JP6130470B2 - Crac調節剤としてのオキサゾリン及びイソキサゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年10月30日に出願されたインド仮特許出願第1215/KOL/2010、および2011年4月1日に出願されたインド仮特許出願第0473/KOL/2011に対する優先権の利益を主張する。これらの仮特許明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[発明の技術分野]
本発明は、カルシウム放出活性化カルシウム(CRAC)チャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または病状の重症度を治療、防止、管理、および/または軽減するための、複素環化合物、複素環化合物の薬学的に許容される塩、および医薬組成物に関する。本発明は、さらに、CRACの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または病状の重症度を治療、防止、管理、および/または軽減するための方法に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物の調製プロセスに関する。
[発明の背景]
炎症は、感染、刺激、または損傷に対する身体の反応であり、これらの刺激のいずれかに反応して身体の免疫細胞が活性化する。炎症は、アレルギー、喘息、関節炎、皮膚炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡のような免疫細胞の疾患だけでなく、臓器移植、糖尿病、心臓血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性および/または過敏性腸症候群(ディ サバティーノ(Di Sabatino)ら著、「ジャーナル・オブ・イムノロジー(J.Immunol.)」、183、3454−3462、2009年)、乾癬、および癌などの数多くの疾患で重要な役割を果たす。病原体または損傷に対する初期の炎症反応は、感染と戦いその創傷を治癒するために必要であるが、炎症が継続または持続すると、上記に明記したような、炎症性サイトカインの生成によって特徴付けられる慢性疾患のいずれかをもたらす可能性がある。
その他の細胞タイプにおける細胞内Ca+2流入の主要な経路を構成する(パレク(Parekh)およびパットニー(Putney)著、「フィジオロジカル・レビュー(Physiol.Rev.)」、85、757−810、2005年)。
益を得ることができる。
[発明の概要]
一態様によれば、本発明は、式(I)の化合物、または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する:
環Eは、
Xは、各出現において、独立して、−C(O)−、−CR4R5−、および−NR−から選択され;
Yは、各出現において、独立して、−C(O)−および−CR4R5−から選択され;
Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、および−C(O)R6から選択され;
環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され;
R1は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)nR6、−NR6S(O)2R7、−NR6(CR8R9)nC(O)OR6、−NR6(CR8R9)nC(O)R6、−NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7、−C(O)NR6R7、−C(O)(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、および−OC(O)NR6R7から選択され;
R2は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−C(O)OR6、−NR6R7、−C(O)R6、−NHS(O)2R7、および−NHC(O)R6から選択され;
R3は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR6R7、−NR6S(O)2R7、−C(O)NR6R7、および−C(O)OR6から選択され;
R4およびR5は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、−OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−C(O)R6、および−(CR8R9)nC(O)OR6から選択され;
但し、YにおけるR4またはR5のいずれかが−OR10である場合、R10は水素ではないことを条件とし;または
R4およびR5は、R4およびR5が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく;または
結合された、XにおけるR4およびR5のいずれか1つとYにおけるR4およびR5のいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合している場合、置換されたまたは置換されていない4〜7員複素環を形成してもよく;
但し、XおよびYの両方が同時に−C(O)−ではなく;
環Dは、
式中、A1およびA2は、独立して、CおよびNから選択され;
Lは、−C(O)NR11−または−NR11C(O)−であり;
Gは、S、NR12、およびOから選択され;
R11は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され;
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;またはR6およびR7は、R6およびR7が結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜14員複素環を形成してもよく;
R8およびR9は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され;またはR8およびR9は、R8およびR9が結合される炭素原子とともに、3〜6員環を形成してもよく、式中、この環は、炭素環または複素環であってもよく;
nは、0以上2以下の範囲の整数であり、
pは、0以上5以下の範囲の整数であり、
qは、1以上4以下の範囲の整数であり、
式中、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、どこで出現したとしても、所望により、1つ以上の置換基で置換され、この置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)ORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−NRxC(O)NRyRz、−N(Rx)S(O)Ry、−N(Rx)S(O)2Ry、−NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−S(O)2NRxRy、−ORx、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Ry、−SRx、および−S(O)2Rxから選択され;式中、Rx、RyおよびRzの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される。
一実施形態によれば、式(Ia)の化合物、または式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩が提供される:
環
環W、環D、R、R1、R2、R3、R4、R5、R10、「p」および「q」は、本願において上記に定義されるとおりである。
環W、環D、R、R1、R2、R3、R4、R5、「p」および「q」は、本願において上記に定義されるとおりである。
式中、A1およびA2は、独立して、CおよびNから選択され;Gは、SまたはNR12であり;「q」は1であり;R3およびR12は本願において上記に定義されるとおりである。
別のサブ実施形態によれば、R1がハロ、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシである、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および/または(Id)の化合物が提供される。
本発明の別の態様では、CRACチャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、また
は症状の重症度を治療、防止、管理、および/または軽減するために有用である式(I)の化合物が提供される。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物の調製プロセスが提供され:
[発明の詳細な説明]
定義および略語:
特に指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「アルキル」という用語は、アルカンから誘導される炭化水素ラジカルを指す。この炭化水素ラジカルは、骨格に炭素原子と水素原子のみを含み、不飽和を含まず、1〜6個の炭素原子を有し、および分子の残部、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などに単結合によって結合される。そうではないと記載または指定がされていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルキル基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されているまたは置換されていなくてもよい。
、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのハロアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
求の範囲に記載される全てのヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された複素環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキル・ラジカルは、安定構造の創出が得られるアルキル基中の任意の炭素原子において主構造に結合されてもよい。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
(a)状態、疾患、疾病、症状または症候群に悩まされるまたはかかりやすいがその状態、疾患、疾病、症状または症候群の臨床的または潜在的症状をまだ経験または発症していない患者において進行している状態、疾患、疾病、症状または症候群の臨床的症状の出現を回避または遅延させること;
(b)状態、疾患、疾病、症状または症候群を阻害すること、即ち、疾患またはその少なくとも1つの臨床的または潜在的症状の進行を停止または低減すること;
(c)疾患、疾病もしくは症状またはその臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも1つの重症度を軽減すること;および/または
(d)疾患を緩和すること、即ち、状態、疾患もしくは症状またはその少なくとも1つの臨床的または潜在的症状を退行させること。
「治療有効量」は、化合物を必要とする患者に投与する場合、所望の効果を生じさせるために十分なその化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患および疾患の重症度、治療対象患者の年齢、体重、身体状態および反応性により変化するであろう。
[薬学的に許容される塩]:
本発明の化合物は塩を形成してもよい。化合物が十分に塩基性または酸性で、安定した非毒性の酸または塩基の塩を形成する場合、化合物を薬学的に許容される塩として投与することは適切であり得る。薬学的に許容される塩の非限定例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸の添加により形成される有機酸添加塩(例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、およびサリチル酸塩)である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの好適な無機塩も形成され得る。
ウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩も作成することができる。
[医薬組成物]:
本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。詳細には、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤(担体または希釈剤等)を含む。好ましくは、医薬組成物は、患者に投与した場合、カルシウム放出活性化カルシウム(CRAC)チャネルを調節して炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器移植、癌および心臓血管疾患等のCRACチャネル媒介疾患を治療するために十分な量の本願に記載される化合物を含む。
れることができる。担体が希釈剤として機能する場合、担体は、活性化合物の媒体、賦形剤、または媒質としての役割を果たす固体、半固体、または液体材料であってもよい。活性化合物は、例えばサシェ剤中で、顆粒状固体容器上に吸着されることができる。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。好適な投与経路としては、経口、鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻孔内、眼科用(点眼剤を用いるなど)または局所(局所用軟膏を用いるなど)を含むが、これらに限定されない。
非経口用のために、特に好適なのは、注射液または懸濁製剤、好ましくはポリヒドロキシ化ヒマシ油中に活性化合物を溶解させた水溶液である。
[治療方法]
さらなる実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、炎症状態の治療または予防を対象とする。
「アレルギー疾患」は、免疫システムの過敏症疾患をもたらす遺伝子要因と環境要因の組み合わせにより生じる疾患/疾病と定義される。アレルギー疾患は、過度の炎症反応をもたらす、過度の免疫グロブリンE(IgE)生成、肥満細胞脱顆粒、組織好酸球増加症および粘液過分泌を特徴とする。これらの反応は、多細胞寄生生物の感染中にも起こり、Tヘルパー(Th)2細胞による特徴的な一連のサイトカインの生成に関連している。例えば喘息は、感染、アレルゲン、および環境刺激物の形態での刺激に対する肺の過度の反応性によって特徴付けられ、肺の慢性炎症症状である。また、アレルギー反応は、食品、虫刺れ、ならびにアスピリンおよびペニシリン等の抗生物質のような薬物治療に対する反応にも起因することができる。食物アレルギーの兆候としては、腹痛、腹部膨満、嘔吐、下痢、皮膚の痒み、および蕁麻疹中の皮膚の腫れを含む。食物アレルギーはまれに、呼吸器(喘息)反応、または鼻炎を引き起こす。虫刺れ、抗生物質、およびある種の薬品は、アナフィラキシーとも呼ばれている全身性アレルギー反応を生じさせる。アレルギー疾患におけるCRACについての主要な治療上の関心は、CRAC活性化はリンパ球活性化に必要であるという、CRACのリンパ球および肥満細胞における役割から生じる。
通年性)、副鼻腔炎、中耳炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性の咳、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アナフィラキシー、薬物反応、食物アレルギーおよび有刺昆虫の毒液への反応を含むが、これに限定されない。
本発明の化合物は、免疫疾患を有する患者を治療するために使用されることができる。本願で使用される場合、「免疫疾患」という用語および同様の用語は、自己免疫疾患を含む、免疫システム全体としてのまたは免疫システムの構成要素のいずれかの機能障害または機能不全を原因とする疾患、疾病または症状を意味する。このような疾患は、先天性または後天性とされることができ、および影響される免疫システムの構成要素によってまたは過剰活性化する免疫システムもしくは免疫システムの構成要素によって特徴付けられ得る。免疫疾患としては、免疫構成要素を有する動物(ヒトを含む)に見られる疾患、疾病または症状、および実質的または全体的に免疫システム媒介メカニズムにより生じる疾患、疾病または症状を含む。加えて、移植片対宿主病やアレルギー疾患等の他の免疫システム媒介疾患は、本願の免疫疾患の定義に含まれるであろう。多くの免疫疾患は炎症により引き起こされ、または炎症をもたらすため、免疫疾患と考えられる疾患と炎症性疾患と考えられる疾患とはある程度重なりがある。本発明の目的のために、このように重なり合う疾患の場合、重なり合う疾患は免疫疾患または炎症性疾患のいずれかであると考えられ得る。自己免疫疾患は、免疫システムが誤って自身の体細胞、組織および/または臓器を攻撃および破壊するときに生じる症状である。これは、1種以上の体組織の一時的または永久的破壊、臓器の異常成長、臓器機能の変化等をもたらし得る。例えば、1型真性糖尿病においては膵臓のインスリン生成細胞が破壊される。異なる自己免疫疾患は、動物の異なる組織、臓器またはシステムを標的とすることができる一方で、ある自己免疫疾患は、異なる動物の異なる組織、臓器またはシステムを標的とすることができる。例えば、自己免疫反応は、潰瘍性大腸炎においては消化管に対して向けられ、および多発性硬化症においては神経系に対して向けられる一方で、全身性エリテマトーデス(紅斑性狼瘡)においては、影響される組織および臓器は同じ疾患を持つ個人によって異なり得る。例えば、紅斑性狼瘡を有するある個人は皮膚および関節に影響を受け得、別の個人は腎臓、皮膚および肺に影響を受け得る。
STIM1およびOrai1は、インビトロ(in vitro)の腫瘍細胞移動およびインビボ(in vivo)の腫瘍転移において重要であることが、当該技術分野において報告されている。従って、腫瘍転移にストア作動Ca2+流入の関与は、STIM1およびOrai1タンパク質を癌療法の潜在的標的とする(ヤン(Yang)ら著、キャンサー・セル(Cancer Cell)、15、124−134、2009年)。癌におけるCRACチャネルの関与についてのさらなる入手可能な文献は、アビール(Abeele)ら著、「キャンサー・セル(Cancer Cell)」、1、169−179、2002年、およびMotianiら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)」、285;25、19173−19183,2010年である。
