[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BRPI1100318A2 - processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio. - Google Patents

processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio. Download PDF

Info

Publication number
BRPI1100318A2
BRPI1100318A2 BRPI1100318A BRPI1100318A2 BR PI1100318 A2 BRPI1100318 A2 BR PI1100318A2 BR PI1100318 A BRPI1100318 A BR PI1100318A BR PI1100318 A2 BRPI1100318 A2 BR PI1100318A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
amino
inflammatory
hydroxy
compound
prednisolone
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Santos Jean Leandro Dos
Chung Man Chin
Original Assignee
Univ Estadual Paulista Jelio De Mesquita Filho
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Estadual Paulista Jelio De Mesquita Filho filed Critical Univ Estadual Paulista Jelio De Mesquita Filho
Priority to BRPI1100318 priority Critical patent/BRPI1100318A2/pt
Publication of BRPI1100318A2 publication Critical patent/BRPI1100318A2/pt

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

PROCESSO DE OBTENÇçO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE ANTI-INFLAMATàRIOS ESTERàIDES (AIEs), COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO TAIS COMPOSTOS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DE CARATER INFLAMATàRIO. A presente invenção se refere ao processo de obtenção de compostos derivados de anti-inflamatórios esteróides (AIEs) e de talidomida com propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e imunossupressoras úteis no tratamento de processos inflamatórios. A presente invenção se refere também as composições farmacêuticas contendo tais compostos e seus usos na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças inflamatórias principalmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios crônicos.

