JP6628263B2 - 生体吸収性ステント - Google Patents

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関連出願

本願は、日本国で２０１７年２月１日に出願した特願２０１７−０１７１３０の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本出願の一部をなすものとして引用する。

本発明は、血管等の生体管腔内における狭窄の改善に使用されるステントであって、生体内で徐々に消失する生体吸収性ステント、特に十分な強さを有し、堅牢性に優れると共に、曲げ柔軟性を有する生体吸収性ステントに関する。

近年、動脈硬化の進行により狭窄した動脈患部をバルーンカテーテルにより機械的に拡張し、その内腔に金属製ステントを留置して血流の回復を図るステント治療法が急速に普及している。かかる治療法に使用されるステントは、次の３つの要件を充足する必要がある。第一に閉じた状態のステントを、バルーンカテーテルの遠位端部分に取り付けたバルーンに載置し、予め動脈内に挿入してあるガイドワイヤにそって患者の曲がりくねった動脈に通して病変部や狭窄部へと搬送する。したがって、細く曲がりくねった動脈中に通すためには、ステントは柔軟でなければならない。第二に、拡張したステントは、動脈壁を支持したり、狭窄部を開放状態に維持したりするための十分な強度とともに、心臓の鼓動に起因する繰り返し曲げ負荷に耐える堅牢性がなければならない。さらに第三に、病変部や狭窄部に挿入されたステントは、所定の機能を果たした後、取り除かれる（生体吸収されることが望ましい）。尚、ステントには公称径があり、公称径近くに拡張された際に性能が最大限発揮されるように設計される。

従来から知られているステントの構造として、特許文献１の図１に記載された構造が知られている。特許文献１、図１に示されているステント（ステンレス鋼、Ｔｉ−Ｎｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金等の非生体吸収性金属製のステント）では、複数のセル６を周方向に連結し、当該セル６をステント１の中心軸を取り囲むように複数配列して環状ユニット４を構成し、隣り合う環状ユニット４の相対するセル６をそれぞれ略Ｓ字状の連結部５で連結している(全リンク型)。

また、別のステント構造として、特許文献２の図１に記載された構造が知られている。このステント（ステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金等の非生体吸収性金属製のステント）は、複数の第一のセル２を周方向に連結した第一のセル群からなる第一の管状ユニット３と、複数の第二のセル２’を周方向に連結した第二のセル群からなる第二の管状ユニット３’がステントの中心軸Ｃ１を取り囲むように交互に配置され、前記隣接する第一及び第二の環状ユニット３，３’の相対するセルの中の一部が連結部４で連結され、該第一セル２と該第二セル２’の形状は該連結部４を中心にして、ステントの軸方向に対称であり、前記連結部４のセルは、非連結部のセルより若干長くなっている(部分リンク型)。

さらに、特許文献２に開示されたステントの改良ステントとして特許文献３に示す構造のステント（コバルトクロム合金、ステンレス鋼等の非生体吸収性金属製のステント）が知られている。このステントは、特許文献２のステントにおける連結部構造の拡張性の難点を、セルの連結部の構造を改良することにより、拡張性に優れると共に曲げ耐久性を向上させている。

また、特許文献４の図１に記載された構造が知られている。このステンレス・ステント（非生体吸収性金属製のステント）は、略直線部と略円弧部とを備え、軸方向に沿って一端部に開口した略Ｕ字形状を有する複数のセルが連結された第一の管状ユニットと、該第一の管状ユニットと同一形状で、かつ第一のセルと相対する方向に開口した略Ｕ字形状を有する第二の管状ユニットがステントの中心軸を取り囲むように順番に複数配置され、隣接する管状ユニットの複数の相対するセル同士の中の一部のセル同士の略直線部に連結部材が連結されている。この形状のステントは、Ａｐｏｌｏ Ｓｔｅｎｔ（Ｉｂｅｒｈｏｓｐｉｔｅｘ ＳＡ製）として実用化されている。

日本特許第３６５４６２７号 日本実用新案登録第３１４５７２０号 日本特許第５６８４１３３号 スペイン特許公開第２２０７４０７号

特許文献１に記載のステントは、全リンク型のため、曲げ耐久性が十分でない。これに比して、特許文献２に記載されたステントは、物性評価の結果、曲げ負荷を受けた場合に十分な曲げ耐久性を有するが、ステント拡張時の標準拡張圧力が特許文献１で開示されたステントよりも高く、開き難いことが分かった。従って、特許文献２に開示されたステントには拡張性の点で課題がある。特許文献３に開示されたステントは、特許文献２に開示されたステントよりも拡張性が改良されているが、相対するセル同士の一部が連結される部分リンク型において、リンクは、相対するセル円弧部の頂点同士を接続して形成されており、円弧部は応力が集中する箇所でもあるため、機械的強度の低い生体吸収性金属から形成されるステントでは堅牢性、耐破断性の点で不十分である。
特許文献４に記載されたステンレス等の非生体吸収性ステントは、連結部が、応力が集中するセルの円弧部頂点同士を連結するのを避けて形成されている点に特徴を有するが、機械的強度の低い生体吸収性金属に適用すると、ステント拡張時に、連結部材の接合部や略Ｕ字形状のセルの円弧頂部で、基材又は基材上に形成された表面被覆材に亀裂を生じたり、基材と表面被覆材界面に狭小な空隙を生じたりすることがある。このような事象は、局所的なｐＨ上昇による局部腐食を伴って、基材物性（特にラディアルフォース）に致命的な損失をもたらす結果となる。

