の化合物
と併用される更なる治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤として
は、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベン及びフェノールが挙げられるが、これ
らに限定されない。好適な抗酸化剤としては、アスコルビン酸及びそのエステル、重亜硫
酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェ
ロール、並びにＥＤＴＡ及びクエン酸のようなキレート剤が挙げられるが、これらに限定
されない。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール
、尿素、及びプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。本願での使
用に適した緩衝剤としては、クエン酸、塩酸及び乳酸バッファーが挙げられるが、これら
に限定されない。好適な可溶化剤としては、第四級アンモニウム塩化物、シクロデキスト
リン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートが挙げられるが、これらに限定
されない。本願の局所配合物に使用することができる好適な皮膚保護剤としては、ビタミ
ンＥオイル、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛が挙げら
れるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態では、本願の薬学的に許容可能な局所配合物は少なくとも本願の化
合物と浸透促進剤とを含む。局所配合物の選択は治療対象の病態、本発明の化合物及び存
在する他の賦形剤の物理化学的特徴、配合物中でのそれらの安定性、利用可能な製造装置
及び費用制約条件を含む幾つかの要因によって決まる。本明細書で使用される場合、「浸
透促進剤」という用語は薬理活性化合物を、好ましくは体内吸収を殆ど又は全く生じずに
角質層を介して表皮又は真皮へと輸送することが可能な作用物質を意味する。皮膚を介し
た浸透速度を高めるそれらの有効性に関して広範な化合物が評価されている。例えば、様
々な皮膚浸透促進剤の使用及び試験を調査しているPercutaneous Penetration Enhancers
, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995)
、及びBuyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancem
ent in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R.,
Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997)を参照された
い。或る特定の例示的な実施形態では、本願で用いられる浸透剤としては、トリグリセリ
ド（例えば、ダイズ油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラジェル）、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、
ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド
、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイ
ン酸グリセロール、及びモノオレイン酸プロピレングリコール）、及びＮ−メチルピロリ
ドンが挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態では、組成物は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、
粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤又はパッチの形態とすることができる。或る特定の例示的な
実施形態では、本願による組成物の配合物はクリームであり、これにはステアリン酸、パ
ルミチン酸、オレイン酸、パルミト−オレイン酸、セチルアルコール又はオレイルアルコ
ール等の飽和又は不飽和脂肪酸が含有されていてもよいが、ステアリン酸が特に好ましい
。本願のクリームは非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシ−４０−ステアレートも含
有し得る。或る特定の実施形態では、活性成分を滅菌条件下で薬学的に許容可能な担体及
び必要とされる任意の防腐剤又は必要に応じて緩衝剤と混ぜる。眼科用配合物、点耳剤及
び点眼剤も本願の範囲内であるとして企図される。付加的に、本願は身体に対する化合物
の制御送達をもたらすという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。かかる投
薬形態は化合物を適当な媒体中に溶解又は分注することによって作製される。上記で論考
されるように、皮膚を介した化合物の流動を増大するために浸透促進剤を使用してもよい
。その速度は速度制御膜を設けるか、又は化合物をポリマーマトリクス若しくはゲル中に
分散させることによって制御することができる。

本願の化合物及び医薬組成物を配合し、併用療法に用いることができる、すなわち化合
物及び医薬組成物を１つ以上の他の所望の治療法又は医療処置と同時に、その前に又はそ
の後に配合するか又は投与することができることも認識される。併用レジメンに用いるた
めの療法（治療法又は処置）の特定の組合せは、所望の治療法及び／又は処置の適合性及
び達成すべき所望の治療効果を考慮に入れる。用いられる療法が同じ障害に対する所望の
効果を達成するものであってもよく（例えば、本発明の化合物は別の免疫調節剤若しくは
抗癌剤と同時に投与することができる）、又はそれらが異なる効果（例えば、任意の有害
作用の制御）を達成するものであってもよいことも認識される。

例えば、本願の化合物と併用することができる他の療法又は抗癌剤としては、数例挙げ
ると外科手術、放射線療法、内分泌療法、生体応答調節剤（数例挙げると、インターフェ
ロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法及び寒冷療法、任意
の有害作用を減弱する作用物質（例えば、制吐剤）、並びにアルキル化薬（メクロレタミ
ン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗
薬（メトトレキサート）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、
５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）が挙げられるが、これらに限定され
ない他の認可済み化学療法薬、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビ
ン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）
、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カ
ルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アス
パラギナーゼ）、並びにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメ
ゲストロール）が挙げられる。最新の癌療法のより包括的な論考については、The Merck
Manual, Seventeenth Ed. 1999（その内容全体が引用することにより本明細書の一部をな
す）を参照されたい。国立癌研究所（ＣＮＩ）のウェブサイト（www.nci.nih.gov）、及
びＦＤＡの承認済みの抗腫瘍薬（oncology drugs）のリストについてはアメリカ食品医薬
品局（ＦＤＡ）のウェブサイト（www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe）も参照され
たい。

或る特定の実施形態では、本願の医薬組成物は１つ以上の付加的な治療活性成分（例え
ば、化学療法薬及び／又は苦痛緩和剤）を更に含む。本願の目的上、「苦痛緩和剤」とい
う用語は疾患の症状及び／又は治療計画の副作用の緩和に重点を置くが、治癒的でない治
療を指す。例えば、苦痛緩和治療は鎮痛剤、制嘔吐剤及び吐き気止め薬（anti-sickness
drugs）を包含する。加えて、化学療法、放射線療法及び外科手術は全て姑息的に（palli
atively）（すなわち治癒することなく症状を低減するために、例えば腫瘍を縮小し、苦
痛（pressure）、出血、疼痛及び癌の他の症状を低減するために）用いることができる。

付加的に、本願は本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及びこれらの化合物、
その医薬組成物又は１つ以上の付加的な治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを使用し
て被験体を治療する方法を提供する。

或る特定の本願の化合物が治療のための遊離形態で、又は適切な場合にはその薬学的に
許容可能な誘導体として存在し得ることも認識される。本願によると、薬学的に許容可能
な誘導体としては、本願の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、かかるエステルの
塩、又は必要性を有する患者へ投与することで、本明細書に記載される別の形で若しくは
その代謝産物若しくは残基として直接若しくは間接的に化合物をもたらすことが可能なプ
ロドラッグ、若しくは他の付加物若しくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない
。

治療方法
概して、本願の化合物を使用する方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の本願
の化合物を投与することを含む。本願の化合物は概して標的タンパク質分解の誘導物質で
ある。

或る特定の実施形態では、本願の化合物は増殖性疾患（例えば癌、良性新生物、炎症性
疾患及び自己免疫疾患）の治療に有用である。或る特定の実施形態では、本願の治療方法
に従って、本明細書に記載されるように上記細胞と本発明の化合物又は組成物とを接触さ
せることによって対象の細胞タンパク質、例えば病原性及び発癌性タンパク質のレベルを
調節するか、又はそれらの成長を阻害する。他の実施形態では、化合物は癌の治療に有用
である。或る特定の実施形態では、増殖性疾患（例えば癌、良性新生物、炎症性疾患及び
自己免疫疾患）は、本明細書に記載されるように標的指向性リガンド治療に耐性を示す。

「標的指向性リガンドに耐性を示す」、「標的指向性リガンドに対する耐性」又は「標
的指向性リガンド耐性」は本明細書で使用される場合、疾患又は病態を標的指向性リガン
ドによって治療することができないことを意味する。例えば、標的指向性リガンドは疾患
若しくは病態の悪化を防ぐ、又は疾患若しくは病態の１つ以上の症状を軽減若しくは低減
する、又は疾患若しくは病態を患う患者の生活の質を改善することができない。例えば、
標的指向性リガンドは標的細胞（例えば癌細胞）の成長若しくは増殖を低減若しくは阻害
する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の死を誘導することができない。例えば、標的指向
性リガンドは標的細胞（例えば癌細胞）における標的タンパク質の分解を誘導することが
できない。別の例では、標的指向性リガンドは高濃度（例えば、非耐性疾患又は病態にお
いて標的指向性リガンドが必要とされる濃度よりも高い（例えば少なくとも２倍、３倍、
４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、１
５０倍、２００倍又は５００倍高い）濃度）でしか、疾患若しくは病態の悪化を防ぐ、又
は疾患若しくは病態の１つ以上の症状を軽減若しくは低減する、又は疾患若しくは病態を
患う患者の生活の質を改善する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の成長若しくは増殖を低
減若しくは阻害する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の死を誘導する、又は標的細胞（例
えば癌細胞）における標的タンパク質の分解を誘導することができない。別の例では、標
的指向性リガンドは高濃度（例えば、本願の二官能性化合物よりも高い（例えば少なくと
も２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍
、１００倍、１５０倍、２００倍又は５００倍高い）濃度）でしか、疾患若しくは病態の
悪化を防ぐ、又は疾患若しくは病態の１つ以上の症状を軽減若しくは低減する、又は疾患
若しくは病態を患う患者の生活の質を改善する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の成長若
しくは増殖を低減若しくは阻害する、又は標的細胞（例えば癌細胞）の死を誘導する、又
は標的細胞（例えば癌細胞）における標的タンパク質の分解を誘導することができない。

このため、本願の別の態様では、本明細書に記載されるような治療有効量の本発明の化
合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、癌を治療する方法が提供される
。或る特定の実施形態では、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬
組成物を、それを必要とする被験体に所望の結果を達成するために必要とされるような量
及び時間で投与することを含む、癌を治療する方法が提供される。好ましくは、本願の化
合物は経口投与又は静脈内投与される。本願の或る特定の実施形態では、本発明の化合物
又は医薬組成物の「治療有効量」は、腫瘍細胞を死滅させるか又はその成長を阻害するの
に効果的な量である。本願の方法による化合物及び組成物は、腫瘍細胞を死滅させるか又
はその成長を阻害するのに効果的な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することが
できる。このため、「腫瘍細胞を死滅させるか又はその成長を阻害するのに効果的な量」
という表現は本明細書で使用される場合、腫瘍細胞を死滅させるか又はその成長を阻害す
るのに十分な作用物質の量を指す。必要とされる正確な量は被験体の種、年齢及び全身状
態、感染の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法等に応じて被験体によって異なる。本願
の或る特定の実施形態では、本発明の化合物又は医薬組成物の「治療有効量」は標的タン
パク質のレベルを低減するのに効果的な量である。本願の或る特定の実施形態では、化合
物又は医薬組成物の「治療有効量」は、皮膚細胞を死滅させるか又はその成長を阻害する
のに効果的な量である。

或る特定の実施形態では、本方法は治療有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な誘
導体を、それを必要とする被験体（ヒト又は動物を含むが、これらに限定されない）に投
与することを含む。或る特定の実施形態では、二官能性化合物は、癌（神経膠芽腫、網膜
芽細胞腫、乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血病、リンパ腫、肺癌（小細胞肺癌が挙
げられるが、これに限定されない）、黒色腫及び／又は皮膚癌、多発性骨髄腫、非ホジキ
ンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌及び胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎臓癌、精巣癌、胃
癌、脳癌、肝臓癌、又は食道癌が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用で
ある。

或る特定の実施形態では、本発明の抗癌剤は、乳癌、子宮頸癌、結腸及び直腸癌、白血
病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、並
びに胃癌が挙げられるが、これらに限定されない癌及び他の増殖性障害の治療に有用であ
る。或る特定の実施形態では、本発明の抗癌剤は固形腫瘍に対して活性がある。

或る特定の実施形態では、本発明の化合物は血管形成術及びステント留置術等の外傷を
受ける血管の再狭窄の予防にも用いられる。例えば、本願の化合物がチューブ、シャント
、カテーテル、人工移植物、ピン等の埋め込み医療機器、ペースメーカー等の電気インプ
ラント、及び特にバルーン拡張ステントを含む動脈ステント又は静脈ステントのコーティ
ングとして有用であることが企図される。或る特定の実施形態では、本発明の化合物を埋
め込み型医療機器に結合させても、又は代替的には埋め込み型機器の表面に受動的に吸着
させてもよい。或る特定の他の実施形態では、本発明の化合物は手術用若しくは医療用の
機器若しくはインプラント、例えばステント、縫合糸、留置カテーテル、プロテーゼ等内
に含有されるか、又はそれによる放出に適合するように配合することができる。例えば、
抗増殖活性及び抗炎症活性を有する薬物がステントコーティングとして評価されており、
再狭窄の予防における見込みが示されている（例えば、Presbitero P. et al., "Drug el
uting stents do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):43
1-442、Ruygrok P. N. et al., "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern. Med
. J., 2003, 33(3):103-109、及びMarx S. O. et al., "Bench to bedside: the develop
ment of rapamycin and its application to stent restenosis", Circulation, 2001, 1
04(8):852-855（これらの参照文献は各々その全体が引用することにより本明細書の一部
をなす）を参照されたい）。したがって、任意の特定の理論に束縛されることを望むもの
ではないが、本出願人は抗増殖効果を有する本発明の化合物をステントコーティングとし
て及び／又はステント薬物送達機器、とりわけ再狭窄の予防又は再狭窄率の低減のために
使用することができることを提案する。好適なコーティング及びコーティングされる埋め
込み型機器の一般的な作製は米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６
号及び同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは通例、ヒドロゲルポ
リマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ
乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物等の生体適合性ポリマー材料である。制御
放出特徴を組成物に付与するためにコーティングは任意にフルオロシリコーン、多糖類、
ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組合せの好適なトップコートによって更
に覆われていてもよい。再狭窄を予防するためのステントコーティング及び／又は局所的
ステント薬物送達に関した様々な組成物及び方法が当該技術分野で既知である（例えば、
米国特許第６，５１７，８８９号、同第６，２７３，９１３号、同第６，２５８，１２１
号、同第６，２５１，１３６号、同第６，２４８，１２７号、同第６，２３１，６００号
、同第６，２０３，５５１号、同第６，１５３，２５２号、同第６，０７１，３０５号、
同第５，８９１，５０７号、同第５，８３７，３１３号及び米国特許出願公開第２００１
／００２７３４０号（各々その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照
されたい）。例えば、ステントをポリマー−薬物溶液に浸漬するか、又はステントにかか
る溶液を吹き付けることによってステントをポリマー−薬物複合体でコーティングするこ
とができる。或る特定の実施形態では、埋め込み型機器に好適な材料は生体適合性及び非
毒性の材料を含み、ニッケル−チタン合金、スチール等の金属、又は生体適合性ポリマー
、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー等から選ぶ
ことができる。或る特定の実施形態では、本発明の化合物はバルーン血管形成術後に動脈
又は静脈に挿入されるステントにコーティングされる。

本願の化合物又はその薬学的に許容可能な組成物はプロテーゼ、人工弁、人工血管、ス
テント及びカテーテル等の埋め込み型医療機器のコーティングのための組成物に組み込む
こともできる。したがって、本願は別の態様では、上記に概説される本願の化合物、並び
に本明細書中のクラス及びサブクラス、並びに上記埋め込み型機器のコーティングに好適
な担体を含む埋め込み型機器のコーティングのための組成物を含む。更に別の態様では、
本願は上記に概説される本願の化合物、並びに本明細書中のクラス及びサブクラス、並び
に上記埋め込み型機器のコーティングに好適な担体を含む組成物でコーティングされる埋
め込み型機器を含む。

付加的に、本願は本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及びこれらの化合物、
その医薬組成物又は１つ以上の付加的な治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを用いて
被験体を治療する方法を提供する。

本願の別の態様は、患者において増殖障害と関連する疾患又は病態を治療する又はその
重症度を軽減する方法であって、上記患者に式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物を投
与する工程を含む、方法を提供する。

本願の方法による化合物及び組成物を、細胞過剰増殖と関連する癌及び／又は障害の治
療に効果的な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができることが認識され
る。例えば、本発明の化合物を癌の治療に用いる場合、「有効量」という表現は本明細書
で使用される場合、細胞増殖を阻害するのに十分な作用物質の量を指すか、又は癌の影響
を低減するのに十分な量を指す。必要とされる正確な量は被験体の種、年齢及び全身状態
、疾患の重症度、特定の抗癌剤、その投与方法等に応じて被験体によって異なる。

本願の化合物は投与の簡便性及び投与量の均一性のために投薬単位形態に配合するのが
好ましい。「投薬単位形態」という表現は本明細書で使用される場合、治療される患者に
適切な治療剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本願の化合物及び組成物の総
１日使用量が主治医によって堅実な医学的判断の範囲内で決定されることが理解される。
任意の特定の患者又は生物に対する特定の治療上効果的な用量レベルは、治療対象の障害
及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年
齢、体重、全身健康状態、性別及び食生活；投与時間、投与経路及び用いられる特定の化
合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用され
る薬物；並びに医学分野で既知の同様の要因を含む様々な要因によって決まる（例えば、
Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition
, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001（
その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）。

さらに、適切な薬学的に許容可能な担体と所望の投与量で配合した後、本願の医薬組成
物はヒト及び他の動物に例えば経口で、直腸内に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内
に、局所的に（粉末、軟膏、クリーム又は点滴剤として（as by））、口腔内に、口腔又
は鼻腔用スプレーとして、治療される感染の重症度に応じて投与することができる。或る
特定の実施形態では、本願の化合物は所望の治療効果を得るために１日当たり約０．００
１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ又は約０．
１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の投与量レベルで１日１回以上投与す
ることができる。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満又は５０ｍｇ／ｋｇ超（例えば５０ｍｇ／ｋ
ｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ）の投与量を被験体に投与することができることも認識される。或
る特定の実施形態では、化合物は経口で又は非経口的に投与される。

また、本願は、かかる治療を必要とする被験体に治療有効量の本願の化合物又はその薬
学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物を投与することに
よって、それを必要とする被験体における細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。細
胞増殖性障害は癌又は前癌状態であり得る。本願は、細胞増殖性障害の治療に有用な薬剤
の調製のための本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、
多形若しくは溶媒和物の使用を更に提供する。

本願は、かかる治療を必要とする被験体に治療有効量の本願の化合物又はその薬学的に
許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物を投与することによって
、それを必要とする被験体において細胞増殖性障害を防ぐ方法を提供する。細胞増殖性障
害は癌又は前癌状態であり得る。本願は、細胞増殖性障害の予防に有用な薬剤の調製のた
めの本願の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しく
は溶媒和物の使用も提供する。

本明細書で使用される場合、「それを必要とする被験体」は細胞増殖性障害を有する被
験体、又は全集団と比較して細胞増殖性障害を発症するリスクが増大している被験体であ
る。それを必要とする被験体は前癌状態を有し得る。それを必要とする被験体は癌を有す
るのが好ましい。「被験体」は哺乳動物を含む。哺乳動物は例えば任意の哺乳動物、例え
ばヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ
、ヒツジ又はブタであり得る。哺乳動物はヒトであるのが好ましい。

本明細書で使用される場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の無秩序若しくは
異常な成長又はその両方が、癌性であっても又は癌性でなくてもよい望ましくない病態又
は疾患の発症を引き起こし得る病態を指す。本願の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂
が脱調節されている様々な病態を包含する。細胞増殖性障害の例としては、新生物、良性
腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、上皮内腫瘍、被包（encapsulated）腫瘍、転移性腫瘍、液性
腫瘍、固形腫瘍、免疫腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、及び急速に
分裂する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。「急速に分裂する細胞」という用
語は本明細書で使用される場合、同じ組織内の隣接又は並列細胞間で予想又は観察される
速度を超える又は上回る速度で分裂する任意の細胞として規定される。細胞増殖性障害は
前癌又は前癌状態を含む。細胞増殖性障害は癌を含む。本明細書で提供される方法は癌を
治療するか又はその症状を軽減するのに用いられるのが好ましい。「癌」という用語は固
形腫瘍、並びに血液学的腫瘍及び／又は悪性血液疾患を含む。「前癌細胞」又は「前癌性
細胞」は前癌又は前癌状態である細胞増殖性障害を呈する細胞である。「癌細胞」又は「
癌性細胞」は癌である細胞増殖性障害を呈する細胞である。任意の再現可能な測定手段を
用いて癌細胞又は前癌性細胞を同定することができる。癌細胞又は前癌性細胞は、組織サ
ンプル（例えば生検サンプル）の組織学的分類又はグレーディングによって同定すること
ができる。癌細胞又は前癌性細胞は適切な分子マーカーを使用することで同定することが
できる。

非癌状態又は障害の例としては、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖性病
態；先端巨大症；リウマチ性脊椎炎；骨関節炎；痛風、他の関節炎病態；敗血症；敗血症
性ショック；内毒素ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼
吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；
潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性及び慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱（pyre
sis）；再狭窄；脳性マラリア；脳卒中及び虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；
ハンチントン病；パーキンソン病；急性及び慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性
結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；らい病；リーシュマニア症；ラ
イム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア性
、破裂性、又は脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；ケイ肺症；肺筋肉瘤
腫；骨粗鬆症等の骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；Ａ
ＩＤＳ、並びに帯状疱疹、Ｉ型又はＩＩ型単純ヘルペス、インフルエンザウイルス及びサ
イトメガロウイルス等の他のウイルス疾患；並びに真性糖尿病が挙げられるが、これらに
限定されない。

癌の例としては、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門
直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、
皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、尿膀胱癌、骨関節癌、
骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星
状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視経路及び視
床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸神経系癌、
神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球
性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リ
ンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚
細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、
胃の（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵
巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ
腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼の癌、膵島細胞腫瘍（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎臓
癌、腎臓の癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リン
パ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺
癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ
腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫
、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、口癌、舌の癌、多発
性内分泌腺腫症候群、菌状息肉腫、骨髄異形性症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性疾患、
慢性骨髄性白血病、急性骨髄白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神
経芽細胞腫、口の癌、口腔癌、口咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓
癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松
果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫
、胸膜胚芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉
腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮癌、子宮
肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉
腫、扁平上皮癌、胃（胃の）癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫
、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管及び他の泌尿器官の移行上皮癌、妊娠性絨
毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、並びにウィルム
ス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

「血液系の細胞増殖性障害」は血液系の細胞を侵す細胞増殖性障害である。血液系の細
胞増殖性障害としては、リンパ腫、白血病、骨髄系新生物（myeloid neoplasms）、肥満
細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、
リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄球性白血病、原発性骨髄化生及び本態性
血小板血症を挙げることができる。血液系の細胞増殖性障害には血液系の細胞の過形成、
異形成及び化生が含まれ得る。好ましくは、本願の組成物を本願の血液癌又は本願の血液
学的細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するために使用することができる
。本願の血液癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫
、小児リンパ腫、並びにリンパ球及び皮膚起源のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病
、有毛細胞白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病
、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び肥満細胞白血病を含む）、骨髄系新生物
及び肥満細胞新生物が含まれ得る。

「肺の細胞増殖性障害」は肺の細胞を侵す細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害
には、肺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。肺の細胞増殖性
障害には、肺癌、肺の前癌又は前癌状態、肺の良性成長又は病変、及び肺の悪性成長又は
病変、並びに肺以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。好ましくは、本願
の組成物を肺癌又は肺の細胞増殖性障害を治療するために使用することができる。肺癌に
は全ての形態の肺の癌が含まれ得る。肺癌には、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノ
イド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍が含まれ得る。肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＣＬ
Ｃ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺
扁平上皮癌、及び中皮腫が含まれ得る。肺癌には、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細
胞癌、紡錘細胞癌、及び大細胞神経内分泌癌が含まれ得る。肺癌には、組織学的かつ超微
細構造の異種性を備える肺新生物（例えば、混合細胞型）が含まれ得る。

肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ
得る。肺の細胞増殖性障害には肺癌、肺の前癌状態が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害に
は肺の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害としては、アスベスト
誘導過形成、扁平上皮化生及び良性反応性中皮化生を挙げることができる。肺の細胞増殖
性障害には、重層扁平上皮による円柱上皮の置換え及び粘膜異形成が含まれ得る。タバコ
の煙及びアスベスト等の吸入性の有害な環境作用物質に曝露された個体は、肺の細胞増殖
性障害を発症するリスクが増大している可能性がある。個体が肺の細胞増殖性障害を発症
する素因となり得る先行肺疾患としては、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リ
ウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉
芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎及びホジキン病が挙げられる。

「結腸の細胞増殖性障害」は結腸の細胞を侵す細胞増殖性障害である。結腸の細胞増殖
性障害は結腸癌であるのが好ましい。好ましくは、本願の組成物を結腸癌又は結腸の細胞
増殖性障害を治療するために使用することができる。結腸癌には全ての形態の結腸の癌が
含まれ得る。結腸癌には散発性結腸癌及び遺伝性結腸癌が含まれ得る。結腸癌には悪性結
腸新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍が含まれ得る
。結腸癌には腺癌、扁平上皮癌、及び腺扁平上皮癌が含まれ得る。結腸癌は遺伝性非ポリ
ポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガー
ス症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝症候
群に関連するものとすることができる。結腸癌は遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族
性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガース症候群、ターコット症候
群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝症候群により引き起こされるも
のとすることができる。

結腸の細胞増殖性障害には結腸細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含ま
れ得る。結腸の細胞増殖性障害としては、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリー
プ及び結腸の異時性病変を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害には腺腫が含まれ
得る。結腸の細胞増殖性障害は結腸の過形成、化生及び異形成によって特性化することが
できる。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症する素因となり得る先行結腸疾患には先行結
腸癌が含まれ得る。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症する素因となり得る現行疾患とし
ては、クローン病及び潰瘍性大腸炎を挙げることができる。結腸の細胞増殖性障害はｐ５
３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連し得る
。個体はｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ及びＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異
の存在のために結腸の細胞増殖性障害を発症するリスクが上昇している可能性がある。

「膵臓の細胞増殖性障害」は膵臓の細胞を侵す細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖
性障害には、膵臓細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。膵臓の
細胞増殖性障害には膵臓癌、膵臓の前癌又は前癌状態、膵臓の過形成及び膵臓の異形成、
膵臓の良性成長又は病変、及び膵臓の悪性成長又は病変、並びに膵臓以外の体内の組織及
び器官の転移性病変が含まれ得る。膵臓癌には全ての形態の膵臓の癌が含まれる。膵臓癌
には、管状腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液
性嚢腺癌、腺房癌、分類不能型大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭新生物、粘液性嚢胞腺
腫、乳頭嚢胞新生物、及び漿液性嚢胞腺腫が含まれ得る。膵臓癌には、組織学的かつ超微
細構造の異種性を備える膵臓新生物（例えば、混合細胞型）も含まれ得る。

「前立腺の細胞増殖性障害」は前立腺の細胞を侵す細胞増殖性障害である。前立腺の細
胞増殖性障害には、前立腺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る
。前立腺の細胞増殖性障害には前立腺癌、前立腺の前癌又は前癌状態、前立腺の良性成長
又は病変、及び前立腺の悪性成長又は病変、並びに前立腺以外の体内の組織及び器官の転
移性病変が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には前立腺の過形成、化生及び異形成が
含まれ得る。

「皮膚の細胞増殖性障害」は皮膚の細胞を侵す細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖
性障害は、皮膚細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。皮膚の細
胞増殖性障害には皮膚の前癌又は前癌状態、皮膚の良性成長又は病変、黒色腫、悪性黒色
腫、及び他の皮膚の悪性成長又は病変、並びに皮膚以外の体内の組織及び器官の転移性病
変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には皮膚の過形成、化生及び異形成が含まれ得る
。

「卵巣の細胞増殖性障害」は卵巣の細胞を侵す細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖
性障害には、卵巣の細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。卵巣
の細胞増殖性障害には卵巣の前癌又は前癌状態、卵巣の良性成長又は病変、卵巣癌、卵巣
の悪性成長又は病変、並びに卵巣以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。
皮膚の細胞増殖性障害には卵巣の細胞の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。

「乳房の細胞増殖性障害」は乳房の細胞を侵す細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖
性障害には、乳房細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が含まれ得る。乳房の
細胞増殖性障害には乳癌、乳房の前癌又は前癌状態、乳房の良性成長又は病変、及び乳房
の悪性成長又は病変、並びに乳房以外の体内の組織及び器官の転移性病変が含まれ得る。
乳房の細胞増殖性障害には乳房の過形成、化生及び異形成が含まれ得る。

治療対象の癌は対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類体系に従ってステージン
グすることができ、ここで腫瘍（Ｔ）ではＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ
１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ又はＴ４ｄのステージが割り当てられ
、所属リンパ節（Ｎ）ではＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ
３ｂ又はＮ３ｃのステージが割り当てられ、遠隔転移（Ｍ）ではＭＸ、Ｍ０又はＭ１のス
テージを割り当てることができる。治療対象の癌は、対癌米国合同委員会（ＡＪＣＣ）分
類に従ってステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージ
ＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣ又はステージＩＶとしてステージングすることができる。治
療対象の癌には、ＡＪＣＣ分類に従って悪性度ＧＸ（例えば、悪性度を判断することがで
きない）、悪性度１、悪性度２、悪性度３又は悪性度４として悪性度を割り当てることが
できる。治療対象の癌はｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍ
ｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１
ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ又はｐＮ３ｃというＡＪ
ＣＣの病理学的分類（ｐＮ）に従ってステージングすることができる。

治療対象の癌は直径が約２センチメートル以下であると決定された腫瘍を含み得る。治
療対象の癌は直径が約２センチメートル〜約５センチメートルであると決定された腫瘍を
含み得る。治療対象の癌は直径が約３センチメートル以上であると決定された腫瘍を含み
得る。治療対象の癌は直径が５センチメートル超であると決定された腫瘍を含み得る。治
療対象の癌は顕微鏡像によって高分化、中分化、低分化又は未分化として分類することが
できる。治療対象の癌は、顕微鏡像によって有糸分裂数（例えば細胞分裂の量）又は核多
形性（例えば細胞の変化）に関して分類することができる。治療対象の癌は、顕微鏡像に
よって壊死領域（例えば、瀕死又は変性細胞の領域）を伴うとして分類することができる
。治療対象の癌は異常な核型を有する、異常な染色体数を有する又は外観が異常な１つ以
上の染色体を有するとして分類することができる。治療対象の癌は異数体、３倍体、４倍
体であるとして又は倍数性変化を有するとして分類することができる。治療対象の癌は染
色体転座、又は染色体全体の欠失若しくは重複、又は染色体の一部の欠失、重複若しくは
増幅の領域を有するとして分類することができる。

治療対象の癌はＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー又はイメージサイトメト
リーによって評価することができる。治療対象の癌は細胞の１０％、２０％、３０％、４
０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％が細胞分裂の合成段階（例えば細胞分
裂のＳ期）にあるとしてタイピングすることができる。治療対象の癌は低Ｓ期画分又は高
Ｓ期画分を有するとしてタイピングすることができる。

本明細書で使用される場合、「正常細胞」は「細胞増殖性障害」の一部として分類する
ことができない細胞である。正常細胞には、望ましくない病態又は疾患の発症を引き起こ
す可能性がある無秩序若しくは異常な成長又はその両方が見られない。好ましくは、正常
細胞は通常は機能的な細胞周期チェックポイント制御機構を有する。

本明細書で使用される場合、「細胞を接触させる」は問題の化合物又は他の組成物を細
胞と直接、又は細胞内で所望の生物学的効果を誘導するのに十分なほど近く接触させる状
態を指す。

本明細書で使用される場合、「治療する（"treating" or "treat"）」は疾患、病態又
は障害と闘う目的での患者の管理及びケアを表し、疾患、病態若しくは障害の症状若しく
は合併症を軽減するか、又は疾患、病態若しくは障害を解消するための本願の化合物、又
はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しくは溶媒和物の投与を
含む。

本願の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形若しく
は溶媒和物は疾患、病態又は障害を予防するためにも使用することができる。本明細書で
使用される場合、「予防する（"preventing" or "prevent"）」は疾患、病態又は障害の
症状又は合併症の発現を低減又は解消することを表す。

本明細書で使用される場合、「軽減する」という用語は障害の兆候又は症状の重症度を
減少させるプロセスを表すことを意図する。重要なことには、兆候又は症状は解消されな
いまでも軽減することができる。好ましい実施形態では、本願の医薬組成物の投与は兆候
又は症状の解消をもたらすが、解消する必要はない。効果的な投与量は兆候又は症状の重
症度を減少させるように予想される。例えば、多数の位置の少なくとも１つにおいて癌の
重症度を減少させることで、多数の位置で生じ得る癌等の障害の兆候又は症状が軽減され
る。

本明細書に記載される化合物（例えば二官能性化合物）は作製後に、当業者に既知の様
々なアッセイを用いて特性化し、化合物が所望の生物活性を有するか否かを決定すること
ができる。例えば、分子を下記のアッセイを含むが、これに限定されない従来のアッセイ
によって特性化し（例えば、セレブロンが欠乏しているＭＶ４−１１細胞、ヒト細胞株Ｍ
Ｍ１Ｓ又はヒト細胞株ＭＭ１Ｓ等の対象の細胞を試験化合物で処理した後、ＢＲＤ２、Ｂ
ＲＤ３及びＢＲＤ４等の指定のタンパク質に対するイムノブロッティングを行うか、又は
対象の或る特定の細胞を試験化合物で処理した後、ｑＲＴ−ＰＣＲによってＢＲＤ４転写
レベルを測定する）、予測される活性、結合活性及び／又は結合特異性を有するか否かを
決定することができる。