本発明の化合物は、心臓血管疾患を有する患者を治療するために使用されることができる。「心臓血管疾患」は、心臓および血管の構造的および機能的異常を指す。心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、不整脈、心不全、高血圧、大動脈およびその分枝の疾患、末梢血管系の疾患、動脈瘤、心内膜炎、心膜炎、心臓弁疾患を含む疾病を含むが、これらに限定されない。心臓血管疾患は、先天性または後天性であり得る。全てのこれらの疾患の主要な病理的特徴の1つは、心臓への血流を妨害する動脈の詰まりおよび硬化である。どの脈管がプラークで詰まっているかによって、その影響は異なる。酸素に富む血液を運ぶ動脈は、詰まった場合、冠状動脈疾患、胸痛または心臓発作をもたらす。脳に通じている動脈が影響されると、一過性脳虚血発作または脳卒中をもたらす。腕または脚内の脈管が影響されると、末梢血管疾患をもたらす。多くの心臓血管疾患は血小板病に関連し、または血小板病の結果として生じ得るため、表題の心臓血管疾患の下で考えられる疾病と、血小板病の下で考えられる疾病とは、ある程度重なり合う。本発明の目的のために、このように重なり合う疾病の場合、その疾病は心臓血管疾患または血小板病のいずれかであると考えられ得る。
一過性脳虚血発作、脳卒中、炎症を含む末梢動脈閉塞性疾患、補体活性化、繊維素溶解、血管新生および/または遺伝性血管浮腫等のFXII誘発性キニン形成に関連した疾患、肺の細菌感染、トリパノソーマ感染、低血圧ショック、膵炎、シャーガス病、血小板減少症または関節痛風、心筋梗塞、高血圧をもたらす門脈血栓症、肺高血圧、深部静脈血栓症、頚静脈血栓症、全身性敗血症、肺塞栓症、および乳頭浮腫、バッド−キアリ症候群、パジェット−シュレッター病、大脳静脈洞血栓症虚血心筋症、肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、プリンズメタル型狭心症、狭心症、慢性静脈不全、急性冠状動脈症候群、心内膜炎、概念失行、肺弁狭窄、血栓性静脈炎、心室性頻脈症、側頭動脈炎、頻脈、発作性心房細動、持続性心房細動、永続性心房細動、呼吸性洞性不整脈、頸動脈解離、出血性脳卒中および虚血性脳卒中(この場合、血栓−炎症カスケード(thrombo−inflammatory cascade)は梗塞成長をもたらす)を含む脳血管性疾患、心臓肥大、心内膜炎、心膜炎、心内膜液滲出を含む、医学的疾患の組み合わせである。弁膜性心疾患、血管疾患または血管炎症は、血栓形成を開始させるアテローム性プラークの破裂により生じる。血小板活性化は、心筋梗塞や虚血性脳卒中をもたらす血管炎症において重要な役割を担っており、本発明の化合物は、血小板活性化やプラーク形成を防止し、また全ての抹消血管疾患(PVD)、肺血栓症、および静脈血栓症の治療に有用であろう。
血小板病:本発明の化合物は、血小板病を有する患者を治療するために使用されることができる。血小板病は血小板または血小板の機能の異常である。血小板病は、先天性または後天性であり得る。血小板病は、血栓または出血素因を生じさせ、または脊髄形成異常等の広範な疾病の一部であり得る。血小板病は、血小板または凝固系の機能障害によって生じる血管疾患、またはこのような血小板病によって血流が様々な臓器もしくは系に部分的もしくは完全に制限される結果生じる疾病もしくは合併症を含む。従って、血小板病は、皮静脈血栓症による疾患、深部静脈血栓症による疾患、動脈血栓症による疾患、末梢血管疾患、血栓形成傾向、血栓性静脈炎、塞栓症、血栓塞栓症、心筋虚血を含むだろうがこれに限定されない、虚血性心臓血管疾患、アンギナ、脳卒中を含むであろうがこれに限定されない虚血性脳血管疾患、一過性脳虚血発作、大脳静脈洞血栓症(CVST)および血小板病により生じる合併症を含むであろうが、これらに制限されない。この他に、静脈または動脈血栓形成に関連した疾病は、炎症、補体活性化、繊維素溶解、血管新生および/または遺伝性血管浮腫等のFXII誘発性キニン形成に関連した疾患、肺の細菌感染、トリパノソーマ感染、低血圧ショック、膵炎、シャーガス病、血小板減少症または関節痛風であることができる。
正常な状況下では、血管を裏打ちする内皮細胞が破損されると、血小板は、膜糖たんぱく質1b複合体を介してフォンウィルブランド因子(vWF)と相互作用して破損部分を封止するのを助ける。糖タンパク質IIb/Ia複合体は、結合して凝集体を形成する他の血小板を攻撃する。血小板は、分解してフィブリノゲン、vWF、血小板由来成長因子アデノシン5’−ジホスフェート(ADP)、カルシウムおよび5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)−セロトニンを放出する顆粒を含有する。これは全て、止血栓形成(一次止血)の促進を助ける。また、活性化した血小板は、アラキドン酸からトロンボキサンA2を合成するとともに、血小板膜二重層の外側リーフレット上に陰性荷電を有するリン脂質を表す。この陰性表面は、凝固系の酵素と補助因子の結合の場を提供する。従って、全体的な効果は、凝固系を刺激して血餅を形成することである(二次止血)。
[一般的な調製方法]
一般式(I)の化合物および具体的な実施例を含む、本発明の化合物は、合成スキーム1〜5に示される反応順序により調製される。各スキームにおいて、環E、環W、環D、L、R1、R2、R3、「n」、「p」および「q」は、本願において上記に定義されるとおりである。出発物質は、市販のものか、または本願に記載される手順または当該技術分野において周知の手順によって調製されてもよい。さらに、以下の合成スキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が記載されるが、当該技術分野において周知の他の塩基、酸、試薬、カップリング剤、溶媒等も使用され得、従って本発明の範囲内に含まれることが理解される。当該技術分野において周知のように使用され得る温度、圧力、反応時間等の反応条件およびパラメーターの変動も、本発明の範囲内である。これらのスキームに記載される化合物の全ての異性体も、他に特に規定がなければ、本発明の範囲内に包含される。
イオントラップモデル(Agilent ion trap model)6320およびサーモ サイエンティフィック シングル クアッド(Thermo Scientific Single Quad)モデルMSQ plusの各装置を使用して記録された。本発明の化合物のIUPAC名は、ソフトウェア「ケムバイオドロー ウルトラ(ChemBioDraw Ultra) 12.0」に従って使用された。
ン酸またはエステル基のようなカルボキシレート基であるか、またはY’はカルボン酸または活性化されたカルボン酸またはエステル基のようなカルボキシレート基であり、およびY”はアミノ基または保護されたアミノ基である:
(a) 例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、2−ヒドロキシピリジン、アセトンオキシム等のペプチド結合合成で使用される好適な活性化試薬、およびEDC、DCCまたはこれらの混合物等のカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下での、Y’およびY”基の縮合;または
(b) 塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いた、式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”での酸誘導体のハロゲン化、および引き続いてY”またはY’でのそれぞれアミノ基または保護されたアミノ基との縮合;または
(c) クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルなどまたはこれらの混合物を用いた、式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”での酸誘導体の混合無水物形成、および引き続いてY”またはY’でのそれぞれ式(9a)または(9)の化合物のアミノ基または保護されたアミノ基との縮合,または
(d) 式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”での、トリメチルアルミニウムの存在下での、それぞれ式(9a)または(9)の化合物のY’またはY”における対応するアミン誘導体との反応;または
(e) 式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”におけるアミン誘導体の、それぞれ式(9a)または(9)の化合物のY”またはY’における対応する酸塩化物誘導体とのアミドカップリング。
、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理される。当該技術分野において周知の任意の塩基を前記反応に使用することができる。このような塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩;水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、またはこれらの混合物がある。このような反応は、当該技術分野で一般的に使用される条件下において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物等のアルコールのような、当該技術分野で一般的に使用される1種以上の溶媒中で達成されることができる。