したがって、本発明者らは、ステント骨格が、従来のステンレスなどの非生体吸収性材料に比して、機械的強度の低い純マグネシウム、マグネシウム合金などの生体吸収性材料から形成されたステントにおいて、ステント拡張時の拡張性に優れ、動脈壁を支持して狭窄部の開放状態を維持するに十分な強度を有するとともに、曲がりくねった細い動脈中を容易に搬送することができる高い柔軟性を有し、心臓の鼓動に起因する動脈の繰り返し曲げ負荷に耐える堅牢性に優れる、生体吸収性ステントを得ることを発明が解決しようとする課題とした。

本発明者らは、上記の課題のもとで、ステント形状を徹底的に検討した結果、強度の低いマグネシウム合金などの生体吸収性金属でも柔軟性と支持力の両方の力学的性能のバランスが取れた生体吸収性ステント構造が得られることを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は、略直線部と略円弧部とを備え、軸方向に沿って一端部に開口した略Ｕ字形状を有する複数のセルが連結された第一の管状ユニットと、該第一の管状ユニットと同一形状で、かつ第一のセルと相対する方向に開口した略Ｕ字形状を有する第二の管状ユニットがステントの中心軸を取り囲むように順番に複数配置され、隣接する管状ユニットの複数の相対するセル同士の中の一部のセル同士の略直線部に連結部材が連結されるとともに、略Ｕ字形状のセルの略円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）と同セルの略直線部の幅（ｗ_Ｓ）との比が下記式（１）で示される範囲内にあり、前記セルの隣接する山谷間の高さ（ｈ）と前記セルの山谷間の幅（ｗ）との比が下記式（２）で示される範囲内にあり、かつ、拡張時最大主応力（σ_ｍａｘ）が下記式（３）で示される範囲内になるように選択されており、前記第一および第二管状ユニットを構成する全てのセルは生体吸収性金属を含むことを特徴とする生体吸収性ステントである。
１．１＜セル円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）／セル略直線部の幅（ｗ_Ｓ）＜１．５ …（１）
０．１２＜セルの高さ（ｈ）／セルの幅（ｗ）＜１．３（公称径時） …（２）
ステント拡張時最大主応力（σ_ｍａｘ）＜セル構成材料の引張強さ（Ｓ） …（３）

前記生体吸収性ステントにおいて、前記セルの厚み（ｔ）が下記式（４）で示される範囲を満足するように選択されていることが好ましい。
０．０６ｍｍ＜ ｔ ＜０．１２ｍｍ …（４）

前記生体吸収性ステントにおいて、前記セルの 円弧部の曲率半径（ｒ_Ｏ）が下記式（５）で示される範囲を満足するように選択されていることが好ましい。
０．１５ｍｍ＜ ｒ_Ｏ ＜０．３０ｍｍ …（５）

前記生体吸収性ステントにおいて、前記セルの直線部のステント長軸方向に対する傾斜角（q_Ｓ）が下記式（６）で示される範囲を満足するように選択されていることが好ましい。
３０°＜ q_Ｓ ＜９０°（公称径時） …（６）

前記の生体吸収性ステントにおいて、前記生体吸収性金属が、純マグネシウムまたはマグネシウム合金であることが好ましい。

前記生体吸収性ステントにおいて、前記連結部材は、前記相対するセル同士間をつなぐための略直線部と、前記略直線部のそれぞれの端部に形成された、前記略直線部の端部と相対する前記セルの直線部とを接続するための接続カーブ部とを有することが好ましい。

前記連結部材の接続カーブ部は、前記セルの略直線部の中間位置に接続されていることが好ましい。

前記接続カーブ部の幅が前記連結部材の直線部の幅よりも大きいことが好ましい。

前記生体吸収性ステントにおいて、前記連結部材の前記接続カーブ部の最小曲率半径が４０〜１００μｍの範囲内にあることが好ましい。

なお、請求の範囲および/または図面に開示された少なくとも２つの構成要素のどのような組み合わせも本発明に含まれる。特に、請求の範囲に記載された請求項の２つ以上のどのような組み合わせも本発明に含まれる。