当業者は本明細書で論考される既知の技法又は同等の技法の詳細な説明について一般参
照文書を参照することができる。これらの文書としては、Ausubel et al., Current Prot
ocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)、Sambrook et al., M
olecular Cloning, A Laboratory Manual (3^rdedition), Cold Spring Harbor Press, Co
ld Spring Harbor, New York (2000)、Coligan et al., Current Protocols in Immunolo
gy, John Wiley & Sons, N.Y.、Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, Joh
n Wiley & Sons, N.Y.、Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1
975)、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18^th
edition (1990)が挙げられる。これらの文書は、当然ながら本願の態様を行う又は用い
るためにも参照することができる。

定義
本願の或る特定の化合物及び特定の官能基の定義も下記により詳細に記載する。

化合物が本明細書に記載されるように、任意の数の置換基又は官能部分で置換されてい
てもよいことが認識される。概して、「任意に」という用語が前に付くか否かに関わらず
、「置換された」という用語及び本願の式中に含有される置換基は、指定した置換基のラ
ジカルによる所与の構造内の水素ラジカルの置換えを指す。任意の所与の構造内の２つ以
上の位置が指定した基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全
ての位置で同じであっても又は異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換
された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。
広範な態様では、許容可能な置換基には有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、
炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。本願の目的上、窒素等の
ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換
基及び／又は任意の許容可能な置換基を有し得る。

「リンカー」又は「リンカー基」（"Linker", "linker", "Linker group" or "linker
group"）という用語は本明細書で使用される場合、対象の化合物の一部を対象の別の化合
物に付着するために利用される化学的部分を指す。これらの本願の結合部分は、ユビキチ
ン化及び分解のためにユビキチンリガーゼに近接して標的タンパク質（タンパク質標的部
分が結合する）を提示するために、ユビキチンリガーゼ結合部分に好ましくはリンカーを
介して連結する。例示的なリンカーは本明細書に記載される。

「化合物」又は「化学化合物」という用語は本明細書で使用される場合、有機金属化合
物、有機化合物、金属、遷移金属複合体及び小分子を含み得る。或る特定の好ましい実施
形態では、ポリヌクレオチドが化合物の定義から除外される。他の好ましい実施形態では
、ポリヌクレオチド及びペプチドが化合物の定義から除外される。特に好ましい実施形態
では、化合物という用語は小分子（例えば、好ましくは非ペプチド性及び非オリゴマー性
）を指し、ペプチド、ポリヌクレオチド、遷移金属複合体、金属及び有機金属化合物が除
外される。

本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は研究室内で合成されるか、又は自
然界に見られる非ペプチド性、非オリゴマー性の有機化合物を指す。小分子は本明細書で
使用される場合、「天然産物様の」化合物を指していてもよいが、「小分子」という用語
は「天然産物様の」化合物に限定されない。むしろ、小分子は通例、幾つかの炭素−炭素
結合を含有し、２０００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を
有することを特徴とするが、この特性化は本願の目的を限定することを意図するものでは
ない。或る特定の他の好ましい実施形態では、合成小分子が利用される。

「独立して」という用語は、独立して適用される、適用によって独立して異なる原子又
は官能基等の可変部分を示すように本明細書で使用される。例えば、２つ以上の置換基又
は原子（炭素、又は酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）若しくは窒素（Ｎ）等のヘテロ原子）が生じ
る場合に、各々の置換基又は原子は別の置換基又は原子とは独立し、かかる置換基又は原
子も交換することができる。

化学の分野では、「誘導体」は同様の化合物から幾つかの化学的又は物理的プロセスに
よって誘導される化合物である。これは１つの原子が別の原子又は原子群に置き換えられ
る場合に、化合物が別の化合物から生じ得ることを意味するためにも使用される。「構造
類似体」という用語もこの意味で使用することができる。

「構造類似体」という用語又は「類似体」という用語は常に構造的類似性及び機能的類
似性を表すために使用されている。薬物まで拡張すると、この定義は既存の薬物分子の類
似体が元の化合物と構造的及び薬理学的類似性を有することを意味する。形式上、この定
義により薬物類似体の３つのカテゴリー：化学的及び薬理学的類似性を有する類似体（直
接類似体）；構造的類似性のみを有する類似体（構造類似体）；並びに同様の薬理学的特
性を有する化学的に異なる化合物（機能的類似体）が確立される。例えば、レナリドミド
及びポマリドミドはサリドマイド類似体に含まれ、同様に作用すると考えられる。

「Ｅ３ユビキチンリガーゼ」又は「ユビキチンリガーゼ」（ＵＬ）という用語は、本願
による二官能性化合物中の標的酵素（複数の場合もある）のユビキチンリガーゼ部分の結
合部位を表すために本明細書で使用される。Ｅ３ ＵＬは、Ｅ２ユビキチン結合酵素と組
み合わせて、プロテアソームによる分解のためのＥ３ユビキチンリガーゼ標的特異的タン
パク質基質である標的タンパク質上のリシンへのユビキチン付着を引き起こすタンパク質
である。このため、Ｅ３ユビキチンリガーゼは単独で又はＥ２ユビキチン結合酵素と複合
して、標的タンパク質へのユビキチンの転移に関与する。概して、ユビキチンリガーゼは
第２のユビキチンが第１のユビキチンに付着し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに
付着する等のようなポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化によりプロテアソー
ムによる分解のためにタンパク質が標識される。しかしながら、モノユビキチン化に制限
される幾つかのユビキチン化事象が存在し、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼ
によって基質分子に付加される。モノユビキチン化タンパク質はプロテアソームの分解に
標的化されないが、代わりに例えばユビキチンを結合することが可能なドメインを有する
他のタンパク質の結合によってそれらの細胞位置又は機能が変更され得る。問題を更に複
雑にしているのは、ユビキチン上の異なるリシンがＥ３によって標的化され、鎖を作製し
得ることである。最も一般的なリシンはユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これはプロ
テアソームによって認識されるポリユビキチンの作製に使用されるリシンである。

「タンパク質標的部分」又は「標的タンパク質リガンド」という用語は、標的タンパク
質又は対象の他のタンパク質若しくはポリペプチドに結合することが可能であり又は結合
し、ユビキチンリガーゼによるタンパク質又はポリペプチドの分解が生じ得るように該タ
ンパク質又はポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する小分子を記載
するために本明細書で使用される。タンパク質標的部分に結合することができ、ユビキチ
ンリガーゼによって作用又は分解される任意のタンパク質は、本願による標的タンパク質
である。概して、標的タンパク質としては、例えば構造タンパク質、受容体、酵素、細胞
表面タンパク質、細胞の統合機能に関するタンパク質を挙げることができ、これらのタン
パク質には、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（
同化作用及び異化作用）、酸化防止活性、タンパク質分解、生合成に関わるタンパク質；
キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性
、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達因
子活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞運
動、膜融合、細胞伝達、生物学的プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激に対する応答を
伴うタンパク質；行動タンパク質（behavioral proteins）；細胞接着タンパク質；細胞
死に関わるタンパク質；輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送活性、イオン輸送体活性、
チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、発
病、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化及び生合
成活性、翻訳調節因子活性を含む）に関わるタンパク質が含まれる。対象のタンパク質に
は、薬物療法の標的としてのヒト、家畜を含む他の動物、抗生物質及び他の抗微生物物質
用の標的の決定のための微生物、並びに植物、更にはウイルス他多数を含む真核生物及び
原核生物由来のタンパク質が含まれ得る。小分子標的タンパク質が結合する部分の非限定
的な例としては、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロ
モドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、及び芳香族炭化水素受容体（
ＡＨＲ）を標的化する化合物他多数が挙げられる。下記の組成物はこれらの小分子標的タ
ンパク質の幾つかのメンバーを例示するものである。

本明細書で使用される場合、「ＢＲＤ４」又は「Ｂｒｄ４」という用語は、ヒトにおい
てＢＲＤ４遺伝子によってコードされるタンパク質であるブロモドメイン含有タンパク質
４に関する。ＢＤＲ４はＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤＴとともにＢＥＴ（ブロモドメイ
ン及び余剰末端ドメイン（extra terminal domain））ファミリーのメンバーである。Ｂ
ＲＤ４は、そのＢＥＴファミリーメンバーと同様に、アセチル化リシン残基を認識する２
つのブロモドメインを含有する。Ｂｒｄ４発現の増大は、ｉｎ ｖｉｖｏでＲＮＡポリメ
ラーゼＩＩ（ＲＮＡＰＩＩ）ＣＴＤのＰ−ＴＥＦｂ依存性リン酸化及びプロモーターから
の転写の刺激の増大をもたらす。逆に、ｓｉＲＮＡによるＢｒｄ４発現の低減はＣＴＤリ
ン酸化及び転写を低減し、Ｂｒｄ４がＰ−ＴＥＦｂの陽性調節成分であることが明らかと
なった。クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイでは、プロモーターへのＰ−ＴＥＦｂ
の動員はＢｒｄ４に依存し、クロマチンアセチル化の増大によって増強された。総合する
と、Ｐ−ＴＥＦｂはＢｒｄ４及び阻害サブユニットと交互に相互作用し、細胞における機
能的平衡を維持する。

ＢＲＤ４は例示的な非酵素タンパク質標的である。ＢＲＤ４は動的転写活性化及び伸長
に関与する転写コアクチベーターである。ＢＲＤ４は、ツインアセチル−リシン結合モジ
ュール又はブロモドメインによるヒストンタンパク質及び転写因子（ＴＦ）上の側鎖アセ
チル化リシンの認識によって標的遺伝子に隣接したエンハンサー及びプロモーター領域に
結合する。近年、ＢＥＴブロモドメイン（ＪＱ１）の最初の直接作用型阻害剤が開発され
ており（P. Filippakopoulos et al., Nature 468, 1067-1073 (2010)）、これはＢＲＤ
４をクロマチンから外し、主要調節ＴＦからＲＮＡポリメラーゼＩＩへのシグナル伝達の
障害をもたらす（B. Chapuy et al., Cancer Cell 24, 777-790 (2013)、J. E. Delmore
et al., Cell 146, 904-917 (2011)、J. Loven et al., Cell 153, 320-334 (2013)）。
ＪＱ１によるＢＲＤ４ブロモドメインの分子認識は立体特異的であり、（＋）−ＪＱ１エ
ナンチオマー（ＪＱ１Ｓ；以下、ＪＱ１）のみが活性であり、（−）−ＪＱ１エナンチオ
マー（ＪＱ１Ｒ）は不活性である。ＭＭ及び急性骨髄白血病（ＡＭＬ）のネズミ及びヒト
モデルにおけるＲＮＡ干渉によるＢＲＤ４発現のサイレンシングは、ＭＹＣ癌遺伝子の急
速な転写下方調節及び強力な抗増殖性応答を誘発した（J. E. Delmore et al., Cell 146
, 904-917 (2011)、J. Zuber et al., Nature 478, 524-528 (2011)）。癌、炎症（E. Ni
codeme et al., Nature 468, 1119-1123 (2010)）及び心臓病（P. Anand et al., Cell 1
54, 569-582 (2013)、J. D. Brown et al., Mol. Cell 56, 219-231 (2014)）におけるこ
れら及び他の研究から、選択的分解のためにＢＲＤ４を標的化する望ましい機構的及び翻
訳目的が確立される。

本明細書で使用される場合、「ＦＫＢＰ」という用語は、プロリルイソメラーゼ活性を
有し、シクロフィリンと機能の点で関連するが、アミノ酸配列の点では関連しないタンパ
ク質のファミリーに関する（Siekierka et al. Nature 341 (6244): 755-7 (1989)）。Ｆ
ＫＢＰは酵母からヒトに及ぶ多くの真核生物で同定されており、プロリン残基を含有する
タンパク質のタンパク質フォールディングシャペロンとして機能する。シクロフィリンと
ともに、ＦＫＢＰはイムノフィリンファミリーに属する（Balbach et al. Mechanisms of
protein folding (2nd ed.). Oxford: Oxford University Press. pp. 212-237 (2000)
）。細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２はヒトにおいて免疫抑制分子タクロリム
ス（本来ＦＫ５０６と表される）に結合することで知られ、臓器移植後の患者及び自己免
疫障害を患う患者の治療に使用される（Wang et al. Science 265 (5172): 674-6 (1994)
）。タクロリムスは、関連治療であるシクロフィリンに結合する薬物シクロスポリンより
も臓器拒絶反応のエピソードを低減することが見出されている（Mayer et al. Transplan
tation 64(3): 436-43 (1997)）。ＦＫＢＰ−タクロリムス複合体及びシクロスポリン−
シクロフィリン複合体の両方が、カルシニューリンと呼ばれるホスファターゼを阻害する
ことにより、Ｔ−リンパ球形質導入経路におけるシグナル伝達を遮断する（Liu et al. C
ell 66(4): 807-15 (1991)）。この治療的役割はプロリルイソメラーゼ活性とは関連しな
い。ＡＰ１４９７（表１、ＴＬ５）は、ＦＫＢＰ１２によって認識されるように設計され
た合成ピペコリルα−ケトアミドである（Holt et al., J.Am. Chem. Soc.115, 9925 (19
93)）。

本明細書で使用される場合、「ＣＲＥＢＢＰ」という用語はＣＲＥＢ結合タンパク質に
関する。この遺伝子は普遍的に発現され、多くの異なる転写因子の転写同時活性化に関与
する。ｃＡＭＰ−応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）に結合する核タンパク質として初
めて単離され、この遺伝子は現在、クロマチンリモデリングを転写因子認識と連結するこ
とによって胚発生、成長制御及び恒常性において重要な役割を果たすことが知られている
。この遺伝子が関与する染色体転座は急性骨髄白血病と関連付けられている。

本明細書で使用される場合、「ＳＭＡＲＣＡ４」という用語は、ヒトにおいてＳＭＡＲ
ＣＡ４遺伝子によってコードされるタンパク質であるＡＴＰ依存性ヘリカーゼＳＭＡＲＣ
Ａ４としても知られる転写活性化因子ＢＲＧ１に関する。この遺伝子の突然変異はヒト肺
癌細胞株において初めて認められた。ＢＲＧ１が肺癌及び他の腫瘍型のレチノイン酸及び
グルココルチコイド誘導性細胞分化において役割を果たすことが実証されている。

本明細書で使用される場合、「核内受容体」という用語は、ステロイド及び甲状腺ホル
モン並びに或る特定の他の分子の感知に関与する細胞内に見られるタンパク質クラスに関
する。それに応じて、これらの受容体は特定の遺伝子の発現を調節するように他のタンパ
ク質とともに働き、それにより生物の発生、恒常性及び代謝を制御する。多数の遺伝子の
発現は核内受容体によって調節されるため、これらの受容体を活性化するリガンドは生物
に対して顕著な効果を有し得る。

以下の代表的な実施例は本願の説明を助けることを意図し、本願の範囲を限定すること
を意図するものでも、そう解釈すべきものでもない。実際に、本願の様々な変更及びその
多くの更なる実施形態が本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例及び
本明細書で引用される科学文献及び特許文献の参照を含む本文献の全内容から当業者に明
らかとなる。他に指定のない限り、本明細書で引用される参照文献の各々の全内容が、現
行の技術水準の説明を助けるために引用することにより本明細書の一部をなすことが更に
認められるものとする。以下の実施例は、その様々な実施形態及びその均等物において本
願の実施に適合し得る重要な付加的な情報、例示及び指針を含む。

本願のこれら及び他の態様は、本願の或る特定の実施形態を説明することを意図するが
、特許請求の範囲によって規定されるその範囲を限定することを意図するものではない以
下の実施例を考慮することで更に理解される。

合成法の概要
本明細書で引用される様々な参照文献は、対象となり得る本明細書に記載される本発明
の化合物と同様の化合物又は関連中間体の調製に関する有益な背景情報、並びにかかる化
合物の配合、使用及び投与に関する情報を与える。

さらに、実践者は様々な例示的な化合物及びその中間体に関して本文献中に提示される
具体的な指針及び例に導かれる。

本願によると、任意の利用可能な技法を用いて、本発明の化合物又はそれを含む組成物
を作製又は調製することができる。例えば、下記で詳細に論考されるもののような様々な
組み合わせ技法、平行合成及び／又は固相合成法を用いることができる。代替的又は付加
的には、本発明の化合物は当該技術分野で既知の様々な溶液相合成法を用いて調製するこ
とができる。

本願の出発物質、中間体及び化合物は濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含
む従来の技法を用いて単離及び精製することができる。これらは物理定数及びスペクトル
データを含む従来の方法を用いて特性化することができる。

ＩＭｉＤ誘導体及びデグロンの合成

基本手順Ｉ：ＩＭｉＤ縮合
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，
３−ジオン（Ｄ−１）
２０ｍＬ容のガラスバイアル内で、酢酸（１０．２ｍＬ、０．３Ｍ）中の３−ヒドロキ
シフタル酸無水物（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（９２７ｍ
ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、３．１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（５５２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を９０℃に一晩加熱した。黒色
の反応混合物を室温まで冷却し、水で２０ｍＬに希釈し、続いて氷上で３０分間冷却した
。得られるスラリーを５０ｍＬ容のファルコンチューブに移し、これを３５００ｒｐｍで
５分間遠心分離した。上清を捨て、黒色の固体をメタノールの入った２５０ｍＬ容のＲＢ
Ｆに移し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１））によって精製し、表題化合物を白色の固体（６１９ｍ
ｇ、７４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０７
（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１
２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．４３（
ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭ
Ｓ（ＥＳＩ）算出値２７５．０７、実測値２７５．２６。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−
ジオン（Ｄ−１０）
３−ニトロフタル酸無水物（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム
（４７３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、３．１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジ
オン塩酸塩（２８１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて基本手順Ｉに従い、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１））
による精製後に表題化合物を淡黄色の固体（２８０ｍｇ、５９％）として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．１０（ｍ
，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８４（
ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１
３Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０４．０６、実測値３０４．１
９。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン−１，３−
ジオン（Ｄ−２）
４−ニトロフタル酸無水物（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４７３
ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２８１ｍ
ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（３０：１））による精製後に表題化合物を白色
の固体（４０９ｍｇ、８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
_６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８
．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２
４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２、１３
．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ
，１Ｈ）；Ｃ_１３Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０４．０６、実
測値３０４．１９。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−
６）
無水フタル酸（１５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１８ｍｇ、３．２
４ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１８９ｍｇ、１．１５
ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１５：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（２３
５ｍｇ、８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．
１３（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．７６（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、
５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１３．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）
、２．６５〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ
_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２５９．０７、実測値２５９．２３。

２−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−
７）
無水フタル酸（９０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８５ｍｇ、１．８
８ｍｍｏｌ）及び３−アミノピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．６６
８ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１４：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（９
５ｍｇ、６４％）として得た。Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値
２４５．０６、実測値２４５．２６。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５
−カルボン酸（Ｄ−１３）
１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸
カリウム（３１７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン
塩酸塩（１８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１））による精製後に表
題化合物を白色の固体（１７８ｍｇ、５７％）として得た。Ｃ_１４Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋
Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０３．０６、実測値３０３．２４。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３
−ジオン（Ｄ−１４）
３−フルオロフタル酸無水物（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６
６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２１８
ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（５０：１））による精製後に表題化合物を白
色の固体（２８８ｍｇ、８６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．３、４．５Ｈｚ
，１Ｈ）、７．８２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１、１３．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６
５〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、Ｃ_１３Ｈ_１０ＦＮ_２Ｏ_４
［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７７．０６、実測値２７７．２５。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−
ジオン（Ｄ−１９）
３−メチルフタル酸無水物（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８
１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１６７
ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１５：１））による精製後に表題化合物を白
色の固体（１６８ｍｇ、６７％）として得た。Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ
（ＥＳＩ）算出値２７３．０９、実測値２７３．２４。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３
−ジオン（Ｄ−２４）
４−フルオロフタル酸無水物（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６
６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２１８
ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１５：１））による精製後に表題化合物を白
色の固体（２５４ｍｇ、７６％）として得た。Ｃ_１３Ｈ_１０ＦＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭ
Ｓ（ＥＳＩ）算出値２７７．０６、実測値２７７．２４。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−
４３）
無水フタル酸（６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５ｍｇ、０．９６
３ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５６ｍｇ、０．３４２
ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１））による精製後に表題化合物を白色の固体（４０ｍ
ｇ、４３％）として得た。Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２
５９．０７、実測値２５９．１８。

基本手順ＩＩ：芳香族ニトロ基の還元
４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−
ジオン（Ｄ−４）
ＴＨＦ：水（８：１）（５．７ｍＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（１７３ｍｇ、０．８５４
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２．８ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）
及びフッ化カリウム（６６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で撹拌した。
トリエチルシラン（３６５μＬ、３．４１ｍｍｏｌ、４当量）をゆっくりと添加し、得ら
れる黒色の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、
これを酢酸エチルで過剰に洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（７：１））によって精製して、表
題化合物を黄色の粉末（７２ｍｇ、４６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．０６〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５９〜６．４４（ｍ，１Ｈ）、５．０
４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．
６４〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９８（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４
［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７４．０８、実測値２７４．２３。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン−１，３−
ジオン（Ｄ−８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン−１，３
−ジオン（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７．４ｍｇ、０．０
３３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３８ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラ
ン（２１１μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、シリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９：１））による精製後に表題
化合物を黄色の固体（３３ｍｇ、３７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６
．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ
）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．
８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１３．９、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．４３（ｍ
，２Ｈ）、２．０３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ
（ＥＳＩ）算出値２７４．０８、実測値２７４．５９。

４−アミノ−２−（１−ベンジル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインド
リン−１，３−ジオン（Ｄ−１２）
２−（１−ベンジル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソイン
ドリン−１，３−ジオン（４８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．７
ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及び
トリエチルシラン（７８μＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、シリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）
による精製後に表題化合物を黄色の固体（７ｍｇ、１６％）として得た。Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ
_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６４．１３、実測値３６４．３４。

３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン（Ｄ−１７）
３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジ
ン−２，６−ジオン（２１ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．５ｍ
ｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び
トリエチルシラン（４２μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、分取
ＨＰＬＣによる精製後に表題化合物を白色の固体（７ｍｇ、３７％）として得た。Ｃ_１４
Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２８７．１１、実測値２８７．３０
。

３−（７−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
（Ｄ−４１）
３−（７−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン（１１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．９ｍｇ、０．００３８ｍ
ｍｏｌ）、フッ化カリウム（４．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（
２４μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩに従い、シリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題
化合物を黄色の固体（２ｍｇ、２１％）として得た。Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋
のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２６０．１０、実測値２６０．５２。

基本手順ＩＩＩ：アニリンのアシル化
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリ
ン−５−イル）アセトアミド（Ｄ−５）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＴＨＦ（１．８ｍＬ、０．１Ｍ）中の５−アミノ−２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍ
ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化アセチル（２６μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ、
２当量）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔ_２Ｏで洗
浄し、表題化合物を白色の固体（２７ｍｇ、４７％）として得て、これを更に精製するこ
となく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１１（ｓ，１
Ｈ）、１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７
．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（
ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０、１３．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．４６（ｍ，２Ｈ
）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５［
Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１６．０９、実測値３１６．２３。

Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリ
ン−４−イル）アセトアミド（Ｄ−３）
４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３
−ジオン（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２６μＬ、０．３６６ｍ
ｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、１７％）
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）
、９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ
＝８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１、１３．９、
５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１
４〜２．００（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値
３１６．０９、実測値３１６．２７。

２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
イソインドリン−５−イル）アセトアミド（Ｄ−３２）
５−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３
−ジオン（１０ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６μＬ、０．０７３２
ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（７．１ｍｇ、５５
％）として得た。Ｃ_１５Ｈ_１３ＣｌＮ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３５０
．０５、実測値３５０．２３。

２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイ
ンドリン−４−イル）アセトアミド（Ｄ−３４）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１２μＬ、０．１５４
ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１４．９ｍｇ、５
６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０２（ｓ，
１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、
７．６５〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）
、４．４５〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．８５（ｍ，
１Ｈ）、２．６８〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０９
〜１．９７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１５ＣｌＮ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出
値３３６．０７、実測値３３６．３１。

Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４
−イル）アクリルアミド（Ｄ−３５）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１３μＬ、０．１５４ｍ
ｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１８ｍｇ、７６％）
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１５．７７（ｓ，１Ｈ）
、１４．８１（ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１２
．３７〜１２．１８（ｍ，２Ｈ）、１１．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１０．２Ｈｚ，１
Ｈ）、１１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５７（ｄｄ，Ｊ＝
１０．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、
９．２４〜９．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２、１３．７、５．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１７．３、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．０
３（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．７２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋
のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１４．１１、実測値３１４．２４。

Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリ
ン−５−イル）アクリルアミド（Ｄ−３６）
５−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３
−ジオン（１０ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（６μＬ、０．０７
３２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（８．８ｍｇ、
７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１２（ｓ
，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９
（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６
．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、
１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（
ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６７
〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ
＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３２８．０９、実測値３２８．２３。

Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４
−イル）アセトアミド（Ｄ−３７）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１１μＬ、０．１５４ｍｍｏ
ｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１７ｍｇ、７１％）とし
て得た。Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３０２．１１、実測
値３０１．９９。

Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４
−イル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ−３８）
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオ
ン（２０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（１４μＬ、
０．１５４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＩＩに従い、表題化合物を白色の固体（１９ｍ
ｇ、７５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０１
（ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ，１
Ｈ）、７．６６〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，
１Ｈ）、４．５２〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３、１３．６
、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．２７（ｍ，１
Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９０〜
０．７５（ｍ，４Ｈ）；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３２
８．１３、実測値３２８．００。

基本手順ＩＶ：キナゾリノン縮合
３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジ
オン（Ｄ−９）
２０ｍＬ容のガラスバイアル内で、ピリジン（１．０ｕＬ、０．７Ｍ）中のアントラニ
ル酸（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（４２μＬ、０．７２９ｍｍｏ
ｌ、１当量）及びＰ（ＯＰｈ）_３（４７９μＬ、１．８２ｍｍｏｌ、２．５当量）を９０
℃に加熱した。４時間後に反応混合物を室温に冷却し、３−アミノピペリジン−２，６−
ジオン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物
を９０℃に１．５時間再加熱し、その後すぐに室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯ
Ａｃ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に取った。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化
合物を白色の固体（７９ｍｇ、４０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，
Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、７．１、１．１Ｈｚ
，１Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．７８（
ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１
４Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２７２．１０、実測値２７２．３
３。

３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピロリジン−２，５−ジ
オン（Ｄ−１１）
アントラニル酸（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸（８４μＬ、１．４６ｍｍｏ
ｌ）、Ｐ（ＯＰｈ）_３（９５９μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）及び３−アミノピロリジン−２
，５−ジオン塩酸塩（２６３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＩＶに従い、シ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（１５：１））
による精製後に表題化合物を白色の固体（２５ｍｇ、７％）として得た。Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ
_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２５８．０９、実測値２５８．２２。

３−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジ
ン−２，６−ジオン（Ｄ−６６）
６−フルオロアントラニル酸（１００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、酢酸（３７μＬ、
０．６４４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＰｈ）_３（４２４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及び３−アミ
ノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を用いて基本
手順ＩＶに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％
→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（７０ｍｇ、３８％）とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、７
．８４〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７
．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１、８．２、１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１
１．３、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）
、２．６１〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１４Ｈ_１３Ｆ
Ｎ_３Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値２９０．０９、実測値２９０．２７。

３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン
−２，６−ジオン（Ｄ−６７）
６−ニトロアントラニル酸（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、酢酸（３１μＬ、０
．５４９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＰｈ）_３（３６１μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及び３−アミノ
ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を用いて基本手
順ＩＶに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→
１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（２９ｍｇ、１７％）として
得た。Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１７．０９、実測値
３１７．５８。

基本手順Ｖ：アミドカップリング
Ｎ−ベンジル−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−５−カルボキサミド（Ｄ−１５）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＤＭＦ（３３１μＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸（
１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、
１当量）、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ、３当量）及びベンジルアミン（
４μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯ
Ｈで４ｍＬに希釈し、濾過した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の
固体（６ｍｇ、４６％）として得た。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ
）算出値３９２．１２、実測値３９２．３３。

基本手順ＶＩ：芳香族求核置換
４−（ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン−１，３−ジオン（Ｄ−１６）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＮＭＰ（３６２μＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１０
ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルアミン（４．４μＬ、０．０４０ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、２当量）を９０℃に
一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取った。有機
層をＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（３×１５ｍＬ
）で洗浄し、続いてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製
して、表題化合物を黄色の膜（５ｍｇ、３８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ
）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、
４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，
２Ｈ）、２．９３〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_２０Ｈ
_１８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６４．１３、実測値３６４．３１。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）イソイン
ドリン−１，３−ジオン（Ｄ−１８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１０μＬ、０．１
１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩ
に従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％の
ＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１１ｍｇ、３２％）として得た。Ｃ
_１６Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１６．１３、実測値３１６．
６５。

４−（ジエチルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン−１，３−ジオン（Ｄ−２１）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１１μＬ、０．１３０
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従
い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔ
ＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（２８ｍｇ、９７％）として得た。Ｃ_１７
Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３３０．１４、実測値３３０．６２
。

５−（ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン−１，３−ジオン（Ｄ−２５）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１３μＬ、０．１１９
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従
い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔ
ＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、１５％）として得た。Ｃ_２０Ｈ
_１８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６４．１３、実測値３６４．３４。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（イソプロピルアミノ）イソイン
ドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２６）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１１μＬ、０．１
３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩ
に従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％の
ＥｔＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、１７％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ
＝８．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、
４．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜
２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．１５（ｍ，６Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋
Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１６．１３、実測値３１６．３０。

５−（ジエチルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン−１，３−ジオン（Ｄ−２７）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１４μＬ、０．１３０
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従
い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％→１００％のＥｔ
ＯＡｃ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、３１％）として得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８
．７、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，４Ｈ）、２．８９〜２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、
１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（Ｅ
ＳＩ）算出値３３０．１４、実測値３３０．６９。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（フラン−２−イルメチル）ア
ミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−２８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、フルフリルアミン（１８μＬ、０．１９
９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに
従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→５％のＭ
ｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（８ｍｇ、１３％）として得た。Ｃ_１８Ｈ
_１６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３５４．１１、実測値３５４．２５。

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｄ−２９）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（３２ｍ
ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用いて基
本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０
％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（３１ｍｇ、４１％）とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５
０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．
９６〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ，２Ｈ
）、３．４１〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２
．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ
（ＥＳＩ）算出値４１７．１８、実測値４１７．５８。

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｄ−３０）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（３２ｍ
ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用いて基
本手順ＶＩに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０
％→１０％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（２２ｍｇ、２９％）とし
て得た。Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４１７．１８、実測
値４１７．３２。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（フラン−２−イルメチル）ア
ミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−３１）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（１９．５ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）、フルフリルアミン（７μＬ、０．
０７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｖ
Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→２．
５％のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１９ｍｇ、７６％）として得た
。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３５４．１１、実測値３５
４．２７。

３−（５−（ベンジルアミノ）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル
）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−３９）
反応混合物を９０℃の代わりに１７０℃に加熱したことを除いて、３−（５−フルオロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１３μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％のＭｅＯＨ）に
よる精製後に表題化合物を白色の固体（１５ｍｇ、３８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９
（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．１９（ｍ，５Ｈ
）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、
４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
２Ｈ）、３．０３〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．６０
（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０７（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の
ＭＳ（ＥＳＩ）算出値３７７．１６、実測値３７７．０２。

３−（５−（イソプロピルアミノ）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｄ−４０）
反応混合物を９０℃の代わりに１７０℃に加熱したことを除いて、３−（５−フルオロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１０μＬ、０．１１４ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、シ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％のＭｅＯＨ
）による精製後に表題化合物を白色の固体（５ｍｇ、１５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．
９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．
４、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．８０（ｍ，
３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝
２．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３［
Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３２９．１６、実測値３２９．９７。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−６８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、アミノエタノール（７μＬ、０．１１９
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従
い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→５％のＭｅ
ＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（６ｍｇ、１８％）として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝
８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜４．８５
（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ
）、３．０３〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．１９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１６
Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋３１８．１１、実測値３１８．２２のＭＳ（ＥＳＩ）算出値。

４−（シクロプロピルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソイ
ンドリン−１，３−ジオン（Ｄ４７）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（６μＬ、０．
０８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用いて基本手順Ｖ
Ｉに従い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→５％
のＭｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１６ｍｇ、７０％）として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．１、０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｂｓ，１Ｈ）、４．９５〜４．８５（
ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．
１９〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．６７〜０．５６（
ｍ，２Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１４．１１、
実測値３１４．５４。

４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４８）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、トリプタミン（１３ｍｇ、０．０８０
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従
い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％のＭ
ｅＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１０ｍｇ、３３％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１
Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．
２、７．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝
１２．４、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．８、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３
．１９〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．１４〜２．０４
（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４１７．１６
、実測値４１７．２６。

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−ヒドロキシフェネチル）
アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４９）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、チラミン（１１ｍｇ、０．０８０ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→５％のＭｅＯＨ
）による精製後に表題化合物を黄色の膜（１５ｍｇ、５４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８
．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．９５〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、
３．５２〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．７
２（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋
のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３９４．１４、実測値３９４．２５。

４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−５０）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，
３−ジオン（２０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（１５ｍｇ、０．０８０ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩに従い
、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％のＭｅ
ＯＨ）による精製後に表題化合物を黄色の膜（５ｍｇ、１９％）として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１
．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ
）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１
６〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値
３６８．１４、実測値３６８．４７。