Description

PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE ANTI- INFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES (AIEs) , COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO TAIS COMPOSTOS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DE CARÁTER INFLAMATÓRIO Campo da invenção
A presente invenção se refere ao processo de obtenção de compostos derivados de anti-inflamatórios esteróides (AIEs) e de talidomida com propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e imunossupressoras, úteis no tratamento de processos inflamatórios. A presente invenção se refere também as composições farmacêuticas contendo tais compostos e seus usos na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças__ in fl amat 6 rias, principalmervte aquelas relacionadas a processos inflamatórios crônicos. Fundamentos da invenção
A i.nfl!amação- é fundamentalmente —uma —resposta de
--proteção—do—oxga η ±smo__d.e.s_anc adeada por esti mu Ios físicos,
----- químicos e biológicos que, podem gerar dor, edema e, em alguns casos, levar à disfunção do- órgão ou tecido. 0 processo inflamatório divide-se em padrões agudos e crônicos. A inflamação aguda é caracterizada pelos fenômenos vasculares e exudativos e tem duração curta de horas ou dias. Geralmente, o processo inflamatório agudo é tratado com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs). Caso a inflamação não se resolva, pode ocorrer evolução para um quadro crônico. A inflamação crônica é caracterizada pelos fenômenos proliferativos, com formação de fibrose e tem duração de semanas, meses ou anos.
A inflamação crônica ocorre em situações de infecção persistente, exposição prolongada a determinadas
20
25
30 substâncias irritantes e reações autoimunes.
Morfologicamente, o processo é caracterizado por infiltrados (edemas) inflamatórios gerados por células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos);
destruição tecidual produzida pela persistência do agente agressor ou pelas células inflamatórias; e tentativa de reparo que produz tecido conjuntivo. As principais células presentes no foco inflamatório crônico são os macrófagos que são responsáveis pela produção de uma série de mediadores quimiotáticos e inflamatórios, além de citocinas.
Na inflamação crônica, a participação das citocinas pró-inflamatórias tem um papeJL_importante na propagação e. manutenção do quadro inflamatório. Entre as citocinas pró- inflamatórias produzidas pelos macrófagos ativados, se
destacam a- interleuci na-ΐβ (IL-Ιβ), IL-6,~ TL-8 e-o· fator de - -ae.cro.s.e_tumoxa]_alfa_(_TNE=cO_._
0____fator „de necrose tumoral alfa_ . (TNF-a)_ é
biossintetizado por monócitos, macrófagos ativados, células Te células natural killer (NK).
0 TNF-α aumenta as propriedades quimiotáticas e é responsável pelo aumento da aderência de neutrófilos ao endotélio vascular devido ao estimulo para produção de moléculas de adesão. Ele estimula a produção de radicais livres e a sintese de outros mediadores inflamatórios como IL-I e PGE2- 0 TNF-α também induz mudanças nas propriedades coagulantes e anticoagulantes e aumenta a sintese hepática de alguns reagentes de fase aguda. Ademais, TNF-α é um importante mediador da sindrome séptica e do choque endotóxico, sendo capaz de suprimir a biossintese de lipases lipoproteicas e enzimas lipogênicas em tecido adiposo, prejudicando o armazenamento de lipideos nos adipócitos. A capacidade do TNF-α em alterar as propriedades anticoagulantes do endotélio vascular e induzir a atividade pró-coagulante na superfície celular do endotélio, estimulando a produção do fator de ativação de plaquetas (PAF), e aumentando a adesão leucocitária às células do endotélio vascular, resulta no aumento da resistência ao fluxo sangüíneo, dificultando a circulação e, portanto, exacerbando a estase microvascular.
O TNF-α tem um papel importante na dor inflamatória aguda e crônica. Na dor aguda, o TNF-α sensibiliza
neurônios^ nocicept i ν o s i_nd_iret ame η t e via_indução de outras
citocinas pró-inflamatórias como IL-Ιβ, IL-6, IL-8, resultando na liberação de prostaglandinas. Na dor inflamatória"" crônica, parece -ocorrer— participação— do -reeep-fe©-^—T-N-F=-Rl-ou—mE^p-5-5-._;_L______
Também existem relatos da importância do TNF-α na hiperalgesia periférica, e demonstrações que sua inibição está associada à redução da dor. O TNF-α parece também estar envolvido na dor neuropática, onde o aumento da concentração desta citocina está relacionado à piora dos quadros dolorosos.
A inibição dessa citocina tem sido utilizada como estratégia em diversas doenças como artrite reumatóide, lúpus, psoríase, doenças inflamatórias intestinais, tais como: doença de Chron, colite ulcerativa, doenças inflamatórias oculares tais como: uveíte, asma, câncer, hanseníase entre outras. O bloqueio pode ocorrer em diferentes níveis e ser realizado por macro ou micromoléculas. Dentre os inibidores disponíveis na terapêutica destacam-se: anticorpos monoclonais
(infliximab, etanercept, adalimunab) e as micromoléculas, representadas pelos fármacos estruturalmente relacionados à talidomida, como por exemplo, a lenalidomida.
A talidomida, utilizada como hipnótico e sedativo nos anos 50 e indicada para tratamento de enjoos matinais em mulheres grávidas, foi banida do mercado em 1960 por induzir teratogenicidade. Entretanto, esse fármaco renasceu em 1998 com aprovação do FDA para utilização em algumas doenças como mieloma múltiplo, sindrome mielodisplásica, hanseníase. Essas novas indicações ocorreram devido à descoberta de que. _ a talidomida poderia inibir o TNF-ot promovendo benefícios em doenças nas quais há um aumento exacerbado desta citocina pró-inflamatória.
Estudos' da "relação- estrutura versus atividade da
-mo-l-é cu-l-a—de—ta-l-idom ida_t-êm_demonstrado a relevância da
subunidade ftalimida—tida como farmacofórica,. na inibição de TNF-α. Esses estudos mostraram ainda a irrelevância da subunidade glutamirídica nessa ação. A partir desse conhecimento, e utilizando as ferramentas da química farmacêutica e medicinal, é possível, mantendo o grupo farmacofórico primário, planejar estruturas bioativas na inibição de TNF-α desprovidas dos grupos toxicofóricos, responsáveis pelo efeito teratogênico.
Partindo dessa linha de raciocínio, é desejável o planejamento e estudo de novos análogos de talidomida uma vez que estes inibem de forma mais eficaz e segura o TNF-α constituindo assim uma alternativa ao tratamento de processos inflamatórios crônicos. O tratamento dos processos inflamatórios ocorre majoritariamente com o uso de anti-inflamatórios que podem ser de natureza esteróide ou não. Estes são capazes de interferir no processo reacional de defesa do organismo de modo a minimizar o dano.
Os anti-inflamatórios esteróides (AIEs), conhecidos como glicocorticóides (GC), têm sido amplamente usados por sua potente atividade anti-inflamatória e imunossupressora desde a década de 50. Entre os AIEs se destacam: hidrocortisona, dexametasona, triamcinolona, cortisona, prednisona, fludrocortisona, betametasona, metil
prednisolona, prednisolona, flurandrenolida, fluocinolona,
beclometasona, budenosida, flunisolida, triamcinolona acetonida. Esses fármacos atuam inibindo a produção de
prosLaglandinas e leucotrienos pela ação—inibitória da- -f o-s-f θ-1-i-p a-se—A-2-,—po-r—me-io—da—1-ib exação_do—mediador_pr_o_tAi.c_o_
-— - anti-inflamatório liporcortina-1. Os GCs afetam todos os tipos de reações inflamatórias desde as reações causadas • 20 por patógenos invasores até as respostas imunes inadequadamente desenvolvidas como as observadas nas reações de hipersensibilidade ou na doença auto-imune. São ainda usados clinicamente para suprimir a rejeição de enxerto suprimindo o desencadeamento e a produção de uma nova resposta imune mais eficaz do que a já desencadeada. Atuam em alvos celulares que regulam a expressão gênica e a biossintese de proteínas via formação de complexos esteróide-receptor. Assim, podem reduzir a transcrição de várias enzimas/proteínas inflamatórias como a
ciclooxigenase-2 (C0X-2), óxido nítrico sintase induzida (iNOS) e algumas citocinas pró-inflamatórias.
Os diferentes GCs podem ser administrados por via oral, intravenosa, intramuscular, intranasal ou tópica e se diferenciam pelo perfil farmacocinético e farmacodinâmico, bem como por suas ações glicocorticóides ao invés das mineralocorticóides. Entre as ações dos glicocorticóides (GCs), destacam-se:
a) menor saida de neutrófilos dos vasos sangüíneos e redução da atividade dos neutrófilos e dos macrófagos, devido à transcrição diminuída dos genes dos fatores de adesão celular e das citocinas;
b) diminuição da ação das células T auxiliares e proliferação__clonal_reduzida_ de células Τ, ρriηcipaImente através da transcrição diminuída dos genes da IL-2;
c) diminuição da função dos fibroblastos e, portanto, menor produção' de~'colágeno e de gl isosaminog 1 icanos-;
-d.)-r-edução-da_função_dos_o steoblastas_e_maior
atividade dos osteoclastos- - --____________.
e) produção diminuída de ' prostanóides, devido à expressão reduzida de COX-2;
f) redução na produção das citocinas: IL-1, IL-2, IL- 3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e fatores de adesão celular;
g) redução na concentração plasmática de componentes do complemento;
h) redução na produção de óxido nítrico induzido;
i) menor liberação de histamina de basófilos; e
j) produção diminuída de IgG.
Os glicocorticóides são ainda usados para o tratamento de asma e doenças alérgicas, geralmente em associação com outros fármacos. Ademais, possuem importantes aplicações imunossupressivas em transplante de órgãos. Nas condições de transplante de órgãos, os corticóides são usados em combinação com outros fármacos como os inibidores de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus) e os agentes antiproliferativos.
Ao longo dos anos, os derivados anti-inflamatórios esferoidais esterifiçados, disponíveis na terapêutica, têm sido modificados com a finalidade de obter um perfil farmacocinético mais apropriado, isto é:
a) formas mais lipossolúveis que possuam maior absorção e um perfil de liberação lento (prolongado) - geralmente usados na via de administração intramuscular;
b) formas mais h i dr o s s o 1 úveis para jj is ponibili ζ a ção de uso nas vias endovenosa ou intramuscular, principalmente em condições de emergência que devem ser tratadas com anti- inf lamatórios esteróides. ' ' ......
-A—p-Eednisona—e—a—p-redn-i-so-Lona—são—glicocor-t i-cóides
(GCs) de—ação......intermediária e foram introduzidas - na
terapêutica um ano após a fludrocortisona. Estes foram mais ativos como agentes antireumáticos e antialergênicos, além de produzirem menos efeitos adversos indesejáveis. Estes fármacos apresentam disponibilidade de cerca de 80%, ligações a proteínas plasmáticas em alta porcentagem (90%) e meia vida plasmática que varia de 2-4 horas. Além disso, apresentam menor ação mineralocorticóide que a hidrocortisona.