本発明によれば、生体吸収性材料から形成された管状ユニットの複数の相対するセル同士の中の一部のセル同士の略直線部に連結部材が配置されて、第一のセル群と第二のセル群を連結するとともに、セルの円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）とセル略直線部の幅（ｗ_Ｓ）との比、セル高さ（ｈ）とセル幅（ｗ）との比を、式（１）および式（２）を満足する範囲内に選択するとともに、ステント拡張時の最大主応力（σ_ｍａｘ）がセル構成材料の引張強さ（Ｓ）よりも小さくなるように選択することにより、セルにかかる応力と歪みが一様に分散されて、可撓性を損ねることなく、曲げ負荷に対する堅牢性を飛躍的に向上させることができる。

さらに、連結部がセルの略直線部の中間に連結され、かつ連結部材のセルとの連結部の幅が連結部材の直線部の幅より大きくすることにより拡張時に全体を一様に湾曲させることにより応力を分散させることができる。さらに、セルの直線部の中間に連結された連結部材の連結部や略Ｕ字形状を有するセルの先端に特定の曲率半径を設けることにより、ステント拡張時に応力が集中する箇所に亀裂が生じることがなく、ステント骨格上にポリマー被覆材層を形成する場合にも、ステント拡張時にも、ステント骨格と表面被覆材との密着性がよく、ステント材料の局所腐食を防ぐことができる。

この発明は、添付の図面を参考にした以下の好適な実施形態の説明からより明瞭に理解されるであろう。しかしながら、実施形態および図面は単なる図示および説明のためのものであり、この発明の範囲を定めるために利用されるべきでない。この発明の範囲は添付の請求の範囲によって定まる。添付図面において、複数の図面における同一の参照番号は、同一部分を示す。
本発明の生体吸収性ステントの一例を示す平面図である。 図1におけるセル間連結部分の拡大図である。 本発明の生体吸収性ステントのセルの形状の一例を示す拡大図である。 本発明の生体吸収性ステントのセルのアーチ幅/セグメント幅（横軸）と拡張時最大主応力（縦軸）との関係の一例を示すグラフである。 本発明の生体吸収性ステントのセルのアーチ幅/セグメント幅（横軸）と半径方向力（縦軸）との関係の一例を示すグラフである。 本発明の生体吸収性ステントのセルのセル高さ/セル幅（横軸）と拡張時最大主応力（縦軸）との関係の一例を示すグラフである。 本発明の生体吸収性ステントのセルのセル高さ/セル幅（横軸）と半径方向力（縦軸）との関係の一例を示すグラフである。 本発明の生体吸収性ステントの連結部の一例を示す平面図である。 本発明の生体吸収性ステントの連結部における接続カーブ部の一例を示す平面図である。 本発明の生体吸収性ステントの拡張後のリンク形状の外観を示す写真である。 比較例サンプルとして用いられた生体吸収性ステントの平面図である。 内径３ｍｍに拡張された本発明の生体吸収性ステントの一例の外観を示す写真である。 内径３ｍｍに拡張された比較例サンプルの生体吸収性ステントの外観を示す写真である。

（ステント骨格形状）
図１に示した実施態様では、ステント骨格は、略管状体に形成され、複数の第１のセル２を周方向に連結した第１セル群３からなる第1管状ユニットと、複数の第２のセル２’を周方向に連結した第２セル群３’からなる第２管状ユニットとを、隣接する管状ユニット３，３’同士の相対するセルの一部（例えば、相対するセルの中の２〜３個、均等な位置に配置されるのが好ましい）が連結部４、４’で連結され、連結部４、４’を中心にして第1セル２と第２のセル２’とが左右対称の形状をしている。この連結部によって複数の管状ユニット３，３’が連結されて管状体が形成されている。管状ユニット３、３’は該管状体の内部より半径方向に伸長可能であって、複数のセル２，２’を周方向に連結し、これらをステント１の中心軸Ｃ１を取り囲むように複数配列して、管状体のステント骨格が形成されている。

図1に示すステント骨格形状において、セル２、２’はステント１を構成する模様の一つの構成単位を意味し、図１に示すように、ジグザグ状に形成される、各セルの円弧部５、５’の先端はそれぞれ丸い鋭角形状である。図１に示すステントは、全てのセル２，２’が平行になるように折り曲げられている。セル２，２’はステントの拡張後において中心軸Ｃ１に対して鈍角になる方が、ステントの放射支持力が大きくなる。

図１に例示したステント１において、各管状ユニット(セル群)３，３’を構成するセル２，２’の連結部４，４’は、ステント１の周方向に少なくとも1個形成される必要がある。ステントの直径により周方向に配置されるセル数は異なるので、セル数に応じて連結部の数は選択されるが、通常、ステントの直径３〜９ｍｍ、セル数６〜１０個の場合の連結部の数は２〜３個であることが好ましい。残りのセル２，２’は連結されることなく、非連結部を形成している。この非連結部の存在により、ステント全体がより柔軟となり、分岐した血管へのデリバリー性が向上するとともに、連結部を形成する弧の部分への応力が分散されるため連結部が隙間なく配置されたステント（全リンク型）よりも堅牢性が向上する。