基本手順ＶＩＩ：第一級アミンのアシル化
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｄ−２２）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＭｅＣＮ（２５０μＬ、０．３５Ｍ）中の４−（アミ
ノメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−
ジオン（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７
４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（８．７μ
Ｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成
物を濾過によって単離し、表題化合物を白色の固体（４．８ｍｇ、１５％）として得て、
これを更に精製することなく使用した。Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳ
Ｉ）算出値３５６．１２、実測値３５６．３２。

Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル）メチル）アセトアミド（Ｄ−２３）
４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン−１，３−ジオン（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１
７４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩ
Ｉに従い、表題化合物を白色の固体（４．５ｍｇ、１６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．３、１．１
Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８、１３．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ
）、２．６４〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ
，３Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３３０．１１、実
測値３３０．０５。

２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｄ−３３）
ジクロロメタン（２．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エ
チル）カルバメート（２０５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液をトリフル
オロ酢酸（０．２５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後すぐ
に揮発性物質を真空で除去した。表題化合物を黄色の固体（２２６ｍｇ、９５％超）とし
て得て、これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ
）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．１
０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
、３．５０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３
〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．１０（ｍ，
１Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１７．１２、実測
値３１７．５３。

基本手順ＶＩＩＩ：フェノールアルキル化
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（モルホリノメチル）ベ
ンジル）オキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−４５）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＤＭＦ（３６５μＬ、０．３Ｍ）中の２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（３
０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ
、１当量）を室温で撹拌した。ＤＭＦ（２００μＬ）中の４−（４−（ブロモメチル）ベ
ンジル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を
室温で４日間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取
り、有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１
０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２０ｍｇ、４０％）とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、７
．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ
）、７．５０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．３
５（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４〜３．
５１（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０、１４．１
、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｍ，４
Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（Ｅ
ＳＩ）算出値４６４．１８、実測値４６４．００。

４−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン−１，３−ジオン（Ｄ−４６）
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１
，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５ｍｇ、０．１０９ｍ
ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８μＬ、０１０９ｍｍｏｌ）を用いて基本手順ＶＩＩＩに従
い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％のＭ
ｅＯＨ）による精製後に表題化合物を白色の固体（８ｍｇ、２０％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，
Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜
７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３９（
ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｄｄ
，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９、１３．８、５
．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）
；Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３６５．１１、実測値３６
５．２１。

２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル）アミノ）エチル４−メチルベンゼン−スルホネート（Ｄ−４４）
４ｍＬ容のガラスバイアル内で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００μＬ）中の２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）イソインドリン
−１，３−ジオン（７ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ_３Ｎ（３μＬ、０
．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００μＬ）中の塩
化トシル（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で一
晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白
色の固体（４ｍｇ、４０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６
）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝
８．６、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９３（
ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、
５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５〜３．５２（ｍ
，２Ｈ）、２．９７〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２
７（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）；Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］
^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４７２．１２、実測値４７２．３９。

（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−５２）
ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１４７．０８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏ
ｌ、１当量）を（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸（１２
７．３２ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ピリジン（３．５８
４ｍｌ、０．２５Ｍ）を混合物に添加し、これを１１０℃で１７時間撹拌した。混合物を
メタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２
４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製し
て、白色の油（１１０．９ｍｇ、収率４２．６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２
Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２
．５７〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ
）。ＬＣＭＳ２８９（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ−５３）
４−ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１４８．９９ｍｇ、０．９０７ｍ
ｍｏｌ、１当量）を（Ｓ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩酸（
１２８．９７ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ピリジン（３．
６２８ｍｌ、０．２５Ｍ）を混合物に添加し、これを１１０℃で１７時間撹拌した。混合
物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO
、２４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精
製して、白色の油（１５０ｍｇ、収率５７．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．
５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１
．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ２８９（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３
−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｄ−５５）
ＴＦＡ（０．６３ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（２−（３−メ
チル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４
−イル）オキシ）アセテート（２５．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、
混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮
し、白色の粉末（２０．５ｍｇ、収率９３．９％）を得て、これを更に精製することなく
繰り越した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１〜７．７５（
ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ
，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、
３．６６〜３．５５（ｍ，３０Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．９０〜２．
８３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４３
（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．５、５．５、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６
９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ３４７（Ｍ＋Ｈ）。

（Ｒ）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３
−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（Ｄ−５４）
ＴＦＡ（１．７８ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２−（３−メ
チル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４
−イル）オキシ）アセテート（７１．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、
混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮
し、白色の粉末（４７．２ｍｇ、収率７６．６３％）を得て、これを更に精製することな
く繰り越した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７２（ｄｄｄ，
Ｊ＝８．５、７．３、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０
（ｄｄ，Ｊ＝８．６、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２
．８１〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ
）、０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ３４７（Ｍ＋Ｈ）。

４，７−ジクロロ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１
，３−ジオン（Ｄ−５１）
４，７−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４３４．６ｍｇ、２．００２ｍ
ｍｏｌ、１当量）を３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸（３６２．６ｍｇ、２．
２０３ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加した。次いで、酢酸カリウム（６０９．０７ｍｇ、
６．２０６ｍｍｏｌ、３．１当量）及び酢酸（６．６７ｍｌ、０．３Ｍ）を混合物に添加
し、これを９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＩ水で希釈し、５分
間遠心分離した。沈殿をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマ
トグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間
の勾配）によって精製して、白色の粉末（１６０．４ｍｇ、収率２４．５％）を得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ
，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ
＝１７．２、１３．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０
５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、５．４、２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ３２８（Ｍ＋Ｈ）。

例示的な化合物の合成
他に指定のない限り、出発物質は市販されているか、又は当該技術分野に適度に精通し
ている者によって研究室合成により容易に利用可能である。概説される本明細書のサブク
ラス及び種の化合物の合成の手順及び一般的な指針が下記に概説される。

実施例１：ｄＢＥＴ１の合成

（１）ＪＱ−酸の合成
ＪＱ１（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）をギ酸（１１ｍＬ、０．２Ｍ）に室温
で溶解し、７５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の固体（０．９９ｇ、定量
的収率）を得て、これを精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタ
ノール−ｄ_４）δ７．５０〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１
Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，
３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ４０１．３３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセ
テートを、既に公表されている手順（Fischer et al. Nature 2014, 512, 49）に従って
合成した。

（２）ｄＢＥＴ１の合成
ＪＱ−酸（１１．３ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−（４−アミノブチ
ル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１４．５ｍｇ、
０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．２８ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した
。次いで、ＤＩＰＥＡ（１４．７マイクロリットル、０．０８４３ｍｍｏｌ、３当量）及
びＨＡＴＵ（１０．７ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１９時
間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｄＢＥＴ１を黄色の固体
（１５．９０ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｄｄ
，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８
．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ
，２Ｈ）、２．８７〜２．６２（ｍ，７Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０
４（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，７Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃ
ｄ_３ｏｄ）δ１７４．４１、１７２．３３、１７１．２７、１７１．２５、１６９．８７
、１６８．２２、１６７．７６、１６６．７３、１６６．７０、１５６．２６、１３８．
４０、１３８．２３、１３７．４４、１３４．８３、１３３．９２、１３３．４０、１３
２．３０、１３２．２８、１３１．９７、１３１．５０、１２９．８７、１２１．８５、
１１９．３１、１１８．００、６９．５３、５４．９０、５０．５４、４０．０９、３９
．８３、３８．４０、３２．１２、２７．７４、２７．６５、２３．６１、１４．４２、
１２．９７、１１．５７。ＬＣＭＳ７８５．４４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２：ｄＢＥＴ４の合成

ＤＭＦ（０．４３８ｍＬ、０．０４３８ｍｍｏｌ、１．２当量）中のＮ−（４−アミノ
ブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
イソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶
液を、（Ｒ）−ＪＱ−酸（ＪＱ−酸に類似した方法で（Ｒ）−ＪＱ１から調製した）（１
４．６３ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１９．
１マイクロリットル、０．１０９５ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１５．３ｍｇ、０
．０４０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２４時間撹拌した後、ＭｅＯＨで
希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（２０
．６４ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メ
タノール−ｄ_４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．１１〜５．０６（ｍ，
１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３
．４７〜３．３１（ｍ，５Ｈ）、２．８３〜２．６５（ｍ，７Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ
）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．６０（ｍ
，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．４３、１７２．４０
、１７１．２９、１６９．９２、１６８．２４、１６７．８２、１６６．７１、１５６．
３１、１５３．１４、１３８．３８、１３８．２４、１３７．５４、１３４．８８、１３
３．８６、１３３．４４、１３２．２９、１３２．００、１３１．４９、１２９．８８、
１２２．４６、１２１．９０、１１９．３８、１１８．０２、６９．５９、５４．９６、
５０．５５、４０．０９、３９．８４、３８．４５、３２．１４、２７．７５、２７．６
５、２３．６２、１４．４１、１２．９６、１１．５６．ＭＳ７８５．４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３：ｄＢＥＴ３の合成

ＤＭＦ（０．４７５ｍＬ、０．０４７５ｍｍｏｌ、１．２当量）中のＮ−（２−アミノ
エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
イソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶
液を、ＪＱ−酸（１５．８６ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。
次いで、ＤＩＰＥＡ（２０．７マイクロリットル、０．１１８８ｍｍｏｌ、３当量）及び
ＨＡＴＵ（１６．５ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２４
時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体（２２．１４ｍｇ、０．０
２９２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ
７．８２〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、５．０４（ｄｄ，
Ｊ＝１１．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、２．７８〜２．５８
（ｍ，６Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１
．７０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）
δ１７４．３８、１７１．２６、１７１．１９、１７０．２６、１６８．８６、１６８．
２１、１６７．７６、１６６．７２、１５６．２７、１５３．１４、１３８．４４、１３
８．３６、１３８．１９、１３４．８７、１３３．７１、１３２．３１、１３１．５７、
１３１．５１、１２９．９０、１２９．８６、１２１．８１、１１９．３６、１１７．９
５、６９．４８、５４．８３、５０．５２、４０．０９、３９．７６、３８．３０、３２
．０９、２３．６３、１４．４０、１１．６１。ＬＣＭＳ７５７．４１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４：ｄＢＥＴ５の合成

ＤＭＦ（０．２４７ｍＬ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（６−アミノヘキ
シル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液
を、ＪＱ−酸（９．９ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰ
ＥＡ（１２.９マイクロリットル、０．０７４１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．
４ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２１時間撹拌した後、Ｍｅ
ＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の固体
（１３．５６ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８２〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．
３、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２
．４、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、５．
５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、６
．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７〜２．６７（ｍ，７Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ，３Ｈ）
、２．１４〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８
（ｓ，４Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．５１、１７１．３１、１７１．２６、１６９．８２、１６８．
２７、１６８．２６、１６７．７５、１５６．２６、１５０．４６、１３８．２０、１３
４．９２、１３３．９２、１３３．４７、１３２．３４、１３２．０１、１３１．５２、
１２９．８８、１２１．６９、１１９．３４、１１７．９５、１１１．４２、６９．３９
、５４．９７、５０．５６、４０．３９、４０．００、３８．４０、３２．１５、３０．
４６、３０．１６、２７．５８、２７．４８、２３．６４、１４．４１、１２．９６、１
１．５５。ＬＣＭＳ８１３．３８。

実施例５−１：ｄＢＥＴ６の合成

ＤＭＦ（０．１９１ｍＬ、０．０１９１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオク
チル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液
を、ＪＱ−酸（７．６６ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩ
ＰＥＡ（１０マイクロリットル、０．０５７４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．３
ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、ＭｅＯ
Ｈで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、クリーム色の
固体（８．５３ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｄｔ，
Ｊ＝１２．３、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．
８、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３
０〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９０〜２．６４（ｍ，７Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、
２．１３（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．８、５．２、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝４
．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝１７．
１Ｈｚ，８Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．５０、１７２
．３８、１７１．３０、１６９．８１、１６８．２８、１６７．７４、１６６．６４、１
５６．２５、１３８．３８、１３８．２０、１３７．５５、１３４．９２、１３３．８８
、１３３．４２、１３２．２７、１３２．０２、１３１．５０、１２９．８５、１２１．
６６、１１９．３０、１１７．９５、６９．３７、５５．０１、５０．５８、４０．５１
、４０．１２、３８．４４、３２．１８、３０．４６、３０．３３、３０．２７、３０．
２１、２７．９１、２７．８１、２３．６３、１４．４２、１２．９６、１１．５５。Ｌ
ＣＭＳ８４１．６４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５−２：ｄＢＥＴ６の合成
工程１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリ
ン−１，３−ジオンの合成
３−ヒドロキシフタル酸無水物（１．６４１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）及び３−アミ
ノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．６４６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）をピリジ
ン（４０ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解し、１１０℃に加熱した。１４時間後に混合物を室温
まで冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム
、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を黄褐色の固体
（２．４２４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０８（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、０．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，
Ｊ＝１７．３、１４．０、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．
０８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテートの合成
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１
，３−ジオン（１．５６８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（５７ｍＬ、０．
１Ｍ）に室温で溶解した。次いで、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．
５当量）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．８４３ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、
１当量）を添加した。２時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回、次いでブライ
ンで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カ
ラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン、２１分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（２．
０６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロ
ホルム−ｄ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、
４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９５
〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１
０．２、５．０、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ３８９．３３（
Ｍ＋Ｈ）。

工程３：２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテート（２．０６ｇ、５．３０ｍｍｏ
ｌ、１当量）を、ＴＦＡ（５３ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。４時間後に溶液をＤ
ＣＭで希釈し、減圧下で濃縮した。得られたクリーム色の固体（１．４８４ｇ、４．４７
ｍｍｏｌ、８４％）は十分に純粋であるとみなされ、更に精製することなく次の工程に続
行した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、７
．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９３〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．
５１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、５．４、３．１Ｈｚ，１Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ３３３．２５（Ｍ＋Ｈ）。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）
カルバメートの合成
Ｂｏｃ−１，８−ジアミノオクタン（２．１０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を
ＤＭＦ（８６ｍＬ）に溶解した。別のフラスコ内で、２−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（２
．６０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（７８ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＭ
Ｆ中のＢｏｃ−１，８−ジアミノオクタンの溶液、続いてＤＩＰＥＡ（４．０８ｍＬ、２
３．４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（２．９７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）を添
加した。混合物を室温で１９時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈した。有
機層を２００ｍＬの半飽和塩化ナトリウム、２００ｍＬの１０％クエン酸（水溶液）、２
００ｍＬの半飽和塩化ナトリウム、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）、２０
０ｍＬの水で順次、更に２００ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４０ｇカラ
ム、０％→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３５分間の勾配）による精製によって、所望の生成
物を白色の固体（３．５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、８１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．
３、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１
２．４、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２〜３．０
３（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３、
５．２、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，
Ｊ＝６７．６Ｈｚ，１９Ｈ）。ＬＣＭＳ５５９．４７（Ｍ＋Ｈ）。

工程５：Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフル
オロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）カルバ
メート（３．５３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（６３ｍＬ、０．１Ｍ）に溶
解し、５０℃に加熱した。１時間後に混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧
下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートし（triturated）、真空下で
乾燥させて、白色の固体（２．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３
３（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、２．９４〜２．８
５（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、
１．６０（ｄｑ，Ｊ＝２４．８、７．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ
４５９．４５（Ｍ＋Ｈ）。

工程６：ｄＢＥＴ６の合成

（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イ
ル）酢酸（０．８９４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−（８−アミノオクチル）
−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソイン
ドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１．２７７ｇ）を、
ＤＭＦ（２２．３ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．
６９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（０．８４８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）
を添加した。混合物を２３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和重炭酸
ナトリウム、水、更にブラインで３回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム下で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４０ｇカラム、
４％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３５分間の勾配）による精製によって、ｄＢＥＴ６を
クリーム色の固体（１．５７３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．
１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６、８．２、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４
．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、９
．０、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝
１９．８、１４．６、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．４４
（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｄｄｑ，Ｊ＝１５．３、７．７、４．８、３．８Ｈｚ，１Ｈ）
、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，８Ｈ）。^１
３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７４．４９、１７２．６５、１７１．３０
、１６９．８０、１６８．２８、１６７．７４、１６６．１８、１５７．０３、１５６．
２４、１５２．１８、１３８．１９、１３８．０８、１３７．９７、１３４．９２、１３
３．５２、１３３．２３、１３２．０２、１３１．９９、１３１．３３、１２９．７６、
１２１．６５、１１９．３０、１１７．９４、６９．３６、５５．２７、５０．５７、４
０．４９、４０．１３、３８．８４、３２．１９、３０．４９、３０．３４、３０．３１
、３０．２２、２７．９２、２７．８２、２３．６４、１４．４２、１２．９２、１１．
６０。ＬＣＭＳ８４１．４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６：ｄＢＥＴ９の合成

ＤＭＦ（０．３２１ｍＬ、０．０３２１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２
−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ
）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（１２．８７ｍｇ、
０．０３２１ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１６．８マイクロリッ
トル、０．０９６３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１２．２ｍｇ、０．０３２１ｍｍ
ｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２４時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮し
た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色の油（１６．１１ｍｇ、０．０１７６
ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．
４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３６（ｍ，５
Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．６７（ｍ，
３Ｈ）、３．６４〜３．５２（ｍ，１１Ｈ）、３．４８〜３．３２（ｍ，６Ｈ）、２．９
４〜２．６４（ｍ，７Ｈ）、２．５２〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ
，１Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．７３〜１．６７（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ９１８．４５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７：ｄＢＥＴ１７の合成

ＤＭＦ（０．２８１ｍＬ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチ
ル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を
、（Ｓ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イ
ル）酢酸（１１ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（
１４．７マイクロリットル、０．０８４３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１０．７ｍ
ｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０
％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、白色の固体（１４．１２ｍｇ、０
．０１８２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８２〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、
７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、５．１１〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７６（
ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．３２（
ｍ，４Ｈ）、３．３０〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．６１（ｍ，７Ｈ）、２．
４３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０〜１
．５９（ｍ，７Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．４２、１
７２．６５、１７１．２７、１６９．９２、１６８．２５、１６７．８０、１６５．８８
、１５６．３１、１４３．５５、１３８．２４、１３４．８８、１３３．９２、１３３．
５０、１３３．３９、１３１．７２、１３１．４６、１３０．５５、１２１．９３、１１
９．３９、１１９．２１、１１８．０２、１１５．１７、６９．５９、５５．５０、５０
．５５、４０．１０、３９．８３、３８．８６、３２．１１、２７．７８、２７．６７、
２３．６２、１４．４１、１２．９１、１１．６４。ＬＣＭＳ７７６．３９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８：ｄＢＥＴ１５の合成

Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート（１３．２９
ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＪＱ−酸（１０．３ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏ
ｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．２６ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１３．５マイクロリ
ットル、０．０７７５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（９．８ｍｇ、０．０２５８
ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌した。２４時間後に物質をＤＣＭで希
釈し、カラムクロマトグラフィー（ISCO、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、続いて分
取ＨＰＬＣによって精製して、薄黄色の固体（１１．４４ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ、
５７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．２９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、
７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、
５．１７〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．３
２（ｍ，６Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８、６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．
６７（ｍ，６Ｈ）、２．４９〜２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）
、１．６４（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４７（ｓ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（
１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．４８、１７１．１７、１６８．０５、１６８．０
３、１６７．９９、１６７．７０、１６６．６３、１４１．８１、１３８．４０、１３７
．４７、１３５．０９、１３４．７７、１３４．７４、１３３．９６、１３３．９４、１
３３．３８、１３２．２４、１３２．０５、１３１．４４、１２９．８５、１２４．５７
、１２３．１２、１２３．０９、５４．９８、５０．７８、４０．８８、４０．０８、３
８．３７、３２．１３、３０．４０、３０．２３、２７．３４、２７．２６、２３．５８
、１４．４０、１２．９６、１１．５４。ＬＣＭＳ７８３．４３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９：ｄＢＥＴ２の合成

（１）（Ｒ）−エチル４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキ
ソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベン
ゾエートの合成

（Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−７，８−ジヒド
ロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（４４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、エチル
４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（３５．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量
）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（６．９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（
１０．７ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）及び炭酸カリウム（８２．９ｍｇ
、０．６０ｍｍｏｌ、４当量）をｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、１００
℃に加熱した。２１時間後に混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ
で洗浄し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、１
８分間の勾配にわたって０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、
黄色の油（５２．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔｄ
，Ｊ＝６．２、２．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２
（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、
２．２０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ
，Ｊ＝１３．９、７．６、３．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．７８〜１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．
４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ
４５４．３２（Ｍ＋Ｈ）。

（２）（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５
，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸の
合成

（Ｒ）−エチル４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシベンゾエ
ート（７３．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（１１．７ｍｇ、０．
４８９ｍｍｏｌ、３当量）を、ＭｅＯＨ（０．８２ｍＬ）ＴＨＦ（１．６３ｍＬ）及び水
（０．８２ｍＬ）に溶解した。２０時間後に更に０．８２ｍＬの水を添加し、混合物を更
に２４時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、クリーム色の固体（５３ｍｇ、
０．１２５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４
）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ
，１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０、３．２Ｈｚ
，１Ｈ）、４．３６〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３
Ｈ）、２．１３〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜
１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１６８．６７、１６３．７
２、１５３．５９、１５０．７４、１５０．６０、１３０．９５、１２７．８８、１２５
．９７、１２３．１４、１２１．６８、１１６．７５、１１２．３５、６１．７６、６１
．６６、５６．３１、２９．４０、２９．００、２８．６８、２８．２１、２３．５７、
２３．４１、８．６９。ＬＣＭＳ４２６．４５（Ｍ＋Ｈ）。

（３）ｄＢＥＴ２の合成
ＤＭＦ（０．１８３ｍＬ、０．０１８３ｍｍｏｌ、１．２当量）中のＮ−（４−アミノ
ブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
イソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶
液を、（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５
，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（
６．４８ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（７．９
マイクロリットル、０．０４５６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．４ｍｇ、０．０
１６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２３時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣに
よって精製して、黄色の固体（９．４４ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８４〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、
７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）
、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２４（ｍ，１Ｈ）
、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４９〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．
５Ｈｚ，３Ｈ）、２．８９〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．１７〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、
１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ，６Ｈ）
、１．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．６、３．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７６．５２、１７４．４８、
１７３．０５、１７１．３４、１６９．９９、１６８．９１、１６８．２５、１６７．８
０、１６４．５８、１５６．３４、１５４．４８、１５３．１０、１５０．６３、１３８
．２２、１３４．８９、１３３．９６、１２９．５３、１２３．９３、１２１．８７、１
２０．７８、１１９．３６、１１７．９９、１１１．５４、６９．５５、６３．２９、６
３．１０、５６．６８、５０．５５、４０．７１、３９．８６、３２．１５、２９．４３
、２９．２６、２８．７３、２８．６３、２７．８１、２７．７７、２４．２５、２３．
６３、８．４７。ＬＣＭＳ８１０．５８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０：ｄＢＥＴ７の合成

ＤＭＦ（０．１８６ｍＬ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（６−アミノヘキ
シル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液
を、（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７
．９ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイ
クロリットル、０．０５５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８
６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１９時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精
製して、所望のトリフルオロ酢酸塩（trifluoracetate salt）を黄色の固体（１３．６２
ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、７７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、７．６１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４
．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４
．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、
３．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６３（ｍ，３Ｈ）
、２．１７〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４、７．１Ｈｚ，３Ｈ
）、１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４、６．６Ｈｚ，７Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｍ，３
Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３
ｏｄ）δ１７４．５４、１７１．３７、１６９．８４、１６８．８４、１６８．２７、１
６７．７４、１６４．５９、１５６．２６、１５４．４７、１５３．１８、１５０．６９
、１３８．１９、１３４．９１、１３４．０５、１２９．４７、１２４．７８、１２４．
０１、１２１．６５、１２０．７７、１１９．２９、１１７．９２、１１７．８６、１１
１．５５、６９．３４、６３．３１、６３．１３、５６．６７、５０．５３、４０．９７
、３９．９６、３２．１６、３０．４２、３０．１９、２９．４２、２９．２６、２８．
７２、２８．６２、２７．６５、２７．４６、２４．２６、２３．６５、８．４７。ＬＣ
ＭＳ８３８．６０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１：ｄＢＥＴ８の合成

ＤＭＦ（０．１８６ｍＬ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−アミノオク
チル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液
を、（Ｒ）−４−（（８−シクロペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７
．９ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイ
クロリットル、０．０５５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８
６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１６時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精
製して、所望のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体（７．１５ｍｇ、０．００７
２９６ｍｍｏｌ、３９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８３〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、
７．６１〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５
（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．６、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．２４
（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３
４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０１〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、
２．８２〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｄｔ，
Ｊ＝１４．２、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ，７Ｈ）、１．３７（ｓ，
７Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ
_３ｏｄ）δ１７４．５２、１７１．３５、１６９．８１、１６８．８５、１６８．２８、
１６７．７４、１６４．５８、１５６．２７、１５４．４７、１５３．８９、１５０．６
４、１３８．１９、１３４．９３、１３４．１８、１２９．５２、１２９．４１、１２４
．９１、１２３．８３、１２１．６７、１２０．７６、１１９．３１、１１７．９５、１
１７．８９、１１１．５７、６９．３７、６３．３７、６３．１７、５６．６７、５０．
５８、４１．１２、４０．１２、３２．１９、３０．４３、３０．２８、３０．２２、３
０．１９、２９．４０、２９．２５、２８．７１、２８．６２、２７．９４、２７．７５
、２４．２９、２３．６５、８．４６。ＬＣＭＳ８６６．５６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２：ｄＢＥＴ１０の合成

ＤＭＦ（０．１７２ｍＬ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２
−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ
）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（８−シクロ
ペンチル−７−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリ
ジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７．３ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ
、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．０マイクロリットル、０．０５１５ｍｍ
ｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．５ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、
混合物を２３時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸
塩をオフホワイト色の油（１０．７ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、５９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，２
Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．
０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ
，３Ｈ）、３．５９〜３．４２（ｍ，１２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．１３〜１．９５（ｍ，
４Ｈ）、１．９１〜１．７１（ｍ，７Ｈ）、１．６５〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、０．８１
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４
．５０、１７１．３５、１６９．８３、１６８．７７、１６８．２５、１６７．６８、１
６４．５７、１５６．２６、１５４．４７、１５３．０５、１５０．５９、１３８．１９
、１３４．９２、１３３．８９、１２９．５３、１２４．５７、１２３．９８、１２１．
７２、１２０．７５、１１９．２６、１１７．９５、１１７．８６、１１１．５４、７１
．５１、７１．４６、７１．２８、７１．２０、７０．１８、６９．６５、６９．４１、
６３．２７、６３．０７、５６．７１、５０．５７、３８．８４、３７．５９、３２．１
７、３０．４１、３０．３２、２９．４６、２９．２６、２８．７３、２８．６４、２４
．２７、２３．６５、８．４９。ＬＣＭＳ９４２．６２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３：ｄＢＥＴ１６の合成

ＤＭＦ（０．４０２ｍＬ、０．０４０２ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチ
ル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を
、（Ｒ）−４−（（４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシ安
息香酸（１６．５５ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥ
Ａ（２１マイクロリットル、０．１２０６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１５．３ｍ
ｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２１時間撹拌した後、分取ＨＰ
ＬＣ、続いてカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＮＨ_２−シリカカラム、０％→
１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分間の勾配）によって精製して、褐色の固体（１０．６
３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ，１
Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．
９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７〜５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ
，Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、
３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．
７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、８
．２、４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９０（ｍ
，５Ｈ）、１．７６〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ）
。ＬＣＭＳ７９５．３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４：ｄＢＥＴ１１の合成

（１）エチル４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メ
トキシベンゾエートの合成
２−クロロ−５，１１−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，
４］ジアゼピン−６（１１Ｈ）−オン（８２．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、エ
チル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（７０．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２
当量）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１３．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏ
ｓ（２１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）及び炭酸カリウム（１６６ｍｇ
、１．２ｍｍｏｌ、４当量）をｔＢｕＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、１００℃に加熱した
。１７時間後に混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。混合物をカラムク
ロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン
、１９分間の勾配）によって精製して、オフホワイト色の固体（６４．３ｍｇ、０．１４
８ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，５０％ｃｄ_３ｏｄ／ｃｄｃｌ_３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７、８．１、
１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ
，１Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、
３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，５０％ｃｄ_３ｏｄ／ｃｄｃｌ
_３）δ１６９．２８、１６７．３９、１６４．２９、１５５．６４、１５１．７５、１４
９．７３、１４７．４５、１４６．２２、１３３．８８、１３３．１８、１３２．３７、
１２６．４４、１２４．２９、１２３．７０、１２３．３６、１２２．２６、１２０．５
８、１１８．０５、１１６．８３、１１０．８２、６１．３４、５６．２０、３８．６２
、３６．２５、１４．５１。ＬＣＭＳ４３４．３３（Ｍ＋Ｈ）。

（２）４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ
安息香酸の合成
エチル４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキ
シベンゾエート（１０８．９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（１８ｍ
ｇ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）に溶解した。２４時間後にＭｅＯ
Ｈ（０．６３ｍＬ）を溶解性の改善のために添加し、更に２４時間撹拌した後、ＭｅＯＨ
で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の固体（４１．３１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８、８．１、１．７Ｈｚ，
２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７
．１９〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．４
５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ４０６．３２（Ｍ＋Ｈ）。

（３）ｄＢＥＴ１１の合成
ＤＭＦ（０．１９０ｍＬ、０．０１９０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチ
ル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を
、４−（（５，１１−ジメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］
ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息
香酸（７．７１ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（
９．９マイクロリットル、０．０５７１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．２ｍｇ、
０．０１９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣ
によって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩をクリーム色の固体（６．７２ｍｇ、０．
００７４４ｍｍｏｌ、３９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７、５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２
．０、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（
ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．３４（ｍ，７Ｈ）、２．８１〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．
１３〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ，４Ｈ）。^１３
Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７３．４０、１７０．１０、１６９．６８
、１６９．００、１６８．８５、１６７．６０、１６７．１５、１６４．７７、１５６．
０１、１５５．４２、１５１．８３、１５０．０３、１４８．２１、１３７．８２、１３
４．１２、１３３．４８、１３２．５８、１３２．５２、１２８．１１、１２６．７２、
１２４．５４、１２２．３３、１２１．０６、１２０．６３、１１８．７７、１１８．３
８、１１７．９４、１１７．６２、１０９．６７、６８．９０、５６．３３、４９．９６
、４０．１６、３９．４８、３８．７２、３６．３４、３１．８２、２７．２４、２３．
１６。ＬＣＭＳ７９０．４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５：ｄＢＥＴ１２の合成

ＤＭＦ（０．１８６ｍＬ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２
−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ
）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、４−（（５，１１−ジメチル
−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，
４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（７．５３ｍｇ、０．０１
８６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイクロリットル、０．
０５５７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量
）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリ
フルオロ酢酸塩をクリーム色の固体（７．５０ｍｇ、０．００７２４ｍｍｏｌ、３９％）
として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１
Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２、７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７
．５０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．
６８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．５８（ｍ，７Ｈ）、３．５８
〜３．４３（ｍ，１０Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２
Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．０７（
ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ９２２．５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１６：ｄＢＥＴ１３の合成

ＤＭＦ（０．５０１ｍＬ、０．０５０１ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−アミノブチ
ル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を
、２−（（２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）アミノ）酢酸（McKeown et al, J. Med. Chem,
2014, 57, 9019と同様に合成した）（１８．２２ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ、１当量
）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（２６．３マイクロリットル、０．１５０ｍｍｏｌ、３
当量）及びＨＡＴＵ（１９．０ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物
を２１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩を暗
黄色の油（２９．６６ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ、６９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、
７．８０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄｄ，
Ｊ＝８．４、４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ
＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．２５〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．
１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８９〜２．７９（ｍ，
１Ｈ）、２．７６〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４２（ｍ，３Ｈ）、２．２９
（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．２、５．３、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４
９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．７、３．６Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．４５、１７１．９８、１７１．３５、
１６９．８８、１６８．１７、１６７．８５、１６７．４０、１５９．８８、１５６．２
８、１４１．８２、１３８．２６、１３５．８５、１３４．８２、１３３．０９、１３２
．０６、１３０．７５、１２９．６７、１２２．０７、１２１．９４、１１９．３０、１
１８．９８、１１８．０６、１１７．２４、６９．５６、５０．５６、４０．０５、３９
．７３、３２．１３、２７．５３、２３．６２、１８．７１、１７．２８、１１．６４、
１０．８５。ＬＣＭＳ７４８．４９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７：ｄＢＥＴ１４の合成

ＤＭＦ（０．５１０ｍＬ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（２−（２
−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ
）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、２−（（２−（４−（３，５
−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−
３−イル）アミノ）酢酸（McKeown et al, J. Med. Chem, 2014, 57, 9019と同様に合成
した）（１８．５２ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥ
Ａ（２６．６マイクロリットル、０．１５３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１９．４
ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した後、分取Ｈ
ＰＬＣによって精製して、所望のトリフルオロ酢酸塩を暗黄色の油（３２．６３ｍｇ、０
．０３２８ｍｍｏｌ、６４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．
４７（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２
．４、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６２〜
３．４６（ｍ，１０Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１６．０、６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１
８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ，１
Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）
、２．１６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、６．５Ｈｚ，２Ｈ
）、１．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏ
ｄ）δ１７４．４８、１７１．８８、１７１．３４、１６９．８０、１６８．２２、１６
７．６９、１６７．４２、１５９．８７、１５６．２４、１４１．８７、１３８．２１、
１３５．８９、１３４．８８、１３３．１３、１３２．０４、１３０．７６、１２９．６
７、１２２．０８、１２１．６９、１１９．２０、１１７．９４、１１７．２３、７１．
４４、７１．２２、７１．１０、６９．９２、６９．６２、６９．３８、５０．５７、４
９．６４、３８．１１、３７．５５、３２．１６、３０．３０、３０．２０、２３．６３
、１１．６７、１０．８８。ＬＣＭＳ８８０．４６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１８：ｄＢＥＴ１８の合成