São disponíveis cerca de 20 derivados ésteres de prednisolona cuja diferença fundamental esta centrada no perfil farmacocinético e/ou na farmacotécnica (com modificações de vias de administração). 0 éster butil acetato de prednisolona, disponível apenas para uso como injetável, possui uma longa duração de ação devido à baixa solubilidade em água e à taxa lenta de hidrólise. Já a prednisolona fosfato sódica é um sal sódico solúvel em água, com meia vida menor que 5 minutos devido a rápida hidrólise pelas fosfatases.
Estas estratégias utilizadas para modular o perfil farmacocinético e farmacotécnico dos anti-inflamatórios esteróides são denominadas de modificação molecular.
A modificação molecular é uma das estratégias utilizadas para a descoberta de novos fármacos. Ela consiste, basicamente, em, a partir do protótipo de
estrutura __ _e__ação____ biológica conhecidas,. _ ^sintetizar
congêneres, análogos ou homólogos estruturais do mesmo, a fim de alterar suas propriedades biofarmacêuticas. Entende- = se- - por " propriedades " biofarmacêuticas as propriedades
—f is-i-Co=quími-cas_ou_£armacêu-ticas_e_as_b-i-oló-g-icas___Atraxés
da .modificação- molecular pode-se-^descobrir____o______grupo(s)
farmacof órico (s) , isto é, a subunidade (s) da molécula do fármaco responsável por sua atividade - e assim obter estruturas melhores que aquelas das quais derivam, seja em potência, toxicidade e especificidade, seja em duração, estabilidade e mesmo em relação ao custo de produção. O objetivo da modificação molecular é realizar transformações químicas de princípios ativos conhecidos para obtenção de compostos com maior potência, melhor perfil de atividade específica, melhor segurança, formulação mais adequada ao manuseio pelos profissionais da saúde, e melhor aceitabilidade pelos pacientes.
A latenciação é a transformação do fármaco em uma forma de transporte inativo, que in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a subunidade ativa no local de ação ou próxima a ele. A latenciação é uma importante estratégia para inserção de fármacos na terapêutica.
Os compostos obtidos por essa estratégia são denominados pró-fármacos. Dentre os pró-fármacos disponíveis na terapêutica, destacam-se o enalapril, omeprazol, sinvastatina e aciclovir, considerados blockbusters devido ao potencial mercadológico.
Pró-fármacos são planejados para superarem problemas farmacêuticos e farmacocinéticos associados com a molécula matriz, que caso contrário, poderia ter seu uso clínico ,limitado.. Urruugrande.^número ..de_J?a.rreIras _pode^^imi tar__o uso clínico de um fármaco.
Na fase farmacêutica, relacionada à obtenção do me d icámen t o ,'~p odo-s e"—o b s crvar; d e η t rc' ou t r a s~c ois as-;—f a It a
de-s-o-l-ub-i-l-id-ade-T-e-s-fea-b-i- 1-id a de-,-e-pr-op.r-i.e dade s
organolépticas indesejáveis. A solubilidade é- muitas vezes alterada modulando a atividade do transportador pela introdução de grupamentos lipossolúveis ou hidrossolúveis. Esse tipo de alteração não altera a atividade intrínseca do fármaco após a liberação do transportador in vivo. A estabilidade, da mesma forma, pode ser modulada por efeitos eletrônicos e estéricos, auxiliando nas etapas de desenvolvimento farmacotécnico. As propriedades
organolépticas também podem ser alteradas, mediante síntese do pró-fármaco que muitas vezes possui a capacidade de mascarar sabores desagradáveis.
É na fase f armacocinética, que a utilização da latenciação tem sido utilizada com mais interesse. Nesta fase, leva-se em consideração, principalmente, a absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade dos fármacos. Assim, as etapas posteriores do desenvolvimento de um fármaco têm sido uma barreira a uma série de ligantes identificados pela estratégia de modelagem molecular. Muitos desses problemas farmacocinéticos podem ser resolvidos pela técnica de latenciação.
Durante o planejamento de um pró-fármaco, deve ser levado em consideração: a existência de grupos funcionais na molécula-matriz capazes de sofrer derivatização; a existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró-fármaco; a facilidade e simplicidade da
..síjQt_e_s„ei__^ef_..purificacão.do .pró-fármaco; a_____estabilidade
química do pró-fármaco; a regeneração, in vivo da molécula matriz, em quantidades ideais; e a toxicidade do transportador e "do pró-fármaco" per se. - ■ --
-Em-segu-i-me-n-t-Q-,-são-citadas-alguns-do.c.umen.tas
relacionados a esta tecnologia. EnLretanLo, todos.possuem diferenças em relação ao processo è aos compostos que são objetos desta invenção.
O pedido de patente PI 0316240, . depositado em 13/11/2003, correspondente à publicação internacional WO 2004/045579, descreve composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária de talidomida e seus sais, solvatos, hidratos ou clatratos farmaceuticamente aceitáveis. Tal pedido de patente também faz referência aos métodos de tratar e evitar lepra, doença de enxerto-versus-hospedeiro crônica, artrite reumatóide, sarcoidose, doença
inflamatória do intestino e câncer, pelo emprego de novas formas de dosagem. Entretanto, neste documento não há modificação na estrutura química da talidomida. Esta é no máximo derivatizada em respectivos sais a fim de alterar padrões de solubilidade.
A publicação internacional WO 97/37988 de 16/10/1997, descreve alguns análogos de talidomida que inibem a angiogênese in vivo em humanos e animais. No WO 97/37988, foram inseridos transportadores inativos nos derivados da talidomida, tais como grupamentos alquílicos, ureídicos, guanidínicos e aminoácidos, a fim de alterar apenas parâmetros farmacocinéticoOs compostos resultantes na respectiva publicação citada não apresentam nenhuma relação com os compostos descritos nesta invenção. Nesse sentido, os derivados da talidomida ,descritos jo, WO 97/379.88_^não. apresentam sinergismo de ação, antecipadamente tido como benéfico nos compostos ora inventados e descritos, uma vez que observamos "que a introdução ~de um antiinflamatorro
es-te-ró-i-de-po-tencia-l-i-za-a-ação-antiin.£lama.tóxia_e_
imunossupressora-------------------------- . - ,-__________________
A publicação internacional WO 97/45117 'de 14/12/1997, descreve pró-fármacos da talidomida com características físico-químicas diferenciadas, como por exemplo, melhor solubilidade. Os pró-fármacos são estruturas de dipeptídeos sempre terminadas em prolina, podendo ser caracterizados da seguinte forma: talidomida-X-prolina, onde X pode ser diferentes aminoácidos que são considerados transportadores inativos. Os compostos deste documento não guardam semelhança com os propostos na presente invenção.
A presente invenção, utilizando a estratégia de latenciação, propõe a síntese de derivados de anti- inf lamatórios esteroidais (AIEs), mais especificamente derivados de prednisolona, e derivados de talidomida na obtenção de pró-fármacos. As principais vantagens da tecnologia desenvolvida na invenção são de caráter farmacocinético e farmacodinâmico. Do ponto de vista farmacodinâmico, a "associação" de duas subunidades com propriedades anti-inflamatórias e analgésicas provocam um sinergismo de ação, no sentido de aumentar a potência dessas atividades. Os compostos obtidos na presente invenção atuam por sinergismo de ação na inibição/modulação de mediadores inflamatórios, principalmente do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Além disso, estes compostos ainda possuem propriedades imunomodulatórias, permitindo
seu uso como imunossupressor em processos para____
rejeição de órgãos. Do ponto de vista farmacocinético, o caráter mais lipofilico permite, como adotado previamente
para—ésteres- -de AIEs, sistemas de 1 iberação-lenta--- e-
s u s_t_entada_dos_fArmacos,_diminuindo_a.s_S-im,_a._neces.aidade_de
administrações ,.múltiplas, .„ ^facilitando .a utilização e melhorando a adesão à terapia pelo paciente.
Breve descrição da invenção
A presente invenção tem como principal objetivo sintetizar e obter pró-fármacos derivados de anti- inf lamatórios esteróides e derivados da talidomida com potencialidade nos efeitos anti-inflamatórios devido à inibição/modulação de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) . Os compostos (pró- fármacos) obtidos apresentam atividade anti-inflamatória e são potencialmente úteis no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. A presente invenção também relata composições farmacêuticas e usos contendo tais compostos. Breve descrição das figuras
A figura 1 mostra o planejamento estrutural, de forma geral, e formação dos novos compostos a partir dos anti- inflamatórios esteróides e talidomida.
A Figura 2 mostra o edema das patas dos ratos induzido pela carragenina.
A Figura' 3 mostra o edema das patas dos ratos induzido pela carragenina, na presença de prednisolona (padrão) e da prednisolona 5 obtida no exemplo 1.
Descrição detalhada da invenção
Esta invenção apresenta como característica inovadora a síntese de novos derivados anti-inflamatórios, desenhados
a_partirados .. _anti-iηf 1 ama16rios _esteróidesu ^protój;ipos,
glicocorticóides (1) e talidomida (2), planejados racionalmente através da estratégia de hibridação molecular como—i nibidoros" "da~ fosfolipase A2 e moduladores de TNF-a com_me.lh.o-r-a.da—a-t-i-v-i-dade—an-td—in-f-lama-tó-ti-a—e/ou—analgésica (Figura 1) . -.,...,, - ■ . ............-
Os novos■derivados foram obtidos em bons a excelentes rendimentos químicos, empregando-se metodologia sintética conforme descrita no esquema da figura 1, que se caracteriza por apresentar poucas etapas sintéticas, partindo-se de compostos comercialmente disponíveis, o que qualifica esta metodologia sintética para utilização industrial.
Os compostos da presente invenção foram planejados através de sínteses divergentes, utilizando reações clássicas como:
• Substituição Nucleofilica Regioseletiva;
• Adição Nucleofilica à Carbonila; • Condensação para formação da imida. Especificamente, o processo compreende as etapas de: Preparação dos derivados de' talidomida adequadamente funcionalizados através da condensação de aminas devidamente funcionalizadas ao anidrido ftálico usando ácido acético ou piridina como solventes. A obtenção destes compostos também pode ser obtida utilizando radiação em microondas doméstica em tempos inferiores ao obtidos pelo aquecimento convencional.
Substituição nucleofilica para obtenção dos ésteres
utilizando agentes acoplantes (como . por exemplo, diciclohexilcarbodiimida - DCC) em solventes inertes (como por exemplo: diclojrometano, clorofórmip_,__piridina) a baixas.
temperaturas em tempos variáveis. Mais especificamente, os derivados de glicocorticóides (C) da presente—invenção podem ser=- preparados conforme·· a" _rota sintética mostrada abaixo:___
20
Wf
η η H0 ?ι
VfT ♦
o
derivado de talidomida glicocorticóide (B)
(A)
i) agente acoplante, solvente inerte, O0C1 0.5-6 h (35-80%)
Os derivados de talidomida (A) são compostos que