本発明において、連結部４，４’は、セル２，２’の円弧部５，５’同士を連結するよりも、図２に示すように、応力の集中しない直線部６，６’同士を連結する方が望ましい。

図３に、セルの形状の拡大図を示している。図３において、ｗ_Ｔ（セル円弧頂部の幅）、ｗ_Ｓ（セル略直線部の幅）、ｈ（セル高さ）、ｗ（セル幅）、ｒ_Ｏ（円弧部の曲率半径）、q_Ｓ（セル直線部の傾斜角）が示されている。

〔式（１）〜式（３）〕
本発明において、略Ｕ字形状のセルの円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）と同セルの略直線部の幅（ｗ_Ｓ）との比が下記式（１）で示される範囲内にあり、前記セルの隣接する山谷間の高さ（ｈ）と前記セルの山谷間の幅（ｗ）との比が下記式（２）で示される範囲内にあり、かつ、拡張時最大主応力（σ_ｍａｘ）が下記式（３）で示される範囲内になるように選択されている。
１．１＜セル円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）／セル略直線部の幅（ｗ_Ｓ）＜１．５ …（１）
好ましくは、
１．１＜セル円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）／セル略直線部の幅（ｗ_Ｓ）＜１．３ …（１’）
０．１２＜セルの高さ（ｈ）／セルの幅（w）＜１．３（公称径時） …（２）
好ましくは、
０．３５＜セルの高さ（ｈ）／セルの幅（w）＜１．２（公称径時） …（２’）
ステント拡張時最大主応力（σ_max）＜セル構成材料の引張強さ（S） …（３）
上記（３）式において、引張強さは、ＩＳＯ６８９２−１に基づいて測定される値で示される。

上記（１）式において、セルの円弧頂部には、セルの直線部よりも応力がかかり、セルの直線部は拡張時の柔軟性が要求されることから、セル円弧頂部（ｗ_Ｔ）の幅／セル略直線部の幅（ｗ_Ｓ）の比は、１．１〜１．５の範囲内であることが必要である。
上記の比が小さすぎると、セル円弧頂に応力が集中し、セルが破断しやすくなる傾向がある。一方、上記の比が大きすぎると、セル略直線部（ｗ_Ｓ）の幅が大きすぎて柔軟性が不十分となる傾向がある。

上記（２）式において、セルの高さ（ｈ）／セルの幅（ｗ）が小さすぎると拡張時最大主応力が増大する傾向にあり、ストラットの破断が発生しやすくなり、上記の比率が大きすぎると、半径方向力が不足となる傾向にあり、血管を支持する強度が低下し、再狭窄を惹起する可能性が出てくる。

本発明のステントを構成するセルの一例について、図４に、アーチ（セル円弧頂部）の幅（ｗ_Ｔ）／セグメント（セル略直線部）幅（ｗ_Ｓ）の比を１．１〜１．５に変化させたときの拡張時最大応力（ＭＰａ）の値の変化を示し、図５に、アーチ（セル円弧頂部）幅（ｗ_Ｔ）／セグメント（セル略直線部）幅（ｗ_Ｓ）の比を１．１〜１．５に変化させたときの半径方向力（Ｎ／ｍｍ）の値の変化を示した。図６に、アーチ（セル円弧頂部）の幅（ｗ_Ｔ）／セグメント（セル略直線部）幅（ｗ_Ｓ）の比を１．１とした場合（Ａ）と、１．５とした場合（Ｂ）のそれぞれのケースについて、セル高さ（ｈ）／セル幅（ｗ）の比率を０．１２〜１．３に変化させたときの拡張時最大応力（ＭＰａ）の変化を示し、図７に、アーチ（セル円弧頂部）の幅（ｗ_Ｔ）／セグメント（セル略直線部）幅（ｗ_Ｓ）の比を１．１とした場合（Ａ）と、１．５にした場合（Ｂ）のそれぞれのケースについて、セル高さ（ｈ）／セル幅（ｗ）の比率を０．１２〜１．３に変化させたときの半径方向力の変化を示した。

拡張時最大主応力および半径方向力の評価は、有限要素解析を使用して、セルの対象モデルに、バルーンカテーテルへのクリンプ→拡張→除荷に該当する変位を与え、拡張時の最大主応力（ＭＰａ）を算出した。さらに、除荷後のモデルに血管からの負荷に該当する変位を与えて、半径方向力（Ｎ/ｍｍ）を測定した。このときの対象モデルには、実際に実験に用いたマグネシウム合金の応力−ひずみ関係を適用した。