（１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，
３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−
ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−１−カル
ボキシレートの合成
ＪＱ−酸（１７６．６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に
室温で溶解した。ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いて
ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ）、１．３２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１０分後にｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１８ｍ
ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ溶液（０．４４ｍＬ）として添加した。
２４時間後に混合物を半飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで２回及びＥｔＯＡｃで
１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラム
クロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２
３分間の勾配）による精製によって、黄色の油（３２５．５ｍｇ、定量的収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４１〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、５．９Ｈｚ，１
Ｈ）、３．５２〜３．２３（ｍ，８Ｈ）、２．６３（ｓ，９Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）
、１．８０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。^１
３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ１７１．４１、１６４．３５、１５５．６
２、１５４．４５、１５０．２０、１３６．９２、１３６．６４、１３２．１９、１３１
．１４、１３０．９８、１３０．４２、１２９．９８、１２８．８０、８０．２４、５６
．１１、５４．３２、５２．７０、３８．９６、３７．８５、２８．４２、２５．１７、
１４．４３、１３．１６、１１．８２。ＬＣＭＳ６２６．３６（Ｍ＋Ｈ）。

（２）（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チ
エノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６
−イル）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アセトアミドの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，
９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］
［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−１−カルボキ
シレート（３２５．５ｍｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し
た。ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を添加し、混合物を１６時間撹拌した
後、窒素流下で濃縮し、黄色の固体（２３１．８ｍｇ）を得て、これを更に精製すること
なく使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．６４〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、
５．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．６２〜
３．３３（ｍ，９Ｈ）、３．３０（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）
、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄｑ，Ｊ＝１１．８、６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７
２（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７１．７８、１６９
．３８、１５５．８３、１５４．０３、１５２．１４、１４０．５５、１３６．３３、１
３４．５８、１３４．５３、１３３．３３、１３２．７３、１３０．８９、１３０．３８
、５６．０７、５３．５４、４１．９６、３７．２２、３６．２３、２５．１１、１４．
４８、１３．１４、１１．６８。ＬＣＭＳ５２６．２９（Ｍ＋Ｈ）。

（３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル
）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［
４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−
１−イル）−６−オキソヘキシル）カルバメートの合成
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イ
ル）−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アセトアミド（６２．１ｍｇ）及
び６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（２４．０ｍｇ、０．１
０３７ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７２．２マイク
ロリットル、０．４１４７ｍｍｏｌ、４当量）、続いてＨＡＴＵ（３９．４ｍｇ、０．１
０３７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５時間撹拌した。混合物を半飽和重炭酸
ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１
５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）による精製によって、黄色の油（７１．７５
ｍｇ、０．０９７０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜
７．２８（ｍ，４Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．６１〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．
８２〜３．２１（ｍ，１０Ｈ）、３．１１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝
２４．３Ｈｚ，９Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
、１．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，２Ｈ
）、１．５３〜１．２４（ｍ，１４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）
δ１７１．６３、１７１．１１、１６４．３４、１５６．１７、１５５．６６、１５０．
２１、１３６．９６、１３６．７２、１３２．２５、１３１．１４、１３１．０１、１３
０．４７、１３０．００、１２８．８５、７９．１１、５６．４２、５４．４６、５３．
０６、５２．８２、４５．０４、４１．０２、４０．４７、３９．２９、３８．３３、３
３．００、２９．９０、２８．５４、２６．６０、２５．２９、２４．８６、１４．４７
、１３．２０、１１．８６。ＬＣＭＳ７３９．３７（Ｍ＋Ｈ）。

（４）（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（６−アミノヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ
［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イ
ル）アセトアミドの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−（２−（４−（４−クロロフェニル）−
２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，
３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）プロピル）ピペラジン−１−
イル）−６−オキソヘキシル）カルバメート（７１．７５ｍｇ、０．０９７０ｍｍｏｌ、
１当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（０
．４９ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した後、窒素流下、
続いて真空で濃縮し、黄色の発泡体（５９．８ｍｇ、０．０８４０ｍｍｏｌ、８７％）を
得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．６８〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、
５．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４
．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．３４（ｍ，７Ｈ）、３．２９〜
３．００（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝９
．２Ｈｚ，５Ｈ）、２．０８（ｓ，２Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ，７Ｈ）、１．４５
（ｄｔ，Ｊ＝１５．３、８．６Ｈｚ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏ
ｄ）δ１７３．７７、１７１．８４、１６９．３５、１５５．８５、１５３．９９、１４
０．５６、１３６．４０、１３４．５８、１３３．３５、１３２．７０、１３０．３９、
５５．８３、５３．５７、５２．９２、５２．７０、４３．５７、４０．５５、３９．６
７、３７．３３、３６．２５、３３．１７、２８．２６、２６．９４、２５．３３、２５
．２６、１４．４９、１３．１５、１１．６５。ＬＣＭＳ６３９．３５（Ｍ＋Ｈ）。

（５）ｄＢＥＴ１８の合成
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（６−アミノヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３
，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）
アセトアミド二塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−
イル）オキシ）酢酸（９．３２ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．２
８１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１９．６マイクロリットル、０．１１２４ｍｍｏｌ
、４当量）、続いてＨＡＴＵ（１０．７ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し
た。２４時間後に混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望のト
リフルオロ酢酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８３〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、
７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５Ｈ）、５．
１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９〜３．３２（ｍ，８Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ
，４Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．０、１４．７、５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０
〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ）、２．３３〜２．２５
（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．８、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜１．８９
（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄｑ，Ｊ＝１４．４、７．３、６．９
Ｈｚ，４Ｈ）、１．４５〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ
_３ｏｄ）δ１７４．５２、１７３．９７、１７３．６９、１７１．４４、１６９．８８、
１６８．２６、１６７．８３、１６６．７２、１５６．３６、１３８．２８、１３７．８
４、１３４．８９、１３３．５２、１３２．１２、１３１．８３、１３１．３８、１２９
．８９、１２１．８７、１１９．３２、１１８．０１、６９．５２、５５．６４、５５．
０３、５２．７９、５０．５８、４３．６９、３９．７７、３８．５７、３６．８９、３
３．４７、３２．１６、２９．９３、２７．３４、２５．７６、２５．４５、２３．６３
、１４．３９、１２．９４、１１．６６。ＬＣＭＳ９５３．４３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９：ｄＢＥＴ１９の合成

ＤＭＦ（２３５マイクロリットル、０．０２３５ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−ア
ミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１
Ｍ溶液を、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２−（シアノメチル）−３，９
−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１
，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（１０ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、１当量）に室温
で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．３マイクロリットル、０．０７０４ｍｍｏｌ、３当量）
及びＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１８．
５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及び
ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ
、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１２．９６ｍｇ、
０．０１６０ｍｍｏｌ、６８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホル
ム−ｄ）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．３７（ｍ
，６Ｈ）、５．１４〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、
４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５〜３．３２（ｍ，５Ｈ）、
３．２９〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，３
Ｈ）、２．１４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ８
１０．３０、Ｍ＋Ｈ）。

実施例２０：ｄＢＥＴ２０の合成

３−（（２−（（４−（４−（４−アミノブタノイル）ピペラジン−１−イル）フェニ
ル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）
ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート（７．４１ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ
、１当量）及び２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（３．６ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、１
当量）を、ＤＭＦ（２１４マイクロリットル、０．０５Ｍ）に室温で溶解した。ＤＩＰＥ
Ａ（５．６マイクロリットル、０．０３２１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（４．１ｍ
ｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２２．５時間後に混合物をＭｅＯＨで
希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を褐色の残渣（６．２７ｍｇ、０
．００７０１ｍｍｏｌ、６５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール
−ｄ_４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｓ，１
Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
、７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１
（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．６
６（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ，４
Ｈ）、２．８２〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．
２４〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、１
．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ８
９５．６３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２１：ｄＢＥＴ２１の合成

ＤＭＦ（２３２マイクロリットル、０．０２３２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（（１０
−アミノデシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインド
リン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．３ｍｇ
、０．０２３２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．１マイクロリ
ットル、０．０６９６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２３２ｍｍ
ｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ、続いてカラムクロマトグラフィー（
ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精
製によって、所望の生成物をオフホワイト色の残渣（１．８４ｍｇ、０．００２３５ｍｍ
ｏｌ、１０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７
７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１
２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．８７〜２．６７（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ
）、１．８８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，４Ｈ）、
１．２９（ｓ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ７８４．５１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２２：ｄＢＥＴ２２の合成

ＤＭＦ（２４７マイクロリットル、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−ア
ミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１
Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチ
ル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，
３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（１０．９８ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏ
ｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．９マイクロリットル、０．０７４０
ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．４ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加
した。次いで、混合物を２１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（９．７
９ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ、４８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メ
タノール−ｄ_４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ
，Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４、５．４、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ
ｄ，Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、
２．７８〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．１４〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ
＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ８２９．３９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２３：ｄＢＥＴ２３の合成

ＤＭＦ（２２０マイクロリットル、０．０２２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−ア
ミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．
１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエ
チル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（９．８７ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏ
ｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．５マイクロリットル、０．０６６０
ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加
した。次いで、混合物を２１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（８．８
４ｍｇ、０．００９９８ｍｍｏｌ、４５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
メタノール−ｄ_４）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１
２．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３
．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７
９〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９
９（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８
Ｈ）。ＬＣＭＳ８８５．４７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２４：ｄＢＥＴ２４の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド
）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソイン
ドリン−４−イル）オキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ
（６．０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２２８．９ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ
、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．３１５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ、３当量）及びＮ−Ｂｏｃ
−２，２’−（エチレンジオキシ）ジエチルアミン（０．１４３ｍＬ、０．６０２ｍｍｏ
ｌ、１当量）を順次添加した。６時間後に付加的なＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍ
ｏｌ、０．５当量）を添加して、反応の完全性を確保した。更に２４時間後に混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、更にブラインで２回洗浄した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）
による精製によって、所望の生成物を黄色の油（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７４％
）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８２〜７．７５
（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）
、３．６６〜３．５８（ｍ，６Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｔ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６７（ｍ，
２Ｈ）、２．１９〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ５６３．３
４（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エト
キシ）エトキシ）エチル）カルバメート（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＴ
ＦＡ（４．５ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱した。３時間後に混合物を室温まで冷却し、
ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物
を黄褐色の固体（０．１９７ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、７７％）として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４、１．
１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３
．７４〜３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ
，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝
１７．５、１３．９、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１６
（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０、５．７、２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ４６３．３６（Ｍ＋Ｈ
）。

工程２：ｄＢＥＴ２４の合成
ＤＭＦ（０．３２４ｍＬ、０．０３２４ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２−（２−（２
−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフ
ルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（１３．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１
当量）に添加した。次いでＤＩＰＥＡ（１６．９マイクロリットル、０．０９７２ｍｍｏ
ｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１２．３ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、
混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→
１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をオフ
ホワイト色の固体（２０．０ｍｇ、０．０２３６ｍｍｏｌ、７３％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４
９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｄｄｄ
，Ｊ＝１２．３、５．４、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｄｄ
，Ｊ＝８．９、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．５９（ｔ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ，
４Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４、９．９、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２
．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、
２．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．８、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８
４５．３９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２５：ｄＢＥＴ２５の合成

ＤＭＦ（１８３マイクロリットル、０．０１８３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−ア
ミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１
Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチ
ル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，
３−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−カルボン酸（８．１６ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ
、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．６マイクロリットル、０．０５５０ｍｍ
ｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．０ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した
。次いで、混合物を２３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、
水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／
ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を黄色の固体（４．３９ｍ
ｇ、０．００５２９ｍｍｏｌ、２９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタ
ノール−ｄ_４）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３１（
ｍ，４Ｈ）、５．１６〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）
、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．６６〜３．６０
（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．３
２（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．
７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．５９
（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．２４
（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ８２９．３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２６：ｄＢＥＴ２６の合成

ＤＭＦ（１８６マイクロリットル、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−ア
ミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．
１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエ
チル）−２，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−カルボン酸（８．２６ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏ
ｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７マイクロリットル、０．０５５７ｍ
ｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し
た。次いで、混合物を２３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ
／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（６
．３４ｍｇ、０．００７１６ｍｍｏｌ、３８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８３〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．
３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．
５、１．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４
．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９、８．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．８４〜２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ
，３Ｈ）、２．６６〜２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、
１．６２〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ８８５．４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２７：ｄＢＥＴ２７の合成

ＤＭＦ（２５７マイクロリットル、０．０２５７ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（２−（
２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソ
インドリン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（１０
．３ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１３．４
マイクロリットル、０．０７７１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．８ｍｇ、０．０
２５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によ
る精製によって、所望の生成物を白色の固体（１４．５３ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、
７６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７５（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、５
．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．４、１２．２、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｔｄ，Ｊ＝
９．４、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜３．
８９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．４１（ｍ，
３Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．５３（ｍ，６Ｈ）、２．４１
（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例２８：ｄＢＥＴ２８の合成

ＤＭＦ（２０２マイクロリットル、０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（４−ア
ミノブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，
３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．１ｍｇ、０．０２
０２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．６マイクロリットル、
０．０６０６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．７ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、１
当量）を添加し、混合物を室温で１８．５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇ
シリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって
、所望の生成物をクリーム色の固体（１０．４６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、７１％）
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７６（ｔ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔｄ，Ｊ＝６．５、２．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．３４（ｔ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔｄ，Ｊ＝９．
１、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．３２
（ｍ，４Ｈ）、２．８４〜２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．４５〜２．３７（ｍ，３Ｈ）、２
．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄｑ，Ｊ
＝１３．８、６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ
７２８．３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２９：ｄＢＥＴ２９の合成

ＤＭＦ（２０５マイクロリットル、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（（６−
アミノヘキシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインド
リン−１，３−ジオンの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．２ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ
、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．７マイクロリットル、０．０６１４
ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．８ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）を添加
し、混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０
％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を
白色の固体（８．０４ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ、５２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７
．３４（ｍ，６Ｈ）、５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１、５．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、
４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ）、３．４４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜
２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．
８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ
ｑ，Ｊ＝１４．２、７．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ７
５６．４０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３０：ｄＢＥＴ３０の合成

ＤＭＦ（１６３マイクロリットル、０．０１６３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−ア
ミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１
Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−６−（２−（（３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６Ｈ
−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
−２−カルボン酸（９．３１ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。
ＤＩＰＥＡ（８．５マイクロリットル、０．０４９０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（
６．２ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２３．５時
間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を黄色の油（１１．４８ｍ
ｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、６６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノ
ール−ｄ_４）δ７．８２〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、５
．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．７０（ｍ，３Ｈ）、
３．５６〜３．３１（ｍ，１２Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ，３Ｈ）
、３．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．７８
〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，
４Ｈ）、１．６８（ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ９５４．５５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３１：ｄＢＥＴ３１の合成

ＤＭＦ（１５３マイクロリットル、０．０１５３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−ア
ミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．
１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３，９−ジメチル−６−（２−（（
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６
Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
ン−２−カルボン酸（８．７ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。
ＤＩＰＥＡ（７．９マイクロリットル、０．０４５８ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（
５．８ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を２５時間撹
拌した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をきれいな褐色（汚い（poop）
褐色ではなく、煉瓦のような褐色）の油（９．５２ｍｇ、０．００８４７ｍｍｏｌ、５５
％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１（ｄｄ，
Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、５．１２（ｄｄ，
Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．３４（ｍ，８Ｈ）、３．２９〜３．１１（ｍ，６Ｈ）、３
．０３〜２．６１（ｍ，１３Ｈ）、２．１５（ｓ，１Ｈ）、２．０１〜１．８４（ｍ，５
Ｈ）、１．５９（ｓ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ１０１０．６２（Ｍ＋Ｈ
）。

実施例３２：ｄＢＥＴ３２の合成
ＤＭＦ（１８０マイクロリットル、０．０１８０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−ア
ミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１
Ｍ溶液を、４−（４−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイ
ル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラ
ジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（１０．７ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ、１当量
）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．４マイクロリットル、０．０５３９ｍｍｏｌ、３
当量）及びＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を
１９時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し
て、所望の生成物を褐色の油（４．４０ｍｇ、０．００４４９ｍｍｏｌ、２５％）として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７
．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔｄ，Ｊ＝６
．７、２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１
２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｄ
ｔ，Ｊ＝１０．０、５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３４〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜
３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０〜
２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４、０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．
１７〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝０
．８Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ９８０．６４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３３：ｄＢＥＴ３３の合成

ＤＭＦ（１８８マイクロリットル、０．０１８８ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−ア
ミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．
１Ｍ溶液を、４−（４−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモ
イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペ
ラジン−１−イル）−４−オキソブタン酸（１０．８ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、１当
量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（９．８マイクロリットル、０．０５６４ｍｍｏｌ、
３当量）及びＨＡＴＵ（７．１ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物
を２３時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製
して、所望の生成物を褐色の残渣（７．４１ｍｇ、０．００７１５ｍｍｏｌ、３８％）と
して得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、
７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、７．６、３．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４
．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２
．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．７、２．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄｑ，Ｊ＝１６．０、５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．２９〜３．１
２（ｍ，７Ｈ）、３．００〜２．６７（ｍ，７Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．４、５．
７、３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４３（ｍ，
２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，８Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９
Ｈ）。ＬＣＭＳ１０３６．６９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３４：ｄＢＥＴ３４の合成

ＤＭＦ（１７３マイクロリットル、０．０１７３ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（
２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、４−（４−（４−（
（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−
メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ
ブタン酸（１０．３ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥ
Ａ（９．０マイクロリットル、０．０５１９ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．６ｍ
ｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５時間撹拌した。次いで、混
合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を褐色の残渣
（７．９９ｍｇ、０．００７１８ｍｍｏｌ、４２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．７６（ｍ，３Ｈ）
、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７
．７、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，
Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．６３〜３．４
９（ｍ，１０Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ，
５Ｈ）、３．０１〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．５０
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７〜２
．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ
，９Ｈ）。ＬＣＭＳ１１１２．７４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３５：ｄＢＥＴ３５の合成

ＤＭＦ（１８５マイクロリットル、０．０１８５ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−ア
ミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイ
ソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液
を、ＪＱ−酸（７．４ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩ
ＰＥＡ（９．６マイクロリットル、０．０５５４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．
０ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。
次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し
た。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分
間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（２．７１ｍｇ、０．００３
５１ｍｍｏｌ、１９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）
δ７．４８〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４
（ｄｄ，Ｊ＝７．４、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５
．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．５、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、
４．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（
ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、７．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９４〜２．７２
（ｍ，３Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９〜２．４０（ｍ，４Ｈ
）、２．２１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ７７０．５１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３６：ｄＢＥＴ３６の合成

ＤＭＦ（２２２マイクロリットル、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−ア
ミノブチル）−２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオオ
キソイソインドリン−４−イル）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を
、ＪＱ−酸（８．９ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰ
ＥＡ（１１．６マイクロリットル、０．０６６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．
４ｍｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１７．５時間撹拌し
た。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗
浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラ
ムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２
５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１２．４２ｍｇ、０．
０１５６ｍｍｏｌ、７０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ
_４）δ７．８０〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、４．６Ｈｚ，１Ｈ
）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｍ，２Ｈ
）、３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、８．８、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２
１（ｍ，５Ｈ）、２．８８〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、
２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．
６３〜１．５５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７６９．４９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３７：ｄＢＥＴ３７の合成

ＤＭＦ（１９５マイクロリットル、０．０１９５ｍｍｏｌ、１当量）中の６−アミノ−
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル）メチル）ヘキサンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、Ｊ
Ｑ−酸（７．８ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ
（１０．２マイクロリットル、０．０５８４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．４ｍ
ｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次い
で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。
次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマ
トグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の
勾配）による精製によって、所望の生成物を白色の固体（１１．８３ｍｇ、０．０１５１
ｍｍｏｌ、７７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７
．７８〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．３、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．４２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１
Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．
４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０、８．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２１（ｍ，
３Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４、１４．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（
ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８、１０．１、２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４
４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２
．９、４．９、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ，５Ｈ）、１．５９（ｐ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ７８３．４７（Ｍ
＋Ｈ）。

実施例３８：ｄＢＥＴ３８の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）プロ
ポキシ）プロピル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）カルバメート（１３４．
５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（５．７９ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解し
た後、２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−４−イル）オキシ）酢酸（１９２．３８ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量
）に添加した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（
１５３．６１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で１８時間撹
拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラ
インで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１
５７．１ｍｇ）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム
、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１
２１．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、３８．２７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．３７（
ｍ，６Ｈ）、３．１４〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．
７９〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、６．６、２．７Ｈｚ，
１Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１
．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ５４７．６（Ｍ＋Ｈ）。

工程２：Ｎ−（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ア
セトアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（２．２２ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（２−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
）オキシ）アセトアミド）プロポキシ）プロピル）カルバメート（１２１．３ｍｇ、０．
２２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物
をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮し、褐色の油（１１４．１ｍｇ）を得て、これを更に
精製することなく繰り越した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．
８１〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７
６（ｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２
Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１、１０．１、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜２．６
５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８、５．５、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．
９２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
）。ＬＣＭＳ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：ｄＢＥＴ３８の合成

ＤＭＦ（０．２１５ｍＬ、０．０２１５ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（３−アミ
ノプロポキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテ
ートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．６ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ、１当量）に室温
で添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．２マイクロリットル、０．０６４４ｍｍｏｌ、３当量）
及びＨＡＴＵ（８．２ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１９時間後に
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配
）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（１０．６ｍｇ、０．０１２７
ｍｍｏｌ、５９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７
．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７
．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、
４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、５．４、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、
３．５０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．
４１〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ
＝１８．３、１４．６、４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．４
３（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４
Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８２９．３２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３９：ｄＢＥＴ３９の合成

ＤＭＦ（０．２１２ｍＬ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（（１０−アミノ
デシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１
，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．５ｍｇ、０．０
２１２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．１マイクロリットル、
０．０６３６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．１ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１
当量）を添加した。１９時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、
水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）及び分取ＨＰＬＣによる精製によって、所望の生成物
（０．３９ｍｇ、０．０００４８ｍｍｏｌ、２．３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．３１（ｍ
，６Ｈ）、５．１１〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．０Ｈｚ
，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜
３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．６８（ｍ，６
Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄ
，Ｊ＝１４．７、６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６１〜１．４９（ｍ
，４Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ８１２．６０（Ｍ＋Ｈ
）。

実施例４０：ｄＢＥＴ４０の合成

ＤＭＦ（０．２４２ｍＬ、０．０２４２ｍｍｏｌ、１当量）中の４−（２−（２−（２
−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）イソインドリン−１，３−ジオントリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−
酸（９．７ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１２
．６マイクロリットル、０．０７２６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．２ｍｇ、０
．０２４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２２時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカ
ラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）及び分取ＨＰＬＣによる精製
によって、所望の生成物を褐色の油（４．７４ｍｇ、０．００６０１ｍｍｏｌ、２５％）
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７〜７．６７（
ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．０９〜５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．
６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜３．
８８（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．６０（ｍ，５Ｈ）
、３．５５〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．８９〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ
）。ＬＣＭＳ７８８．４２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４１：ｄＢＥＴ４１の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）メチル）
ベンジル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アミノメチル）ベンジル）カルバメート（１８３．１４ｍｇ
、０．７５５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１５．１ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解し、２−
（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン
−４−イル）オキシ）酢酸（２５０．９０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、１当量）に添加し
た。ＤＩＰＥＡ（０．３７４ｍｌ、２．２６５ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（２９６
．６７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した
。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た。
粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、淡褐色の油（３７３．１ｍｇ、０．６
７８ｍｍｏｌ、８９．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ
１１．１０（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ
＝８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１
２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，
２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２
．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ５５１．５（Ｍ＋Ｈ）
。

工程２：Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミ
ドトリフルオロ酢酸塩の合成
ＴＦＡ（６．７７ｍｌ、０．１Ｍ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オ
キシ）アセトアミド）メチル）ベンジル）カルバメート（３７３．１ｍｇ、０．６７７ｍ
ｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物をＭ
ｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮し、褐色の油（２７０．２９ｍｇ）を得て、これを更に精
製することなく繰り越した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１
１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，３Ｈ）、７．
８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）
、４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２
．６６〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ４５１．３
（Ｍ＋Ｈ）。

工程３：ｄＢＥＴ４１の合成

ＤＭＦ（０．２３７ｍＬ、０．０２３７ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（４−（アミノメ
チル）ベンジル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０
．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．５ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加し
た。２３時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブライン
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムク
ロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分
間の勾配）による精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（１１．８ｍｇ、０．
０１４２ｍｍｏｌ、６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ
_４）δ７．８０〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，４Ｈ）
、７．３４〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，
２Ｈ）、４．６７〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．６１〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、４．３４
（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８、９．
５、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６１（ｍ，
５Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｄｄｑ，Ｊ＝９．８、４．７、２
．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８３２．９２（Ｍ
＋Ｈ）。

実施例４２：ｄＢＥＴ４２の合成

ＤＭＦ（２２２マイクロリットル、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）中の５−アミノ−
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４
−イル）ペンタンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．９ｍ
ｇ、０．０２２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１１．６マイク
ロリットル、０．０６６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．４ｍｇ、０．０２２２
ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインを洗浄した。次いで、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（IS
CO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製
によって、所望の生成物を白色の固体（１２．２３ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、７４％
）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７６〜７．７１
（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．８、２．５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１
１．３、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、５．７、３．２Ｈｚ，１
Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．２７（
ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．
４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｄｄ
ｔｄ，Ｊ＝１２．８、１０．５、５．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ
，２Ｈ）、１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．２、７．６Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ７４１．４６
（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４３：ｄＢＥＴ４３の合成

ＤＭＦ（２２７マイクロリットル、０．０２２７ｍｍｏｌ、１当量）中の７−アミノ−
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４
−イル）ペンタンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（９．１ｍ
ｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１１．９マイク
ロリットル、０．０６８１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．６ｍｇ、０．０２２７
ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２５．５時間撹拌した。次いで、混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインを洗浄した。次いで、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による
精製によって、所望の生成物をオフホワイト色の固体（１２．５８ｍｇ、０．０１６４ｍ
ｍｏｌ、７２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．
７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｄｄｄ，
Ｊ＝１３．３、５．２、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６、５．６、
２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．
９、８．７、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ，３Ｈ）、２．９３〜２．８
３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、
２．１６（ｄｄｑ，Ｊ＝９．９、５．２、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８〜１．７０（ｍ
，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、
１．５０〜１．４２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７６９．５５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４４：ｄＢＥＴ４４の合成

ＤＭＦ（２１７マイクロリットル、０．０２１７ｍｍｏｌ、１当量）中の８−アミノ−
Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４
−イル）オクタンアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．７ｍ
ｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１１．３マイク
ロリットル、０．０６５１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．３ｍｇ、０．０２１７
ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で２０．５時間撹拌した。次いで、混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインを洗浄した。次いで、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による
精製によって、所望の生成物をクリーム色の固体（１４．２８ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏ
ｌ、８４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７２
〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３
、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜
４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、８．８、０．９Ｈｚ，１Ｈ）
、３．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２、６．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．
７、１３．５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、７．１、４．
５、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９〜２．３９
（ｍ，６Ｈ）、２．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．８、５．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６
〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６１〜１．５４（ｍ，
２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ７８３．５３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４５：ｄＢＥＴ４５の合成

ＤＭＦ（２６８マイクロリットル、０．０２６８ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（８−ア
ミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．
１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−
メトキシ安息香酸（１１．０ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。
次いで、ＤＩＰＥＡ（１４．０マイクロリットル、０．０８０４ｍｍｏｌ、３当量）及び
ＨＡＴＵ（１０．２ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１８．５
時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、
所望の生成物を暗褐色の固体（１０．４４ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ、４０％）として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．
４８〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７
２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．４８〜３．３３（ｍ，４Ｈ）
、２．９０〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．
０１（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜１．５２（ｍ，１０Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝４２．９Ｈ
ｚ，１０Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８５１．６７（Ｍ＋Ｈ
）。

実施例４６：ｄＢＥＴ４６の合成

ＤＭＦ（２５６マイクロリットル、０．０２５６ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（
２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｒ）−４−（（４
−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ）−３−メトキシ安息香酸（１０．５ｍｇ
、０．０２５６ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１３．４マ
イクロリットル、０．０７６７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（９．７ｍｇ、０．０２
５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。次いで、混合物をメタノ
ールで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を暗褐色の固体（１３．６
９ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ、５１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メ
タノール−ｄ_４）δ８．２８〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）
、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
、７．２８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４
．２５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．６
０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、６．１、１．６Ｈｚ，８Ｈ）、３．５３〜３．４６（ｍ，６Ｈ
）、３．４０〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｄ，Ｊ＝１１．１、６．６Ｈｚ，３
Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝３３．５、１３．０、
６．４Ｈｚ，７Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９２７．７４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４７：ｄＢＥＴ５０の合成

ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３−（
２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−
クロロフェニル）−６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ
−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン
−２−カルボン酸（８．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩ
ＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．
６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を１７時間撹拌した
後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（IS
CO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製
によって、所望の生成物をクリーム色の固体（９．３１ｍｇ、０．００９６８ｍｍｏｌ、
４８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８２〜７
．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７
．４０（ｍ，５Ｈ）、５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、
４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）
、３．６２〜３．５０（ｍ，１４Ｈ）、３．４９〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｑ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、１４．０、５．３Ｈｚ，
１Ｈ）、２．７９〜２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．３、５．４、
２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、
１．８０（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ９６１．６７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４８：ｄＢＥＴ５１の合成

ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２−（
２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミ
ドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−６
−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，９−ジメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ
］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（８
．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイ
クロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍ
ｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、混合物を１７時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム
、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成
物をオフホワイト色の固体（８．３８ｍｇ、０．００９４２ｍｍｏｌ、４７％）として得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、
７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７
．３８（ｍ，５Ｈ）、５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、
４．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．
７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．５９
（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．４０
（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、２
．１５〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８８
９．５８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４９：ｄＢＥＴ５２の合成

ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２−（２
−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキ
シ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０
．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル
、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当
量）を添加した。１７．５時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％の
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物を無色の残渣（
９．１２ｍｇ、０．０１０２５ｍｍｏｌ、５１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，
Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｄｄｄ
，Ｊ＝１３．０、７．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ
，Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３、１１．２、６．
５Ｈｚ，１２Ｈ）、３．５２〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
１Ｈ）、２．９０〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．４４
（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８８
９．３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５０：ｄＢＥＴ５３の合成

ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（１４−ア
ミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセ
トアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２０
ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０
６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添
加した。１７．５時間後に付加的なＨＡＴＵ（７．６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５マ
イクロリットル）を添加し、混合物を更に５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカ
カラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望
の生成物（３．６６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ
７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、５．
０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．７４（ｍ，
２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．５１（ｍ，
１６Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１、２．３Ｈｚ
，１Ｈ）、２．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．２、９．５、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８〜
２．６６（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．
６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９３３．４３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５１：ｄＢＥＴ５４の合成

ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（１７−ア
ミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ
）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．
０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、
０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量
）を添加した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及
びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物（６．２７ｍｇ、０．
００６４１ｍｍｏｌ、３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４
）δ７．８１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４
７〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．
７７（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．
５５（ｍ，２０Ｈ）、３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１、１０．２、４．７Ｈｚ，５Ｈ）
、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７８
〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１
．７２〜１．６６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９７７．５０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５２：ｄＢＥＴ５５の合成

ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（２９−ア
ミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサノナコシル）−２
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリ
ン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−
酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．
５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０
２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１８時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、
０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、所望の生成物
（１０．５５ｍｇ、０．００９１４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．１３（ｄｄ，
Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．
１、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．５８（ｍ，３６Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ
，５Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．４
６（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ１１５３．５９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５３：ｄＢＥＴ５６の合成

ＤＭＦ（２００マイクロリットル、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）中のＮ−（３５−ア
ミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキサ
ペンタトリアコンチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテー
トの０．１Ｍ溶液を、ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添
加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５マイクロリットル、０．０６０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨ
ＡＴＵ（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。２０時間後に混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による
精製によって、所望の生成物を油状残渣（９．０３ｍｇ、０．００７２７ｍｍｏｌ、３６
％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１（ｄｄ，
Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜
７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８
（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．５６
（ｍ，４４Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ，５Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９、３．
５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０、１４．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２
．７９〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．１２（ｍ，１Ｈ
）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２４１．６０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５４：ｄＢＥＴ５７の合成
工程１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン
−１，３−ジオンの合成

ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ、０．３Ｍ）中の４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオ
ン（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２，６−ジオキソピペリジン−
３−アミン塩酸塩（２１８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び酢酸カリウム（３
６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、３．１当量）に添加した。反応混合物を９０℃に一晩加熱
し、その後すぐに水で２０ｍＬに希釈し、氷上で３０分間冷却した。得られるスラリーを
濾過し、黒色の固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中
２％のＭｅＯＨ、Ｒ_ｆ＝０．３）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２８８ｍ
ｇ、８６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１５
（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．３、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２
〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９
０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１、１３．９、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５〜２．４７（ｍ，
２Ｈ）、２．１０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、Ｃ_１３Ｈ_１０ＦＮ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ
（ＥＳＩ）算出値２７７．０６、実測値２７７．２５。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成

