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JP6130470B2 - Crac調節剤としてのオキサゾリン及びイソキサゾリン誘導体 - Google Patents

Crac調節剤としてのオキサゾリン及びイソキサゾリン誘導体 Download PDF

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JP6130470B2
JP6130470B2 JP2015230899A JP2015230899A JP6130470B2 JP 6130470 B2 JP6130470 B2 JP 6130470B2 JP 2015230899 A JP2015230899 A JP 2015230899A JP 2015230899 A JP2015230899 A JP 2015230899A JP 6130470 B2 JP6130470 B2 JP 6130470B2
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発明の詳細な説明
[関連出願]
本出願は、2010年10月30日に出願されたインド仮特許出願第1215/KOL/2010、および2011年4月1日に出願されたインド仮特許出願第0473/KOL/2011に対する優先権の利益を主張する。これらの仮特許明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[発明の技術分野]
本発明は、カルシウム放出活性化カルシウム(CRAC)チャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または病状の重症度を治療、防止、管理、および/または軽減するための、複素環化合物、複素環化合物の薬学的に許容される塩、および医薬組成物に関する。本発明は、さらに、CRACの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または病状の重症度を治療、防止、管理、および/または軽減するための方法に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物の調製プロセスに関する。
[発明の背景]
炎症は、感染、刺激、または損傷に対する身体の反応であり、これらの刺激のいずれかに反応して身体の免疫細胞が活性化する。炎症は、アレルギー、喘息、関節炎、皮膚炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡のような免疫細胞の疾患だけでなく、臓器移植、糖尿病、心臓血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性および/または過敏性腸症候群(ディ サバティーノ(Di Sabatino)ら著、「ジャーナル・オブ・イムノロジー(J.Immunol.)」、183、3454−3462、2009年)、乾癬、および癌などの数多くの疾患で重要な役割を果たす。病原体または損傷に対する初期の炎症反応は、感染と戦いその創傷を治癒するために必要であるが、炎症が継続または持続すると、上記に明記したような、炎症性サイトカインの生成によって特徴付けられる慢性疾患のいずれかをもたらす可能性がある。
炎症は、様々な疾患における役割に関与しているIL−2、IL−4、IL−10、IL−13、IL−17、IL−21、IL−23、IL−28、IFN−γ、TNF−α等の様々なサイトカインの生成を特徴とする。これらのサイトカインの生成を調節可能な薬剤があれば、疾患の症状を緩和するだろうし、疾患を治療し得る。
Ca+2シグナルは、免疫システムの細胞において分化、エフェクター機能、および遺伝子転写、ならびにカルシニューリンおよび活性化T細胞核因子(NFAT)を介したサイトカインシグナル伝達経路の制御等、様々な細胞タイプにおける多様な細胞機能にとって重要であることが示されてきた。
免疫細胞において、持続したCa+2流入は、サイトカイン産生において重要である、カルシニューリン−NFAT経路の完全かつ長期持続性の活性化にとって必要であることが示されてきた。T細胞抗原受容体(TCR)、B−細胞抗原受容体(BCR)、ならびに肥満細胞、マクロファージ、およびNK細胞上のFc受容体(FcR)等の受容体が結合すると、チロシンリン酸化反応およびホスホリパーゼC−γ(PLC−γ)の活性化をもたらす。PLC−γは、ホスファチジルイノシトール−3,4−二リン酸(PIP)を、セカンドメッセンジャーのイノシトール−1,4,5−三リン酸(IP)とジアシルグリセロール(DAG)に加水分解する。IPは、小胞体(ER)の膜でIP受容体(IPR)に結合し、ER Ca+2ストアの細胞質内への放出を誘発する。ER内のCa+2濃度が減少は、細胞膜Ca+2チャネルを介したストア作動Ca+2流入(SOCE)を誘起する。Ca+2選択性が高いCa+2放出活性化Ca+2(以下、CRAC)チャネルを介したSOCEは、T細胞、B細胞、マクロファージ、肥満細胞、および
その他の細胞タイプにおける細胞内Ca+2流入の主要な経路を構成する(パレク(Parekh)およびパットニー(Putney)著、「フィジオロジカル・レビュー(Physiol.Rev.)」、85、757−810、2005年)。
CRACチャネルは2つのファミリータンパク質からなる。1つは、ER内のCa+2レベルを検知する役割を果たす間質相互作用分子(STIM)−1および−2であり、もう1つは、孔形成タンパク質であるOrai1、2および3である。STIMタンパク質は、ER膜上に存在する1回膜貫通タンパク質であり、STIMタンパク質のN末端は管腔の方に向けられ、EFハンドCa+2結合モチーフを含む。ERからCa+2が枯渇すると、Ca+2はSTIMから解離し、立体配座の変化を引き起こす。これにより、STIM分子の近接並置されたER−細胞膜接合部へのオリゴマー化および移動を促進する。この接合部で、STIMオリゴマーはOraiタンパク質と相互作用する。静止細胞において、Oraiチャネルは細胞膜全体にわたって分散されており、ストアからCa+2が枯渇すると、STIM点(punctae)近辺に凝集する。最終的に細胞内Ca+2濃度が上昇することにより、カルシニューリン−NFAT経路が活性化する。NFATは、AP−1、NFκB、およびFoxp3等のその他の転写因子とともに、IL−2等のサイトカイン遺伝子を含むいくつかの遺伝子の転写を活性化する(ファーマー(Fahmer)ら著、「イムノロジカル・レビューズ(Immuno.Rev.)」、231、99−112、2009年)。