図４では、アーチ幅／セグメント幅の比が１．１から１．５に増加すると、拡張時最大主応力の値は、３７．５％低下する一方、図５では、逆に、半径方向力が５２．７％増加して逆相関の関係にある。拡張時最大主応力の値が増加して、材料の引張強さを超える値となると、アーチ幅／セグメント幅の比が上記の範囲内にあっても、実際には用いることができない。
図６〜７では、セル高さ／セル幅の比が０．１２から１．３に増加した場合、アーチ幅／セグメント幅が１．１と１．５のそれぞれの場合について、拡張時最大主応力と半径方向力の変化が示されている。図６では、アーチ幅／セグメント幅の比が１．１の場合には、拡張時最大主応力が、用いたマグネシウム合金（ＡＺ３１）の引張強さ４００ＭＰａを超えているので、アーチ幅／セグメント幅の比が１．１から１．５の範囲内にあっても用いることができないが、アーチ幅／セグメント幅の比を１．５にすると、図６に示されているように、セル構成材料の引張強さ（Ｓ）を４００ＭＰａ以下に抑えられる。すなわち、上記の式（３）を満足することが可能である。以上の結果から、式（１）〜（３）を充足するように、アーチ（セル円弧頂部）の幅（ｗ_Ｔ）、セグメント（セル略直線部）幅（ｗ_Ｓ）、セル高さ（ｈ）およびセル幅（ｗ）を、式（１）〜（３）を充足するように選択することにより、生体吸収性金属を用いて、十分な強度を有し、堅牢性に優れるとともに柔軟性を有し、拡張性に優れるステントを得ることができる。

本発明のステントと特許文献４に記載のステントとを比較するために、前述したＡｐｏｌｏ Ｓｔｅｎｔ（Ａｐｏｌｏ ３）（ステンレス製）について、文献（Cordynamic社；Ａｃｔｉｖｅ（登録商標）；Paclitaxel Drug Eluting Stent）の写真から、式（１）で求められるセル円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）／セル直線部（ｗ_Ｓ）の値を算出した。その値は０．９であり、また、式（２）で求められるセル高さ（ｈ）／セル幅（w）の値は１．８であった。
Ａｐｏｌｏステントの骨格はステンレスから形成されているが、それよりも機械的性質が大幅に低い生体吸収性金属（マグネシウム合金）（ヤング率は、ステンレスの約４〜５分の１）から形成されている本発明に係る生体吸収性ステントでは、ステント形状を決める主要なパラメータの数値が相違することを示している。尚、Ａｐｏｌｏステントの骨格にマグネシウム合金を適用した場合、本発明のステントに比べて、ラディアルフォースが著しく劣るため、生体内にて所定の機能を果たすことができない（後述の実施例・比較例参照）。

本発明の生体吸収性ステントにおいて、前記セルの板厚（t）が下記式（４）で示される範囲を満足するように選択されていることが好ましい。
０．０６ｍｍ＜ t ＜０．１２ｍｍ …（４）
さらに好ましくは、
０．０８ｍｍ＜ t ＜０．１１ｍｍ …（４’）
セルの板厚（ｔ）が厚すぎると、ステント骨格外面が血管壁に接触するとともに、ステント内面が板厚に相当する高さで血管壁から隔たるため、ステント骨格側面において、血流の乱れが起きやすくなり、血液の乱流発生による再狭窄ならびに血栓症を惹起する可能性が出てくるので好ましくない。またセルの板厚（ｔ）が薄すぎると、半径方向の支持力が不十分となる可能性が出てくるので好ましくない。

本発明の生体吸収性ステントにおいて、前記セルの円弧部の曲率半径（ｒ_Ｏ）が下記式（５）で示される範囲を満足するように選択されるのが好ましい。
０．１５ｍｍ＜ ｒ_Ｏ ＜０．３０ｍｍ …（５）
さらに好ましくは、
０．２０ｍｍ＜ ｒ_Ｏ ＜０．２８ｍｍ …（５’）
円弧部の曲率半径が小さすぎると、レーザー加工、電解研磨などの加工が難しくなる傾向にあり、曲率半径が大きすぎるとクリンプ時の外径が増大し、患部へのデリバリー性能が低下する傾向があるので好ましくない。

本発明の生体吸収性ステントにおいて、前記セルの直線部の傾斜角（q_S）が下記式（６）で示される範囲を満足するように選択されていることが好ましい。
３０°＜ q_S ＜９０°(公称径時) …（６）
さらに好ましくは、
４０°＜ q_S ＜７０°(公称径時) …（６’）
傾斜角が小さすぎると、半径方向の力が不足する傾向にあり、大きすぎると拡張時最大主応力が増大し、ストラットの破断が発生しやすくなる傾向にある。

本発明の生体吸収性ステントにおいて、前記連結部材は、前記相対するセル同士間を連結するための連結略直線部（７）と、前記連結略直線部（７）のそれぞれの端部に形成された、前記連結略直線部の端部と相対する前記セルの略直線部とを接続するための接続カーブ部（８）とを有していることが好ましい（図８）。前記連結部材の接続カーブ部（８）は、応力の集中しない前記セルの略直線部の略中間位置に接続されていることが好ましい。さらに、前記接続カーブ部の幅（ｂ）が前記連結部材の略直線部（７）の幅（ａ）よりも大きいことが好ましい（図９）。接続カーブ部の幅が大きいことにより、連結部材がより強固にセルに固定されるとともに連結部材の略直線部はステント拡張時に変形しやすくなる（図１０）。