ＤＭＦ（６．３ｍＬ、０．１Ｍ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１７４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１
当量）の撹拌溶液を、ＤＩＰＥＡ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）及び１−Ｂ
ｏｃ−エチレンジアミン（１１０μＬ、０．６９３ｍｍｏｌ、１．１当量）に添加した。
反応混合物を９０℃に一晩加熱し、その後すぐに室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
）及び水（３０ｍＬ）中に取った。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色の固
体（２０５ｍｇ、７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８
．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｂｓ，１Ｈ）、
３．５０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．６
６（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；Ｃ_２０Ｈ_２
５Ｎ_４Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値４１７．１８、実測値４１７．５８。

工程３：２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイ
ソインドリン−４−イル）アミノ）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロア
セテートの合成

ジクロロメタン（２．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エ
チル）カルバメート（２０５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、トリフ
ルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後す
ぐに揮発性物質を真空で除去した。表題化合物が黄色の固体（２２６ｍｇ、９５％超）と
して得られ、これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅ
ＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５
．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．
９３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．１０（
ｍ，１Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値３１７．１２、
実測値３１７．５３。

工程２：ｄＢＥＴ５７の合成

ＪＱ−酸（８．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ
）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（８．６ｍｇ、０．０２
００ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．２００ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解した。次
いで、ＤＩＰＥＡ（１７．４μＬ、０．１００ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（７．５
９ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応
混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５ｍＬ）、
水（１５ｍＬ）及びブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中０％→１０％のＭｅＯＨ、Ｒ_ｆ＝０．３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨ））
によって精製して、表題化合物を明るい黄色の固体（１１．２ｍｇ、８０％）として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｂｓ，０．６Ｈ）、８．３９
（ｂｓ，０．４Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７
．１、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４
８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．９
１〜４．８２（ｍ，０．４Ｈ）、４．６５〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．３８
（ｍ，６Ｈ）、２．８７〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ
，６Ｈ）、２．１２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、回転異性体；Ｃ_３
４Ｈ_３２ＣｌＮ_８Ｏ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値７００．１９、実測値７０
０．３４。

実施例５５：ｄＧＲ１の合成

実施例５６：ｄＧＲ２の合成：

実施例５７：ｄＧＲ３の合成：

実施例５８：ｄＦＫＢＰ−１の合成

（１）ＳＬＦ−スクシネートの合成
ＳＬＦ（２５ｍｇ、２．５ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ ＭｅＯＡｃ溶液、０．０４７７ｍｍ
ｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．４８ｍＬ、０．１Ｍ）及び無水コハク酸（７．２ｍｇ、０
．０７１５ｍｍｏｌ、１．５当量）と合わせ、室温で２４時間撹拌した。低変換が観察さ
れ、混合物をＮ_２流下に置き、ＭｅＯＡｃを除去した。更に０．４８ｍＬのＤＭＦを、付
加的な７．２ｍｇの無水コハク酸及びＤＭＡＰ（５．８ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、１
当量）と共に添加した。次いで、混合物を更に２４時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣによっ
て精製して、ＳＬＦ−スクシネートを黄色の油（２４．０６ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ
、８１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．９、２．７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１
Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．５
Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８
１（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２、３
．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．３７〜２．１９（ｍ，２Ｈ）
、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．
３０（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８２（ｄｔ，Ｊ＝４１．２、
７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ６２４．７２（Ｍ＋Ｈ）。

（２）ｄＦＫＢＰ−１の合成
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセ
テート（９．９ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＬＦスクシネート（１１．
９８ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、１当量）に０．１９２ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）
として添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．０マイクロリットル、０．０５７５ｍｍｏｌ、３当
量）、続いてＨＡＴＵ（７．３ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合
物を１７時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｄＦＫＢ
Ｐ−１（７．７ｍｇ、０．００７６３ｍｍｏｌ、４０％）を黄色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜
７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０
、５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７〜５．７２（ｍ，１Ｈ）
、５．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．７Ｈｚ
，１Ｈ）、４．６８〜４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３
Ｈ）、３．３２（ｄｔ，Ｊ＝３．３、１．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２６〜３．１４（ｍ，３
Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９、１０．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．６４〜２．４８（ｍ
，５Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
１Ｈ）、２．１４〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．４９（ｍ，９Ｈ）、１．４３
〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．０４（ｍ，６Ｈ）、０．９０〜０．７６（ｍ，
３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ２０８．５１、１７３．２７、
１７２．６４、１７１．６３、１６９．９３、１６９．５１、１６８．０４、１６７．６
９、１６７．０９、１６６．７１、１５４．９２、１４９．０５、１４７．４８、１４０
．７６、１３８．８９、１３７．４８、１３３．９１、１３３．６７、１２９．３６、１
２２．１９、１２０．６１、１２０．５４、１１９．８２、１１８．４１、１１８．１２
、１１７．７９、１１２．１２、１１１．７６、６８．５４、５６．１０、５５．９８、
５１．６７、４６．９４、４４．５７、３９．３２、３９．０１、３８．２３、３２．６
４、３１．５５、３１．４３、２６．６８、２６．６４、２５．０８、２３．５２、２３
．２１、２２．８５、２１．２７、８．７６。ＬＣＭＳ１００９．６６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５９：ｄＦＫＢＰ−２の合成

（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−
アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）
プロピル）カルバメート（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３１ｍＬ、
０．１Ｍ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添
加し、溶液を０℃まで冷却した。塩化クロロアセチル（０．２７３ｍＬ、３．４３ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）を添加し、混合物をゆっくりと室温まで温めた。２４時間後に混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油（１．４１６ｇ）を得て、これを
更に精製することなく繰り越した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．００（
ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．０、１
１．２、５．９、２．２Ｈｚ，１０Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜
３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２
Ｈ）、１．６７（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ
（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６５．８３、１５５．９７、７８．７５、７０．４９
、７０．４７、７０．３８、７０．３０、７０．１４、６９．４８、４２．６１、３８．
６２、３８．４４、２９．６２、２８．５９、２８．４０。ＬＣＭＳ３９７．３７（Ｍ＋
Ｈ）。

（２）ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−
テトラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザ
ヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（１．４１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を
ＭｅＣＮ（３２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．
７２１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．５８ｍ
ｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に１９時
間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで１回及びＥｔＯＡｃ
で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭ、２２分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１．５８９２ｇ、２．
７８ｍｍｏｌ、２工程で８９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ
）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、
５．５、２．８Ｈｚ，８Ｈ）、３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．４、６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．
２９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０
（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ
，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ１６７．６８、１６７．３６
、１６５．４５、１５５．９３、１５４．４１、１３０．８７、１２９．６０、１２５．
０１、１２３．２０、１１７．０６、７８．６０、７０．４０、７０．１７、７０．０６
、６９．３９、６８．６７、６８．２５、５２．７７、５２．５７、３８．３８、３６．
５８、２９．５５、２９．２０、２８．３４。ＬＣＭＳ５７１．４７（Ｍ＋Ｈ）。

（３）Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル
）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソイ
ンドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成
ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−テト
ラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレート（１．５８９
ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。３Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に
２２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬの
０．５Ｍ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を２５ｍＬの水で洗浄した。水層を合
わせ、５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮し、１．５３ｇの物質を得て、これを更に精製することなく繰り越し
た。ＬＣＭＳ５５３．４４。

得られた物質（１．５３ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．
４８０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１１．７ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解
し、１１０℃に１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３
−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートを黒色のスラッジ（３．１４９１ｇ）と
して得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ６３５．４７。

粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリ
オキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（３．１５ｇ）をＴＦＡ（２
０ｍＬ）に溶解し、５０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで
希釈し、減圧下で濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（２−（
２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキ
シ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１．２４３８ｇ、１．９５９８ｍｍｏｌ、３
工程で７１％）を暗赤色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．
５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ
）、３．６８〜３．５１（ｍ，１２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．
１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｔ
ｄ，Ｊ＝１２．６、５．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ
）、１．８６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ
１７３．１７、１６９．９７、１６８．４８、１６６．８７、１６６．３０、１５４．８
２、１３６．８９、１３３．４１、１２０．２９、１１７．６７、１１６．５８、６９．
９６、６９．６８、６９．６０、６８．８７、６８．１２、６７．９２、４９．１９、３
８．６２、３６．１４、３０．８０、２８．９２、２６．６３、２２．２２。ＬＣＭＳ５
３６．４１（Ｍ＋Ｈ）。

（４）ｄＦＫＢＰ−２の合成
Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−
２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１２．５ｍｇ、０．０
１９３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＬＦ−スクシネート（１２．０８ｍｇ、０．０１９３ｍ
ｍｏｌ、１当量）に０．１９３ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥ
Ａ（１０．１マイクロリットル、０．０５８０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７．３
ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１９時間撹拌した。次いで、
混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｄＦＫＢＰ−２（９．３４
ｍｇ、０．００８１８ｍｍｏｌ、４２％）を黄色の油として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，５０％ＭｅＯＤ／クロロホルム−ｄ）δ７．７６〜７．７
０（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７１〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．
２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，
２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ，８Ｈ
）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２
７〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６４〜２．４７（ｍ
，６Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３、
９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，２Ｈ）、１．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝３８．４、１６．８、１４．８、７．０Ｈｚ，７Ｈ）
、１．５１〜１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．２２〜１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．８０（ｄｔ
，Ｊ＝３９．８、７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ
２０８．６４、１７３．３９、１７３．０１、１７１．７６、１７０．１１、１６９．６
２、１６８．２４、１６７．９２、１６７．３６、１６６．６９、１５５．０２、１４９
．２３、１４７．６６、１４０．９４、１３９．１８、１３７．５７、１３４．０９、１
３３．９１、１２９．４９、１２２．３２、１２０．７５、１２０．５２、１１９．９３
、１１８．４２、１１７．７５、１１２．３３、１１１．９８、７０．７７、７０．５１
、７０．４０、６９．４５、６９．０４、６８．４８、５６．２０、５６．１０、５１．
８８、４７．０９、４４．７８、３８．４０、３７．４８、３６．９１、３２．８０、３
２．７１、３１．７０、３１．５９、３１．５５、２９．５３、２９．３０、２６．７７
、２５．２２、２３．６３、２３．３３、２２．９８、２１．４３。ＬＣＭＳ１１４１．
７１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６０：ｄＦＫＢＰ−３の合成
ＳＬＦ−スクシネートをｄＦＫＢＰ−１の合成の工程（１）に従って調製した。

Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセ
テートの０．１Ｍ溶液（０．２３３ｍＬ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３
−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フ
ェノキシ）酢酸（１３．３ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥ
Ａ（１２．２マイクロリットル、０．０７００ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８
．９ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２３時間撹拌した後、
ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（１０．７２ｍｇ、０．
０１１２ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、
７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．
２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．
８４（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．
６４（ｍ，２Ｈ）、５．７３〜５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜４．９９（ｍ，１Ｈ）
、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．５７〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．
７、２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ
）、３．６６〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、２．８８〜２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．４２〜１
．８７（ｍ，９Ｈ）、１．７３〜１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．１９〜０．９２（ｍ，６Ｈ
）、０．７５（ｄｔ，Ｊ＝５６．７、７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９５４．５２（Ｍ＋
Ｈ）。

実施例６１：ｄＦＫＢＰ−４の合成
ＳＬＦ−スクシネートをｄＦＫＢＰ−１の合成の工程（１）に従って調製した。

Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセ
テートの０．１Ｍ溶液（０．１８２ｍＬ、０．０１８２ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３
−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（３，３−ジ
メチル−２−オキソペンタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フ
ェノキシ）酢酸（１０．６ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥ
Ａ（９．５マイクロリットル、０．０５４５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（６．
９ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２６時間撹拌した後、Ｍ
ｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（９．７４ｍｇ、０．０１
００６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．
４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ，２
Ｈ）、７．００〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ，１
Ｈ）、６．７２〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．２３（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）
、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３
．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．６９（ｍ，３Ｈ
）、２．６２〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１
．３０（ｍ，１１Ｈ）、１．２４〜１．０８（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｄｔ，Ｊ＝３２．
９、７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９６８．５５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６２：ｄＦＫＢＰ−５の合成
ＳＬＦ−スクシネートをｄＦＫＢＰ−１の合成の工程（１）に従って調製した。

Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセ
テートの０．１Ｍ溶液（０．２０５ｍＬ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３
−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（２−フェニ
ルアセチル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１１
．８ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．７マイクロ
リットル、０．０６１５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．８ｍｇ、０．０２０
５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２９時間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、分
取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（１０．６２ｍｇ、０．０１１０６ｍｍｏｌ、
５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、
７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．１１（ｍ，７Ｈ）、６．９２〜６．７７（ｍ，４
Ｈ）、６．６８〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．７０〜５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．３８（
ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，
２Ｈ）、４．４５〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．７、２．４Ｈｚ，
８Ｈ）、３．１３〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．６３
〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．３４〜１．９３（ｍ，６Ｈ）、１．７１〜１．５２（ｍ，
７Ｈ）、１．３４〜１．２０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ９６０．５４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６３：ｄＦＫＢＰ−６の合成

Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセ
テート（１１．９ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）ブタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）
フェノキシ）酢酸（１６．０ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、１当量）に０．２３１ｍＬの
ＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．１マイクロリットル、０．
０６９２ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、１当量
）を添加し、混合物を２１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−６を白色の固体（
１７．３ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．
４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３
、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．８３（ｍ，２
Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．６９（ｍ，２
Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３、５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ
）、４．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝
１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．６４（ｍ，１４Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７
．７、５．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１
２．６、４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４０（
ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０８（ｍ，１Ｈ
）、２．０８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（
ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，４Ｈ）、１．３７〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、０．９３〜０．
７９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１０７８．５０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６４：ｄＦＫＢＰ−７の合成

Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−
２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインド
リン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１２．３ｍｇ、０．０
１８９ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル
）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタノ
イル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル）フェノキシ）酢酸（１３．１ｍ
ｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ、１当量）に０．１８９ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として
添加した。ＤＩＰＥＡ（９．９マイクロリットル、０．０５６６ｍｍｏｌ、３当量）及び
ＨＡＴＵ（７．２ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１７時間撹
拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配
）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−７を白色の固体（１７．２ｍｇ、０．０１４２ｍｍ
ｏｌ、７５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、
７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．
８７（ｑ，Ｊ＝６．２、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７
８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８
．１、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，
Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．
０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．
６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜３．６４（ｍ，１
３Ｈ）、３．５９〜３．４５（ｍ，９Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２５
（ｄｑ，Ｊ＝１３．３、６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７
７〜２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ
，１Ｈ）、２．１７〜１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．８７〜１．５３（ｍ，８Ｈ）、１．４
１〜１．１４（ｍ，６Ｈ）、０．９１〜０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２１０．７２
（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６５：ｄＦＫＢＰ−８の合成

Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロア
セテート（１２．７ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、２−（３−（（Ｒ）
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）ブタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロ
ピル）フェノキシ）酢酸（１２．４ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、１当量）に０．２３３
ｍＬのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（９．３マイクロリットル、
０．０５３７ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、１
当量）を添加し、混合物を２２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％
のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−８を白色の固
体（３．５８ｍｇ、０．００３２４ｍｍｏｌ、１８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、
７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
２６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１４．
８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１４〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１２（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９１〜
３．６０（ｍ，１２Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ
）、２．８９〜２．４２（ｍ，７Ｈ）、２．２３（ｓ，１Ｈ）、２．１６〜１．８８（ｍ
，５Ｈ）、１．７８〜１．１６（ｍ，１４Ｈ）、０．９１〜０．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ１１０６．６９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６６：ｄＦＫＢＰ−９の合成

Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロア
セテート（１０．４ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−（３−（（Ｒ）−３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）ブタノイル）ピペリジン−２−カルボニル）オキシ）プロピル
）フェノキシ）酢酸（１２．５ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、１当量）に０．１８１ｍＬ
のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として添加した。ＤＩＰＥＡ（９．５マイクロリットル、０．
０５４３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（６．９ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、１当量
）を添加し、混合物を２２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、ｄＦＫＢＰ−９を白色の固体（
１１．１ｍｇ、０．００９８２ｍｍｏｌ、５４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．
４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４
、４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７１（ｍ，２Ｈ）
、６．６８〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ，１Ｈ）
、５．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４．２
Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１
Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０〜３．５８（ｍ，１４Ｈ）、
３．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．
９１〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１
３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．８７（ｍ，３Ｈ
）、１．７８〜１．４３（ｍ，８Ｈ）、１．４２〜１．１３（ｍ，１１Ｈ）、０．８７（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１１３４．６２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６７：ｄＦＫＢＰの合成

ＦＫＢＰ^＊−酸（１４．０ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
）アミノ）エタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート（８．７ｍｇ、
０．０２０２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（０．２０２ｍＬ、０．１Ｍ）に室温で溶解
した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１７．６μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ
（７．６ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した
。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１５ｍ
Ｌ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＣＨ_２Ｃｌ_２中０→１０％のＭｅＯＨ、Ｒ_ｆ＝０．６（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨ
））によって精製して、表題化合物を明るい黄色の固体（１１．８ｍｇ、８４％）として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６０〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７
．２８〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８７
（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．６８〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６
．５９〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．２１〜６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，０．４Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、５．０８（ｄｄ
，Ｊ＝１２．５、５．４Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ
，０．６Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１、８．９Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．６２（ｄ
，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．４６（ｍ，０．４Ｈ）、４．４３（ｄｄ，
Ｊ＝１４．９、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８
８〜３．７０（ｍ，１５Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．２９（
ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．
５６〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜１
．９８（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，１Ｈ
）、１．６８〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１
．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、回転異性体；Ｃ_５３Ｈ_６
２Ｎ_５Ｏ_１４［Ｍ＋Ｈ］^＋のＭＳ（ＥＳＩ）算出値９９２．４３、実測値９９２．５８。

実施例６８：ジアミノエチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合
成

（１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（０．４０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ
、１当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ、０．１Ｍ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ｍ
ｍｏｌ、１当量）に０℃で溶解した。塩化クロロアセチル（０．２１ｍＬ、２．７５ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温まで温めた。２２時間後に混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体（０．６６ｇ、定量的収率）を得て
、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム−ｄ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ
）、３．４２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、
１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ２３７．３０（Ｍ＋Ｈ）。

（２）ジメチル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレートの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロアセトアミド）エチル）カルバメート（０．６６
ｇ、１当量）をＭｅＣＮ（１７ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解した。次いで、ジメチル３−ヒ
ドロキシフタレート（０．５７８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム
（２．２４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を
取り付け、８０℃に３２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、１５分間の勾配にわたって
０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、黄色の固体（０．３９４ｇ、０
．９６０ｍｍｏｌ、２工程にわたって３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム−ｄ）δ７．６５〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４１（ｍ，１Ｈ）
、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７
（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８
８（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２〜３．１９（ｍ，４
Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ
ｃｌ_３）δ１６８．３７、１６８．２３、１６５．７３、１５６．１３、１５４．７１、
１３１．２４、１３０．０９、１２４．８５、１２３．４９、１１７．２４、７９．４２
、６８．４８、５３．２２、５２．８３、４０．４３、３９．５４、２８．４４。ＬＣＭ
Ｓ４１１．４５（Ｍ＋Ｈ）。

（３）ジアミノエチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成

ジメチル３−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ア
ミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート（０．３９ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１当量）
をＥｔＯＨ（９．７ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．９７ｍＬ
、２．９１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物を室
温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ、５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ及び２０ｍＬの水で希釈した。
層を分離し、有機層を２０ｍＬの水で洗浄した。次いで、合わせた水層を５０ｍＬのクロ
ロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下
で濃縮し、黄色の固体（０．２２６ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した
。ＬＣＭＳ３８３．３６。

得られた黄色の固体（０．２２６ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸
塩（０．１０２ｇ、０．６１９７ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（６．２ｍＬ、０．１Ｍ
）に溶解し、１１０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エチル）カルバメー
トを難溶性の黒色のタール（０．６６３ｇ）として得て、これを（難溶性のために）精製
することなく繰り越した。ＬＣＭＳ４７５．４２（Ｍ＋Ｈ）。

粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）エチル）カルバ
メートをＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に３．５時間加熱した後、減圧下で濃縮し
た。分取ＨＰＬＣによる精製によって、赤色の油（１７６．７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ
、３工程で３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８
５〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ
，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）
、３．６２（ｔｄ，Ｊ＝５．６、１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，
２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄｄｄｄ
，Ｊ＝１０．１、８．０、５．８、２．８Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７３．０９、１７０．００、１６９．９９、１６６．７８、１６６．
６２、１５４．９３、１３６．８８、１３３．４６、１２０．７１、１１７．９３、１１
６．７７、６８．２９、４９．１７、３９．３７、３８．６０、３０．７３、２２．１９
。ＬＣＭＳ３７５．３０（遊離塩基についてＭ＋Ｈ）。

実施例６９：ジアミノブチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合
成

ジアミノブチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートを、Fischer et
al. Nature, 2014, 512, 49-53の手順に従って調製した。

実施例７０：ジアミノヘキシル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの
合成

（１）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−クロロアセトアミド）ヘキシル）カルバメートの合
成

ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノヘキシル）カルバメート（０．２２４ｍＬ、１．０ｍｍ
ｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ
、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（
８８マイクロリットル、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温まで温め
、１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水
及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
て、白色の固体（０．２６９１ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、９２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、
４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３８
〜１．３２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ２９３．３９（Ｍ＋Ｈ）。

（２）ジメチル３−（２−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシ
ル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレートの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−クロロアセトアミド）ヘキシル）カルバメート（０．２
６９１ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（９．２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し
た。ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．２１２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量
）及び炭酸セシウム（０．８２３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フ
ラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、
ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回希釈し、ＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフ
ィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分間の勾配）
によって精製して、黄色の油（０．３０４ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、
７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、
６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）
、３．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３
．１０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，１３Ｈ）、１．３３〜１．２２（ｍ，４
Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ１６７．９７、１６７．３７、１
６５．５８、１５５．９５、１５４．３７、１３０．９７、１２９．７４、１２４．９４
、１２３．２６、１１６．８１、７８．９６、６８．０４、５２．８９、５２．８７、５
２．６９、５２．６７、４０．４１、３８．９６、２９．８８、２９．１３、２８．３９
、２６．３３、２６．３０。ＬＣＭＳ４６７．４９。

（３）ジアミノヘキシル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成

ジメチル３−（２−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）
アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート（０．３０４ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１当
量）をＥｔＯＨ（６．５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．６５
ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に１８時間加熱した。混
合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌで希釈した。
層を分離し、有機層を２０ｍＬの水で洗浄した。次いで、合わせた水層をクロロホルムで
３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、
黄色の発泡体（０．２９０ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭ
Ｓ４３９．４７。

得られた黄色の固体（０．２９０ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸
塩（０．１１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（６．９ｍＬ、０．１Ｍ）に
溶解し、１１０℃に１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（６−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３
−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ヘキシル）カルバメート
を黒色の固体（０．４２１６ｇ）として得て、これを（難溶性のために）精製することな
く繰り越した。ＬＣＭＳ５３１．４１（Ｍ＋Ｈ）。

粗ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）ヘキシル）カル
バメート（０．４２１６ｇ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に２時間加熱した。
混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、褐色の固体（３７９．２
ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．
４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ
）、３．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８
９〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４、５．４、２．９Ｈｚ，１
Ｈ）、１．６３（ｄｐ，Ｊ＝２０．６、７．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．５１〜１．３４（ｍ，
４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．５７、１７１．４２、
１６９．９０、１６８．２４、１６７．７９、１５６．２３、１３８．２３、１３４．８
７、１２１．６９、１１９．２２、１１７．９８、６９．３６、５０．５３、４０．６４
、３９．９１、３２．１４、３０．０１、２８．４４、２７．２３、２６．９６、２３．
６３。ＬＣＭＳ４３１．３７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７１：ジアミノオクチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの
合成

（１）ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−クロロアセトアミド）オクチル）カルバメートの合
成

オクタン−１，８−ジアミン（１．６５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、５当量）をクロロホ
ルム（５０ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（０．５４ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温でゆっくりと添加し、１６
時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。固体物質をＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ及び０．
５Ｎ ＮＨ_３（ＭｅＯＨ）の混合物に再懸濁し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇ ＮＨ_２−シリカカラム、１５分間の勾
配にわたって０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物と出
発物質との混合物（１．７５ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。

この混合物をＴＨＦ（７２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）
に溶解し、０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（０．６３ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を室温まで温めた。１６時間後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー
（ISCO、シリカへのドライロード（dry load）、２４ｇカラム、２１分間の勾配にわたっ
て０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体（０．５６ｇ
、１．７４５ｍｍｏｌ、２工程にわたって７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４８（
ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，１２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。^１３
Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ１６５．８６、１５６．１４、７７．３６、
４２．８６、４０．７３、４０．００、３０．１８、２９．４４、２９．２６、２８．５
９、２６．８６、２６．８２。ＬＣＭＳ３２１．３４（Ｍ＋Ｈ）。

（２）ジメチル３−（２−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オクチ
ル）アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレートの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−クロロアセトアミド）オクチル）カルバメート（０．４
６８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ジ
メチル３−ヒドロキシフタレート（０．３３７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び
炭酸セシウム（１．３０８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコ
に還流冷却器を取り付け、８０℃に１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し水で希釈
し、クロロホルムで１回及びＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ、２０分間の勾配）によって精製して、黄色の油（０．４３４ｇ、０．８７
８ｍｍｏｌ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．
５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８
３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ１６７．８９、１６７．２９、１６５．５４、１５５．９７、１
５４．３８、１３０．９５、１２９．６９、１２４．９６、１２３．２３、１１６．８６
、７８．８２、６８．０５、５２．８３、５２．８２、５２．６６、５２．６４、４０．
５４、３９．０６、２９．９７、２９．１９、２９．１０、２９．０６、２８．４０、２
６．６６、２６．６１。ＬＣＭＳ４９５．４２（Ｍ＋Ｈ）。

（３）ジアミノオクチル−アセチル−Ｏ−サリドマイドトリフルオロアセテートの合成

ジメチル３−（２−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オクチル）
アミノ）−２−オキソエトキシ）フタレート（０．４３４ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、１当
量）をＥｔＯＨ（８．８ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．８８
ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に２４時間加熱した。混合
物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び１０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌで希釈した。層
を分離し、有機層を２０ｍＬの水で洗浄した。次いで、合わせた水層をクロロホルムで３
回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄
色の固体（０．３２９ｇ）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ４
６７．４１。

得られた黄色の固体（０．３２９ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸
塩（０．１２１ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（７．３ｍＬ、０．１Ｍ）
に溶解し、１１０℃に２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）カルバメー
トを黒色のタール（０．２９３ｇ）として得て、これを（難溶性のために）精製すること
なく繰り越した。ＬＣＭＳ５５９．４５（Ｍ＋Ｈ）。

粗ｔｅｒｔ−ブチル（８−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド）オクチル）カル
バメート（０．２９３ｇ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃に４時間加熱した。混
合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、褐色の残渣（１１４．６９
ｍｇ、３工程で２３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８４〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、
７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．
１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｄ
，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４〜２．８
４（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、
１．６７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．３４（ｍ，８Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（
１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７４．５７、１７１．３７、１６９．８５、１６８．２
６、１６７．７８、１５６．２６、１３８．２２、１３４．９１、１２１．７０、１１９
．２８、１１７．９７、６９．３７、５０．５７、４０．７６、４０．０８、３２．１７
、３０．１９、３０．０５、３０．０１、２８．５２、２７．６８、２７．３３、２３．
６３。ＬＣＭＳ４５９．４１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７２：Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プ
ロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
イソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成

（１）ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−
アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）
プロピル）カルバメート（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（３１ｍＬ、
０．１Ｍ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添
加し、溶液を０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（０．２７３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ
、１．１当量）を添加し、混合物を室温までゆっくりと温めた。２４時間後に混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油（１．４１６ｇ）を得て、これを更
に精製することなく繰り越した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ）、５．００（
ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．０、１
１．２、５．９、２．２Ｈｚ，１０Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜
３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２
Ｈ）、１．６７（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ
（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ１６５．８３、１５５．９７、７８．７５、７０．４９
、７０．４７、７０．３８、７０．３０、７０．１４、６９．４８、４２．６１、３８．
６２、３８．４４、２９．６２、２８．５９、２８．４０。ＬＣＭＳ３９７．３７（Ｍ＋
Ｈ）。

（２）ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−
テトラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレートの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（１−クロロ−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザ
ヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（１．４１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を
ＭｅＣＮ（３２ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。ジメチル３−ヒドロキシフタレート（０．
７２１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）及び炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．５８ｍ
ｍｏｌ、２．７５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、８０℃に１９時
間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、クロロホルムで１回及びＥｔＯＡｃ
で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、２４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭ、２２分間の勾配）によって精製して、黄色の油（１．５８９２ｇ、２．
７８ｍｍｏｌ、２工程で８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−
ｄ）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５
．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３
Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９、５．５、２．８Ｈｚ，８Ｈ）、３．３９（ｄｔ
，Ｊ＝９．４、６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｐ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃ
ｄｃｌ_３）δ１６７．６８、１６７．３６、１６５．４５、１５５．９３、１５４．４１
、１３０．８７、１２９．６０、１２５．０１、１２３．２０、１１７．０６、７８．６
０、７０．４０、７０．１７、７０．０６、６９．３９、６８．６７、６８．２５、５２
．７７、５２．５７、３８．３８、３６．５８、２９．５５、２９．２０、２８．３４。
ＬＣＭＳ５７１．４７（Ｍ＋Ｈ）。

（３）Ｎ−（３−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル
）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソイ
ンドリン−４−イル）オキシ）アセトアミドトリフルオロアセテートの合成

ジメチル３−（（２，２−ジメチル−４，２０−ジオキソ−３，９，１２，１５−テト
ラオキサ−５，１９−ジアザヘニコサン−２１−イル）オキシ）フタレート（１．５８９
ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。３Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃に
２２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬの
０．５Ｍ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を２５ｍＬの水で洗浄した。水層を合
わせ、５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮し、１．５３ｇの物質を得て、これを更に精製することなく繰り越し
た。ＬＣＭＳ５５３．４４。

得られた物質（１．５３ｇ）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．
４８０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１１．７ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶解
し、１１０℃に１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３
−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメートを黒色のスラッジ（３．１４９１ｇ）と
して得て、これを更に精製することなく繰り越した。ＬＣＭＳ６３５．４７。

粗ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−２−オキソ−７，１０，１３−トリ
オキサ−３−アザヘキサデカン−１６−イル）カルバメート（３．１５ｇ）をＴＦＡ（２
０ｍＬ）に溶解し、５０℃に２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで
希釈し、減圧下で濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（２−（
２−（３−アミノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキ
シ）アセトアミドトリフルオロアセテート（１．２４３８ｇ、１．９５９８ｍｍｏｌ、３
工程で７１％）を暗赤色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ
_４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、
５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．５１（ｍ，１２Ｈ）、３．
４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４
〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６、５．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ
）、１．９２（ｐ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。^１３Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｃｄ_３ｏｄ）δ１７３．１７、１６９．９７、１６８．４８、
１６６．８７、１６６．３０、１５４．８２、１３６．８９、１３３．４１、１２０．２
９、１１７．６７、１１６．５８、６９．９６、６９．６８、６９．６０、６８．８７、
６８．１２、６７．９２、４９．１９、３８．６２、３６．１４、３０．８０、２８．９
２、２６．６３、２２．２２。ＬＣＭＳ５３６．４１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７３：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミドの合成

（１）２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリ
ン−５−カルボン酸の合成

１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸（０．１９２
ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．１６
５ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）に溶解し、８０
℃に２４時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨで希釈すると、沈殿
物がゆっくりと形成された。沈殿物をＥｔＯＨで２回洗浄して、白色の固体（８４．８ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６
）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ）、１１．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８、
１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、
５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜２．８８（ｍ，１Ｈ）
、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０Ｈ）、２．６６〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１２
〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ３０３．１９（Ｍ＋Ｈ）。

（２）ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミド）ヘキシル）カルバメートの合成

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−
５−カルボン酸（２２．７ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（３１．
４ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した。５
分後にＤＩＰＡ（３９．２マイクロリットル、０．２２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した
。更に５分後にｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノヘキシル）カルバメート（１９．５ｍｇ、
０．０９０１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ溶液（０．７５ｍＬ）として添加した。混
合物を２０時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇカ
ラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）による精製によって、黄色の
油（１７．１８ｍｇ、０．０３４３２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，
１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７〜２．６
９（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４、４．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．
６５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．３２（ｍ，１５Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（１００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ１７４．６９、１７０．７７、１６７．８６、１６６
．６７、１６５．２７、１５６．４９、１４１．０６、１３３．９５、１３３．７１、１
３２．１３、１２４．２１、１２２．２７、７７．３６、４９．７１、３９．７５、３１
．５４、３０．２７、２９．２２、２８．５７、２５．７０、２５．３７、２２．７３。
ＬＣＭＳ５０１．２８（Ｍ＋Ｈ）。

（３）Ｎ−（６−アミノヘキシル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミドの合成

ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−５−カルボキサミド）ヘキシル）カルバメート（１７．１８ｍ
ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、５０℃に２時間加熱し
た。混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油（１３．２９ｍｇ）を得たが、これは更に精製す
ることなく十分に純粋であるとみなされた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．３、１．
３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．
５、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８４（ｍ，
３Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、８．１、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０〜２
．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５３〜１．４３（ｍ，４Ｈ
）。ＬＣＭＳ４０１．３１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７４：２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸の合成