れることができる。式(14)のエステル誘導体は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤を使用することにより、およびジエチルエーテル、THF等のエーテル;メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド;ヘキサン、トルエン等の炭化水素;DCMのような塩素化溶媒またはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、当該技術分野において周知の還元過程により、式(Ih)の化合物に変換される。
これに応じて、式(Ii)の化合物は、スキーム5に示す手順に従うことにより調製されることができる。式(14)の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル;ベンゼン、トルエン等の炭化水素;またはこれらの混合物のような適切な溶媒中において、式(15)(式中、R4およびR5は本願で上記に定義されるとおり)の化合物で処理される。
[中間体]
本発明の化合物の調製に使用される全ての中間体は、文献で報告されている手法または有機化学分野において周知の方法により調製された。対応する中間体を合成するための詳細な実験手順を以下に述べる:
[中間体1aおよび1b]
5,5−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソオキサゾール−4(5H)−オン(1a)
および
3−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチルイソオキサゾール−4−(5H)−オン(1b)
、EDC.HCl(9.80g、51.1mmol、1.1当量)、HOBT(6.91g、51.15mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(13mL、93mmol、2当量)を連続して添加した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の3−ブロモ−4−メチル−[N−(メトキシ)−N’−(メチル)]ベンズアミド6.80gを得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.35(s,3H),2.42(s,3H);ESI−MS(m/z)258,260[(MH)+,Br79,81]。
た。混合有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、320mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=1.0Hz,1H),7.65(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.78(s,1H),2.42(s,3H),1.51(s,3H),1.31(s,3H);ESI−MS(m/z)284,286[(MH)+,Br79,81]。
ピナコラトジボララン(pinacolatodiboralane)形成の一般的手順:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチルイソオキサゾール−4(5H)−オン(180mg、0.64mmol、1.0当量)のジオキサン(10mL)溶液に、連続してビス(ピナコラト)ジボロン(243mg、0.95mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(187mg、1.91mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(26mg、0.031mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた溶液を完全に脱酸素化し、その後反応混合物を窒素雰囲気下で一晩100℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中6%酢酸エチル)で精製し、140mgの中間体1aを白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=2.0Hz,1H),7.99(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),2.55(s,3H),1.44(s,6H),1.33(s,12H);ESI−MS(m/z)330(MH)+。
冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、1.5gの中間体1bを白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),8.01(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.73(s,2H,D2O交換可能),2.41(s,3H),1.46(s,6H);ESI−MS(m/z)297(MH)+。
4−メトキシ−5,5−ジメチル−3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
[中間体14]
1−(2,2−ジメチル−5−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)エタノン
、99mmol、4.5当量)のメタノール(50mL)混合物を一晩80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)中に取り入れ、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、2.5g(50%)の所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.84(s,1H,D2O交換可能),8.02(d,J=1.0Hz,1H),7.74(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),3.35(s,2H,D2O交換可能),2.38(s,3H);ESI−MS(m/z)229,231[(MH)+,Br79,81]。
[中間体15aおよび15b]
5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾー
ル−2(3H)−オン(15a)
および
5−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(15b)
)+,Br79,81]。
中間体15aまたは中間体15bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体16a〜24bを調製した:
5,5−ジメチル−3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%EtOAc)で精製し、250mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),3.08(s,2H),2.43(s,3H),1.50(s,6H);ESI−MS(m/z)268,270[(MH)+,Br79,81]。
7.91(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),3.16(s,2H),2.57(s,3H),1.49(s,6H),1.36(s,12H);ESI−MS(m/z)316(MH)+。
[中間体26]
4,4−ジメチル−2−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロオキサゾール
ム溶液(1N、15mL)に溶解し、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、1.0gの所望の表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=1.0Hz,1H),7.75(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.09(s,2H),2.42(s,3H),1.37(s,6H);ESI−MS(m/z)268,270[(MH)+,Br79,81]。
[中間体27]
3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサゾロラン(dioxazorolan)−2−イル)フェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4,4]ノン−2−エン:
mL)溶液、続いてトリエチルアミン(0.94mL、7mmol、1.7当量)を添加した。得られた溶液を1時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、通常の後処理で690mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),3.22(s,2H),2.41(s,3H),2.14−2.11(m,2H),1.88−1.84(m,2H),1.77−1.72(m,4H);ESI−MS(m/z)294,296[(MH)+,Br79,81]。