本発明の生体吸収性ステントにおいて、前記連結部材の前記接続カーブ部の最小曲率半径が４０〜１００μｍ、好ましくは、５０〜９０μｍの範囲内にあることが好ましい。曲率半径が小さすぎると、レーザー加工、電解研磨などの加工が難しくなる傾向があり、曲率半径が大きすぎると、クリンプ時の外径が増大し、患部へのデリバリー性能が低下する傾向がある。

（マーカー）
本発明の生体吸収性ステントにおいて、生体吸収ステントの骨格を形成する純マグネシウムまたはマグネシウム合金はＸ線造影性に乏しく、血管内のステントの位置をＸ線検査装置で確認することが困難であるので、別途、マーカーをステント骨格に配置することが好ましい。マーカーの位置としては、応力のかかりにくい連結部材の直線部中央が好ましい（図１、点線で囲んだ部分；連結部４）。図1に示されているようにマーカーが取り付けられる連結部材の直線部の中央は、マーカー取付けのための広がりが形成されている。

（生体吸収性金属）
本発明のステントは、生体内で分解可能な金属（生分解性金属）で製造されている。本発明において、ステント骨格を形成する生体吸収性金属としては、体内で分解・吸収される金属、例えば、純マグネシウム、マグネシウム合金などが挙げられる。
マグネシウム合金としては、マグネシウムを主成分（例えば、９０重量％以上、好ましくは、９３重量％以上、さらに好ましくは、９５重量％以上含む）として、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｉ、Ｔａ、Ｎｄ、Ｎｂ、Ｚｎ，Ｃａ、Ａｌ、Ｌｉ、ＣａおよびＭｎからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有するもの、好ましくは、Ｚｎ，Ｚｒ，ＭｎまたはＣａからなる生体適合性元素群から選択される少なくとも１つの元素を含有するものが好ましい。

（被覆層）
さらに、上記ステント骨格の上に、生分解性ポリマーが被覆されていてもよい。生分解性ポリマーとしては、ポリ‐Ｌ‐乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ‐Ｄ，Ｌ‐乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（乳酸-グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸-ε-カプロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリ（グリコール酸-ε-カプロラクトン）（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート）、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。一般的に、これらのポリマーの分子量が同程度である場合、ＰＣＬならびにＰＬＣＬは、その他のポリマーに比べて３７℃下での柔軟性や延性に優れ、且つ疎水性に優れており好ましい。

生分解性ポリマー層には、薬剤を含有してもよく、薬剤としては、例えば、血管内膜肥厚抑制剤（シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９，ゾダロリムス、パクリタキセル等）が挙げられる。

上記の生分解ポリマーは適当な溶剤に溶解して、ステント骨格にスプレーコーティングすることにより、ステント骨格表面にポリマー被覆層が形成される。

（ステントの製造）
本発明のステントは、上記のような特徴のある形状を有するが、このような形状のステントは、レーザー加工により一体的に製造することができる。レーザー加工による製作工程は、まず、設計されたステントの形状データを基に、ＣＡＭを用いてレーザー加工におけるツールパスを作成する。ツールパスは、レーザーカット後にステント形状が維持できていること、また切り屑が残留しないことなどを考慮しながら設定する。次に金属製薄肉チューブに対してレーザー加工を行う。
本発明では、ステント材料として、生体吸収性（生分解性）金属を使用するので、生体吸収性金属への熱影響を防止するため、特開２０１３−２１５４８７に開示された方法、例えばチューブ形状のステント材料の中空部にロッド状の芯金を挿入して串刺し状のチューブを形成し、ステント材料の直線性を保持した後に、チューブ状のステント材料に対し、ステント材料まで形成した水柱をレーザー光の導波路とするレーザー(水レーザー)によって熱影響を抑制しながら、レーザー加工を行ない、その後、チューブから芯金を除去することにより、ステント形状を形成することが好ましい。

レーザー切断加工によって網目形状が形成された後、電解研磨を用いて表面を鏡面にし、エッジ部を滑らかな形状に仕上げる。ステントの製作工程では、レーザー切断加工後の後処理工程をしてもよい。例えば、レーザー切断加工後のステントは、まず金属切断面の酸化物を酸性液で溶解し、次いで電解研磨を行う。本発明においては、生体吸収性金属を用いるので、電解研磨では電解液中に、ステント及びステンレス等の金属板を浸漬し、２つの金属間は直流電源を介して接続される。ステント側を陽極、金属板側を陰極として、電圧を印加することによって陽極側であるステントを溶解させて研磨効果を得る。適切な研磨効果を得るためには、電解液の組成や印加する電流条件などを検討して行う必要がある。