apresentam a formula estrutural mostrada na rota sintética acima:
Onde:
R = C6H4 (fenila), (CH2)n onde η= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, C5H3N, C4H3N2, C3H2N3, NH, 2-hidroxi-f enila, 3- hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila, 2-hidroxi-benzila, 3- hidroxi-benzila, 4-hidroxi-benzila, 2-hidroxi-etilbenzila,
3-hidroxi-etilbenzila, 4-hidroxi-etilbenzila, benzila, tiofeno, furano, pirrola, 2-hidroxi-piridina, 3-hidroxi- piridina, 4-hidroxi-piridina, pirazina, pirimidina, benzotiofeno, benzofurano, indol, quinolina, isoquinolina, naftaleno, CH2-2-hidroxi-tiofeno, CH2-3-hidroxi-tiofeno, CH2-2-hidroxi-furano, CH2-3-hidroxi-furano, CH2CH2-2- hidroxi-tiofeno, CH2CH2-3-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-2-hidroxi- furano, CH2CH2-3-hidroxi-furano, glutarimida, hidroximetil glutarimida, succinilhidroximetilglutarimida, ftalilhidroximetilftalimida, 2-amino-fenila, 3-amino- fenila, 4-amino-fenila, _2-amino-benzila, 3-amino-benzila,
4-amino-benzila, 2-amino-etilbenzila, 3-amino-etilbenzila, 4-amino-etilbenzila, 2-amino-piridina, 3-amino-piridina, 4-amino-piridina, CH2-2-amino-tiofeno, CH2-3-amino-tiofeno,
CH2^2^amino^f_urano_,_C H2--. 3 - a m i η ofurano,_CH2-CH2-2-amino-
tiofeno, CH2CH2r-3-amino-tiofeno,. CH2CH2-2-amino-furano.... ou. CH2CH2-3-amino-furano, 3-metil-2, 6-dioxo-piperidina-l-il- metil-propil ester;
W= H, (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-F; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-Cl; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-Br; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-NO2; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-NH2; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-0H; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-OCH3; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-OCF3; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-CF3; e
os glicocorticóides (B) selecionados são:
hidrocortisona, dexametasona, triamcinolona, cortisona, prednisona, fludrocortisona, betametasona,
metilprednisolona, prednisolona, flurandrenolida,
fluocinolona, desonida, alclometasona, flumetasona, desoximetasona, beclometasona, budenosida, flunisolida, triamcinolona acetonida;
Limitando o glicocorticóide a prednisolona, chega-se a rota sintética utilizada para a síntese dos compostos da invenção. Tal rota de síntese é mostrada abaixo:
(A)
A seguir descreveremos, em detalhes, a síntese dos seguintes compostos:
Exemplo 1 - (8S, 9S, 10R,JL_3S, 14S, 17^)^7, 8, 9, 11,12,13, 14,15,16,17-decaiidro-ll,17-diidroxi-17-(2-(1,3-dioxoiso indolin-2-il) acetil acetato-10, 13-dimetil-6H-ciclopenta[a] fenantreno-3 (10H) -ona (pró-fármaco de prednisolona - 5)-;-
_Exemplo 2 - (8S# 9S , 10R, 13S . 14S. 17R)-7 . 8 . 9 . 11. 12 . 13L.
14,15, 16, 17-de_caiidro-ll,J_7j7,diidroxi-17.- (4- (1, 3-dioxoiso indol in-2-il)benzoato acetil —10,13—dimeti1 — 6H—ciclopenta[a] fenantreno-3(IOH)-ona (pró-fármaco de prednisolona - 8);
Exemplo 3 - (8S,9S,10R,13S,14S, 17R)-7,8,9,11,12,13, 14,15,16,17-decaiidro-ll, 17-diidroxi-17-(3-(1,3-dioxoiso indolin-2-il)benzoato acetil-10, 13-dimetil-6H-ciclopenta[a] fenantreno-3(10H)-ona (pró-fármaco de prednisolona - 11);
Exemplo 4 - 8S,9S,10R,13S,14S,17R)-7,8,9,11,12,13, 14,15,16,17-decaiidro-ll,17-diidroxi-17-(2-(1-(hidroximetil succinil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona acetil-10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3(10H)-ona (pró-fármaco de prednisolona - 15) ;
EXEMPLOS Exemplo 1) Síntese do pró-fármaco derivado de prednisolona (8S,9S,10R,13S,14S,17R) -7,8,9,11,12,13,14,15, 16 ,17-decaiidro-ll, 17-diidroxi-17- (2- (1,3-dioxoisoindolin- 2-il) acetil acetato-10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a]
fenantreno-3(IOH)-ona (5)
a) Preparação do derivado ftalimídico ácido 2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)acético (3)
0 derivado ftalimídico ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)acetico (3)' foi sintetizado conforme metodologia previamente descrita na literatura. Reação
_0,05 mol de ani.dr_ldo_f_t ál.i_c.o__(-1-)-,—0-,_0-5—mo-1—de—güe-i-na
(2) , 30 mL de tolueno _.e 0,5.mL de triotano.lamina foram adicionados em um balão de 125 mL, conectado a um dean stark sob refluxo. A mistura reacional foi mantida sob agitação vigorosa e aquecimento durante 4 horas. Após resfriamento da mistura reacional, o solvente orgânico foi evaporado à pressão reduzida e ao fim deste processo obtém- se um sólido branco. 75 mL de acetato de etila foram adicionados a este sólido branco e com a ajuda de um funil de separação, a fase orgânica foi lavada 4 vezes, com 40 mL de uma solução de HCl a 1M. Após o isolamento, adicionou-se sulfato de sódio anidro, filtrou-se e a fase orgânica foi evaporada à pressão reduzida fornecendo l,95g de um pó branco (3) cuja fórmula molecular é C10H11O4N, PM=205, 17, RF=O, 84 e PF= 187-193°C. O rendimento da reação foi de 79,5%.
RMN H1 (3 OOMHz; CDCl3d) : δ 7,81-7,90 (m; 4H) ; 4,4 (s; 2 H) ppm.
RMN C13 (300MHz; CDCl3d) : δ 170; 168.3; 134.7; 131.1;
124.2; 39.1 ppm.
Infravermelho (pastilha de KBr) : υ C-H aromático= 3084 cm-1; υ C-H alquilico (simétrico e assimétrico)= 2927 e 2850 cm-1; υ C=O imida (simétrico e assimétrico) = 1786 cm-1 e 1717 cm"1; υ C=O ácido = 1697 cm-1; υ C=C aromático = 1560 cm-1 e 1450 cm-1; υ C-N-C 1381 cm"1.
b) Preparação do pró-fármaco de prednisolona (5) : (8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17 Rj - IjQ, _9, 1ΙΛ2, IJ, 14, 1,5,1617- dec a i^. idro-11,17-diidroxi-17-(2-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) acetil acetato-10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3(10H)-ona ._. " . .Reação-
170 mg (0,83 mmol) do derivado ftalimídico ácido 2- (1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (3) foram dissolvidos em mL de diclorometano anidro, em um balão de 25 mL, conectado a um tubo com agente secante, formando uma solução que foi mantida a 0°C. 172 mg (0,83 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) e 11 mg (0,83 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) foram adicionados à referida solução. A mistura foi mantida sob agitação a 0°C durante 15 a 20 minutos. Após esse tempo, foram adicionados de 3 a gotas de trietilamina e 300 mg (0,83 mmol) de prednisolona (4) à solução. A mistura foi mantida sob agitação durante 3 horas e acompanhada por cromatografia em camada delgada até indicar o término da reação, onde a fase móvel era uma mistura de acetato de etila e hexano, numa proporção de 8:2 e a fase estacionária era composta de silica.
A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi diluído com cerca de 50 mL de diclorometano. Em um funil de separação, a fase orgânica foi lavada, 3 vezes, com cerca de 15 mL de solução de bicarbonato 0,02M. Após essa etapa, sulfato de sódio anidro foi adicionado à fase orgânica. O produto foi filtrado e evaporado_ ρ ressão___ redu ζ ida purificado por coluna cromatográfica fornecendo 215 mg de um sólido branco (pró-fármaco de prednisolona (5)) cuja formula molecular .é C31H33NO8; - PM=54-7, 22 ;-PF r 201°-204°C. "O rendimento da reação foi de 47%.---------
RMN H1 (300 MHz; CDCl3d) : δ. .7,81-7,90 (m; 4H); 7,32 (d; IH;); 6,14 (d; 1H) ; 5,91 (s; 1H) ; 5,2 (s; 2H) ; 4,94 (s; 2H); 3,3 (s; 1H); 2,56 (d; 2H); 1,8-2,1 (m; 7H); 1,43-1,49 (m; 4H); 1,36 (s; 3H); 0.9 (s; 3H) ppm.
RMN C13 (300 MHz; CDCl3d) : δ 211.1; 183.2; 170; 168.3 157.1; 134.9; 130.5; 128; 124.2; 120.1; 89.8; 69.2; 65.3 59. 8; 50; 4 5.4; 40; 39.7; 37; 33.3; 32.1; 30.2; 29.7; 22 19.8; 17.1 ppm.
Infravermelho (pastilha KBr) : υ O-H = 3327 cm"1; Ό C- Haromático = 3084 cm"1; υ C-Halquilico (simétrico e assimétrico) = 2943 e 2850 cm"1; υ C=Oimida (simétrico e assimétrico) = 1761 cm"1 e 1705 cm"1; υ C=Oéster = 172 9 cm"1; υ C=Caromático = 15 61 cm"1 e 1452 cm"1; υ C-N-C = 1380 cm"1. Exeinplo 2) Sin-tese do pró-fármaco derivado de prednisolona (8S,9S,10R,13S,14S,17R)-7,8,9,11,12,13 ,14 ,15 , 16,17-decaiidro-ll, 17-diidroxi-17- (4- (1, 3-dioxoisoindolin- 2-il) benzoato acetil -10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a] fenantreno-3(IOH)-ona (8)
a) A preparação do derivado ftalimidico ácido 4-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)benzóico (7)
0 derivado ftalimidico 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) benzóico (7) foi sintetizado conforme metodologia previamente descrita na literatura.
1 g (7,2 9 mmo 1) de ácido p- aminob_enzAico—(-6-)-,-1—g
(6,75 mrnol) de anidrido ftálico_ (1) _e 10 . mL..-de- ácido acético glacial foram adicionados em um balão de 25 mL. A mistura reacional foi aquecida a 120°C por 1 hora e agitada vigorosamente. Após resfriamento, a mistura reacional foi filtrada e o sólido branco formado foi lavado com cerca de 60 mL de água gelada. Em seguida, o sólido obtido foi recristalizado em etanol 95% fornecendo 1,62 g de cristais de cor branca (7) cuja fórmula molecular é Ci4H9NO4, PM = 267 e PF = 250°C. 0 rendimento da reação foi de 91%.
RMN 1H (400 MHz; DMSOde): δ 7,96 (m; Hxe H2; 4H) ; 7,68 (dd; Hge H7; Jorto= 8,1Hz; Jmeta = 2,1Hz; 2H) ; 7,55 (dd; Hi0 e H6; Jorto= 8,1Hz; Jmeta = 2,1Hz; 2H) ppm.
Infravermelho (pastilha de KBr): υ O-H = 3327 cm"1; υ
Reação
0
0
(1)
(6) 10
C-H aromático= 3084 cm"1; υ C-H alquilico (simétrico e assimétrico)= 2927 e 2850 cm-1; υ C=O imida (simétrico e assimétrico) = 1786 cm-1 e 1717 cm-1; Ό C=O ácido = 1715 cm" x; υ C=N furoxano = 1573 cm-1 ; υ C=C aromático = 1560 cm-1 e 1450 cm-1; υ C-N-C 1381 cm"1.
b) Preparação do pró-fármaco de prednisolona (8): (8S,9S,10R, 13S, 14S, 17R)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decai idro-11,17-diidroxi-17-(4-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) benzoato acetil-10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3 (lOH)-ona. Reação
o
o
=N o
OH
15
(7)
(4)
Π°=·-> I a ^ HO..
H
222 mg (0,83 mmol) do derivado ftalimídigo_ácido—4-^-
(1,3-dioxoisoindolin-2-il)benzóico (7) foram dissolvidos em mL de diclorometano anidro, em um balão de 25 mL, conectado a um tubo com agente secante, formando uma solução que foi mantida a 0°C. 172 mg (0,83 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) e 11 mg (0,83 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) foram adicionados à referida solução. A mistura foi mantida sob agitação a 0°C durante 15 a 20 minutos. Após esse tempo, foram adicionados de 3 a gotas de trietilamina e 300 mg (0,83 mmol) de prednisolona (4) à solução. A mistura foi mantida sob agitação durante 4 horas e acompanhada por cromatografia em camada delgada até indicar término da reação, onde a fase móvel era uma mistura de acetato de etila e hexano, numa proporção de 6:4 e a fase estacionária era composta de síIica.