（１）２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン
−１，３−ジオンの合成

４−ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．７７３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ
、１当量）及び３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．７７５ｇ、４．７１
ｍｍｏｌ、１当量）をピリジン（１９ｍＬ）に溶解し、１１０℃に１６時間加熱した。混
合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０％→
１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、オフホワイト色の固体
（１．１４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ
＝８．３、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．
８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、１４．２、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ
，２Ｈ）、２．１１〜１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ２７５．１１（Ｍ＋Ｈ）。

（２）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテートの合成

２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１
，３−ジオン（２１８．８ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶
解した。炭酸カリウム（１６５．９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてｔｅ
ｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１８マイクロリットル、０．７９８ｍｍｏｌ、１当量
）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回及
びブラインで２回洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ISCO、１２ｇシリカカラム、０
％→１００％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１７分間の勾配）による精製によって、白色の固体
（０．２６ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ク
ロロホルム−ｄ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４
．９８〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、２．８３〜２．６９（ｍ，３Ｈ
）、２．１２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ１７１．５８、１６８．３７、１６６．９６、１６６．８７、１
６５．４９、１５５．４５、１３６．２７、１３３．８９、１１９．７８、１１７．５５
、１１６．８３、８３．０５、６６．５２、４９．２０、３１．３７、２８．０３、２２
．５５。ＬＣＭＳ４１１．２３（Ｍ＋Ｎａ）。

（３）２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−４−イル）オキシ）酢酸の合成

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセテート（４７．５ｍｇ、０．１２２ｍ
ｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（１．３ｍＬ）に室温で溶解した。３時間後に混合物をＤＣＭ
で希釈し、減圧下で濃縮し、白色の固体（４２．２７ｍｇ）を得たが、これは更に精製す
ることなく十分に純粋であるとみなされた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−
ｄ_４）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５
、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８、１４
．２、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ
，１Ｈ）。ＬＣＭＳ３３３．１５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７５：ｄＢＥＴ１処理はＢＲＤ４レベルを下方調節する
ｄＢＥＴ１はＢＲＤ４の第１のブロモドメインに対して強力な結合を示したが（ＢＲＤ
４（１）；ＩＣ_５０＝２０ｎＭ）、エピマーｄＢＥＴ１（Ｒ）は比較的不活性であった（
ＩＣ_５０＝６．９μＭ）（図１Ｃ）。比較すると、ＩＣ_５０ ＪＱ１及びＪＱ１−Ｒはそ
れぞれ２０ｎＭ及び８．８μＭである（図１Ｃ）。選択性プロファイリングにより、ファ
ージディスプレイ及び置換によって研究した３２個のブロモドメインにおいて強力かつＢ
ＥＴ特異的な標的エンゲージメントが確認された（図１１Ａ）（表２）。

ＢＲＤ４（１）に結合したｄＢＥＴ１の高分解能結晶構造（１．０Å）により、ＪＱ１
に匹敵する分子認識様式が確認された（図１Ｄ及び図１Ｇ）。ｄＢＥＴ１リガンドの規則
的な密度はブタンスペーサーの最初の２つの炭素原子にのみ見られ、コンジュゲートした
フタルイミドの配座柔軟性が示唆された。ｄＢＥＴ１−ＢＲＤ４（１）結晶構造及び近年
報告されたサリドマイドに結合するＣＲＢＮの構造（E. S. Fischer et al., Nature 512
, 49-53 (2014)）を用いて、三重複合体形成の実現性をコンピューターによりモデル化し
た。ｄＢＥＴ１の拡張立体配座は、破壊的な立体相互作用なしに多数の抽出された立体配
座において規則的なＢＲＤ４（１）及びＣＲＢＮを架橋することが可能であった（図１Ｅ
）。ＣＲＬ複合体のモジュール性質から、ＢＲＤ４の化学的動員がＣＲＢＮ依存性分解を
もたらし得ることが示唆される（E. S. Fischer et al., Cell 147, 1024-1039 (2011)、
M. D. Petroski, R. J. Deshaies, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6, 9-2）。

ｄＢＥＴ１の化学アダプター機能を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術を用いた組み換えヒ
トＣＲＢＮ−ＤＤＢ１及びＢＲＤ４の均一な近接アッセイによって判断した。図１１Ｂに
示されるように、アクセプタ（ＣＲＢＮ結合）及びドナー（ＢＲＤ４結合）ビーズの近接
性から生じる発光は低い（１０ｎＭ〜１００ｎＭ）濃度のｄＢＥＴ１の存在下で増大した
。より高いｄＢＥＴ１濃度（例えば１μＭ）では、過剰なｄＢＥＴ１によるＣＲＢＮ及び
ＢＲＤ４結合部位の独立した占有率と一致して発光は減少した（フック効果）。化学アダ
プター機能の阻害は、各々立体特異的な遊離ＪＱ１又はサリドマイドとの競合的コインキ
ュベーションによって達成された（図１１Ｃ）。

細胞におけるＢＲＤ４に対するｄＢＥＴ１の影響を機能的に判断するために、ヒトＡＭ
Ｌ細胞株（ＭＶ４−１１）を漸増濃度のｄＢＥＴ１で１８時間処理し、イムノブロットに
より内因性ＢＲＤ４レベルについてアッセイした。明白なＢＲＤ４の喪失（８５％超）が
１００ｎＭと低いｄＢＥＴ１の濃度とともに観察された（図１Ｆ）。ＭＶ４−１１細胞を
ＤＭＳＯ又は漸増濃度のｄＢＥＴ１で２４時間処理し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させた
。イムノブロッティングを指定のタンパク質に対して行った。加えて、ＢＲＤ４及びｃ−
ＭＹＣレベルを漸増濃度のｄＢＥＴ１で処理した細胞におけるビンキュリンレベルに対し
て定量化した（図１Ｈ）。特に、ＢＲＤ４と物理的に相互作用するタンパク質であるＪＭ
ＪＤ６は影響を受けなかった（図１Ｈ）。さらに、通常は転写制御機構によりＢＲＤ４阻
害剤処理後に増大するＨＥＸＩＭ１レベルは同様にやや減少した（図１Ｈ）。

ＪＱ１によるＢＲＤ４ブロモドメインの分子認識は立体特異的であり、（＋）−ＪＱ１
エナンチオマーのみが活性であり、（−）−ＪＱ１エナンチオマー（ＪＱ１Ｒ）は不活性
である（図１Ａ〜図１Ｃ及び図５）。エピマーｄＢＥＴ１（Ｒ）化合物はＢＲＤ４結合を
欠き（相同アッセイにおいて３００倍超弱い結合）、不活性であり、ＢＲＤ４分解が標的
タンパク質エンゲージメントを必要とすることが実証された（図２Ａ）。

実施例７６：ｄＢＥＴ１によるＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の分解
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ又は１００ｎＭ ｄＢＥＴ１で１時間〜２４時間の様々な
時点について処理した。細胞をＲＩＰＡバッファーに溶解させた。イムノブロッティング
を行った。ＢＲＤ３及びＢＲＤ４は同等の動態を示したが、ＢＲＤ２レベルはより遅い時
点でより急速に平衡化した。結果を図２Ｋに示す。

ＢＲＤ４タンパク質安定性に対する用量反応性効果を定量化するために、細胞数正規化
免疫蛍光ベース高含量アッセイを接着性ヒト癌細胞株（ＳＵＭ１４９乳癌細胞）において
開発した（図２Ｂ）。総ＢＲＤ４の強力な下方調節が、ｄＢＥＴ１（Ｒ）に対する明らか
な活性なしにｄＢＥＴ１について観察された（ＥＣ_５０＝４３０ｎＭ）。これらの観察結
果をＳＵＭ１４９においてイムノブロットによって確認し、アッセイのベースライン正規
化に用いた（図２Ｃ）。付加的な培養接着性及び非接着性ヒト癌細胞株は同等の応答を示
した（ＳＵＭ１５９、ＭＯＬＭ１３）（図２Ｉ及び図２Ｊ）。

ＢＲＤ４分解の動態を、経時的実験でＭＶ４−１１細胞において１００ｎＭ ｄＢＥＴ
１を用いて決定した。ＢＲＤ４の著しい減少が１時間で観察され、完全な分解が２時間の
処理で観察された（図２Ｄ）。ｄＢＥＴ１によるＢＲＤ４の分解は、２４時間でＭＶ４−
１１細胞増殖に対する強力な阻害効果と関連していた（ＡＴＰ含量によって測定される、
ＩＣ_５０＝０．１４μＭ、ＩＣ_５０＝１．１μＭと比較される（図２Ｅ）、この及び他の
ＭＬＬ再構成を伴う白血病のモデルにおいて報告されているＢＲＤ４のＲＮＡサイレンシ
ングの顕著な阻害効果と一致する（J. Zuber et al., Nature 478, 524-528 (2011)）。
さらに、ｄＢＥＴ１はカスパーゼ切断の活性化（Ｃａｓｐａｓｅ−ＧＬＯ）（図２Ｆ）、
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の切断及びカスパーゼ−３の切断（
図２Ｎ）及びアネキシンＶ染色（図２Ｍ）によって測定されるようにＭＶ４−１１におい
て強力なアポトーシス結果を誘導した。ｄＢＥＴ１に対するアポトーシス応答がＤＨＬ４
（Ｂ細胞リンパ腫）を含む付加的な培養ヒト細胞株において確認された（図２Ｆ）。次い
で、アポトーシス応答の動態研究を４時間又は８時間培養し、続いて薬物ウォッシュアウ
トを行ったＭＶ４−１１細胞において行った。アポトーシスの誘導を２４時間の時点で判
断した。ＪＱ１によるパルス処理（pulsed treatment）は顕著なアポトーシス応答をもた
らさなかったが、僅か４時間のｄＢＥＴ１処理後にアポトーシスの顕著な増大が観察され
、８時間の時点で増強された（図２Ｐ及び図２Ｑ）。

培養細胞株のｄＢＥＴ１に対する急速な生化学的活性及び強固なアポトーシス応答によ
り、初代ヒトＡＭＬ細胞に対する影響を判断する実現性が確立された（ｅｘ ｖｉｖｏ増
殖は短期培養では無視することができる）。初代白血病患者芽球のｄＢＥＴ１への曝露に
より、ＢＲＤ４の用量比例減少（イムノブロット）（図２Ｇ）及びアポトーシスの誘導（
アネキシンＶ染色）（図２Ｈ及び図２Ｌ）が誘発された。重要なことには、ｄＢＥＴ１に
よるＢＲＤ４分解の影響は、初代ＡＭＬ細胞及びＡＭＬ細胞株においてＪＱ１によるＢＲ
Ｄ４の置換よりも顕著に大きなアポトーシス応答を誘発した（図２Ｈ）。総合すると、こ
れらのデータからリガンド依存性標的タンパク質分解が実証され、標的分解がドメイン特
異的標的阻害よりも顕著な生物学的結果を誘発し得ることが支持された。

ＢＲＤ４分解の治療効果を、確立されたヒトＭＶ４−１１白血病細胞のネズミ異種移植
片モデルにおいて反復投与ｄＢＥＴ１の耐容性及び抗腫瘍有効性を評価することによって
ｉｎ ｖｉｖｏで判断した。担腫瘍マウスを、腹腔内注射（１日５０ｍｇ／ｋｇ）によっ
て投与されるｄＢＥＴ１又はビヒクル対照で処理した。１４日間の療法後に初めの腫瘍が
腫瘍サイズの制度的限界に達し、有効性並びにＢＲＤ４安定性及び機能の調節の相対評価
のために研究を終了した。ｄＢＥＴ１の投与は、連続容積測定によって決定されるように
腫瘍進行を軽減し（図１２Ａ）、事後分析によって判断される腫瘍重量を減少させた（図
１２Ｂ）。ＭＹＣの下方調節に伴ったＢＲＤ４の急性薬力学的分解が、ｄＢＥＴ１（５０
ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）による１回目又は２回目の毎日治療の４時間後にイムノブロットによ
って観察された（図１２Ｃ）。結果をｄＢＥＴ１に対する１４日間の反復投与曝露後にＢ
ＲＤ４及びＭＹＣについて定量的免疫組織化学によって確認した（図１２Ｄ）。統計的に
有意なＢＲＤ４の不安定化、ＭＹＣの下方調節及び増殖の阻害（Ｋｉ６７染色）が、切除
腫瘍においてビヒクル対照と比較してｄＢＥＴ１により観察された（図１２Ｄ及び図１２
Ｅ）。ｄＢＥＴ１（５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）の薬物動態研究により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
観察されるＢＲＤ４ノックダウンについてのＥＣ_５０（１００ｎＭ未満）を超えるｉｎ
ｖｉｖｏでの適切な薬物曝露（Ｃｍａｘ＝３９２ｎＭ；図１３Ｂ）が裏付けられた。特に
、２週間のｄＢＥＴ１は体重、白血球数、ヘマトクリット値又は血小板数に対する大幅な
影響なしにマウスによる良好な耐容性を示した（図１３Ｃ及び図１３Ｄ）。

実施例７７：分解はｄＢＥＴ１に特異的である
ｄＢＥＴ１誘導性ＢＲＤ４分解の機構を批判的に判断するために、プロテアソーム機能
、ＢＲＤ４結合及びＣＲＢＮ結合に対する要件を化学的遺伝及び遺伝子編集アプローチを
用いて検討した。ＪＱ１又はサリドマイドのいずれか単独による処理は、ＭＶ４−１１細
胞においてＢＲＤ４分解を誘導するのに不十分であった（図３Ａ及び図３Ｅ）。ＢＲＤ４
安定性は不可逆的プロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブ（０．４μＭ）での前処理によ
って救済され、プロテアソーム機能がｄＢＥＴ１媒介性ＢＲＤ４分解において必要とされ
ることが示された（図３Ｂ及び図３Ｆ）。過剰なＪＱ１又はサリドマイドによる前処理は
ｄＢＥＴ１誘導性ＢＲＤ４分解を無効にし、ＢＲＤ４及びＣＲＢＮの両方に対する要件が
更に確認された（図３Ｂ及び図３Ｆ）。カリンベースのユビキチンリガーゼは、前進型Ｅ
３リガーゼ活性及び標的ポリユビキチン化のためにカリンサブユニットのＮＥＤＤ化を必
要とする（G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014)、R. I. Sufan, M. Ohh, Neopl
asia 8, 956-963 (2006)）。選択的ＮＡＥ１阻害剤ＭＬＮ４９２４（２９）による前処理
はｄＢＥＴ１曝露からＢＲＤ４安定性を救済し、活性ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼ活性に対す
る依存性が更に支持された（図３Ｃ）。さらに、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術によるＣＲ
ＢＮの改変ノックアウトを特徴とする近年公表されているヒトＭＭ細胞株（ＭＭ１．Ｓ−
ＣＲＢＮ^−／−）を用いて（G. Lu, et al., Science 343, 305-309 (2014)）、ＣＲＢＮ
の細胞要件が確認された（図３Ｄ）。これらのデータから、ｄＢＥＴ１によるＢＲＤ４の
ＣＲＢＮ依存性プロテアソーム分解が示された。

実施例７８：発現プロテオミクスによる高選択的ＢＥＴブロモドメイン分解
不偏性プロテオームワイドアプローチを、タンパク質安定性に対するｄＢＥＴ１処理の
細胞結果を判断するために選択した。ＭＶ４−１１細胞におけるタンパク質安定性に対す
るｄＢＥＴ１処理（２５０ｎＭ）による急性的影響を、ＪＱ１（２５０ｎＭ）及びビヒク
ル（ＤＭＳＯ ０．００２５％）対照と比較した。２時間のインキュベーションを、小分
子作用の主要な即時の結果を捕捉し、ＢＲＤ４標的遺伝子のトランス活性化の抑制に対し
て予想される交絡効果を緩和するために選択した。３つの生体サンプル反復試験片を各処
理条件について、１タンパク質当たり少なくとも２つの同定スペクトルのより低いカット
オフを用いた７４２９種のタンパク質の検出を可能にするアイソバリックタギング（isob
aric tagging）を用いて調製した。ＪＱ１によるＢＥＴブロモドメイン阻害に続いて、僅
かなプロテオーム変化が観察される（図４Ａ）。ＭＹＣのみが２時間のＪＱ１処理後に２
倍を超えて顕著に減少し、ＡＭＬにおいてＭＹＣ発現に対して報告されているＢＥＴブロ
モドメイン阻害の急速かつ選択的な効果が示された（図４Ａ及び図４Ｃ）（J. Zuber et
al., Nature 478, 524-528 (2011)）。ＪＱ１処理により癌タンパク質ＰＩＭ１も下方調
節された（図４Ａ及び図４Ｃ）。

ｄＢＥＴ１による処理はＭＹＣ及びＰＩＭ１発現に対して同等の穏やかな影響を誘発し
た。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４の３つの付加的なタンパク質のみが、ｄＢＥＴ１処
理細胞において有意に（ｐ＜０．００１）及び顕著に（５倍超）減少することが特定され
た（図４Ｂ及び図４Ｃ）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＭＹＣ及びＰＩＭ１の直交検
出を、ｄＢＥＴ１又はＪＱ１によるＭＶ４−１１白血病細胞の処理後のイムノブロットに
よって行った。ＢＥＴファミリーメンバーはｄＢＥＴ１によってのみ分解され、ＭＹＣ及
びＰＩＭ１の存在度はｄＢＥＴ１及びＪＱ１の両方によってより低い程度まで減少した（
図４Ｄ）。Ｉｋａｒｏｓ ＴＦ発現に対する影響はいずれの処理条件においても観察され
なかった（図４Ｆ）。ＭＹＣ及びＰＩＭ１はエピゲノムプロファイリングによって下方調
節の転写機構を示唆する大きな隣接エンハンサー遺伝子座と関連することが多いため（B.
Chapuy et al., Cancer Cell 24, 777-790 (2013)、J. Loven et al., Cell 153, 320-3
34 (2013)）、各々の減少した遺伝子産物についてｍＲＮＡ転写産物量を測定した（図４
Ｅ）。ＪＱ１又はｄＢＥＴ１のいずれかによる処理はＭＹＣ及びＰＩＭ１転写を下方調節
し、二次的な転写効果が示唆された。ＢＲＤ４及びＢＲＤ３の転写は転写後効果と一致し
て影響を受けなかった。ＢＲＤ２の転写はＪＱ１及びｄＢＥＴ１の影響を受け、ＢＲＤ２
遺伝子産物のタンパク質安定性はｄＢＥＴ１によってのみ影響され、転写及び転写後結果
が示された。これらのデータから、プロテオームワイドの標的タンパク質安定性に対する
ｄＢＥＴ１の極めて選択的な効果が実証された。

実施例７９：陰性ＳＡＲ ＪＱ１−Ｒｅｖ（ＪＱＩ−ＩＩ−０７９）
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ、ｄＢＥＴ１（１００ｎＭ）又はＲＩＰＡバッファーに溶
解した指定の濃度のＪＱ１−ＲＥＶ（ＪＱ−ＩＩ−０７９）のいずれかで２４時間処理し
、ＢＲＤ４及びローディング対照としてのビンキュリンについてイムノブロットした。Ｂ
ＲＤ４レベルはｄＢＥＴ１処理により顕著に減少したが、ＪＱ１−Ｒｅｖ処理は任意の測
定可能な効果を生じなかった。結果を図５に示す。

実施例８０：ＢＲＤ４タンパク質レベルの減少はＢＲＤ４転写レベルの測定可能な減少を
生じる
ＭＶ４−１１細胞を各々１００ｎＭ又は１ｕＭのｄＢＥＴ１又はＪＱ１で２時間及び４
時間処理した。ＲＮＡをQiagenのＲＮＡｅａｓｙキットを用いて単離し、ＶＩＬＯ Ｓｕ
ｐｅｒｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素を用いてｃＤＮＡに変換した。ＢＲＤ４転写レベルをｑＲ
Ｔ−ＰＣＲによってアッセイした。結果を図６に示す。

実施例８１：ＢＲＤ４のｄＢＥＴ１媒介性分解はＣＲＢＮアベイラビリティに依存する
ＣＢＲＮ発現の高い野生型ＭＭ１Ｓ（ＭＭ１Ｓ ＷＴ）並びにＣＲＢＮ発現を欠損する
ＭＭ１Ｓ（ＭＭ１Ｓ ＣＲＢＮ^−／−）をｄＢＥＴ１で８時間処理した。ＣＲＢＮ欠損同
系細胞株は他に報告されている（Lu et al. Science 2014）。細胞をＲＩＰＡバッファー
で溶解させ、ＢＲＤ４及びローディング対照としてのチューブリンについてイムノブロッ
トした。結果を図７に示す。

実施例８２：ＢＲＤ４発現レベルに対するｄＢＥＴ２の影響
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ又は漸増濃度のｄＢＥＴ２で８時間処理し、ＲＩＰＡバッ
ファーに溶解させ、イムノブロッティングをＢＲＤ４及びローディング対照としてのチュ
ーブリンに対して行った。結果を図８に示す。

実施例８３：ＰＬＫ１発現レベルに対するｄＢＥＴ２の影響
（Ａ）ＭＶ４−１１細胞をＤＭＳＯ又は漸増濃度のｄＢＥＴ２で８時間処理し、ＲＩＰ
Ａバッファーに溶解させ、イムノブロッティングをＰＬＫ１及びローディング対照として
のチューブリンに対して行った。（Ｂ）（Ａ）の定量化。ＰＬＫ１バンドの強度を、それ
ぞれのチューブリンローディング対照バンドに対して定量化した。結果を図９に示す。

実施例８４：ｄＢＥＴ１はｉｎ ｖｉｖｏで分解を媒介した
短期治療研究を、担腫瘍マウスによりヒトＭＶ４−１１白血病ネズミ異種移植片モデル
を用いて行った。定着腫瘍を有するマウスにｄＢＥＴ１（５０ｍｇ／ｋｇ）、ＪＱ１（５
０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル対照を２日間にわたって１日１回投与した。ＢＲＤ４安定性
に対する薬力学的効果を、２回目の薬物曝露の４時間後にイムノブロットによって決定し
た。ｄＢＥＴ１による処理は、ＪＱ１及びビヒクル対照と比較してＢＲＤ４の明らかな抑
制と関連していた（図２Ｏ）。細胞株及び初代患者細胞において観察される薬理学的利点
を立証するように、ＰＡＲＰ及びカスパーゼ切断についてのイムノブロッティングによっ
て測定されるｉｎ ｖｉｖｏでのｄＢＥＴ１処理に続くアポトーシス応答の増大が観察さ
れた（図２Ｏ）。

実施例８５：ｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２はＦＫＢＰ１２の分解を媒介した
細胞質シグナル伝達タンパク質ＦＫＢＰ１２に対するフタルイミドコンジュゲートリガ
ンドを合成した。ＦＫＢＰ１２は心臓発生、リアノジン受容体機能、発癌性シグナル伝達
及び他の生物学的表現型において役割を果たすことが特定されている。ＦＫＢＰ１２指向
性リガンドＡＰ１４９７上の既知の許容可能な部位に、２つの化学的スペーサーを位置さ
せ、コンジュゲートフタルイミドｄＦＫＢＰ−１及びｄＦＫＢＰ−２を作製した（図１０
Ａ）。どちらもＭＶ４−１１細胞においてＦＫＢＰ１２存在度を強力に減少させ（図１０
Ｂ）、０．１μＭで８０％を超えるＦＫＢＰ１２の低減及び０．０１μＭで５０％の低減
、２５μＭで活性を示すコンジュゲートＰＲＯＴＡＣリガンドと比較して１０００倍の効
力の改善をもたらした。ｄＢＥＴ１のように、ｄＦＫＢＰ−１によるＦＫＢＰ１２の不安
定化はカルフィルゾミブ、ＭＬＮ４９２４、遊離ＡＰ１４９７又は遊離サリドマイドによ
る前処理によって救済された（図１０Ｃ）。ＣＲＢＮ依存性分解は、ＣＲＢＮについて野
生型（２９３ＦＴ−ＷＴ）又は欠損（２９３ＦＴ−ＣＲＢＮ^−／−）である既に公表され
ている同系２９３ＦＴ細胞株を用いて確立された（G. Lu, et al., Science 343, 305-30
9 (2014)）。ｄＦＫＢＰ−１による２９３ＦＴ−ＷＴ細胞の処理は、ＦＫＢＰ１２の強力
な用量依存的分解を誘導したが、２９３ＦＴ−ＣＲＢＮ^−／−は影響を受けなかった（図
１０Ｄ）。

実施例８６：ｄＢＥＴによるＢＲＤタンパク質の分解
１ウェル当たり１００００細胞（２９３Ｔ ＷＴ又は２９３ ＣＲＢＮ−／−）を、３
８４ウェルプレートを用いて播種した。翌日、ｄＢＥＴ化合物を様々な濃度で添加した。
ｄＢＥＴ化合物で４時間処理した後、細胞をホルムアルデヒドで固定し、０．１％ｔｒｉ
ｔｏｎを用いて透過処理し、LiCorのブロッキングバッファーでブロッキングし、一次抗
体（ＢＲＤ４、１：１０００）とともに一晩インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し（
５×ＴＢＳＴ）、Ｏｄｙｓｅｅ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ（１：５００）を用いて染色した
。ウサギＢＲＤ４抗体を認識する二次抗体を同時に添加した（１：８００）。画像をLiCO
Rの撮像装置を用いて定量化した。ｄＢＥＴ処理後の細胞におけるＢＲＤ４レベルを図１
４Ａ〜図１４ＢＢに示した。

様々な細胞（ＢＡＦ３＿Ｋ−ＲＡＳ、ＳＥＭＫ２、Ｍｏｎｏｍａｃ１、ＭＭ１Ｓ^ＷＴ、
ＭＭ１Ｓ^{ＣＲＢＮ−／−}）を漸増濃度のｄＢＥＴ１又はｄＢＥＴ６で約１６時間処理した
。細胞を溶解させ、溶解物をイムノブロットしてＢＲＤ４のレベルを測定した。結果を図
１５Ａ〜図１５Ｄ及び図１５Ｆに示す。

ＭＶ４−１１細胞を５０ｎＭ ｄＢＥＴ６又は２００ｎＭ ｄＢＥＴ１８で処理した。
その後２４時間にわたって、ＢＲＤ４又はＢＲＤ４、ＢＲＤ２及びＢＲＤ３のレベルをイ
ムノブロッティングにより様々な時点で検出した。結果を図１５Ｅ及び図１６Ｂに示す。

実施例８７：ｄＢＥＴによるＢＲＤ及び他のタンパク質の分解
２９３Ｔ ＷＴ又は２９３ ＣＲＢＮ−／−を１μＭのｄＢＥＴ２、ｄＢＥＴ７、ｄＢ
ＥＴ８又はｄＢＥＴ１０で１６時間処理した。次いで、細胞を溶解させ、溶解物をイムノ
ブロットしてＢＲＤ４及びＰＬＫ１のレベルを測定した。結果を図１６Ａに示す。

実施例８８：ｄＢＥＴ化合物で処理した細胞の生存能力
様々な細胞株（Ｔ−ＡＬＬ（ＭＯＬＴ４、ＤＮＤ４１、ＣＵＴＬＬ１）、ＬＯＵＣＹ、
ＭＶ４−１１及びＲＳ４−１１）を３８４ウェルプレートに１０００細胞／ウェルでプレ
ーティングした。次いで、ｄＢＥＴ化合物を細胞に添加し、４８時間インキュベートした
。細胞生存能力の代わりとしてＡＴＰ含量をＡＴＰｌｉｔｅ（Promega）を用いて測定し
た。結果を図１７Ａ〜図１７Ｅ及び図１８Ａ〜図１８Ｃに示した。

実施例８９：ｄＧＲ媒介性グルココルチコイド受容体分解
ＤＮＤ４１細胞を培養プレートにおいて成長させた。ｄＧＲ３を様々な濃度で添加し、
１６時間インキュベートした。次いで、細胞を溶解させ、溶解物をイムノブロットしてＧ
Ｒレベルを測定した。結果を図１９に示す。

実施例９０：ｄＢＥＴ６で処理したＪＱ１耐性細胞の生存能力
様々な細胞株を１ウェル当たり２０００細胞の密度、５０μＬ／ウェルの容量で３８４
ウェル組織培養物処理プレートに播種した。ＪＱ１又はｄＢＥＴ６を、ＪＡＮＵＳワーク
ステーション（PerkinElmer）により３８４ウェルピンヘッドツールを用いて１ウェル当
たり１００ｎＬの薬物で添加した。７２時間のインキュベーション後に細胞を生細胞数の
代わりとしてＡＴＰ含量を用いて、ＡＴＰｌｉｔｅ（PerkinElmer） Ｌｕｍｉｎｅｓｃ
ｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを使用し、製造業者の取扱説明書に従って細胞生存能力に
ついて分析した。発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔ
ｅ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer）で読み取った。非線形用量応答曲線をＧｒａｐｈｐａ
ｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータに適合し、図２０〜図２４に示す。ｄＢＥＴ
６のＩＣ_５０及びＥ_ｍａｘを表３中にＪＱ１と比較して示す。

実施例９１：ＪＱ１耐性細胞におけるｄＢＥＴ６によるタンパク質分解
ＮＧＰ細胞を様々な濃度のＪＱ１又はｄＢＥＴ６とともに４時間インキュベートした。
ＢＲＤ４、ＭＹＣＮ及びビンキュリン（ローディング対照として）のタンパク質レベルを
ＢＲＤ４（Bethyl antibodies、Ａ３０１−９８５）、ＭＹＣＮ（Santa Cruz、ｓｃ−５
６７２９）及びビンキュリン（Santa Cruz、ｓｃ−２５３３６）についてイムノブロッテ
ィングを用いて判断した。ＭＹＣＮレベルをＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏソフトウェア（LiCo
r BioSciences）を用いて定量化した。パーセンテージレベルをビンキュリンレベル及び
ＤＭＳＯに対して正規化した。図２５Ａ及び図２５Ｂに示されるように、ＪＱ１ではなく
ｄＢＥＴ６がＮＧＰ細胞においてＢＲＤ４を効果的に分解する。

実施例９２：ＪＱ１耐性細胞におけるｄＢＥＴ６によるタンパク質分解
ＮＧＰ細胞を２５０ｎＭ ｄＢＥＴ６とともに０．５時間、１時間、２時間、４時間、
６時間、８時間、１６時間又は２４時間インキュベートした。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲ
Ｄ４、ＭＹＣＮ及びビンキュリン（ローディング対照として）のタンパク質レベルをＢＲ
Ｄ４（Bethyl、Ａ３０１−９８５）、ＢＲＤ３（abcam、ａｂ５６３４２）、ＢＲＤ２（B
ethyl、Ａ３０２−５８２Ａ）、（ＭＹＣＮ（Santa Cruz、ｓｃ−５６７２９）及びビン
キュリン（Santa Cruz、ｓｃ−２５３３６）についてイムノブロッティングを用いて判断
した。パーセンテージレベルをビンキュリンレベル及びＤＭＳＯに対して正規化した。図
２５Ｃ及び図２５Ｄに示されるように、ｄＢＥＴ６はＮＧＰ細胞においてＢＲＤ２、ＢＲ
Ｄ３、ＢＲＤ４及びＣＭＹＮを効果的に分解する。

実施例９３：ｄＦＫＢＰ１３〜ｄＦＫＢＰ２１及びｄＦＫＢＰ２４〜ｄＦＫＢＰ３８の合
成
（１）ｄＦＫＢＰ１３

４−（（６−アミノヘキシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．５９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を
１５１．６３μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１０．５２ｍｇ、０．
０１５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．４３μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ
、３当量）、続いてＨＡＴＵ（５．７０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した
。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸
ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮して、白色の油（１４ｍｇ、収率８８．９％）を得た。粗物質をカラムクロマト
グラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾
配）によって精製して、白色の油（９．６ｍｇ、収率６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７７〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、
７．４２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９、７．５、１．７Ｈｚ
，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１〜６．７８（ｍ
，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３〜６．６０（ｍ，３Ｈ）、
６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ）、５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．４、３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｔ
，Ｊ＝１４．９、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．８８〜３
．７４（ｍ，９Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ，１０Ｈ）、３．２３〜３．０９（ｍ，２
Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｔｄ，Ｊ＝
１３．８、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．５４
（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、０
．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝９．２、７．３、２．２Ｈｚ，４Ｈ）、ＬＣＭＳ１０５０（Ｍ＋Ｈ
）

（２）ｄＦＫＢＰ１４

４−（（１０−アミノデシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．４５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を
２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．５８ｍｇ、０．０２２
ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当
量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合
物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、白色の油（１０．２ｍｇ、収率４９．５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグ
ラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配
）によって精製して、白色の油（９．８ｍｇ、収率４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ
，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．
８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｑ，Ｊ＝１４．３、９．１、７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、５．４９
（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、
４．６７〜４．３８（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄｔ，Ｊ＝２４．８、６．６Ｈｚ，２Ｈ）
、３．８７〜３．８２（ｍ，１２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，５Ｈ）、３．４９（ｓ，６Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３Ｈ）、３
．０１〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜
２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１４．９、７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７〜
１．１９（ｍ，１６Ｈ）、０．９０〜０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１１０６（Ｍ＋Ｈ）