上記レーザー加工法で製造されたステントは、設計通りの網目構造を形成できるため、高い柔軟性と半径方向支持力を十分に確保するとともに、血管拡張性を高めフォーショートニング並びにフレアー現象を抑え、更には使用中にセル等が切断することのないステントを提供することができる。また、応力集中部がないため拡張時に、ステント骨格やステント骨格状に形成されたポリマー被覆層に亀裂が入ることはない。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。

実施例および比較例には、前述の製造方法によって作製した生体吸収性ステントを用いた。厚さ１５０μｍ（外径１．８ｍｍ／内径１．５ｍｍ）のマグネシウム合金（ＡＺ３１）製薄肉チューブに対して、レーザー切断加工によって網目形状を形成した後、電解研磨を行って表面を鏡面にし、エッジ部を滑らかな形状に仕上げ、厚さ１００μｍ（外径１．７５ｍｍ／内径１．５５ｍｍ）に仕上げたステントを、バルーンカテーテルの遠位端部分に取り付けたバルーンに外径１．２ｍｍになるように載置（クリンプ）した。尚、実施例サンプルには図１に示すデザインを、比較例サンプルには図１１に示すデザイン（セルの高さ、セルの幅等の各部のデイメンションが本発明ステントとは相違する）を採用した。

実施例および比較例サンプルのセル円弧頂部の幅（ｗ_Ｔ）、セル略直線部の幅（ｗ_Ｓ）、公称径時のセルの高さ（ｈ）及びセルの幅（w）、ステント拡張時最大主応力（σ_max）、セル構成材料の引張強さ（Ｓ）、セルの厚み（ｔ）、セルの円弧部の曲率半径（ｒ_Ｏ）、セルの直線部の略直線部の傾斜角（q_Ｓ）の各サイズの値を下記の表１に示した。

（ラディアルフォース評価方法）
バルーンカテーテルにクリンプしたステントを、２５℃のＰＢＳ溶液に２分間浸漬した後、内径が３ｍｍになるまで均一に拡張した。ＰＢＳ溶液から取り出したステントを、アセトンで十分に超音波洗浄し、減圧下６０℃において２４時間乾燥した。拡張した実施例サンプル（図１２）および比較例サンプル（図１３）に損傷（亀裂・破断）がないことを顕微鏡で確認した上で、ラディアルフォースを測定した（ｎ＝３）。尚、ラディアルフォースの測定には、ラディアルフォーステスト装置[ＲＸ５５０／６５０（Ｍａｃｈｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社製）]を用いた。

（ブタ留置試験）
バルーンカテーテルにクリンプしたステントを、ブタ（白ブタ：５０〜５５ｋｇ）の冠動脈（ＬＡＤ、ＬＣＸ、ＲＣＡ）に挿入し、血管内腔直径約３ｍｍの部位で拡張した。尚、１頭当たり３つの冠動脈から２つを選定し、ステント２本／頭となるように留置した。

ブタ留置試験におけるリコイル率評価方法
留置直後、ステントが血管壁に密着していることを確認した上で、光干渉断層計（ＯＣＴ装置）を用いてステント内腔面積（ａ）を測定した。ブタ留置７日後、同様にステント内腔面積（ｂ）を測定した。尚、ステント内腔面積は、ステント長軸方向に３ｍｍ間隔で点測定したものに対する平均値とした。その上で、留置直後のステント内腔面積に対する減少率（リコイル率）を次式で算出した（ｎ＝３）。
リコイル率＝（ａ−ｂ）／ａ

上記の実施例および比較例のステントの評価結果を以下に示す。
本発明によるデザインを有するステント（実施例サンプル）および本発明によるデザインを有しないステント(比較例サンプル)（Ａｐｏｌｏステントデザインに実質的に相当する）は共に、クリンプ→拡張による損傷（亀裂・破断）を認めなかった。

（ラディアルフォース測定結果）
実施例サンプルおよび比較例サンプルのラディアルフォースは、それぞれ６３．１２±５．３６Ｎ／ｍｍおよび２３．４５±０．８０Ｎ／ｍｍであった。実施例サンプルは、マグネシウム合金製であるにも関わらず、コバルトクロム合金製の市販ステント（非吸収性）と同水準のラディアルフォース（４０〜７０Ｎ／ｍｍ）を有していることが確認された。一方、比較例サンプルのラディアルフォースは、実施例サンプルの４０％未満であり、ステントに要求される水準を満たしていないことが示唆された。