A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi diluído com cerca de 50 mL de diclorometano. Em um funil de separação, a fase orgânica foi lavada, 3 vezes, com cerca de 15 mL de solução de bicarbonato 0,02M. Após essa etapa, sulfato de sódio anidro foi adicionado à fase orgânica. 0 produto foi filtrado e evaporado a pressão reduzida e purificado por coluna cromatográfica fornecendo 265 mg de um sólido branco (pró-fármaco de prednisolona (8)) cuja fórmula molecular é C36H35NO8; PM=609, 66; PF: 188°-191°C. 0 rendimento da reação foi de 52,3%.
RMN H1 (300MHz; CDCl 3 d) : δ 7, 87-7, 96 (m;_ 4_H)_;_ _7,_57 '^'^(ddT""2HT;"~7~,"4 4 (dd; 2H) 6,3 (d; IH;); 6,14 (d; 1H); 6,01 (s; 1H) ; 5,54 (s; 2H) ; 4,94 (s; 2H) ; 3,3 (s; 1H); 2,56 (d; 2H) ; 1, 8-2^1 _(m; 711) ; _l,-4 3_-l, 4 9 (m;_ 4H) ;· 1-, 3 6 -(s; 3H)v Ί ."07" (s; 3H) ppm.
RMN C13 (300MHz; CDCl3d) : δ 211.3; 183 .1; _166; L67.3; 157.2; 135.1; 134.7; 131; 130.1; 129.8; 126.7; 128.2; 123.4; 120.3; 89.7; 69.1; 65.4; 59.6; 50.2; 45.4; 39.6; 37.2; 33; 32.2; 30.4; 29.5; 22; 19.6; 17.3 ppm.
Infravermelho (pastilha de KBr) : υ O-H = 3327 cm-1; υ C-H aromático= 3084 cm"1; υ C-H alquílico (simétrico e assimétrico)= 2927 e 2851 cm-1; υ C=O Imida (simétrico e assimétrico) = 1772 cm"1 e 1707 cm-1; υ C=O éster = 1734 cm"
1; υ C=Ocetona = 1707 cm"1; υ C=C aromático = 1561 cm"1 e 1452 cm-1; υ C-N-C 1380 cm"1.
Exemplo 3) Síntese do pró-fármaco derivado de prednisolona (8S,9S,10R,13S,14S,17R) -7 , 8,9,11,12,13,14,15, 16,17-decaiidro-ll, 17-diidroxi-17- (3- (1,3-dioxoisoindolin- 2-il)benzoato acetil-10,13-d±metil-6H-c±clopenta[a]
fenantreno-3(IOH)-ona (11)
a) Preparação do derivado ftalimidico ácido 3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)benzóico (10)
0 derivado ftalimidico 3-(1, 3-dioxoisoindolin-2- il)benzóico (10) foi sintetizado conforme metodologia previamente descrita na literatura.
Reação
H2N
1O WO
^=/ OH
o) o°)
Ig (7,29 mmol) de ácido m-aminobenzóico (9), 1 g (6,75 mmol) de anidrido ftálico (1) e 10 mL de ácido acético glacial _foram adicionados- em um-ba-lão de-25~mL. ~A mistura reacional foi aquecida a 120°C por 1 ho_r_a_e__aq-itada-
vigorosamente. Após resfriamento, a mistura, reacional foi- filtrada e o sólido branco formado foi lavado com cerca de 60 mL de água gelada. Em seguida, o sólido obtido foi recristalizado em etanol 95% fornecendo 1,39 g de cristais de cor branca (10) cuja fórmula molecular é Ci4H9NO4, PM = 267 e PF = 250°C. O rendimento da reação foi de 78%.
RMN 1H (400 MHz; DMSOd6): δ 8,05 (H8; JmeCa = 1,5Hz; 1H); 8,01 (H6; Jmeta = 1,5Hz; 1H) ; 7,99 (m; H2; 2H) ; 7,92 (m; H1; 2H) ; 7,72 (H10; Jorto= 7,75 Hz; Jraeta = 1,4Hz; 1H) ; 7,66 (Hg,- Jorto= 7,92 Hz; 1H) ppm.
Infravermelho (pastilha de KBr) : υ O-H = 3327 cm-1; υ C-H aromático= 3084 cm"1; υ C-H alquilico (simétrico e assimétrico)= 2927 e 2851 cm-1; υ C=O imida (simétrico e 10
assimétrico) = 1786 cm-1 e 1717 cm-1; υ C=O éster = 1734 cm" υ C=Ocetona = 1707 crrf1; υ C=C aromático = 1560 cm-1 e 1450 cm"1; υ C-N-C 1380. cm-1.
b) Preparação do pró-fármaco de prednisolona (8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17R) -7 , 8, 9, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17-decai idro-11, 17-diidroxi-17 - (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) benzoato acetil-10, 13-dimetil-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 (lOH)-ona (11). •Reação
(11)
,(4)
222 mg (0,83 mmol) do derivado ftalimidico ácido 3-
(1,3-dioxoisoindolin-2-il) benzóico (10) foram dissolvidos
-------em—5—m-L·—-de—d i-e-lo-r ome-tano—anidra,_em_jam. balão de 2 5 mL,
conectado · a um- · tubo ■ com .. agente .secante,. .formando uma solução que foi mantida a O0C'. 17 2 mg (0,83 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) e 11 mg (0,83 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) foram adicionados à referida solução. A mistura foi mantida sob agitação a 0°C durante 15-20 minutos. Após esse tempo, foram adicionados de 3 a 5 gotas de trietilamina e 300 mg (0,83 mmol) de prednisolona (4) à solução. A mistura foi mantida sob agitação durante 5 horas e acompanhada por cromatografia em camada .delgada até indicar o término da reação, onde a fase móvel era uma mistura.de acetato de etila e hexano, numa proporção de 6:4 e a fase estacionária era composta de silica. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi diluído coro cerca de 50 mL de diclorometano. Em um funil de separação, a fase orgânica foi lavada, 3 vezes, com cerca de 15 mL de solução de bicarbonato 0,02M. Após essa etapa, sulfato de sódiò anidro foi adicionado á fase orgânica. 0 produto foi filtrado e evaporado a pressão reduzida e purificado por coluna cromatográfica fornecendo 243 mg de um sólido branco (pró-fármaco de prednisolona (11)) cuja fórmula molecular é C36H35NO8, PM=609, 66; PF: 146°-149°C. 0 rendimento da reação foi de 48%.
RMN H1 (300MHz; CDCl3d) : δ 8,3 (s; 1H) ; 8,05 (d; 1H) ; 7,92-7, 99 (m; 4H) ; 7,72 (d; 1H) ; 7,66 (dd; 1H) 6,3 (d; IH;); 6,12 (d; 1H) ; 6,02 (s; 1H) ; 5,53 (s; 2H) ; 4,92- (s; _2Η)__; 3^31 Js; 1H) ; 2,58 (d; 2H) ; 1,81-2,19 (m; 7H); 1,43- 1,49 (m; 4H) ; 1,36 (s; 3H) ; 1,09 ('s7 3h1 "ppmT ' "
RMN C13 (300MHz; CDCl3d) : δ 211.1; 183.2; 166; 167.3; • 157-. 1-; - 134.4; 132.7; 131.2; .130.8_; _1_28.7; 126.7; 125.5;
69.2; 65.3; 59.8; 50; 45.4; 39.7; 37; 33.J3; 32.1; 30.2; 29.7; 22; 19.8; l71T~ppm~.
Infravermelho (pastilha de KBr): υ O-H =3327 cm-1; υ C-H aromático= 3084 cm"1; υ C-H alquilico (simétrico e assimétrico)= 2927 e 2851 cm-1; υ C=O imida (simétrico e assimétrico) = 1772 cm-1 e 1718 cm-1; υ C=O éster = 1734 cm" υ C=Ocetona = 1707 cm"1; υ C=C aromático = 1561 cm"1 e 1452 cm"1; υ C-N-C 138 0 cm"1.
Exenplo 4) Síntese do pró-fármaco derivado de prednisolona 8S,9S,10R,13S,14S,17R)-7,8,9,11,12,13,14,15, 16,17-decaiidro-ll,17-diidroxi-17-(2-(1-(hidroximetil succinil)-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona acetil-10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3(10H)-ona (15) a) Preparação do derivado de talidomida: [3—(1,3— diidro-1,3-dioxo-2H-isoindolil-2-il)-2, 6-dioxo-piperidina- 1-il-metil]ester (14)
0 derivado de talidomida: 3-(1,3-diidro-l,3-dioxo-2H- isoindolil-2-il)-2 , 6-dioxo-piperidina-l-il-metil]ester (14 ) foi sintetizado a partir do 2-(1-(hidroximetil)-2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindoline-1,3-diona (13) conforme metodologia previamente descrita na literatura. Reação
b) Preparação do 2-(1-(hidroximetil)-2,6-dioxo piperidin-3-il)isoindoline-1,3-diona (13)
„ . 1/^2 9 g (.50 mmol)_ de talidomida (-12) foram suspensas em mL de uma solução aquosa de formaldeido 35%. A suspensão foi mantida sob refluxo e constante agitação* magnética até completa dissolução. 0 meio reacional foi resfriado e mantido em geladeira por alguns dias até cessar a formação de precipitado. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com uma solução de formaldeido 3%, fornecendo 10,1 g de um produto sólido de cor branca (13), cuja formula molecular é C14Hi2N2O5; PM=288, 26 e PF: 165°CÍ 0 rendimento da reação foi de 70%.
RMN H1 (300 MHz; CDCl 3d6) : δ 7, 92-7, 98 (m; 4H) ; 6,15 (t, Jab= 7.2 Hz, Jbc=I .2 Hz, 1H, OH); 5,5 (m, 1H, CHCH2); 5,1 (d, Jab=7.2 Hz, 2H, NCH2OH); 2,88-3.14 (m, 2H, H-5 ' ) ; 2.17- 2.69 (m, 2H, H-4') ppm. "
Infravermelho (pastilha de KBr) : υ O-H = 3207 cm-1; u C-H aromático= 3084 cm-1; υ C-H alquilico (simétrico e assimétrico)= 2972 e 2851 cm-1; υ C=O imida (simétrico e assimétrico) = 1782 cm-1 e 1711 cm"1; υ C=C aromático = 1560 cm-1 e 1454 cm"1; υ C-N-C 1380 cm"1. c) Preparação do 3-(1,3-diidro-l,3-dioxo-2H-
isoindolil-2-il)-2, 6-dioxo-piperidina-l-il-metil]ester (14) 475 mg do derivado 2-(1-(hidroximetil)-2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1, 3-diona (13), 330 mg do anidrido succinico, 30 mg de dimetilaminopiridina (DMAP), 0,5 mL de trietilamina e aproximadamente 8,5 mL de diclorometano destilado foram colocadas em um balão de 125 mL, conectado a um tubo contendo agente secante. A mistura _ reacional foi jiiantida^ sob agitação na temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, a mistura reacional foi extraída 3 vezes com 50 ml de uma solução de ácido clorídrico-5% e 3 vezes-com· 50-ml-de-água. .A fase.orgânica
------- -foi—aeca-.com__sulfatJ3_ Midro e o solvente foi
evaporado a pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado em acetato de etila e recristalizado em etanol para fornecer um produto sólido (14) em rendimento de 68%.
RMN H1 (300 MHz; CDCl3cf6) : δ 7.86-7.90 (m, 2H) ; 7.76- 7.79 (m, 2Ή) , 5, 84, 5.88 (AB, Jab=9 .5 Hz, 2H) , 5.05-5.11 (m, IH,), 2.81-3.05 (m, 3H) , 2.61-2.68 (m, 4H, CH2CH2COOH), 2.14-2.17 (m, 1H). RMN C13 (300 MHz; CDCl3d6) : 173; 171.1; 170.9; 169.1;
167; 134.9; 131.1; 124.1; 63.1; 49.3; 28.3; 31; 20.7.
Infravermelho (pastilha de KBr) : υ O-H = 3210 cm"1; υ C-H aromático= 3084 cm"1; υ C-H alquilico (simétrico e assimétrico)= 2990 e 2851 cm"1; υ C=O imida (simétrico e assimétrico) = 1782 cm"1 e 1711 cm"1; υ C=O imida éster = 1740; υ C=O ácido = 1704; υ C=C aromático = 1560 cm-1 e 1454 cm-1; υ C-N-C 138 0 cm-1.
d) Preparação do pró-fármaco de prednisolona: 8S,9S,10R,13S, 14S, 17R)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decai idro-11,17-diidroxi-17-(2-(1-(hidroximetilsuccinil)-2, 6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1, 3-diona acetil-10,13-
dimetil-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3(10H)-ona (15) Reação
10
-N OH
0 0 -O^0 +
0 o
(14)
15
323 mg (0,83 mmol) do derivado de talidomida (3-(1,3- diidro-1,3-dioxo-2H-isoindolil-2-il)-2, 6-dioxo-piperidina- 1-il-metrl 1 ester) (-14)- foram - dissolvidos, .em _5 _mL _ de . —dicloromeLano . anidro,, em .urr. balão de 2 5 mL, conectado a um
20
25
30
tubo com agente secante, formando uma solução que foi
mantida a 0°C. 172. mg (0,83.....mmol) de
diciclohexilcarbodiimida (DCC) e 11 mg (0,83 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) foram adicionados à referida solução. A mistura foi mantida sob agitação a 0°C durante 15-20 minutos. Após esse tempo, foram adicionados de 3 a 5 gotas de trietilamina e 300 mg (0,83 mmol) de prednisolona (4) à solução. A mistura foi mantida sob agitação durante 6 horas e acompanhada por cromatografia em camada delgada até indicar o término da reação, onde a fase móvel era uma mistura de acetato de etila e hexano, numa proporção de 8:2 e a fase estacionária era composta de silica.
A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi diluído com cerca de 50 mL de diclorometano. Em um funil de separação, a fase orgânica foi lavada 3 vezes com cerca de mL de solução de bicarbonato 0,02M. Após essa etapa, sulfato de sódio anidro foi adicionado à fase orgânica. O produto foi filtrado e evaporado a pressão reduzida e purificado por coluna cromatográfica fornecendo 250 mg de um sólido branco (pró-fármaco de prednisolona (15) ) cuja fórmula molecular é C39H42N2Oi2; PM=730, 76; PF: 205°-210°C. 0 rendimento da reação foi de 41%.
RMN H1 (300MHz; CDCl3d) : δ 7,89-7, 87 (m; 2H) ; 7,75- 7,78 (m; 2H) ; 7,32 (d; IH;); 6,14 (d; 1H) ; 5,91 (s; 1H); 5,88 (s; 2H); 5,2 (s; 2H); 5,05 (m; 1H); 3,3 (s; 1H); 3.05- 2,81 (m,_ 2HJ_; 2, 63 - 2, 69 (m ,___4 H)_; 2,5 6 (d; 2H )j 2,13-2,18 (2H; m) ; 1,8-2,1 (m; 7H) ; 1, 43-1, 49 (m; 4H) ; 1,36 (s; 3H) ; 0.9 (s; 3H) ppm.