3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デ
カ−2−エン−4−オン
J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),4.82(d,J=10.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.87−1.33(m,8H),0.89−0.83(m,2H);ESI−MS(m/z)324,326[(MH)+Br79,81]。
[中間体31]
3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−4−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
0当量)のDMF(10mL)溶液に、ヨウ化メチル(0.73mL、11.85mmol、2.0当量)および炭酸カリウム(1.6g、11.85mmol、2.0当量)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(20mL)を添加した。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、混合有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中10%酢酸エチル)で精製し、1.35gの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.66(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),3.34(s,3H),2.44(s,3H);ESI−MS(m/z)269,271[(MH)+,Br79,81]。
[中間体32]
N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
中間体32において記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体33〜44を調製した:
N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド
[中間体46aおよび46b]
N−(4−ブロボフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド(46a)
および
2,6−ジフルオロ−N−(4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド(46b)
4−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド
させることにより、表題の化合物を調製した。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.61(s,1H,D2O交換可能),7.55(d,J=8.5Hz,2H),2.94(s,3H),1.32(s,12H);ESI−MS(m/z)346(MH)+。
[中間体51]
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[中間体52]
N−(6−ブロモピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
および
中間体53b:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリメチルスタニル)チオフェン−2−カルボキサミド
工程3:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリメチルスタニル)チオフェン−2−カルボキサミド:5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(2.50g、7.86mmol、1.0当量)とヘキサメチルジチン(1.63mL、7.86mmol、1.0当量)のジオキサン(40mL)溶液に、Pd(PPh3)4(454mg、0.39mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン混合物)で精製し、1.0g
(31%)の所望の生成物を淡黄色固体として得た。ESI−MS(m/z)404[(MH)+]。
[中間体54]
5−ブロモ−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
[中間体−55aおよび55b]
5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド(55a)
および
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−(トリメチルスタニル)チオフェン−2−カルボキサミド(55b)
[中間体56]
4−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
[中間体57]
4−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド
3−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(20g、103mmol、1.0当量)と水酸化ナトリウム(12.3g、307mmol、3当量)の酢酸(75mL)溶液を60℃まで加熱した。臭素(46.9g、294mmol、2.85当量)を、反応混合物の温度を<85℃に保つような速度で滴下して添加した。得られた混合物を85℃で6時間撹拌した。その後、溶液を50℃まで冷却し、亜鉛粉末(15.4g、236mmol、2.3当量)を反応物に3グラムずつ添加し、発熱が85℃未満となるように制御した。得られた混合物を85℃で1時間撹拌し、その後小さいセライトのベッドを通して熱時濾過した。水(300mL)を添加し、混合物をヘキサン(300mL)で抽出した。有機相を水で洗浄し、その後乾燥するまで濃縮し、27g(89%)のオフホワイト色の油を得た。この油は室温で静置されてゆっくりと結晶化した。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(s,1H),3.87(s,3H),2.56(s,3H)。
[中間体58aおよび58b]
5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(58a)
および
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−5−(トリメチルスタニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(58b)
0MHz,CDCl3)δ 7.25−7.18(m,1H),6.98(t,J=8.0Hz,2H),6.82(d,J=4.0Hz,1H),6.27(d,J=4.0Hz,1H),3.97(s,3H);ESI−MS(m/z)315,317[(MH)+,Br79,81]。
[実施例]
[実施例1]
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
メチル−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズミド(difluorobenzmido))−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシレート
レート中間体46b(2.52g、1.27mmol、1.0当量)、炭酸ナトリウム水溶液(2N、10mL)およびPd(PPh3)2Cl2(246mg、0.35mmol、0.05当量)を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後窒素雰囲気下で24時間100℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチル)で精製し、1.70gの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.98(s,1H),7.86(s,1H,D2O交換可能),7.77−7.71(m,4H),7.46−7.39(m,2H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.00(t,J=8.0Hz,2H),2.36(s,3H);ESI−MS(m/z)352(MH)+。
[実施例77]
メチル 3−(3−(5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシレート
[実施例77A]
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−オキソ−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド
[実施例78]
2−クロロ−N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド
9.78(s,1H),8.80(s,1H,D2O交換可能),8.39(s,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.84(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),7.52−7.40(m,4H),2.47(s,3H),1.48(s,6H);ESI−MS(m/z)435,437[(MH)+,Cl35,37]。
N−(5−(2−(tert−ブチル)−5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例85]
N−(5−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例86]
N−(5−(2−クロロ−5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例87〜96]
下記のスキームに提示された、対応する中間体および適切に置換された塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例84において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例87〜96を調製した。
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
[実施例120]
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−オキソ−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド
て2−アミノ−5−ブロモピラジンから調製)(241mg、0.93mmol、3当量)のジオキサン(5mL)溶液に、Pd(PPh3)4(18mg、0.015mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混合物を溶出液として使用したシリカゲル)で得られた粗生成物を精製し、44mgの表題の化合物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.72(s,1H),8.55(s,1H,D2O交換可能),8.16(s,1H),8.13(s,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),4.64(s,2H,D2O交換可能),2.42(s,3H),1.86−1.65(m,10H);ESI−MS(m/z)337(MH)+。
[実施例121]
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
0.75mL、5.35mmol、1.5当量)を添加した。3時間室温で撹拌した後、反応物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を水(10mL)、2NのHCl(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン系)で精製し、500mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H,D2O交換可能),9.11(s,1H),9.98(s,1H),7.47−7.41(m,1H),7.26−7.21(m,2H);ESI−MS(m/z)270,272[(MH)+,Cl35,37]。
[実施例122]
4−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−3’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸
11mmol、1.0当量)のDCM(5mL)溶液に、エチル−2−ブロモ−5−アミノ安息香酸(1.0g、4.11mmol、1.0当量)のDCM(5mL)溶液、続いてピリジン(0.43mL、4.93mmol、1.2当量)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM(15mL)で希釈し、10%塩酸(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン中酢酸エチル)で精製し、500mgの表題の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H,D2O交換可能),7.97(d,J=2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.41−7.34(m,1H),6.92(t,J=8.0Hz,2H);ESI−MS(m/z)384,386[(MH)+Br79,81]。
工程−3:4−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−3’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸:エチル 4−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−3’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(80mg、0.16mmol)の、ジオキサンと2NのHCl(5mL、1:1(v/v))の混合物溶液を、15時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてDCM:MeOH)で精製し、30mgの所望の生成物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12−8.09(m,3H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.96(s,1H,D2O交換可能),7.51−7.41(m,4H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),1.46(s,6H);ESI−MS(m/z)465(MH)+。
[実施例123]
N−(5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例124]
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例125〜133]
実施例123および124の化合物のO−アルキル化に関する一般的手順:
N−(2’−アミノ−5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例135]
N−(5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−
3−イル)−2’−(メチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例136]
N−(5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例137]
(R/S)−N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
[実施例138]
(R/S)−N−(5−(2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
[実施例139]
3−(4’−(2.6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸
[実施例140〜142]
実施例140を調製するために実施例54を使用し、実施例141を調製するために実施例76を使用し、実施例142を調製するために実施例77を使用することにより、実施例139において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
2,6−ジフルオロ−N−(5’−(5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ベンズアミド
[実施例144〜146]
実施例144を調製するために実施例54を使用し、実施例145を調製するために実施例76を使用し、実施例146を調製するために実施例77を使用することにより、実施例143において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
N−シクロプロピル−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
[実施例148〜153]
実施例139または実施例140および適切なアミンを使用することにより、実施例1
47において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例148〜153を調製した。
5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
[実施例155]
3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−メチル−5−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−
4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
[実施例156〜169]
本発明の化合物の合成に関する一般的手順:
本発明の化合物の合成に関する一般的手順:
従って、本化合物のCRACチャネル調節活性は、イン ビトロ(in vitro)の抗原刺激T細胞によるIL−2の分泌を測定することにより評価された。代替的に、CRACチャネル調節活性のような活性は、当業者に周知のアッセイ方法により評価することもできる。
イン ビトロ(In vitro)アッセイ
[実施例−178]
IL−2分泌の阻害:RPMI培地で1ウェル当たり細胞100万個に対して0.5の密度でジャーカットT細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、10分後にPHA、T細胞マイトジェンを添加した。ジャーカット細胞は、その後CO2インキュベーター内で37℃にて20〜24時間インキュベートされた。化合物とともにインキュベートされた後、細胞を遠心分離にかけ、上清を収集し、ELISAのために処理し、分泌されたIL−2の量を定量した。市販のELISAキット(R&D システムズ社(R&D Systems,Inc.)(米国ミネソタ州ミネアポリス))を使用して、IL−2濃度を見積もった。PHAで刺激された細胞により分泌されたIL−2の量は、100%最大シグナルと見なされ、試験化合物で処理された細胞により分泌されたIL−2量の減少は、最大シグナルの%阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応(変数勾配)曲線−フィットを使用して、用量反応データを分析した。
[実施例−179]
SOCE阻害:カルシウムを含まないHBSS(シグマ(Sigma)、米国)中で調製されたカルシウム4染料において1ウェル当たり1〜2×105個の細胞の密度で、ジャーカットE6.1細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、SERCA阻害剤のタプシガルギン(TG)を添加し、カルシウムのストアを空にした。10〜30分後に塩化カルシウムを細胞に添加してカルシウム流入を誘発し、FLIPR−テトラ検出装置を使用して10分間蛍光を測定した。また、カルシウムを添加の30〜90分後に、励起485nmおよび発光520nmのプレートリーダー(シナジー2(Synergy2)、バイオテック(Biotek)、米国)を使用して蛍光を測定した。タプシガルギンおよび塩化カルシウム溶液で処理された細胞で観察された蛍光は、100%最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの%阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応(変数勾配)曲線−フィットを使用して、用量反応データを分析した。
[実施例−180]
NFAT転写活性:HEK293細胞をNFAT−Lucレポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトした。1ウェル当たり30,000〜80,000個の細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。10分後にタプシガルギン(TG)を添加し、細胞を4〜8時間インキュベートした。BrightGlo試薬(プロメガ(Promega)、米国)を使用して、NFAT転写活性を測定した。タプシガルギンで処理された細胞で観察された発光は、100%最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの%阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応(変数勾配)曲線−フィットを使用して、データを分析した。
[実施例−181]
本発明の化合物のオボアルブミン誘発(遅延型過敏症)DTHモデルへの効果:
0日目に、フロイント完全アジュバント(FCA)と、完全フロイントアジュバント中の加熱死結核菌(4mg/ml)と、オボアルブミン(10mg/ml)とを含有する乳濁液を、雌のルイスラット(各グループn=6)の尾の付け根に皮内注射した。7日目に、オボアルブミン(20mg/ml)をこれらの動物の右耳に注射した。オボアルブミン注射の24時間後に、抗原投与によって誘発された耳の膨張をノギスで評価した。0日目から8日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかで動物を経口処置した。
[実施例−182]
本発明の化合物のコラーゲン誘発関節炎(CIA)への効果:
0日目および7日目に、ブタのコラーゲン−II(2mg/ml)と不完全フロイントアジュバントを含む乳濁液を、雌のルイスラット(各グループn=6)に(尾の付け根に)皮内注射した。10日目から35日目までに、動物における疾患の進行を観察した。疾患は次のように点数が付けられた:0−正常、1−1本または2本の指のみの膨張および紅斑、2−2本を超える指の膨張および紅斑または足首から足根骨までの紅斑および軽度の膨張、3−足首から中足骨までの紅斑および中度の膨張、4−足首、足および指を包含する紅斑および重度の膨張および/または肢の強直。0日目から35日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかを動物に経口投与した。
上述のように、CRACチャネルは、様々なCa2+シグナル伝達経路を介した多数の生物学的応答に関与している。従って、本発明の化合物は、これらに制限されないが、炎症状態、癌、関節リウマチ、アレルギー疾患、免疫疾患、心臓血管疾患、血小板病、および本明細書に記載される化合物のCRACチャネル調節特性によって利益が得られる可能性のある全ての関連する症状の、治療および/または予防に有用である。
願および刊行物が個々に表されているのと同じ程度で、あらゆる目的のためにその全体が参照により本願に援用される。
Claims (15)
- 式(I)の化合物、または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物の立体異性体であって、
環Eは、
式(a)において、Xは−C(O)−であり、YはCR 4 R 5 であって、
式(b)において、Xは−NR−であり、Yは、−C(O)−であり、;
Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NR6R7、−C(O)OR6、および−C(O)R6から選択され;
環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され;
R1は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)nR6、−NR6S(O)2R7、−NR6(CR8R9)nC(O)OR6、−NR6(CR8R9)nC(O)R6、−NR6(CR8R9)nC(O)NR6R7、−C(O)NR6R7、−C(O)(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、および−OC(O)NR6R7から選択され;
R2は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−C(O)OR6、−NR6R7、−C(O)R6、−NHS(O)2R7、および−NHC(O)R6から選択され;
R3は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR6R7、−NR6S(O)2R7、−C(O)NR6R7、および−C(O)OR6から選択され;
R4およびR5は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、−OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−C(O)R6、および−(CR8R9)nC(O)OR6から選択され;
但し、YにおけるR4またはR5のいずれかが−OR10である場合、R10は水素ではなく;または
R4およびR5は、前記R4およびR5が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく;または
結合された、XにおけるR4およびR5のいずれか1つならびにYにおけるR4およびR5のいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合している場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない4〜7員複素環を形成してもよく;
環Dは、
式中、A1およびA2の一つは、Nであり、他の一つはCであり;
Gは、S、NR12、およびOから選択され;
Lは、−C(O)NR11−または−NR11C(O)−であり;
R11は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され;
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;またはR6およびR7は、前記R6およびR7が結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜14員複素環を形成してもよく;
R8およびR9は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され;またはR8およびR9は、前記R8およびR9が結合される炭素原子とともに、3〜6員環を形成してもよく、式中、前記3〜6員環は、炭素環または複素環であってもよく;
nは、0以上2以下の範囲の整数であり、