アレルギー、炎症性腸疾患、血栓症、および乳癌等の様々な疾患におけるCRACチャネルの役割について、文献で報告されている(パレク(Parekh)著、「Nat.Rev.」、9、399−410、2010年)。STIM1およびOrai1は、インビトロ(in vitro)の腫瘍細胞移動およびインビボ(in vivo)の腫瘍転移において重要であることが、当該技術分野において報告されている。従って、腫瘍転移にストア作動Ca2+流入が関与していることから、STIM1およびOrai1タンパク質が癌療法の潜在的標的となる(ヤン(Yang)ら著、キャンサー・セル(Cancer Cell)、15、124−134、2009年)。癌におけるCRACチャネルの関与についてのさらなる入手可能な文献は、アビール(Abeele)ら著、「キャンサー・セル(Cancer Cell)」、1、169−179、2002年、およびMotianiら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)」、285;25、19173−19183,2010年である。
最近の文献では、マウスのインビボ(in vivo)でのコラーゲン依存性動脈血栓症におけるSTIM1およびOrai1の役割について、およびいずれかが欠乏するとコラーゲン依存性動脈血栓の形成ならびに脳梗塞を防ぐことについて報告されている(ヴァルガ−サボーら(Varga−Szabo et.al.,)著、「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン(J.Exp.Med.,)」、205、1583−1591、2008年;ブラウンら(Braun et.al.,)著、「ブラッド(Blood,)」、113,2056−2063,2009年)。血栓形成におけるSTIM1−Orai1媒介SOCEの役割により、Orai1は血栓症および関連した症状の治療の潜在的標的となる(ジッロら(Gillo et.al.,)、「JBC」,285;31,23629−23638,2010年)。
Orai孔チャネルタンパク質は、抗原の結合により誘発されるシグナルを免疫細胞上の細胞受容体に送達するために重要であることが示されているため、潜在的Oraiチャネル相互作用薬剤はシグナリングを調節できるだろうし、そのため、本願で前述したように、炎症状態、癌、アレルギー疾患、免疫疾患、関節リウマチ、心臓血管疾患、血小板病、動脈および/または静脈血栓症、ならびに付随または関連する症状に関与するサイトカインの分泌に影響を与え、本願に記載される化合物のCRACチャネル調節特性による利
益を得ることができる。
CRACチャネル調節剤として、いくつかの化合物が当該技術分野で報告されている。例えば、特許出願公表WO2005009954、WO2006081391、WO2006083477、WO2007089904、WO2009017819、WO2010039238、WO2007087429、WO2007087441、およびWO2007087442は、CRACチャネルを調節するための置換ビアリール化合物を開示する。
特許出願公表WO2009076454、WO2010027875およびWO2006081389、WO2005009539、WO2005009954、WO2006034402、WO2009035818、US20100152241、WO2010025295、WO2011034962は、CRACチャネルを調節するためのチオフェン誘導体を開示する。
[発明の概要]
一態様によれば、本発明は、式(I)の化合物、または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する:
式中、
環Eは、
から選択される5員非芳香族複素環であり;
Xは、各出現において、独立して、−C(O)−、−CR−、および−NR−から選択され;
Yは、各出現において、独立して、−C(O)−および−CR−から選択され;
Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NR、−C(O)OR、および−C(O)Rから選択され;
環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され;
は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)、−NRS(O)、−NR(CRC(O)OR、−NR(CRC(O)R、−NR(CRC(O)NR、−C(O)NR、−C(O)(O)R、−C(O)R、−OC(O)R、および−OC(O)NRから選択され;
は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−C(O)OR、−NR、−C(O)R、−NHS(O)、および−NHC(O)Rから選択され;
は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR、−NRS(O)、−C(O)NR、および−C(O)ORから選択され;
およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、−OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CRC(O)NR、−C(O)R、および−(CRC(O)ORから選択され;
但し、YにおけるRまたはRのいずれかが−OR10である場合、R10は水素ではないことを条件とし;または
およびRは、RおよびRが結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく;または
結合された、XにおけるRおよびRのいずれか1つとYにおけるRおよびRのいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合している場合、置換されたまたは置換されていない4〜7員複素環を形成してもよく;