— ■ -RMN- C13 -(300MHz; CDCl3d) : δ 211.1;- 183.. 2; -171; 17.1.2;.
170..8; .....169 ;. . .167. 1;_L5X._U__134 . 9;. 131.1; 128; 123.7;
120.1; 89.8; 69.2;. 65.3; 63.1; 59.8; 50;_49.4; 45 ..4 ; 3 9 . 7 ; 37; 33.3; 32.1; 31.1; 30.2; 29.7; 28.2; 22; 20.8; 19.8; 17.1 ppm.
Infravermelho (pastilha de KBr) : υ O-H = 3210 cm-1; υ C-H aromático= 3084 cm-1; υ C-H alquílico (simétrico e assimétrico)= 2990 e 2851 cm-1; υ C=O imida (simétrico e assimétrico) = 1782 cm-1 e 1711 cm-1; υ C=O imida éster = 1740; υ C=Ocetona = 1707 cm"1; υ C=C aromático = 1560 cm-1 e 1454 cm-1; υ C-N-C 1380 cm-1.
2) Metodologias usadas para os ensaios farmacológicos e Resultados obtidos.
a) Ensaio de contorção abdominal induzida por ácido acético A atividade analgésica periférica dos compostos foi avaliada no modelo de contorção abdominal induzida por ácido acético 0,6%. Neste ensaio, os animais são pré- tratados com os compostos dos exemplos 1, 2, 3 ou 4 por via oral na concentração de 100 μπιοΐ/kg (0,1 mL/20g) ou com o fármaco padrão dipirona (v.o.; 100 μπιοΐ/kg (0,1 mL/20g) . No grupo controle negativo, é administrado por via oral suspensão de goma arábica 5%. Após 1 hora da administração das substâncias, é injetada, por via intraperitonial, uma solução de ácido acético 0,6% (0,lmL/10g camundongo) e registra-se durante 30 minutos o número de contorções. A diminuição do número de contorções está relacionada à atividade analgésica^^periferica dos compostos, e é expressa pela fórmula:
% atividade analgésica = (n-n')/IOOn (1)
----------n=_ média—do_número___de_contorçõe s_do__.....grupo controle
(goma arábica. 5%) ;.........____ __
n' = média do número de contorções do grupo teste (compostos)
Preparo das substâncias
Todas as substâncias foram preparadas em suspensão de goma arábica 5% na dose de 100 μπιοΙ/Kg. A goma arábica 5% não apresentou atividade analgésica e teve o mesmo número de contorções da solução salina (resultados não mostrados).
Análise Estatística
Os níveis de significância entre os grupos experimentais e o controle foram feitos utilizando-se o Teste de Tukey. Os valores foram considerados significativos quando *P < 0,05. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média. Resultados obtidos
A Tabela 1 indica o número de contorções abdominais de camundongos induzidas por ácido acético e a porcentagem de proteção pela prednisolona e seus derivados (exemplos 1-4) na concentração de 100 μπιοΐ/kg por via oral (n = 6, média + desvio padrão).
Tabela 1
Tratamento Número de contorções (média) % proteção 1 \ controle 48,5 + 2,3 - prednisolona 34+1,4 29, 9 Exemplo 1 (prednisolona 5) 26,2 + 1,3* 46 Exemplo 2 (prednisolona 8) 31,3 + 2,2* 35, 5 Exemplo 3 (prednisolona 11) 31,8 + 0,7* 34, 5 Exemplo 4 (prednisolona 15) 30,5 + 2,7* 37, 1
_Δ, Tab.el.a_l.. mostra .,.que a 'prednisolona. na _dose de 100
10_ μΓηο^ί/ΐ^^apresentou uma porcentagem de inibição de 29,9% das contorções abdominais induzidas por ácido acético 0,6%. Os Exemplos 1-4 apresentaram porcentagem de proteção variável entre 34,5-46%.
Estes dados permitem inferir que a subunidade ftalimidica derivada da talidomida presente nos Exemplos 1- 3 contribuiu para aumentar a atividade analgésica investigada. No Exemplo 4, a talidomida foi derivatizada a fim de obter um pró-fármaco reciproco unidos pela presença de um agente espaçador. Neste último caso, observa—se que a porcentagem de proteção foi de 37,1%, aumentando em 7% a atividade analgésica da prednisolona neste modelo.
b) Ensaio de Edema na pata de rato induzido por carragenina A injeção de carragenina na pata de rato Wistar causa edema e inflamação local que pode ser evidenciado pelo aumento da espessura da pata do rato. 0 pré-tratamento com compostos que possuem atividade anti-inflamatória diminuem o edema e a inflamação causada pela administração de carragenina.
Os compostos da presente invenção foram administrados 1 hora antes da inoculação do agente irritante (carragenina) nas patas dos animais. 0 acompanhamento da inflamação e da atividade anti-
inflamatória dos compostos da invenção foi realizado através de medições da espessura, em milímetros, da pata do _ rato.
O grupo controle recebeu por via subplantar, nas patas posteriores, o agente químico irritante (carragenina) e,
- —por-via oral",—solução salina-.· - ----------- -
— ____________As__,patas__ρ as.t.ex i or_es._____foram medidas_antes dos
tratamentos e de hora em hora, . durante 6 , horas após .a„ administração da carragenina, através de espessímetro, para determinação dos volumes das mesmas (em mm) . Os resultados foram expressos pela diferença entre as leituras das patas antes e após os tratamentos.
Análise Estatística
Os níveis de significância entre os grupos experimentais e o controle foram feitos utilizando-se o Teste de Tukey.* Os valores foram considerados significativos quando *P < 0,05. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média.
Resultados obtidos Só foi avaliado o pró-fármaco derivado de prednisolona mais ativo na avaliação da atividade analgésica (Exemplo 1) na concentração de 100 μιηοΐ/kg.
A Figura 2 mostra a atividade anti-inflamatória da prednisolona no modelo usado. Foi administrado nos animais, por via intraplantar, 0,1 mL de carragenina por pata na concentração de 2 mg/mL. Na pata direita foi administrado somente a carragenina e na pata esquerda foi administrado também, por via intraplantar, 0,1 mL de uma solução salina a 0,9%. Como teste, se utilizou prednisolona 100 ymol/kg, administrado por via oral 1 hora antes da administração da carragenina.
A Figura 3 mostra a atividade anti-inflamatória do
____Exemplo 1 no modelo usado_em comparação com a carragenina
(controle inflamação) e a prednisolona usada como fármaco controle na dose de 100 μπιοΐ/kg. Conforme se pode v-irsua^M^zary——o-1—»exemp-1 Oi — apresentou - atividade anti-
______inXl_amatÁria_s^_gnifÁca.tiva_quando.„comparado_a.„ carragenina e
a' prednisolona usada como fármaco controle. A atividade anti-inflamatória do exemplo 1 é observada a partir da segunda hora e apresenta diferença significativa em relação a prednisolona até a sexta hora. A Figura 3 mostra que a introdução da subunidade ftalimidica derivada da talidomida aumentou a atividade anti-inflamatória do composto no modelo de inflamação usado, isso significa que o maior efeito anti-inflamatório é possivelmente decorrente de um sinergismo de ação entre as duas subunidades presentes no exemplo 1 planejado como pró-fármaco.
c) Teste de lesão gástrica
A fim de caracterizar o perfil de lesão gástrica causado pelos novos derivados anti-inflamatórios, foi medida a extensão das lesões causadas pela administração dos anti-inflamatórios.
A ulcerogênese gástrica foi verificada nos mesmos animais dos grupos utilizados para o modelo de edema de pata.
Após 6 horas das leituras das patas, os animais sofreram eutanásia em CO2, e tiveram seus estômagos removidos, abertos no sentido da maior curvatura e lavados com salina.
Através da exposição da mucosa, foi observada sua coloração e integridade. No caso da existência de lesões, estas foram contadas e medidas, segundo o índice de _ulcerogênese gástrica (I.U.G.), que obedece a critérios
numéricos para a classificação das lesões da mucosa gástrica. As lesões menores que 1 mm recebem o número 1; as
------lesões entre- 1,5 e 2,5 mm recebem o- -número—2;—as · lesões
____________entre.... 2, 5 e 3,5 mm recebem o número_3; as lesões entre 3, 5_ _
e 4 , 5 .recebem, .o número 4 e_ .as .lesões maiores que .4 ,5 .mm_
recebem o número 5. Os resultados obtidos foram reportados 2 0 como médias ± Ε. Ρ. M.
Análise Estatística
Os níveis de significância entre os grupos experimentais e o controle foram feitos utilizando-se o Teste de Tukey. Os valores foram considerados significativos quando *P < 0,05. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média.
Resultados obtidos
No ensaio de ulcerogênese gástrica realizado com o composto do exemplo 1 não foi observado gastroulceração. Efeito adverso comum em muitos anti-inflamatórios, principalmente aqueles inibidores da ciclooxigenase.
Os compostos da invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, açúcar ou tabletes cobertos de filme, soluções liquidas ou suspensões; via retal na forma de supositórios; parenteralmente, isto é via intramuscular, ou por infusão ou injeção intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinhal.
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo tais compostos derivados dos anti-inflamatórios esteróides, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em associações com um excipiente farmaceuticamente aceitável (o qual pode , ser um carreador ou diluente).
As composições farmacêuticas contendo os compostos da
invenção são " normalmente ^ preparadas seguindo métodos"
--------------convencionais—e—são—adm-i-nis-fe-tados—na—forma—fa-maeêu-t-i-Ga-
apropri ada. Por exemplo, as -formas- farmacêuticas orais sólidas podem conter juntas com o composto ativo, diluentes, isto é: lactose,, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, isto é: silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou glicóis de polietileno; agentes de ligação, por exemplo: amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregantes, como por exemplo: amido, ácido alginico, alginatos ou glicolato de amido ou sódio; misturas efervescentes; corantes; açúcares; agentes umectantes tais como lectina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias inativas farmacologicamente e não tóxicas usadas em formulações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas da presente invenção podem ser manufaturadas por meio de mistura, granulação, prensagem em pastilha, cobertura de açúcar, ou processos de revestimento de filme, todos já amplamente conhecidos e utilizados.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como carreador, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manita e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como carreador, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, ou álcool
polivinilico. ^ __________.
As suspensões ou soluções para injeção intramusculares podem conter, juntas com o composto ativo, um carreador farmaceut i camente—aceitável, isto é, água-'estéril, óleo de .ol iva,. _ _o. 1 e a to_-..de_e-t i.l.a,—g li có is-,—i s t o—é—p-rop i 1-eno—g-üc o i-,—e .se _.de.s_e_j.ado, associado a. uma quantidade -apropriada de hidrocloreto de lidocaína. 'As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como carreador, por exemplo, água estéril ou preferencialmente eles podem estar na forma de soluções salina estéril, aquosa, isotônica ou eles podem conter como carreador propileno glicol.
Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietilieno glicol, polioxietilieno de sorbitano, surfactante de éster de ácido graxo ou lecitina.