（リコイル率測定結果）

ブタ冠動脈留置直後、実施例サンプルおよび比較例サンプルは共に、血管壁に密着していることが確認された。ステント内腔面積に関して、両者間に重大な差は認められなかった。しかしながら、留置７日後、実施例サンプルには大きな変化が見受けられなかったのに対して、比較例サンプルでは顕著な減少が確認された。従って、リコイル率に関して、両者間に有意な差が認められた。これは、比較例サンプルのラディアルフォースが、血管を支持するのに不十分であることを意味する。
以上のことから、マグネシウム合金を骨格とする生体吸収性ステントが所定の機能を果たす上で、本発明によるデザインが相応しいことが明らかとなった。

本発明により、ステンレス等の高強度材料からではなく、低強度の生体吸収性金属を用いて、十分な強さを有し、堅牢性に優れるともに、高い柔軟性を有して拡張性に優れる生体吸収性ステントを得ることができる。本発明の生体吸収性ステントは、高い柔軟性を有して、拡張性に優れるため、ステント拡張時に相対するセルの接合部や略Ｕ字形状のセルの円弧頂部で金属基材又は金属基材上を被覆したポリマー被覆層に亀裂を生じることがないため、生体吸収性金属の局所腐食を発生しにくい生体吸収性ステントが提供できる。

以上のとおり、図面を参照しながら好適な実施例を説明したが、当業者であれば、本件明細書を見て、自明範囲内で種々の変更および修正を容易に想定するであろう。
したがって、そのような変更および修正は、請求の範囲から発明の範囲内のものと解釈される。

１…ステント
２、２’…セル
３、３’…セル群
４…連結部(マーカー挿入)
４’…連結部(マーカーなし)
５，５’…円弧部
６，６’…直線部
７…連結略直線部
８…接続カーブ部
Ｃ１…ステントの中心軸
ａ…連結略直線部の幅
ｂ…接続カーブ部の幅
ｗ_Ｔ…セル円弧頂部（アーチ）の幅
ｗ_Ｓ…セル略直線部（セグメント）の幅
ｈ…セルの高さ
ｗ…セルの幅
q_Ｓ…傾斜角
ｒ_Ｏ…円弧部外縁の曲率半径

Claims (8)

1. 略直線部と略円弧部とを備え、軸方向に沿って一端部に開口した略Ｕ字形状を有する複数のセルが連結された第一の管状ユニットと、前記第一の管状ユニットと同一形状で、かつ第一のセルと相対する方向に開口した略Ｕ字形状を有する第二の管状ユニットがステントの中心軸を取り囲むように順番に複数配置され、隣接する管状ユニットの複数の相対するセル同士の中の一部のセル同士の略直線部に、非拡張時に略直線部を有する連結部材が、セル数に対する連結数が２分の１以下で連結されるとともに、略Ｕ字形状のセルの円弧頂部の幅（W_Ｔ）と同セルの略直線部の幅（W_Ｓ）との比が下記式（１）で示される範囲内にあり、前記セルの隣接する山谷間の高さ（ｈ）と前記セルの山谷間の幅（ｗ）との比が下記式（２）で示される範囲内にあり、かつ、拡張時最大主応力（σ_ｍａｘ）が下記式（３）で示される範囲内になるように選択されており、前記第一および第二管状ユニットを構成する全てのセルは生体吸収性マグネシウム合金製であることを特徴とする生体吸収性ステント。
   １．１＜セル円弧頂部の幅（W_Ｔ）／セル略直線部の幅（W_Ｓ）＜１．５ …（１）
   ０．１２＜セルの高さ（ｈ）／セルの幅（ｗ）＜１．３（公称径時） …（２）
   ステント拡張時最大主応力（σ_ｍａｘ）＜セル構成材料の引張強さ（Ｓ） …（３）
2. 請求項１に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記セルの厚み（ｔ）が下記式（４）で示される範囲を満足するように選択されている生体吸収性ステント。
   ０．０６ｍｍ＜ ｔ ＜０．１２ｍｍ …（４）
3. 請求項１または２に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記セルの円弧部の曲率半径（ｒＯ）が下記式（５）で示される範囲を満足するように選択されている生体吸収性ステント。
   ０．１５ｍｍ＜ ｒ_Ｏ ＜０．３０ｍｍ …（５）
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記セルの略直線部の傾斜角（qＳ）が下記式（６）で示される範囲を満足するように選択されている生体吸収性ステント。
   ３０°＜ q_Ｓ ＜９０°（公称径時） …（６）
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記連結部材は（１）前記相対するセル同士間を連結するための略直線部と、（２）前記略直線部のそれぞれの端部に形成された、前記略直線部の端部と相対する前記セルの直線部とをそれぞれを接続するための接続カーブ部とを有する生体吸収性ステント。
6. 請求項５に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記連結部材の接続カーブ部は、前記セルの略直線部の中間部に接続されている生体吸収性ステント。
7. 請求項６に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記接続カーブ部の幅が前記連結部材の直線部の幅よりも大きい生体吸収性ステント。
8. 請求項５〜７のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、前記連結部材の前記接続カーブ部の最小曲率半径が４０〜１００μｍの範囲内にある生体吸収性ステント。