但し、XおよびYの両方が同時に−C(O)−ではなく;
環Dは、
から選択され、
式中、AおよびAは、独立して、CおよびNから選択され;
Lは、−C(O)NR11−または−NR11C(O)−であり;
Gは、S、NR12、およびOから選択され;
11は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され;
12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;またはRおよびRは、RおよびRが結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜14員複素環を形成してもよく;
およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され;またはRおよびRは、RおよびRが結合される炭素原子とともに、3〜6員環を形成してもよく、式中、この環は、炭素環または複素環であってもよく;
nは、0以上2以下の範囲の整数であり、
pは、0以上5以下の範囲の整数であり、
qは、1以上4以下の範囲の整数であり、
式中、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、どこで出現したとしても、所望により、1つ以上の置換基で置換され、この置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)OR、−C(O)R、−C(S)R、−C(O)NR、−NRC(O)NR、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)、−NR、−NRC(O)R、−NRC(S)R、−NRC(S)NR、−S(O)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)NR、−RC(O)OR、−RC(O)NR、−RC(O)R、−SR、および−S(O)から選択され;式中、R、RおよびRの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される。
以下の実施形態は、本質的な説明にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
一実施形態によれば、式(Ia)の化合物、または式(Ia)の化合物の薬学的に許容される塩が提供される:
式中、環
は、式(i)〜(iv)から選択され
環W、環D、R、R、R、R、R、R、R10、「p」および「q」は、本願において上記に定義されるとおりである。
別の実施形態によれば、式(Ib)の化合物、または式(Ib)の化合物の薬学的に許容される塩が提供される:
式中、
は、式(Ia)で定義される式(i)〜(iv)から選択され;
環W、環D、R、R、R、R、R、R、R10、「p」および「q」は、本願において上記に定義されるとおりである。
別の実施形態によれば、式(Ic)の化合物、または式(Ic)の化合物の薬学的に許容される塩が提供される:
式中、環
は、式(v)〜(vii)から選択され
環W、環D、R、R、R、R、R、R、「p」および「q」は、本明細書において上記に定義されるとおりである。
別の実施形態によれば、式(Id)の化合物、または式(Id)の化合物の薬学的に許容される塩が提供される:
式中、環
は、式(Ic)で定義される式(v)〜(vii)から選択され;
環W、環D、R、R、R、R、R、R、「p」および「q」は、本願において上記に定義されるとおりである。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)は、構造的に、本願に記載された化学構造から考えられ得る、全てのN−酸化物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容される塩を包含すると理解すべきである。
サブ実施形態によれば、環Dが
である、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および/または(Id)の化合物が提供され、
式中、AおよびAは、独立して、CおよびNから選択され;Gは、SまたはNR12であり;「q」は1であり;RおよびR12は本願において上記に定義されるとおりである。
サブ実施形態によれば、環Wがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および/または(Id)の化合物が提供される。
別のサブ実施形態によれば、Rがハロ、ヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシである、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および/または(Id)の化合物が提供される。
別のサブ実施形態によれば、Rが水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−C(O)OR、−NRまたは−C(O)Rである、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および/または(Id)の化合物が提供され;RおよびRは、本願において上記に定義されるとおりである。
別のサブ実施形態によれば、Rが水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−C(O)NRまたは−C(O)ORである、式(Ia)、(Ib)、(Ic)および/または(Id)の化合物が提供され;RおよびRは、本願において上記に定義されるとおりである。
別の態様では、本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様では、CRACチャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、また
は症状の重症度を治療、防止、管理、および/または軽減するために有用である式(I)の化合物が提供される。