Claims (29)

<formula>formula see original document page 38</formula>
1. Compostos anti-inflamatórios e imunossupressores caracterizados por possuírem fórmula geral: 0 Onde: R = C6H4 (fenila), (CH2)n onde η= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, C5H3N, C4H3N2, C3H2N3, NH, 2-hidroxi-f enila,3-hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila, 2-hidroxi-benzila, ..3-hidroxi-benzila,.^. . 4-hidroxi-benzi 1 a, _ 4 . 2-hidroxi-etil benzila, 3-hidroxi-etilbenzila, 4-hidroxi-etilbenzila, benzila, tiofeno, furano, pirrola, 2-hidroxi-piridina, 3-hidroxi-p Lridina, """ 4-hi droxi.-piridina, ..... "pirazina,..... -pi-r-im-i d-i- n-a-,-—be-nzo-t-io-f e-no-*-be-n-z-o-f-u-r a-n-o^-—i-ndo-lrT-q-u-i-n-o-l-i-n-a, i so quino 1 i ria, - - η aí t aleno ·, - - Ctt2-?.-hldroxi-t iofe no,···—-QH2-3- hidroxi -Liofeno, CIi--2-hi droxi-furano, CH2-3-hidroxi- furano, CH2CH2-2-hidroxi-tiof eno, CH2CH2-3-hidroxi-tiofeno, CH2CH2-2-hidroxi-furano, CH2 CH2-3-hidroxi-furano, glutarimida, hidroximetil glutarimida, succinilhidroximetilglutarimida, ftalilhidroximetilftalimida, 2-amino-fenila, 3-amino- fenila, 4-amino-fenila, 2-amino-benzila, 3-amino-benzila, -4-amino-benzila, 2-amino-etilbenzila, 3-amino-etilbenzila, -4-amino-etilbenzila, · 2-amino-piridina, 3-amino-piridina, -4-amino-piridina, CH2-2-amino-tiofeno, CH2-3-amino-tiofeno, CH2-2-amino-furano, CH2-3-amino-furano, CH2CH2-2-amino- tiofeno, CH2CH2-3-amino-tiofeno, CH2CH2-2-amino-f urano, CH2CH2-3-amino-furano ou 3-metil-2, 6-dioxo-piperidina-l-il- metil-propil ester; e W= H, (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-F; (4 e/ou 5 -e/ou 6 e/ou 7)-Cl; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-Br; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-NO2; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-NH2; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-0H; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-OCH3; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-OCF3; (4 e/ou 5 e/ou 6 e/ou 7)-CF3.
2. Composto anti-inflamatório, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é hidrogênio e R é CH2.1
3. Composto anti-inflamatório, de acordo com a reivindicação 1 e 2, caracterizado pelo fato ' de que o __composto é o (8S, 9S, 10R, 13S_,.14S, 17RJ.-7, 8, 9,.11,.12, 13,_. 14, 15,. 16,17-decaiidro-ll,17-diidroxi-17-(2-(1, 3-dioxoiso indolin- 2-il)acetilacetato-10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a] --f-enantreno-3 (1 OH)-ona, isto' é pró-fármáco de prcdnisolor.a' _______(5.L._____________-_____:_:_______________
4. _ Composto anti-inf lamatório, — de acordo com-----a reivindicação 1, caracterizado pelo 'fato de que W é hidrogênio e R é CeH4 na posição para.
5. Composto anti-inflamatório, de acordo com a reivindicação 1 e 4, caracterizado pelo fato de que o composto é o (8S,9S,10R,13S, 14S, 17R)-7,8,9,11,12,13, 14,15, 16,17-decaiidro-ll,17-diidroxi-17-(4-(1, 3-dioxoiso indolin- 2-il)benzoatoacetil-10,13-dimetil-6H-ciclopenta[a] fenantreno-3(IOH)-ona, isto é pró-fármaco de prednisolona (8) .
6. Composto anti-inflamatório, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é hidrogênio e R é C6H4 na posição meta.
7. Composto anti-inflamatório, de acordo com a reivindicação 1 e 6, caracterizado pelo fato de que o composto é o (8S,9S,10R,13S,14S,17R)-7,8,9,11,12,13, 14,15, 16,17-decaiidro-ll, 17-diidroxi-17-(3-(1,3-dioxoiso indolin- 2-i1)benzoatoacetil-10, 13-dimetil-6H-ciclopenta[a] fenantreno-3(IOH)-ona isto é pró-fármaco de prednisolona (H) ·
8. Composto anti-inflamatório, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é hidrogênio e R é 3-metil-2,6-dioxo-piperidina-l-il-metil- propil ester.
9. Composto anti-inflamatório, de acordo com a reivindicação 1 _e_._8, . caracterizado_p_elo.._fato de que__o composto é o 8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17R)-7 , 8 , 9,11,12,13,14,15, 16,17-decaiidro-ll, 17-diidroxi-17-(2-(1-(hidroximetil succinil)-2, 6-dioxop.iperidin-3-il)isoindorina-l,3-diona acet Il--10,. 13 - d i meti-l—6H - c i clopen t a- [ a-]-f e-na-n-t-r-e-n© -^-(-I-OH-) -ona . isto é pró-fármaco de prednisolona (15) . ■ - ■■-- - -------r:-------
10. Processo de preparação do composto conforme definido na reivindicação 1 caracterizado por compreender as etapas de: a) dissolver, em um balão de 25 mL, o derivado de talidomida (A) em 5 ml de diclorometano anidro; b) manter a solução formada a 0°C; c) adicionar 172 mg (0,83 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) e 11 mg (0,83 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) à referida solução; d) agitar a 0°C a mistura obtida durante 15-20 minutos; e) adicionar de 3 a 5 gotas de trietilamina e 300 mg (0,83 mmol) de prednisolona à solução; f) agitar a mistura obtida na etapa e) por um período de 3 a 6 horas e acompanhar por cromatograf ia em camada delgada o termino da reação, onde a fase móvel é uma mistura de acetato de etila e hexano numa proporção variando de 6-8:2-4 e a fase estacionaria é silica; g) filtrar a mistura reacional e diluir o filtrado com 50 mL de diclorometano; h) lavar 3 vezes, em um funil de separação, a fase orgânica com 15 mL de solução de bicarbonato 0,'02M; i) adicionar sulfato de sódio anidro á fase orgânica; j) filtrar, evaporar e purificar o produto obtido na _etapa i) para obter..um_sólido branco que _é_..o....pró-fárrnaco de prednisolona.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, ~caractériζado peTo^Ta--Eo"" "de " que quando o ~ derivado de ---fea-l-i-domida----(-A-)--for—θ—áe-ido- 2---(-1--,-3-^1οχθί-3θ-ί-ηάο1-ί-η--2---ί--1-) t acético (composto 3)·, o pró-fármaco de prednisolona—obtido será o composto da reivindicação 3.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, car ac ter i ζ ado pelo fato de que quando o derivado de talidomida (A) for o ácido 4-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) benzóico (composto 7), o pró-fármaco de prednisolona obtido será o composto da reivindicação 5.
13. Processo, de acordo com a -reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que quando o derivado de talidomida (A) for o ácido 4-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il) benzóico (composto 10) , o pró-fármaco de prednisolona obtido será o composto da reivindicação 7.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que quando o derivado de talidomida (A) for o (3-(1,3-diidro-l,3-dioxo-2H- isoindolil-2-il)-2,6-dioxo-piperidina-l-il-metil]ester) (composto 14), o pró-fármaco de prednisolona obtido será o composto da reivindicação 9.
15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender qualquer um dos compostos das reivindicações 3, 5, 7 ou 9 ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por estar nas formas de apresentação sólida, liquida ou de supositório.
17.. Composição.. farmacêutica,____tde_.. acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que, quando na forma de apresentação sólida, o excipiente "fârmaceuticamente aceitável ó um dilüeηte7 "um lubri ficarite, um agente—de—ligação-,— um- agente—des-a-g-reg-a-n-te-,—uma—mi-s-t-u-r-a efervescente, um corante-, um açúcar · ou um agente umectante.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracteriζada pelo fato de que o diluente é selecionado a partir do grupo que consiste de lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata.
19. Composição farmacêutica, de . acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o lubrificante é selecionado a partir do grupo que consiste de silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou glicóis de polietileno.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente de ligação é selecionado a partir do grupo que consiste de amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente desagregante é selecionado a partir do grupo que consiste de amido, ácido alginico, alginatos ou glicolato de amido ou sódio.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente umectante é selecionado a partir do grupo que consiste de lectina, polisorbatos, laurilsulfatos.
23. Composição farmacêutica, _ jde _ acordo c.om _ a_ reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que, quando na forma de apresentação liquida, a composição é um ™ xá r.ope, umâ emulsão òu uma"suspensão. ............"
24. Compo-s-i-ç-ã-o------f a-r-ma-eê-u-t-iea-,--de-a-e&rdo---com-a- reivindicação -2 3, — caracterizada pelo- fato de que -o xarope contém como carreador, uma sacarose ou uma sacarose com glicerina e/ou manita e/ou sorbitol.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a suspensão e a emulsão contêm como carreador uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, álcool polivinilico ou solução salina estéril, aquosa, isotônica.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o carreador ainda é água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, propileno glicol, opcionalmente associado ao hidrocloreto de lidocaina.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que, quando na forma de supositório, o carreador é selecionado a partir do· grupo que consiste de manteiga de cacau, polietilieno glicol, polioxietilieno de sorbitano, surfactante de éster de ácido graxo ou lecitina.
28. Uso de qualquer um dos compostos conforme definido nas reivindicações 3, 5, 7 ou 9 caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de processos inflamatórios crônicos.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de. que os processos inflamatórios crônicos são oriundos de uma série de enfermidades tais como artrite reumatóide, lúpus, psoriase, doenças inf!:amatórias intes Linais","" doenças _inf IamatoTrTas oculares ___entre, outras .—;—--------------—
BRPI1100318 2011-02-18 2011-02-18 processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio. BRPI1100318A2 (pt)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI1100318 BRPI1100318A2 (pt) 2011-02-18 2011-02-18 processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI1100318 BRPI1100318A2 (pt) 2011-02-18 2011-02-18 processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI1100318A2 true BRPI1100318A2 (pt) 2013-05-21