（３）ｄＦＫＢＰ１５

４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．９１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ
、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．５８ｍｇ
、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９１μｌ、０．０６６
ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を
添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、ピンク色の油（１６．６ｍｇ、収率６９．８％）を得た。粗物質
をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ、２５分間の勾配）によって精製して、ピンク色の油（１３．２１ｍｇ、収率５５．５
４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ
＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，
Ｊ＝８．７、７．４、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１
（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６６
〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，９Ｈ）、３
．５７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５
６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８６（ｍ
，２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（
ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ１０８２（Ｍ＋Ｈ）

（４）ｄＦＫＢＰ１６

５−アミノ−Ｎ−（２−２（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイ
ソインドリン−４−イル）ペンタンアミド（７．８４ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、１当
量）を２１９μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．２３ｍｇ、０．
０２１９ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．８７μｌ、０．０６５ｍｍ
ｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３２ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、１当量）を添
加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮して、白色の油（１６．２２ｍｇ、収率７１．６％）を得た。粗物質をカ
ラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、
２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１０．４４ｍｇ、収率４６．１％）を得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７４〜８．６２（ｍ，２Ｈ
）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７、７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝９．
６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．４５（
ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６１〜４．３８
（ｍ，４Ｈ）、３．９１〜３．７５（ｍ，１３Ｈ）、３．６５（ｓ，４Ｈ）、２．９０〜
２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．３、１２．３、５．８Ｈｚ，２Ｈ
）、２．１０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．５２（ｍ，１８Ｈ）、１．４４（
ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９、１２．５、６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１〜１．１８（ｍ，３Ｈ
）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．６０（ｄｔ，Ｊ＝３４．９、７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１０３５（Ｍ＋Ｈ）

（５）ｄＦＫＢＰ１７

Ｎ−（３−（３−アミノプロポキシ）プロピル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド
（１０．２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を２３０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ
）として、ＦＫＢＰ酸（１５．６６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。Ｄ
ＩＰＥＡ（１１．０７μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．７４
ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次
いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１９．９４ｍ
ｇ、収率７７．２６％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカ
カラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の
油（１１．４９ｍｇ、収率４４．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホ
ルム−ｄ）δ７．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．３、２
．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．８２（ｍ，１Ｈ）
、６．８０〜６．７２（ｍ，３Ｈ）、６．７０〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．５０〜６．
４６（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４
．５７〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８２（ｍ，１１Ｈ）、３．８０〜３．７
７（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．４、１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．
５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７、１１．０、４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝９
．０、６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４〜１．
５７（ｍ，１１Ｈ）、１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２０．８、６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（
ｓ，２Ｈ）、０．９１〜０．８４（ｍ，３Ｈ）、０．８１〜０．７３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ
ＭＳ１１２３（Ｍ＋Ｈ）

（６）ｄＦＫＢＰ１８

４−（４−アミノブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソイ
ンドリン−１，３−ジオン（５．３１ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）を１５３．
９４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１０．６８ｍｇ、０．０１５４
ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．６３μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ、３当
量）、続いてＨＡＴＵ（５．８５ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混
合物を室温で２１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、白色の油（１０．５ｍｇ、収率６６．７７％）を得た。粗物質をカラムクロマ
トグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の
勾配）によって精製して、白色の油（５．６８ｍｇ、収率３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．４、１．７
Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．４
Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４
．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３
．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，９Ｈ）、３．５７〜３．３９（ｍ，１Ｈ
）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７
６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、
２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，
Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．
３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０
．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２２（Ｍ＋Ｈ）

（７）ｄＦＫＢＰ１９

４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．７７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１当
量）を１５８．９８μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１１．０３ｍｇ
、０．０１６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．９３μｌ、０．０４８ｍ
ｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（６．０８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１当量）を添
加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮して、白色の油（９．８ｍｇ、収率５９．０６％）を得た。粗物質をカラ
ムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２
５分間の勾配）によって精製して、白色の油（５．５５ｍｇ、収率３３％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．４
、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１
、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，３
Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．
８０〜３．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（ｍ，９Ｈ）、３．５７〜３．３９（
ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６
〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．３８（ｍ，
１Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４
（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４
２〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１
Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１０３８（Ｍ＋Ｈ
）

（８）ｄＦＫＢＰ２０

８−アミノ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソ
インドリン−４−イル）オクタンアミド（８．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を
２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１５．４８ｍｇ、０．０２２
ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９１μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３
当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混
合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、白色の油（１９．６５ｍｇ、収率８３％）を得た。粗物質をカラムクロマトグ
ラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配
）によって精製して、白色の油（１０．３ｍｇ、収率４３．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．７６〜８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｄ
，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３
７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｔ，Ｊ＝２０．１、７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０〜６．
７１（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝９．８
Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５〜６．０９（ｍ，１Ｈ
）、５．４８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３、５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．３６（ｍ，５Ｈ）、３．８９〜３．７６（ｍ，１３Ｈ）、３
．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝２５．５、１０．２、４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．２９（ｍ，２Ｈ）
、２．２７〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｔｔ，Ｊ＝１４
．４、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１〜１．５３（ｍ，９Ｈ）、１．５１〜１．３６（ｍ
，２Ｈ）、１．３３〜１．１０（ｍ，８Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、
０．６９（ｄｔ，Ｊ＝２８．４、７．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１０７７（Ｍ＋Ｈ）

（９）ｄＦＫＢＰ２１

Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（９
．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として
、ＦＫＢＰ酸（１５．３１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ
（１０．９１μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０
．０２２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（２３ｍｇ、収率９２．
８％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１
０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１２．３１ｍ
ｇ、収率４９．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．
４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．
２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．４、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，２
Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．７０（ｍ，２
Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２９〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８８（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．７７（ｍ，７Ｈ）、３．７１〜３．６８（
ｍ，９Ｈ）、３．５７〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｑ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，
３Ｈ）、２．５６〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９
〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６
９〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、
１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．８Ｈｚ，
５Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２７（Ｍ＋Ｈ）

（１０）ｄＦＫＢＰ２４

Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イ
ル）オキシ）アセトアミド（１５．９３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を２４０μ
ｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として、ＦＫＢＰ酸（１６．７６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ
、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１１．９０μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ、３当量）、
続いてＨＡＴＵ（９．１２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を
室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、無色の油（１５ｍｇ、収率５１．０２％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィ
ー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によ
って精製して、無色の油（１２ｍｇ、収率４０．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３、１．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．８
、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，
１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４６〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、５
．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．５、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７８（ｍ，９Ｈ）、
３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９Ｈ）、３．６４〜３．５９（ｍ，７Ｈ）、３．５９〜
３．４７（ｍ，１１Ｈ）、３．３３（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）、２．７９〜２．６０
（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝４１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝１０．２
Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１
．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２２７（Ｍ＋Ｈ）

（１１）ｄＦＫＢＰ２５

Ｎ−（２９−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサ
ノナコシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（２２．１ｍｇ、０．０２５ｍｍ
ｏｌ、１当量）を２５０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１７．５１ｍ
ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１２．４μｌ、０．０７５
ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（９．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量）を添
加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮して、無色の油（１５．１ｍｇ、収率４１．７％）を得た。粗物質をカラ
ムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２
５分間の勾配）によって精製して、無色の油（１４．９ｍｇ、収率４２％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８４〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．
５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８
〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｔ，Ｊ＝３．８、２．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、５．５３〜５．４０（ｍ
，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）
、４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）
、３．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、５．９Ｈｚ，
８Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５Ｈ
）、３．６２〜３．５８（ｍ，２１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝５．５、２．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．４４〜３．
３６（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．８１〜２．６９（ｍ，
２Ｈ）、２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄｑ，Ｊ＝１０
．２、６．０、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．８、１５．０、１
３．３、７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）。ＬＣＭＳ１４４７（Ｍ＋Ｈ）

（１２）ｄＦＫＢＰ２６

Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル
）オキシ）アセトアミド（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を２００μｌのＤ
ＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）に
添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．２９μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴ
Ｕ（７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌
した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブライ
ンで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１０
．２ｍｇ、収率４４．４％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシ
リカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白
色の油（９．３８ｍｇ、収率３９．６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタ
ノール−ｄ_４）δ７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝７．３、６．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５
．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．４Ｈｚ，１
Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．
４５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．
８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜３．７７（ｍ，９Ｈ）、３．６９（ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，９Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）、３．５３〜３．４６
（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，５Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．
８、１４．２、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄｄ
ｔ，Ｊ＝４８．５、１４．５、８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１９．８、１
０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９６（ｍ，１Ｈ
）、１．７８〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｓ
，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１１８３（Ｍ＋Ｈ）

（１３）ｄＦＫＢＰ２７

Ｎ−（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（
（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−l，３−ジオキソイソインドリン−
４−イル）オキシ）アセトアミド（１３．８７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を１
９６μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１３．６５ｍｇ、０．０１９６ｍ
ｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（９．７５μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ、３当量
）、続いてＨＡＴＵ（７．４５ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合
物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮して、無色の油（１２ｍｇ、収率４８．２％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフ
ィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）に
よって精製して、無色の油（９．１６ｍｇ、収率３６．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５、７．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｐ，Ｊ＝３．２、１
．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，
２Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６〜５．４２（ｍ，
１Ｈ）、５．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４、５．６、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ
，２Ｈ）、４．６２〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）
、３．８４〜３．７９（ｍ，８Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ，８Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，５Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，７Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ，１Ｈ
）、２．９２〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２
．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．
１、５．８、３．２、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄｔ，Ｊ＝２１．８、１９．
０、１３．９、７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７〜１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．３１（ｄ，
Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１２７１（
Ｍ＋Ｈ）

（１４）ｄＦＫＢＰ２８

ｄＦＫＢＰ２８（ＳＤ−２−９０）
Ｎ−（２３−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコシル
）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソイ
ンドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１６．７１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１
当量）を２１０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．４６ｍｇ、０．
０２１ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．３３μｌ、０．０６２ｍｍｏ
ｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．９８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し
た。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して、白色の油（１３．５ｍｇ、収率４７．３％）を得た。粗物質をカラムク
ロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分
間の勾配）によって精製して、白色の油（１１．９６ｍｇ、収率４１．９％）を得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ
）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｔｄ，
Ｊ＝６．４、５．４、３．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１〜６．５７（ｍ，４Ｈ）、５．４４
（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．７、５．８Ｈｚ，１Ｈ）、
４．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１〜４．５３（ｍ，３Ｈ）、４．５３〜
４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜３．７８（ｍ，９Ｈ）、３．７１〜３．６７（ｍ，１０
Ｈ）、３．６５〜３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｍ，１４Ｈ）、３．５５
〜３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．３９（ｄｑ，Ｊ＝１４．１、７．１、６．３Ｈｚ，１Ｈ）
、２．９３〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝４７．５、１４．４、６．
５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１、５
．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜１．５７（ｍ，６Ｈ）
、１．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．３、１０．２、９．４、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１３
５８（Ｍ＋Ｈ）

（１５）ｄＦＫＢＰ２９

Ｎ−（３５−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３
−ウンデカオキサペンタトリアコンシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１
９．３６ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ、１当量）を１９９μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）
としてＦＫＢＰ酸（１３．８３ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩ
ＰＥＡ（９．８８μｌ、０．０５９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．５６ｍｇ
、０．０１９９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次い
で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油（１０ｍｇ、収率
３２．７６％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、
０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、無色の油（８．
９ｍｇ、収率２９．１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）
δ７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６
．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、
２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、
５．１６〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．６１〜４．５５（ｍ，２
Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２
Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５、５．４Ｈ
ｚ，８Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
９Ｈ）、３．６７〜３．４８（ｍ，５０Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、５．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，４Ｈ）、２．９２〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｔｄ
，Ｊ＝１３．３、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄ
，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｑ，Ｊ＝５
．５、４．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１２
．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１〜１．２２（ｍ
，１Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１５３４（Ｍ＋Ｈ）

（１６）ｄＦＫＢＰ３０

Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１１．０４ｍｇ、０．
０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１
５．０７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９１μｌ
、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ
、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１０．９ｍｇ、収率４６．５％）を得た
。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１４．４ｍｇ、収率６１．
５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５１〜７．４２
（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ）、６．９１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７
９〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．０９（ｄｄ，
Ｊ＝８．３、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（
ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４
．５９〜４．４４（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（
ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｑ
ｄ，Ｊ＝９．５、８．６、１．３Ｈｚ，９Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝５．０、４．０Ｈｚ
，９Ｈ）、３．６２〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝１２．２、９．１Ｈｚ
，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．８０（
ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、４．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０
（ｔｄ，Ｊ＝１３．４、１３．０、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、
１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６〜１．４４（ｍ，３Ｈ）
、１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５、６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、０．８６（ｑ，Ｊ＝６．５、５．７Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１０６５（Ｍ＋
Ｈ）

（１７）ｄＦＫＢＰ３１

Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（８．５６ｍｇ、
０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）を１５４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ
酸（１０．７ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（７．６μ
ｌ、０．０４６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（４．０５ｍｇ、０．０１５４ｍｍ
ｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１１．９ｍｇ、収率６９％）を得た
。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（５．４ｍｇ、収率３１．４
％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１〜７．７２（
ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝
７．８、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６１（ｍ，
３Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１
Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１
Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
、３．８２〜３．７７（ｍ，９Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９
（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９Ｈ）、３．１９〜３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，
Ｊ＝１８．０、１４．３、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．
６８〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２９〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０８（
ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７〜１．８７
（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．５
３（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｔｄｄ，Ｊ＝２２．３、８．９、６．０
Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｑ，Ｊ＝７．３、６．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１１１９（Ｍ
＋Ｈ）

（１８）ｄＦＫＢＰ３２

Ｎ−（８−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１１．８ｍｇ、０．０
２１２ｍｍｏｌ、１当量）を２１２μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１
４．７５ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５μｌ
、０．０６３ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．０６ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏ
ｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（１９．１ｍｇ、収率８０．４％）を得
た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１３．６ｍｇ、収率５７
％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５１〜７．４２（
ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝
８．０、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．６１（ｍ，３Ｈ）
、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝３．
９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０〜４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，
１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ）、３．８２〜３．７６（ｍ，８Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．
６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，９Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８
〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２
．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６、４．６、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．４０（ｍ
，４Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．６、５．４
、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．
９、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１、５．６、３．１Ｈｚ，１Ｈ）
、１．５９〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９
（ｓ，１Ｈ）、１．２１（ｄｔ，Ｊ＝１４．７、５．８Ｈｚ，８Ｈ）、０．８８（ｑ，Ｊ
＝７．４、６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２１（Ｍ＋Ｈ）

（１９）ｄＦＫＢＰ３３

Ｎ−（８−アミノブチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（１２．２３ｍｇ、０．
０２２ｍｍｏｌ、１当量）を２２０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１
５．３３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．９μｌ、
０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（８．３６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、
１当量）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１６．４ｍｇ、収率６６．６％）を得た。
粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ
／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（５．４２ｍｇ、収率２２％）
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３６（ｄｔ，Ｊ＝２２
．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｑ，Ｊ
＝６．２、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．７３（ｍ，３Ｈ）、６．７２〜６．６３
（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．１
４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（
ｄｄ，Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４６
〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７、１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．
９１〜３．８１（ｍ，１３Ｈ）、３．７９（ｓ，４Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ
，６Ｈ）、３．６１〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔｔｄ，Ｊ＝２９．２、１６．
４、１４．９、８．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．９２〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．
３９（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ）、１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１２．８、６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝１２
．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，
１Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ１１２０（Ｍ＋Ｈ）

（２０）ｄＦＫＢＰ３４

Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
イソインドリン−１，３−ジオン（９．６８ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を２
１２μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．７５ｍｇ、０．０２１２ｍ
ｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．５２μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ、３当
量）、続いてＨＡＴＵ（８．０６ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混
合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、黄色の油（１８．４ｍｇ、収率８５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラ
フィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）
によって精製して、黄色の油（１５．１４ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（
ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜
６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２〜６．５８（
ｍ，１Ｈ）、５．５２〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ
）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ
）、３．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍ，９Ｈ
）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．５、１．３Ｈｚ，９Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ
，１Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．９１〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７
６〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．
４、４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄｑ，Ｊ＝１３．８、６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６
３〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４３（ｍ，５Ｈ）、０．９０〜０．８２（ｍ
，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１１２１（Ｍ＋Ｈ）

（２１）ｄＦＫＢＰ３５

５−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）イソインドリン−１，３−ジオン（９．７８ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ、１当量）を
２１４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．８９ｍｇ、０．０２１４
ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．６４μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ、３
当量）、続いてＨＡＴＵ（８．１３ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。
混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮して、黄色の油（１５．５ｍｇ、収率７１％）を得た。粗物質をカラムクロマトグ
ラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配
）によって精製して、黄色の油（１４．１ｍｇ、収率６４．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２
３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６〜６．５９（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３
、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．
０６〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４
．４３（ｄｔ，Ｊ＝１４．９、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜
３．７６（ｍ，１１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６５（ｍ，８Ｈ）、３
．２４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．
９、１３．６、５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，
１Ｈ）、２．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝２８．９、１４．３、７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（
ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．５、１３．４、６．３Ｈ
ｚ，２Ｈ）、１．９６〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、６．９
Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、６．１Ｈｚ，５Ｈ
）。ＬＣＭＳ１０２１（Ｍ＋Ｈ）

（２２）ｄＦＫＢＰ３６

４−（（８−アミノオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０．４１ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、１当量
）を２０３μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＦＫＢＰ酸（１４．１５ｍｇ、０．０２
０３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１０．０６μｌ、０．０６１ｍｍｏｌ
、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．７２ｍｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し
た。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して、黄色の油（１５．６ｍｇ、収率７１．４％）を得た。粗物質をカラムク
ロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分
間の勾配）によって精製して、黄色の油（６．３ｍｇ、収率２８．８％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５８〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２
３（ｔｄ，Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８、６．５Ｈｚ
，２Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．
６６〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｑ，Ｊ＝９．０、７．
５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２、５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ
＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．７２
（ｍ，１１Ｈ）、３．７１〜３．６３（ｍ，１１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ）、３．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．９、４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９〜２．８３（ｍ，
１Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．７７〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．４１
（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ，２
Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．８、７．０Ｈｚ，
１Ｈ）、１．６３（ｄｐ，Ｊ＝１４．７、６．９、６．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５７〜１．
４２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）、１
．２４〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ１０
７７（Ｍ＋Ｈ）

（２３）ｄＦＫＢＰ３７

５−（（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１．５
６ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、１当量）を２０６μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）として
ＦＫＢＰ酸（１４．３１ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ
（１０．２１μｌ、０．０６１８ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（７．８３ｍｇ、
０．０２０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで
、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油（１３ｍｇ、収率５
７％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１
０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の油（５．４ｍｇ、
収率２３．３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５
３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６、６．２
、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．７９（
ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｔｔ，Ｊ＝４．１、２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８〜６．６４（
ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ）、５．０６〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４８
〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．７５（ｍ，１０Ｈ）、３．６９〜３．６５（ｍ，
１１Ｈ）、３．６５〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、
３．５５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．２、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、
３．３８〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７、１１．４、３．９
Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２
．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５４
（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，２Ｈ）、０．
９１〜０．８５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ１０２５（Ｍ＋Ｈ）

（２４）ｄＦＫＢＰ３８

Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（７
．３５ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ、１当量）を１３４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）と
してＦＫＢＰ酸（９．３５ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥ
Ａ（６．６８μｌ、０．０４０４ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（５．０９ｍｇ、
０．０１３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで
、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粉末（１１．８ｍｇ、
収率７９％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０
％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の粉末（７．
１ｍｇ、収率４７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ
９．５３〜９．３７（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝３１．３、１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２
４（ｄｔ，Ｊ＝８．３、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９
３〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．７６〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜６．５８（ｍ
，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１
Ｈ）、５．４４〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜
４．６６（ｍ，２Ｈ）、４．６５〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７８（ｍ，１
０Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４Ｈ
）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．８４〜２．７
６（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、２．１０〜
１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９、７．１、２．８Ｈｚ，１Ｈ）
、１．５３（ｓ，１４Ｈ）、０．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７、７．０Ｈｚ，５Ｈ）、０．
７９〜０．７４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ１１１２（Ｍ＋Ｈ）

実施例９４：本願の化合物の合成
（１）

５−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）イソインドリン−１，３−ジオン（２３３．０７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）
を５１０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（２０．４６ｍｇ、０．０５１
ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２５．２８μｌ、０．１５３ｍｍｏｌ、３
当量）、続いてＨＡＴＵ（１９．３９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。
混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、濃縮して、白色の油（３１．３ｍｇ、収率８４．４％）を得た。粗物質をカラムクロマ
トグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の
勾配）によって精製して、黄色の油（１６．７ｍｇ、収率４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ，１Ｈ
）、７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、２．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ
）、５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．５、３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，
Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔｔ，
Ｊ＝９．７、６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．７
０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，４Ｈ）、２．０７（ｄｄｑ，Ｊ
＝１０．３、５．４、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５〜１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．６７
〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ７２８（Ｍ＋Ｈ）

（２）

４−（（８−アミノオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）イソインドリン−１，３−ジオン（２３．５９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）
を４６０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（１８．６８ｍｇ、０．０４６
ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２３．１μｌ、０．１３９ｍｍｏｌ、３当
量）、続いてＨＡＴＵ（１７．４９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混
合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、白色の粉末（２６ｍｇ、収率７２．１８％）を得た。粗物質をカラムクロマト
グラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾
配）によって精製して、黄色の油（１７．１ｍｇ、収率４７．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．
００（ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、５．５
Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ
＝１４．９、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜
３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．４
、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，４Ｈ）、２．１３〜２．
０１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１
．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６〜１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．２９（ｓ
，１Ｈ）。ＬＣＭＳ７８４（Ｍ＋Ｈ）

（３）

４−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）イソインドリン−１，３−ジオン（２２．７１ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、１当量）
を４９７μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（１９．９５ｍｇ、０．０４９
７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２４．６７μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ、
３当量）、続いてＨＡＴＵ（１８．８９ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し
た。混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して、白色の油（３０．４ｍｇ、収率７２％）を得た。粗物質をカラムクロマ
トグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の
勾配）によって精製して、黄色の油（２６．６ｍｇ、収率６３．６％）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３、７．１、０
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７、３
．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９
、１０．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０、５．３、２．３Ｈｚ
，１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７、５．２
、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２、５．４、２．６Ｈｚ，１Ｈ）
、２．７６〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｄｔｔ，Ｊ＝１
２．９、５．４、２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．６６（ｓ
，３Ｈ）。ＬＣＭＳ７２８（Ｍ＋Ｈ）

（４）

Ｎ−（２３−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコシル
）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソイ
ンドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（６０．４９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１
当量）を７６０μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（３０．８０ｍｇ、０．
０７６ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（３８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ、３当
量）、続いてＨＡＴＵ（２８．８９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混
合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮して、白色の油（４２．８ｍｇ、収率５２．８％）を得た。粗物質をカラムクロマト
グラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾
配）によって精製して、白色の油（３６．６ｍｇ、収率４５．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．
３７（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ
，２Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１、５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ
，３０Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．９０〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．
７９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１４
（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．５、５．５、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭ
Ｓ１０６５（Ｍ＋Ｈ）

（５）

Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド（２８．９ｍｇ、０．
０５２ｍｍｏｌ、１当量）を５２４μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（２
１．０１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（５２４μｌ、０
．１５７ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（１９．７７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、
１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末（３３．７ｍｇ、収率７８％）を得た。粗
物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／
ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の粉末（１３．８ｍｇ、収率３２％）
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．
２、４．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、３．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．２３
（ｄｄ，Ｊ＝７．６、３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、３．４Ｈｚ，
１Ｈ）、５．２０〜５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３
．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．５、１４．８、７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、２．７１〜２．５４（ｍ，７Ｈ）
、２．３９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，５Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，５Ｈ）、１
．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１７．８、５．３Ｈｚ，３
Ｈ）、１．３５〜１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ８２７（Ｍ＋Ｈ）

（６）

Ｎ−（８−アミノオクチル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（２９．５２ｍｇ、０
．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を５３６μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（
１２．５１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２６．６μｌ
、０．１６１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（２０．１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏ
ｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の油（２７．４ｍｇ、収率６２．５％）を得
た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の油（１９．６ｍｇ、収率４４
．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．５０〜７．４
１（ｍ，４Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．
４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４、３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６〜４．
６０（ｍ，３Ｈ）、４．５８〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，１Ｈ）
、３．３０〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ
ｑ，Ｊ＝１７．７、５．０、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２
．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．０、４．９
、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄｐ，Ｊ＝２１．０、６．８
Ｈｚ，４Ｈ）、１．３９〜１．２４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ８２７（Ｍ＋Ｈ）

（７）

Ｎ−（９−アミノノニル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アセトアミド（７．５ｍｇ、０．０１３
５ｍｍｏｌ、１当量）を１３５μｌのＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）としてＪＱ１−酸（５．４
１ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。ＤＩＰＥＡ（６．７μｌ、０．０
４０５ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（５．１３ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、１
当量）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粉末（１０．５ｍｇ、収率９４．３％）を得た。
粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカカラム、０％→１０％のＭｅＯＨ
／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、白色の粉末（６．８ｍｇ、収率６１％）
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ７．８１〜７．７３（ｍ，
２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ，
２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、５．
５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９、５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝
１４．９、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔｄ，Ｊ
＝６．９、２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．７０
（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、５．７、２．７
Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８〜１．２８（ｍ，１
１Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５〜０．８１（ｍ，１Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ８３９（Ｍ＋Ｈ）

（８）

（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（（２−（３−メチル−２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトア
ミド（４７．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）を１．１３ｍｌのＤＭＦ溶液（０．
１Ｍ）としてＪＱｌ−酸（４５．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。Ｄ
ＩＰＥＡ（５６．０２μｌ、０．３３９ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＨＡＴＵ（４２．９
６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２１時間撹拌した。
次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、次いでブラインで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粉末（４９．２
ｍｇ、収率５４．５％）を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ISCO、４ｇシリカ
カラム、０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間の勾配）によって精製して、黄色の
粉末（２０．１ｍｇ、収率２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−
ｄ_４）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７
．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４
０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（
ｓ，２Ｈ）、４．６６〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．
９８（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝８
．２、０．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ，７Ｈ）、
０．９５〜０．８１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ７９９（Ｍ＋Ｈ）

実施例９５：本願の化合物の生物活性
実施例９４に記載の手順のような本願に開示の生物学的アッセイを用いることで、本願
の化合物が、例えば下記表に示されるようなタンパク質標的への結合、タンパク質分解の
媒介等の強力な生物活性を有することが実証された。

実施例９６：実験手順
タンパク質精製及び結晶構造
ｐＮＩＣ２８Ｂｓａ４ベクター（Addgene）中の残基４４〜１６８を含むヒトＢＲＤ４
の構築物をＬＢ培地中、５０ｍｇ／ｍｌのカナマイシンの存在下で大腸菌（E. coli）Ｂ
Ｌ２１（ＤＥ３）において過剰発現させた。細胞を３７℃でＯＤ ０．８まで成長させ、
５００μＭイソプロピル−１−チオ−Ｄ−ガラクトピラノシドにより誘導し、１７℃で一
晩インキュベートし、遠心分離によって収集し、−８０℃で保管した。細胞ペレットをバ
ッファーＡ（５０ｍＭ ｈｅｐｅｓ ７．５＋３００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０％グリセロー
ル＋１０ｍＭ イミダゾール＋３ｍＭ ＢＭＥ）中で超音波処理し、得られる溶解物を３
５０００×ｇで４０分間遠心分離した。Ｎｉ−ＮＴＡビーズ（Qiagen）を溶解物上清と３
０分間混合し、バッファーＡで洗浄した。ビーズをＦＰＬＣ−適合カラムに移し、結合タ
ンパク質を１５％バッファーＢ（５０ｍＭ ｈｅｐｅｓ ７．５＋３００ｍＭ ＮａＣｌ
＋１０％グリセロール＋３００ｍＭ イミダゾール＋３ｍＭ ＢＭＥ）で洗浄し、１００
％バッファーＢで溶出させた。ＴＥＶを溶出タンパク質に添加し、４℃で一晩インキュベ
ートした。次いで、サンプルをバッファーＡ（イミダゾールを含まない）で平衡化した脱
塩カラム（２６／１０カラム）に通し、溶出タンパク質を第２のＮｉ−ＮＴＡ工程に供し
て、Ｈｉｓ−タグ及びＴＥＶを除去した。溶離液を濃縮し、２０ｍＭ ｈｅｐｅｓ ７．
５＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ＋１ｍＭ ＤＴＴ中でＳｕｐｅｒｄｅｘ−２００ １０／３０
０カラムに通した。画分をプールし、１４ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、−８０℃で凍結した。

結晶化、データ収集及び構造決定
１．５倍過剰の１０ｍＭ ｄＢＥＴ１（ＤＭＳＯ中）を５００μＭタンパク質と混合し
、以下の結晶化バッファー：１５％ＰＥＧ３３５０、０．１Ｍスクシネート中２０℃でシ
ッティングドロップ蒸気拡散によって結晶化させた。結晶を２５％グリセロールを含有す
る結晶化バッファーに簡単に移した後、液体窒素中で急速凍結した。複合結晶からの回折
データをＡｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅ（Argonne National Laborator
y）のＮＥ−ＣＡＴのビームライン２４ＩＤ−Ｃで収集し、データセットをＸＤＳを用い
て統合及びスケーリングした（Kabsch, W. Acta crystallographica Section D, Biologi
cal crystallography 2010, 66, 133）。構造をプログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置
換（Mccoy et al., Journal of Applied Crystallography 2007, 40, 658）及び検索モデ
ルＰＤＢエントリＸＸＸＸによって解明した。Ｂｕｓｔｅｒを用いてリガンドを自動的に
位置付け及び詳細化した（Smart et al. Acta crystallographica Section D, Biologica
l crystallography 2012, 68, 368）。Ｐｈｅｎｉｘ（Adams et al. Acta crystallograp
hica Section D, Biological crystallography 2010, 66, 213）及びＣｏｏｔ（Emsley,
P.; Cowtan, K. Acta crystallographica Section D, Biological crystallography 2004
, 60, 2126）を用いた繰り返しモデル構築及び詳細化により、表４に示される統計値を有
するモデルが得られた。

ＢＲＤ４ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
製造業者のプロトコル（PerkinElmer，USA）を僅かに変更してアッセイを行った。全て
の試薬を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ） ＢＳＡ、
０．０１％（ｗ／ｖ） Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．５）で希釈し、プレートへの添加前に
室温に平衡化した。マスター溶液へのＡｌｐｈａビーズの添加後に、その後の全工程を微
光条件下で行った。ＢＲＤ４の最終濃度が４０ｎＭの構成成分の２倍溶液、１０μｇ／ｍ
ＬのＮｉコーティングＡｃｃｅｐｔｏｒ Ｂｅａｄ及び２０ｎＭ ビオチン化ＪＱ１（An
ders et al. Nature Biotechnology 2013, 32, 92）を３８４ウェルプレート（Ａｌｐｈ
ａＰｌａｔｅ−３８４、PerkinElmer，USA）に１０μＬ添加した。プレートを１５０×ｇ
で遠沈し、ストックプレートからＤＭＳＯ中１００ｎＬの化合物を、Ｊａｎｕｓ Ｗｏｒ
ｋｓｔａｔｉｏｎ（PerkinElmer，USA）を用いてピン転写（pin transfer）によって添加
した。ストレプトアビジンコーティングドナービーズ（最終１０μｇ／ｍＬ）を、これま
でと同様に２倍の１０μＬ容量の溶液として添加した。この添加に続いて、光への曝露及
び蒸発を防ぐためにプレートをホイルで密閉した。プレートを再度１５０×ｇで遠沈した
。プレートを室温で１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４（Perkin
Elmer，USA）で製造業者のプロトコルを用いて読み取った。ＰＲＩＳＭ Ｇｒａｐｈｐａ
ｄ ｖ６を用いてデータを分析し、ＩＣ_５０値を得た。

ＢＲＤ４デュアルルシフェラーゼアッセイ
ナノルシフェラーゼ（Ｎｌｕｃ）及び別個のホタルルシフェラーゼ（Ｆｌｕｃ）に隣接
した融合ＢＲＤ４を含有するレンチウイルス構築物を２９３ＦＴ細胞において作製し、２
９３ＦＴ細胞の形質導入に使用した。形質導入細胞をピューロマイシンによって選択し、
増殖させた。アッセイのために、細胞を白色３８４ウェル培養プレートに１０００細胞／
ウェルで２０μＬ分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、ＪＡＮＵＳワークステ
ーション（PerkinElmer）を用いてＤＭＳＯ中１００ｎＬの化合物をピンで添加した（pin
ned）。細胞を化合物とともに３７℃、５％ＣＯ_２で４時間インキュベートした後、室温
まで冷却した。各プレートに２５μＬのＦｌｕｃバッファー（２００ｍＭ Ｔｒｉｓ、１
５ｍＭ ＭｇＳＯ_４、１００ｕＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ、２００
ｕＭ補酵素Ａ、４００ｕＭ Ｄ−ルシフェリン、０．１％Ｔｒｉｔｉｏｎ Ｘ−１００）
を添加した。プレートを室温で１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１
０４（PerkinElmer）で発光を読み取った。次いで、２５μＬのＮｌｕｃバッファー（２
５ｍＭ Ｎａ４ＰＰｉ、１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、１５ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ Ｎａ
ＳＯ_４、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１６ｕＭセレンテラジン、５０μＭ ４−（６−メチル
−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン（Santa Cruz Biotechnology、ｓｃ−
２７６８１２））を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした後
、発光を読み取った。各プレートについての各々の読取りの発光値をＤＭＳＯ対照に対し
て正規化した後、Ｎｌｕｃ／Ｆｌｕｃシグナルの比率を各ウェルについて取得した。これ
らのデータをＰＲＩＳＭ Ｇｒａｐｈｐａｄ ｖ６を用いて更に分析し、ＩＣ_５０及び最
大分解値を得た（例えば、表４−３の「Ｅｍａｘでの濃度（ｕＭ）」、「最大分解（デュ
アルルシフェラーゼ）」及び「ｐＤＣ_５０（デュアルルシフェラーゼ）」を参照されたい
）。