pは、0以上5以下の範囲の整数であり、
qは、1以上4以下の範囲の整数であり、
式中、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それらがどこで出現したとしても、任意に、1つ以上の置換基で置換され得り、前記1つ以上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)ORx、−C(O)Rx、−C(S)Rx、−C(O)NRxRy、−NRxC(O)NRyRz、−N(Rx)S(O)Ry、−N(Rx)S(O)2Ry、−NRxRy、−NRxC(O)Ry、−NRxC(S)Ry、−NRxC(S)NRyRz、−S(O)2NRxRy、−ORx、−OC(O)Rx、−OC(O)NRxRy、−RxC(O)ORy、−RxC(O)NRyRz、−RxC(O)Ry、−SRx、および−S(O)2Rxから選択され;式中、Rx、RyおよびRzの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される、
前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 式(Ia)を有し、
請求項1に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 式(Ib)を有し:
請求項1に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 式(Ic)を有し、
請求項1に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 式(Id)を有し、
式中、環
請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 前記式(I)中、環Eは、
式(a)において、Xは−C(O)−であり、YはCR 4 R 5 であって、
式(b)において、Xは−NR−であり、Yは、−C(O)−であり;
Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R4およびR5は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CR8R9)nC(O)NR6R7、−C(O)R6、および−(CR8R9)nC(O)OR6から選択され;または
R4およびR5は、前記R4およびR5が結合されている炭素原子とともに、置換されたもしくは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく;または
結合された、XにおけるR4およびR5のいずれか1つとYにおけるR4およびR5のいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合されている場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない4〜7員複素環を形成してもよい、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 前記式(I)中、環Dが
式中、A1およびA2の一つは、Nであり、他の一つはCであり;
Gは、SおよびNR12から選択され;R 3 は、請求項1に定義されるとおりであり;
R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 前記式(I)中、環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択される、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
- 前記式(I)中、Lは、−C(O)NR11−または−NR11C(O)−であり;式中、R11は、水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
- 前記式(I)中、環Eは、
前記式(I)中の環Wは、アリールまたはヘテロアリールであり、R1は、ハロまたはアルキルであり、R 3 は、水素またはアルキルであり、Lは、−C(O)NR 11 −または−NR 11 C(O)−であり、R 11 は、水素またはアルキルから選択され、環D、R 2 は、請求項1に定義される通りであり;
前記式(a)中のR 4およびR5は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−(CR8R9)nC(O)NR6R7および−(CR8R9)nC(O)OR6から選択され;「n」は、0または1であり;
R4およびR5は、前記R4およびR5が結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく、
前記式(b)中のRは、アルキルである;
請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
N−(6−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
N−(6−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
N−(6−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
N−(5−(4−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
N−(5−(5−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
N−(2’−エチル−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
N−(2’−(ジフルオロメトキシ)−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
N−(2’−クロロ−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
4−メチル−N−(2’−メチル−3’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
N−(2’−エチル−3’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
4−メチル−N−(2’−メチル−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−シクロプロピル−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−N,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N,N,5−トリメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
N−シクロプロピル−3−(3−(5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−メチル−5−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−フルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−メチル−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−エチル−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
5−(2−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
5−(2−クロロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、および
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−エチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミドから選択される化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 請求項1に記載の式(I)の1種以上の化合物と、1種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記式(a)中のR 4 及びR 5 は、それぞれ独立してメチルであるか、またはR 4 及びR 5 が結合される炭素原子とともに置換されていない6員炭素環を構成しており、
前記式(b)中のRは、メチル、エチル、及びプロピルの群から選ばれる、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。 - 前記式(I)中の環Dにおいて、前記Gは、NR 12 、及びOから選択され、R 12 は、請求項1で定義したとおりである、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
- 前記化合物は、以下の一般式のいずれかで表される、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
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