Family

ID=48407180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI1100318 BRPI1100318A2 (pt) 2011-02-18 2011-02-18 processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio.

Country Status (1)

Country Link
BR (1) BRPI1100318A2 (pt)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10464925B2 (en) 2015-07-07 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10646575B2 (en) 2016-05-10 2020-05-12 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US10660968B2 (en) 2016-05-10 2020-05-26 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US10669253B2 (en) 2014-12-23 2020-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10849982B2 (en) 2016-05-10 2020-12-01 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US10849980B2 (en) 2014-12-23 2020-12-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US11254672B2 (en) 2017-09-04 2022-02-22 C4 Therapeutics, Inc. Dihydrobenzimidazolones for medical treatment
US11401256B2 (en) 2017-09-04 2022-08-02 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones for medical treatment
US11459335B2 (en) 2017-06-20 2022-10-04 C4 Therapeutics, Inc. N/O-linked Degrons and Degronimers for protein degradation
US11524949B2 (en) 2017-11-16 2022-12-13 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and Degrons for targeted protein degradation
US11584748B2 (en) 2018-04-16 2023-02-21 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
US11753397B2 (en) 2018-03-26 2023-09-12 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
US11802131B2 (en) 2017-09-04 2023-10-31 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimides for medical treatment
US12048747B2 (en) 2016-05-10 2024-07-30 C4 Therapeutics, Inc. Substituted piperidine Degronimers for Target Protein degradation

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10849980B2 (en) 2014-12-23 2020-12-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US11583586B2 (en) 2014-12-23 2023-02-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10669253B2 (en) 2014-12-23 2020-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US11059801B2 (en) 2014-12-23 2021-07-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10464925B2 (en) 2015-07-07 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US11992531B2 (en) 2016-05-10 2024-05-28 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US10646575B2 (en) 2016-05-10 2020-05-12 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US10849982B2 (en) 2016-05-10 2020-12-01 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US11185592B2 (en) 2016-05-10 2021-11-30 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US12076405B2 (en) 2016-05-10 2024-09-03 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US12048747B2 (en) 2016-05-10 2024-07-30 C4 Therapeutics, Inc. Substituted piperidine Degronimers for Target Protein degradation
US12048748B2 (en) 2016-05-10 2024-07-30 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US10905768B1 (en) 2016-05-10 2021-02-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US10660968B2 (en) 2016-05-10 2020-05-26 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US11459335B2 (en) 2017-06-20 2022-10-04 C4 Therapeutics, Inc. N/O-linked Degrons and Degronimers for protein degradation
US12180225B2 (en) 2017-06-20 2024-12-31 C4 Therapeutics, Inc. N/O-linked degrons and degronimers for protein degradation
US11787802B2 (en) 2017-09-04 2023-10-17 C4 Therapeutics, Inc. Dihydrobenzimidazolones for medical treatment
US11802131B2 (en) 2017-09-04 2023-10-31 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimides for medical treatment
US11401256B2 (en) 2017-09-04 2022-08-02 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones for medical treatment
US11254672B2 (en) 2017-09-04 2022-02-22 C4 Therapeutics, Inc. Dihydrobenzimidazolones for medical treatment
US12091397B2 (en) 2017-09-04 2024-09-17 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones for medical treatment
US11524949B2 (en) 2017-11-16 2022-12-13 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and Degrons for targeted protein degradation
US11753397B2 (en) 2018-03-26 2023-09-12 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
US11584748B2 (en) 2018-04-16 2023-02-21 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
US12227504B2 (en) 2018-04-16 2025-02-18 C4 Therepeutics, Inc. Spirocyclic compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI1100318A2 (pt) processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio.
EP2418200A1 (en) Phthalimide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory compounds and/or tnf- modulators, method for producing same, pharmaceutical compositions containing same and uses thereof for the treatment of inflammatory diseases
Tang et al. Novel nitric oxide-releasing derivatives of brusatol as anti-inflammatory agents: design, synthesis, biological evaluation, and nitric oxide release studies
Ulloora et al. Synthesis, anticonvulsant and anti-inflammatory studies of new 1, 4-dihydropyridin-4-yl-phenoxyacetohydrazones
CN102079703B (zh) 一种非甾体抗炎药制备方法及其抗炎镇痛作用
CN103232347B (zh) 一种cns药物的脑靶向前药及其制备方法以及冰片在cns药物脑靶向前药中的用途
Yang et al. Synthesis and immunosuppressive activity of new artemisinin derivatives. 1.[12 (β or α)-dihydroartemisininoxy] phen (ox) yl aliphatic acids and esters
CN107602557B (zh) 一类氮芥类吴茱萸碱衍生物及其制备方法和用途
Abdu-Allah et al. Conjugation of 4-aminosalicylate with thiazolinones afforded non-cytotoxic potent in vitro and in vivo anti-inflammatory hybrids
De Oliveira et al. Synthesis of novel thiazolidinic-phthalimide derivatives evaluated as new multi-target antiepileptic agents
Kang et al. Discovery of a novel water-soluble, rapid-release triptolide prodrug with improved drug-like properties and high efficacy in human acute myeloid leukemia
Yue et al. Discovery and evaluation of phenacrylanilide derivatives as novel potential anti-liver fibrosis agents
CN102863350B (zh) 非甾体抗炎镇痛协同前药及其制备方法
US20120172438A1 (en) Glycyrrhetinic acid ester derivative synthesis method and deoxoglycyrrhetinic acid ester compound
JP6695361B2 (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
CN101973925B (zh) 具有抗炎活性的2-吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途
CN106397408B (zh) 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN105153049A (zh) 一种丹参素酰胺衍生物及其制备方法和用途
EP3542796B1 (en) Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof
CN112851725B (zh) 一类天麻素衍生物及其制备方法和用途
Alibeg et al. Design and synthesis of possible mutual prodrugs of (nsaid) etodolac and tolmetin with (cytotoxic) gemcitabine
CN115784991A (zh) N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN103919770B (zh) 一种含噻喃酮结构的姜黄素类似物s5在制备抗炎药物方面的应用
CN104892720B (zh) 4,4-二甲基石胆酸-2,3-骈n-芳基吡唑衍生物及其制备方法和应用
CN114573517B (zh) 一种喹喔啉类化合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
B15L Others concerning applications: renumbering

Free format text: RENUMERADO O PEDIDO DE PI1100318-9 PARA PP1100318-9.

B03A Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention
B08F Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law

Free format text: REFERENTE 4A. ANUIDADE(S).

B08G Application fees: restoration
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according art. 34 industrial property law
B07E Notice of approval relating to section 229 industrial property law

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06A Notification to applicant to reply to the report for non-patentability or inadequacy of the application according art. 36 industrial patent law
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements
B15G Others concerning applications: unknown petition
B15Z Prolongation of time limit refused