ＩＫＺＦ１デュアルルシフェラーゼアッセイ
ナノルシフェラーゼ（Ｎｌｕｃ）及び別個のホタルルシフェラーゼ（Ｆｌｕｃ）に隣接
した融合ＩＫＺＦ１を含有するレンチウイルス構築物を２９３ＦＴ細胞において作製し、
２９３ＦＴ細胞の形質導入に使用した。形質導入細胞を２μｇ／ｍＬのピューロマイシン
により選択し、増殖させた。アッセイのために、細胞を白色３８４ウェル培養プレートに
１０００細胞／ウェルで２０μＬ分注した。細胞をプレートに一晩付着させた後、ＪＡＮ
ＵＳワークステーション（PerkinElmer）を用いてＤＭＳＯ中１００ｎＬの化合物をピン
で添加した。細胞を化合物とともに３７℃、５％ＣＯ_２で４時間インキュベートした後、
室温まで冷却した。各プレートに２５μＬのＦｌｕｃバッファー（２００ｍＭ Ｔｒｉｓ
、１５ｍＭ ＭｇＳＯ_４、１００ｕＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ、２
００ｕＭ補酵素Ａ、４００ｕＭ Ｄ−ルシフェリン、０．１％Ｔｒｉｔｉｏｎ Ｘ−１０
０）を添加した。プレートを室温で１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
２１０４（PerkinElmer）で発光を読み取った。次いで、２５μＬのＮｌｕｃバッファー
（２５ｍＭ Ｎａ４ＰＰｉ、１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、１５ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ
ＮａＳＯ_４、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１６ｕＭセレンテラジン、５０μＭ ４−（６−メ
チル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン（Santa Cruz Biotechnology，ｓ
ｃ−２７６８１２））を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートし
た後、発光を読み取った。各プレートについての各々の読取りの発光値をＤＭＳＯ対照に
対して正規化した後、Ｎｌｕｃ／Ｆｌｕｃシグナルの比率を各ウェルについて取得した。
これらのデータをＰＲＩＳＭ Ｇｒａｐｈｐａｄ ｖ６を用いて更に分析し、ＩＣ_５０及
び最大分解値を得た（例えば表６を参照されたい）。

ＦＫＢＰデュアルルシフェラーゼアッセイ
野生型２９３ＦＴ細胞又はセレブロン突然変異２９３ＦＴ細胞（ＣＲＢＮ−／−）に、
ＦＫＢＰ１２と同じ多シストロン性転写産物に由来するナノルシフェラーゼ（ＮＬｕｃ；
ＨＡタグ付き）及びホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）との融合を発現するレンチウイル
スベクター、又は突然変異ＦＫＢＰ１２と同じ多シストロン性転写産物に由来するナノル
シフェラーゼ（ＮＬｕｃ；ＨＡタグ付き）及びホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）との融
合を発現するレンチウイルスベクターを形質導入した。細胞を漸増濃度の様々なｄＦＫＢ
Ｐで４時間処理した。ＮＬｕｃ及びＦＬｕｃの量を測定し、ＦＫＢＰ１２−ＨＡ−ＮＬｕ
ｃの存在度を、ＮＬｕｃ／ＦＬｕｃのシグナル比を算出することによって定量化した。

ＦＫＢＰ１２（ＷＴ及び３６Ｖ）リガンド置換ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（Perkin Elmer）において、９０ｎＭ ＧＳＴ−Ｆ
ＫＢＰ１２（ＷＴ又は３６Ｖ）及び６２．５ｎＭビオチン−ＳＬＦを、競合化合物又はＤ
ＭＳＯを含有する２０ｕＬのアッセイバッファー（０．１％ＢＳＡ及び０．０１％Ｔｒｉ
ｔｏｎ Ｘ−１００を含有するＰＢＳ）に希釈した。３０分間のインキュベーションに続
いて、アッセイバッファーで２０ｎｇ／ｕＬに希釈したストレプトアビジンドナービーズ
及びグルタチオンアクセプタビーズを含有する２０ｕＬの検出溶液を各ウェルに添加した
。室温で１時間のインキュベーションの後、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレート
リーダーで測定した。パーセント活性値を、平均バックグラウンド（タンパク質を含まな
いウェル）を０％、平均ＤＭＳＯウェルを１００％活性と設定することによって算出した
。標準偏差を少なくとも４回の反復測定から化合物濃度について決定した。ＧｒａｐｈＰ
ａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ６を用いてデータを分析及びプロットし、ＩＣ_５０値を「ｌｏｇ（
阻害剤）対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した（例えば表５を参照
されたい）。

ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１の発現及び精製
ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１の発現及び精製を、Ｓｆ９細胞（Invitrogen）を用いてFischer, E
. S. et al., Nature 512, 49 (2014)に記載のように行った。ヒトＣＲＢＮ及びＤＤＢ１
をコードするｐＦａｓｔＢａｃベクターをタンパク質の発現に使用した。

ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１／ＢＲＤ４二量化アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術を用いて、ｄＢＥＴ分子によって誘導されるＣＲＢＮ−Ｄ
ＤＢ１／ＢＲＤ４二量化を検出した。簡潔に述べると、ＧＳＴ−ＢＲＤ４［４９−１７０
］（Sigma Aldrich）及びＣＲＢＮ−ＤＤＢ１（６×ＨＩＳタグ付き）を、それぞれアッ
セイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ
ＴＣＥＰ及び０．１％ＢＳＡ）で１２５ｎＭ及び２５０ｎＭに希釈し、２０ｕＬのタン
パク質混合物を３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（PerkinElmer）の各ウェルに添加し
た。次いで、化合物をＤＭＳＯストックプレートからＪａｎｕｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏ
ｎ（PerkinElmer）を用いて１ウェル当たり１００ｎＬで添加した。室温で１時間のイン
キュベーション後に、Ｎｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｅ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標） Ａ
ｃｃｅｐｔｏｒ及びＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標） Ｄｏｎｏｒ
ビーズ（PerkinElmer）をアッセイバッファーで２倍濃度（２０ｎｇ／ｕｌ）に希釈し、
１ウェル当たり２０ｕＬで添加した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダー（Pe
rkinElmer）での発光検出の前に、プレートを室温で１時間インキュベートした。競合ア
ッセイのために、ＧＳＴ−ＢＲＤ４［４９−１７０］及びＣＲＢＮ−ＤＤＢ１を上記のよ
うに１１１ｎＭ ｄＢＥＴ１の存在下で希釈した。化合物の添加及びその後の検出を上記
のように行った。

ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ６を用いてデータを分析及びプロットした。二量体
増幅、二量体平均及び二量体ＳＤ値を「ガウス」分析モジュールを用いて決定した（例え
ば表４−３を参照されたい）。

ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１リガンド置換ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
サリドマイド競合ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを用いて、ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１に対
するサリドマイドコンジュゲート及び新規のＩＭｉＤの結合親和性（ＩＣ_５０）を測定し
た。３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅ（Perkin Elmer）において、５０ｎＭ ＣＲＢＮ
−ＤＤＢ１及び１２５ｎＭビオチン−サリドマイドを、競合化合物又はＤＭＳＯを含有す
る２０ｕＬのアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭ
ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ及び０．１％ＢＳＡ）に希釈した。３０分間のインキュベー
ションに続いて、アッセイバッファーで２０ｎｇ／ｕＬに希釈したストレプトアビジンド
ナービーズ及びＮｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｅ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標） Ａｃｃｅ
ｐｔｏｒ Ｂｅａｄｓを含有する２０ｕＬの検出溶液を各ウェルに添加した。室温で１時
間のインキュベーションの後、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで測
定した。パーセント活性値を、平均バックグラウンド（タンパク質を含まないウェル）を
０％、平均ＤＭＳＯウェルを１００％活性と設定することによって算出した。標準偏差を
少なくとも４回の反復測定から化合物濃度について決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩ
ＳＭ ｖ６及びＣＲＢＮ Ａｌｐｈａを用いてデータを分析及びプロットし、ＩＣ_５０値
を「ｌｏｇ（阻害剤）対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した（例え
ば、表４−３の「ＴＨＡＬ ＡＬＰＨＡ（ＩＣ_５０）」及び表６を参照されたい）。

細胞内ＣＲＢＮエンゲージメントアッセイ
ナノルシフェラーゼ（Ｎｌｕｃ）及び別個のホタルルシフェラーゼ（Ｆｌｕｃ）に隣接
した融合ＦＫＢＰ（３６Ｖ）を含有するレンチウイルス構築物を２９３ＦＴ細胞において
作製し、２９３ＦＴ細胞の形質導入に使用した。アッセイのために、細胞を白色３８４ウ
ェル培養プレートに４０００細胞／ウェルで２０μＬ分注した。細胞をプレートに一晩付
着させた後、ＪＡＮＵＳワークステーション（PerkinElmer）を用いてＤＭＳＯ中１００
ｎＬの競合化合物をピンで添加し、続いて８０ｎＭ ｄＦＫＢＰ７を添加した。細胞を化
合物とともに３７℃、５％ＣＯ_２で３時間インキュベートした後、３０分間室温まで冷却
した。各プレートに２５μＬのＦｌｕｃバッファー（２００ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５ｍＭ
ＭｇＳＯ_４、１００ｕＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ、２００ｕＭ補酵
素Ａ、４００ｕＭ Ｄ−ルシフェリン、０．１％Ｔｒｉｔｉｏｎ Ｘ−１００）を添加し
、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４（Perk
inElmer）で発光を読み取った。次いで、２５μＬのＮｌｕｃバッファー（２５ｍＭ Ｎ
ａ４ＰＰｉ、１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、１５ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ ＮａＳＯ_４、５
００ｍＭ ＮａＣｌ、１６ｕＭ セレンテラジン、５０ｕＭ ４−（６−メチル−１，３
−ベンゾチアゾール−２−イル）アニリン（ｓｃ−２７６８１２））を各ウェルに添加し
、プレートを室温で１５分間インキュベートした後、発光を読み取った。Ｎｌｕｃ／Ｆｌ
ｕｃシグナルの比率を各ウェルについて取得し、これらの値をｄＦＫＢＰ７のみのウェル
を０％、ＤＭＳＯのみのウェルを１００％に設定することによって正規化した。Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ６を用いてデータを更に分析及びプロットし、ＩＣ_５０値を「
ｌｏｇ（アゴニスト）対正規化応答−可変傾斜」分析モジュールを用いて決定した（例え
ば、表４−３「ＦＫＢＰ７救済（ＥＣ_５０）」及び表５を参照されたい）。

細胞株
２９３ＦＴ及び２９３ＦＴ^{ＣＲＢＮ−／−}は、１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリン／スト
レプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中で培養した。ＭＶ４−１１、ＭＯＬＭ１３、ＭＭ１
Ｓ及びＭＭ１Ｓ^{ＣＲＢＮ−／−}は、１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシ
ンを添加したＲＰＭＩ中で培養した。ＳＵＭ１４９細胞は、１％ペニシリン／ストレプト
マイシンを含むＤＭＥＭ Ｆ１２（corning cellgro、１０−０９０−ＣＶ）（１：１）
及び最終５％ＦＣＳを添加したＨＵＭＥＣ培地（cell application、８１５−５００）中
で培養した。

初代患者物質の培養
細胞を新たに融解し、ＩＬ−３（２０）、ＩＬ−６（２０）、ＦＬＴ３Ｌ（１００）、
ＳＣＦ（１００）及びＧＳＣＦ（２０）（全てｎｇ／ｍｌ最終濃度）を添加したＳｔｅｍ
Ｓｐａｎ ＳＦＥＭ培地（Stemcell）中で２４時間成長させた。その後、細胞を新たなサ
イトカインを含む指定の濃度のｄＢＥＴ１又はＪＱ１で２４時間処理した。続いて、細胞
をイムノブロット分析又はＦＡＣＳ分析のいずれかに使用した。

フローサイトメトリーによるアポトーシス細胞の分析
各々のサンプルについて、細胞を５００μＬのＰＢＳで洗浄し、４００×ｇで５分間遠
沈し、培地を吸引除去した。次いで、細胞をアネキシンＶ結合バッファー：１４０ｍＭ
ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２（ｐＨ７．４）に再懸濁し、
５００μＬの各サンプルを５ｍＬのポリスチレンＦＡＣＳチューブ（Ｆａｌｃｏｎカタロ
グ番号３５２０５４）に移した。細胞を４００×ｇで５分間遠沈し、バッファーを吸引除
去した。各サンプルに、２５０ｎｇ／ｍＬ ＦＩＴＣ−アネキシンＶ及び５００ｎｇ／ｍ
Ｌヨウ化プロピジウムを含む４００μＬのアネキシンＶ結合バッファーを染色のために添
加した。次いで、細胞をＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａで選別し、ＦｌｏｗＪｏ Ｖ１０
ソフトウェア（Tree Star, Inc）を用いて分析した。

Ｃａｓｐａｓｅ ｇｌｏアッセイによるアポトーシス細胞の分析
Ｃａｓｐａｓｅｇｌｏアッセイ（Promega）を製造業者の推奨に従って行った。細胞を
５０００細胞／ウェルの密度で、それぞれの化合物又はビヒクル対照処理を含む白色３８
４ウェルプレート（Thermo Scientific Nunc、＃１６４６１０）に４０ｕｌの総容量で播
種した。２４時間のインキュベーションの後、１ウェル当たり３０ｕｌのＣａｓｐａｓｅ
ｇｌｏ基質を添加した。プレートを暗所で９０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
プレートリーダー（Perkin Elmer）で読み取った。

ＢＲＤ４高含量アッセイ
ＳＵＭ１４９細胞を、９６ウェルプレートの内側の６０ウェルを使用して３×１０^５細
胞／ウェルの密度でプレーティングした。２４時間後に化合物をそれぞれの濃度で添加し
た。製造業者のプロトコル（LICORのＩｎ−Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｓｓａｙ Ｋ
ｉｔ）を僅かに変更してアッセイを行った。簡潔に述べると、細胞をＰＢＳ中の３．７％
ホルムアルデヒドにおいて室温で２０分間固定し（１ウェル当たり２００ｕｌ）、続いて
０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む１×ＰＢＳを用いて透過処理した（１ウェル当
たり５×２００ｕｌ）。次いで、細胞を１００ｕｌの１：１希釈Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｂｌｏ
ｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（LICOR）を用いて室温で９０分間ブロッキングした。次に、
細胞をＯｄｙｓｓｅｙ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（LICOR）で１：１０００希釈
したＢＲＤ４抗体（１ウェル当たり５０ｕｌ）とともに４℃で一晩インキュベートした。
翌日、プレートをＴＢＳＴ（１ウェル当たり２００ｕｌ）で５回洗浄した。次いで、プレ
ートを細胞正規化のために１：８００希釈のＩＲＤｙｅ ８００ＣＷヤギ抗ウサギ抗体（
LICOR）及び同時にＣｅｌｌＴａｇ ７００ Ｓｔａｉｎ（１：５００、LICOR）で染色す
る。プレートを暗所、室温で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴ（１ウェル当たり２００
ｕｌ）で５回洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒ（LI-COR）で撮像した。

ｑＲＴ−ＰＣＲ
ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Qiagen）を用いて単離し、１サ
ンプル当たり５００ｎｇの総ＲＮＡをＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａ
ｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Life Technologies）を用いる逆転写に使用した。ｃＤＮＡを１
：９希釈し、２ｕｌをＳＹＢＲ Ｓｅｌｅｃｔマスターミックスを用いるｑＲＴ−ＰＣＲ
に鋳型として使用した。以下のプライマーを使用した：
ＧＡＰＤＨ（Ｆ）：ＣＣＡＣＴＣＣＴＣＣＡＣＣＴＴＴＧＡＣ 配列番号１
ＧＡＰＤＨ（Ｒ）：ＡＣＣＣＴＧＴＴＧＣＴＧＴＡＧＣＣＡ 配列番号２
ＢＲＤ２（Ｆ）：ＧＴＧＧＴＴＣＴＣＧＧＣＧＧＴＡＡＧ 配列番号３
ＢＲＤ２（Ｒ）：ＧＧＴＴＧＡＣＡＣＣＣＣＧＧＡＴＴＡＣ 配列番号４
ＢＲＤ３（Ｆ）：ＴＴＧＧＣＡＡＡＣＣＴＣＡＴＣＴＣＡＡＡ 配列番号５
ＢＲＤ３（Ｒ）：ＧＡＴＧＴＣＣＧＧＣＴＧＡＴＧＴＴＣＴＣ 配列番号６
ＢＲＤ４（Ｆ）：ＣＴＣＣＧＣＡＧＡＣＡＴＧＣＴＡＧＴＧＡ 配列番号７
ＢＲＤ４（Ｒ）：ＧＴＡＧＧＡＴＧＡＣＴＧＧＧＣＣＴＣＴＧ 配列番号８
ｃ−ＭＹＣ（Ｆ）：ＣＡＣＣＧＡＧＴＣＧＴＡＧＴＣＧＡＧＧＴ 配列番号９
ｃ−ＭＹＣ（Ｒ）：ＧＣＴＧＣＴＴＡＧＡＣＧＣＴＧＧＡＴＴＴ 配列番号１０
ＰＩＭ１（Ｆ）：ＴＣＡＴＡＣＡＧＣＡＧＧＡＴＣＣＣＣＡ 配列番号１１
ＰＩＭ１（Ｒ）：ＣＣＧＴＣＴＡＣＡＣＧＧＡＣＴＴＣＧＡＴ 配列番号１２

定量的質量分析のサンプル調製
サンプルを以前に記載のように以下の変更を加えて調製した（Weekes, M. P. et al.,
Cell 157, 1460 (2014)）。全ての溶液は最終濃度として報告する。溶解バッファー（８
Ｍ尿素、１％ＳＤＳ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）、プロテアーゼ及びホスファタ
ーゼ阻害剤、Roche製）を細胞ペレットに添加し、タンパク質濃度が２ｍｇ／ｍＬ〜８ｍ
ｇ／ｍＬの細胞溶解物を得た。ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡアッセイ（Pierce）を用いて細胞溶解
物における最終タンパク質濃度を決定した。タンパク質を以前に記載のように還元及びア
ルキル化した。メタノール／クロロホルムを用いてタンパク質を沈殿させた。簡潔に述べ
ると、４容量のメタノール、続いて１容量のクロロホルム、最後に３容量の水を細胞溶解
物に添加した。混合物をボルテックスし、遠心分離してクロロホルム相を水相から分離し
た。沈殿タンパク質を１容量の氷冷メタノールで洗浄した。洗浄した沈殿タンパク質を風
乾させた。沈殿タンパク質を４Ｍ尿素、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）に再懸濁した
。タンパク質を初めにＬｙｓＣ（１：５０；酵素：タンパク質）により２５℃で１２時間
消化した。ＬｙｓＣ消化物（digestion）を１Ｍ尿素、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５
）で希釈した後、トリプシン（１：１００；酵素：タンパク質）により２５℃で更に８時
間消化した。ペプチドをＣ_１８固相抽出カートリッジを用いて脱塩した。乾燥ペプチドを
２００ｍＭ ＥＰＰＳ（ｐＨ８．０）に再懸濁した。ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡアッセイ（Pier
ce）を用いてペプチド定量化を行った。各条件の同量のペプチドをタンデム質量タグ（Ｔ
ＭＴ）試薬（１：４；ペプチド：ＴＭＴ標識）（Pierce）で標識した。１０連標識化反応
を２５℃で２時間行った。ＴＭＴによるチロシン残基の修飾を２５℃で１５分間の５％ヒ
ドロキシルアミンの添加によって逆転させた。反応を０．５％ＴＦＡでクエンチし、サン
プルを１：１：１：１：１：１：１：１：１：１の比率で合わせた。合わせたサンプルを
脱塩し、以前に記載されるように２４個の画分にオフライン分画した。

液体クロマトグラフィー−ＭＳ３分光分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）
基本逆相工程（その他全ての画分）からの２４個のペプチド画分のうち１２個を、オン
ラインサンプル処理及びペプチド分離のためのＰｒｏｘｅｏｎ Ｅａｓｙ ｎＬＣ １０
００を備えるＯｒｂｉｔｒａｐ Ｆｕｓｉｏｎ質量分析計（Thermo Fisher Scientific）
でＬＣ−ＭＳ３データ収集戦略によって分析した（McAlister, G. C. et al., Anal. Che
m. 86, 7150 (2014)）。５％ギ酸＋５％アセトニトリルに再懸濁したおよそ５μｇのペプ
チドを、５μｍ未満の内径に引かれるニードルチップを有する内径１００μｍの融合シリ
カミクロキャピラリーにロードした。カラムは３５ｃｍの長さまでＣ_１８逆相樹脂（ＧＰ
１１８樹脂１．８μｍ、１２０Å、Sepax Technologies）により社内で充填した。ペプチ
ドを、カラムにわたる流速６００ｎＬ／分でのバッファーＡ（３％ＡＣＮ＋０．１２５％
ギ酸）で平衡化した３％→２５％のバッファーＢ（１００％ＡＣＮ＋０．１２５％ギ酸）
の１２０分間の線形勾配を用いて分離した。Ｆｕｓｉｏｎ Ｏｒｂｉｔｒａｐのスキャン
配列はＭＳ１スペクトルで開始した（Ｏｒｂｉｔｒａｐ分析、分解能１２００００、４０
０ｍ／ｚ〜１４００ｍ／ｚのスキャン範囲、ＡＧＣ標的２×１０５、最大射出時間１００
ｍｓ、７５秒間の動的排除）。「Ｔｏｐ Ｎ」（上位１０個の前駆体）を、ＣＩＤ（０．
５Ｄａに設定した四重極単離及びイオントラップ分析、ＡＧＣ４×１０３、ＮＣＥ ３５
、最大射出時間１５０ｍｓ）からなるＭＳ２分析について選択した。各々のＭＳ２スキャ
ンからの上位１０個の前駆体をＭＳ３分析のために選択し（同期的前駆体選択）、前駆体
をＨＣＤによって断片化した後、Ｏｒｂｉｔｒａｐ分析を行った（ＮＣＥ ５５、最大Ａ
ＧＣ５×１０４、最大射出時間１５０ｍｓ、単離窓２．５Ｄａ、分解能６００００）。

ＬＣ−ＭＳ３データ分析
社内ソフトウェアツールのスイートを、以前に記載のようにＲＡＷファイル処理、並び
にペプチド及びタンパク質レベル偽発見率の制御、ペプチドからのタンパク質の組立て、
並びにペプチドからのタンパク質の定量化に使用した。ＭＳ／ＭＳスペクトルを、フォワ
ード及びリバース配列の両方を用いてＵｎｉｐｒｏｔヒトデータベース（２０１４年２月
）に対して検索した。データベース検索基準は以下の通りである：２つの切断の失敗を有
するトリプシン性、５０ｐｐｍの前駆体質量許容差、１．０Ｄａのフラグメントイオン質
量許容差、システインの静的アルキル化（５７．０２１４６Ｄａ）、リシン残基及びペプ
チドのＮ末端の静的ＴＭＴ標識化（２２９．１６２９３２Ｄａ）、並びにメチオニンの可
変酸化（１５．９９４９１Ｄａ）。ＴＭＴレポーターイオン強度を、ＭＳ３スキャンにお
ける各レポーターイオンの理論ｍ／ｚ前後の０．００３Ｄａ窓を用いて測定した。低品質
ＭＳ３スペクトルのペプチドスペクトルマッチを定量化から除外した（１０チャネルにわ
たる２００未満の積算シグナル対ノイズ及び０．５未満の前駆体単離特異性）。

ＭＶ４−１１異種移植片実験
１マウス（ＮＳＧ）当たり１×１０^７ ＭＶ４−１１細胞を２００ｕｌ容量のＰＢＳ中
で皮下注射した。生着の成功を生物発光及びキャリパー測定によってモニタリングした。
ＭＶ４−１１細胞の注射の１１日後に腫瘍は触知可能であり、マウスを対照（ビヒクル）
群又はｄＢＥＴ１処理群のいずれかに割り当てた。マウスを５０ｍｇ／ｋｇのｄＢＥＴ１
又はビヒクル（ｃａｐｔｉｓｏｌ）で腹腔内注射によって１日１回処理した。腫瘍体積を
キャリパー測定によって記録した。ビヒクル処理マウスの腫瘍サイズが制度的限界に達し
た処理開始から１４日後に研究を終了した。

発現プロテオミクス
５×１０^６細胞をＤＭＳＯ、２５０ｎＭ ｄＢＥＴ１又は２５０ｎＭ ＪＱ１により三
連で２時間処理し、氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、液体Ｎ_２中で急速凍結した。次に、サンプ
ルを溶解バッファー（８Ｍ尿素、１％ＳＤＳ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）、プロ
テアーゼ及びホスファターゼ阻害剤）中で機械的にホモジナイズし、タンパク質定量化を
ｍｉｃｒｏ−ＢＣＡキット（Pierce）を用いて行った。タンパク質定量化の後、溶解物を
即座にＤＴＴで還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化した。６００μｇのタンパク質
をメタノール／クロロホルムによって沈殿させ、ＬｙｓＣ及びトリプシンを用いて消化を
行った。５０μｇの各サンプルをタンデム質量タグ（ＴＭＴ、Thermo Scientific）試薬
で標識し、全プロテオーム分析のために分画した。

逆相分画を以下の条件下で行った：バッファーＡ：５％ＡＣＮ、５０ｍＭ ＡｍＢｉｃ
（ｐＨ８．０）、バッファーＢ：９０％ＡＣＮ、５０ｍＭ ＡｍＢｉｃ（ｐＨ８．０）（
画分サイズ−３７秒（約３００μＬ））。

タンパク質をｂＲＰによって分画し、各１２画分の２つのセットに収集した。ＨＰＲＰ
からの１つの完全なセット（１２画分）をＯｒｂｉｔｒａｐ Ｆｕｓｉｏｎ質量分析計で
分析した。ペプチドを２００分間にわたる０．１２５％ギ酸中３％→２５％のアセトニト
リルの勾配を用いて分離した。ペプチドを検出し（ＭＳ１）、Ｏｒｂｉｔｒａｐにおいて
定量化し（ＭＳ３）、ペプチドをイオントラップにおいてシークエンシングした（ＭＳ２
）。ＭＳ２スペクトルを、その逆相補体及び既知の汚染物質を含有するヒトプロテオーム
に由来するＵｎｉｐｒｏｔ複合体データベースに対するＳＥＱＵＥＳＴアルゴリズムを用
いて検索した。全てのペプチドスペクトルマッチを、線形判別分析と組み合わせた標的−
デコイ戦略を用いて１％偽発見率（ＦＤＲ）までフィルタリングした。タンパク質を、２
００以上の積算ＳＮ閾値及び０．５のＭＳ２単離特異性を有するペプチドのみから定量化
した。

イムノブロッティング
細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）及び０．１％ベンゾナーゼ（Novagen）
を添加したＲＩＰＡバッファーを用いて氷上で１５分間溶解した。溶解物を４℃、１６０
００×ｇで１５分間遠心し、タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Pierce）を用いて決定し
た。以下の一次抗体をこの研究に使用した：ＢＲＤ２（Bethyl labs）、ＢＲＤ３（abcam
）、ＢＲＤ４（Bethyl labs）、ＭＹＣ、チューブリン及びビンキュリン（全てSanta Cru
z）、並びにＰＩＭ１（Cell Signaling Technology）及びＩＫＺＦ３（Novus Biological
s）。ブロットを蛍光標識二次抗体（LI-COR）を用いてＯｄｙｓｓｅｙＣＬｘＩｍａｇｅ
ｒ（LI-COR）で撮像した。バンド強度の定量化をＯｄｙｓｓｅｙＣＬｘソフトウェア（LI
-COR）を用いて行った。

免疫組織化学
ＢＲＤ４染色をＡ３０１−９８５Ａ抗体（Bethyl labs）を用い、濃度１：２０００で
の推奨パラメーターに従って行った。ＭＹＣ及びＫｉ６７染色を以前に記載のように行っ
た。陽性染色核の定量化をａｐｅｒｉｏソフトウェア（Leica Biosystems）を用いて行っ
た。

均等物
当業者は単なる日常実験を用いて、具体的な実施形態及び本明細書に記載される方法の
多くの均等物を認識するか又は確認することが可能である。かかる均等物は本願の範囲に
包含されることを意図するものである。

本明細書で引用される全ての特許、特許出願及び文献参照は引用することにより明白に
本明細書の一部をなす。

Claims (31)

1. 

   （式中、
   Ｙは結合、（ＣＨ_２）_１〜６、（ＣＨ_２）_０〜６−Ｏ、（ＣＨ_２）_０〜６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、（ＣＨ_２）_０〜６−ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ_２）_０〜６−ＮＨ又は（ＣＨ_２）_０〜６−ＮＲ_２であり、
   ＸはＣ（Ｏ）又はＣ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２であり、
   ｍは０、１、２又は３であり、
   ｎは０、１又は２であり、
   Ｒ_１は各々独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、
   Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
   Ｒ_２’はＨ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ_３はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ_３’は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒ_４は各々独立してＨ若しくはＣ_１〜Ｃ_３アルキルであるか、又は２つのＲ_４基が、それらが結合する炭素とともにＣ（Ｏ）、Ｃ_３〜Ｃ_６炭素環、若しくはＮ及びＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む４員、５員若しくは６員の複素環を形成し、
   Ｒ_５はＨ、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｆ、又はＣｌであり、
   Ｗは各々独立して存在しないか、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ_５であり、
   Ｚは存在しないか、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ_５であり、
   Ｑは存在しないか、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｑ_１、又は−Ｑ_１−ＣＨ_２−Ｑ_２−であり、
   Ｑ_１及びＱ_２は各々独立して３員〜８員のヘテロシクロアルキレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、
   ｐ１は０、１、２、３、４、５及び６から選択され、
   ｐ２は０、１、２、３、４、５及び６から選択され、
   ｐ３は１、２、３、４及び５から選択され、
   前記標的指向性リガンドは
   

   

   （式中、
   ｎｎ３は、０、１、２、又は３であり、
   Ｒｂ_１、Ｒｂ_２及びＲｂ_５は各々独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
   Ｒｂ_３はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
   Ｒｂ_４は各々独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
   Ｒｂ_６は各々独立してＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＮ又はハロゲンであり、
   Ｒｂ_７はＣ（Ｏ）ＮＲｂ_８Ｌ、ＯＬ、ＮＲｂ_８Ｌ又はＬであり、
   Ｒｂ_８はＨ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
   Ｔ_６はＣＲｂ_４又はＮであり、
   ＬはＺとの付着点である）
   である）
   から選択される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
2. ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
3. ＸがＣ（ＣＨ_３）_２である、請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
4. ＸがＣ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ_５がＨ又は重水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
6. ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
7. ｍが１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
8. Ｒ_１が各々独立してメトキシ、エトキシ、又はプロポキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
9. ｍが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
10. Ｒ_３が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
11. Ｒ_３がＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
12. Ｒ_３’がメチル、エチル、又はプロピルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
13. Ｑが存在しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
14. Ｑが−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
15. Ｑが−Ｑ_１−ＣＨ_２−Ｑ_２であり、Ｑ_１及びＱ_２が各々独立して３員〜８員のヘテロシクロアルキレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
16. Ｑが−Ｑ_１−ＣＨ_２−Ｑ_２であり、Ｑ_１及びＱ_２が各々独立して３員〜８員のヘテロシクロアルキレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、ｐ３が０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
17. ＱがＱ_１であり、Ｑ_１が３員〜８員のヘテロシクロアルキレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
18. ＱがＱ_１であり、Ｑ_１が３員〜８員のヘテロシクロアルキレン又は５員〜１０員のヘテロアリーレンであり、ｐ３が０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
19. 有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を含む、異常な細胞増殖を有する宿主を治療するための医薬組成物。
20. 前記異常な細胞増殖が新生物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 前記異常な細胞増殖が良性腫瘍である、請求項１９に記載の医薬組成物。
22. 前記異常な細胞増殖がｉｎ ｓｉｔｕ腫瘍である、請求項１９に記載の医薬組成物。
23. 前記異常な細胞増殖が癌である、請求項１９に記載の医薬組成物。
24. 前記異常な細胞増殖が白血病又はリンパ腫である、請求項１９に記載の医薬組成物。
25. 前記異常な細胞増殖が肉腫である、請求項１９に記載の医薬組成物。
26. ＸがＣ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
27. ｎが１である、請求項１〜５及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
28. ｎが２である、請求項１〜５及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
29. ｍが２である、請求項１〜６及び２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
30. ｍが３である、請求項１〜６及び２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩。
31. 下記：
    

    

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物。

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