別の態様では、本発明は、ある量の本願に記載の1種以上の化合物を患者に投与することにより、それを必要とする患者においてCRACチャネルの調節に付随する疾患、疾病、症候群、または症状の重症度を治療、防止、管理、および/または軽減するために有用である式(I)の化合物の医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、有効量の式(I)の化合物および/または薬学的に許容される塩を投与することにより、イオンチャネル活性、例えば、CRACチャネルを調節する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、カルシニューリンおよびNFAT細胞を介したサイトカインシグナル伝達経路を制御することにより、サイトカイン、例えばIL−2、IL−4、IL−10、IL−13、IL−17、IL−21、IL−23、IL−28、IFN−γおよびTNF−αなどの分泌を調節する方法を提供する。
本発明の別の態様では、本願で記載される化合物の調製のためのプロセスがある。
別の実施形態によれば、式(I)の化合物の調製プロセスが提供され:
この調製プロセスは、Pd(PPhCl、Pddba、Pd(PPhもしくはPd(OAc)またはこれらの混合物から選択される触媒;BINAP、キサントホス(xanthophos)もしくはトリフェニルホスフィンまたはこれらの混合物から選択されるリガンド、および塩基の存在下で、式(1)の化合物を式(2)の化合物と反応させることを含み、
式中、X’はハロであり;環E、環D、環W、L、R、R、R、p、qおよびnは、本願において上記に定義されるとおりである。
[発明の詳細な説明]
定義および略語:
特に指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。
明細書を解釈するため、以下の定義が適用されるだろうし、適宜、単数形で用いられる用語は、複数形をさらに含み、逆もまた同様であるだろう。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
特に指定のない限り、本出願において、「オキソ」はC(=O)基を意味する。このようなオキソ基は、本発明の化合物の環または鎖のいずれかの一部であってもよい。
「アルキル」という用語は、アルカンから誘導される炭化水素ラジカルを指す。この炭化水素ラジカルは、骨格に炭素原子と水素原子のみを含み、不飽和を含まず、1〜6個の炭素原子を有し、および分子の残部、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などに単結合によって結合される。そうではないと記載または指定がされていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルキル基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されているまたは置換されていなくてもよい。
「アルキレン」という用語は、骨格に炭素原子と水素原子のみを含む、飽和した二価炭化水素ラジカルを指す。詳細には、「C−Cアルキレン」は、例えば1〜6個の炭素原子を有する飽和した二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン(−CH−)、エチレン(−CH−CH−)、2,2−ジメチルエチレン、n−プロピレン、2−メチルプロピレンなどを意味する。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルキレン基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されているまたは置換されていなくてもよい。
「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子を含有し、および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む、炭化水素ラジカルを指す。アルケニル基の非限定例としては、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどを含む。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルケニル基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子を含有しおよび少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む、炭化水素ラジカルを指す。アルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルキニル基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合されたアルキル基を指す。このような基の非限定例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシなどである。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルケニルオキシ」という用語は、酸素結合を介して結合されたアルケニル基を指す。このような基の非限定例は、ビニルオキシ、アリルオキシ、1−ブテニルオキシ、2−ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、1−ペンテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−メチル−1−ブテニルオキシ、1−メチル−2−ブテニルオキシ、2,3−ジメチルブテニルオキシ、1−ヘキセニルオキシなどである。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルケニルオキシ基は
、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アルキニルオキシ」という用語は、酸素結合を介して結合されたアルキニル基を指す。このような基の非限定例は、アセチレニルオキシ、プロピニルオキシ、1−ブチニルオキシ、2−ブチニルオキシ、1−ペンチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、3−メチル−1−ブチニルオキシ、1−ヘキシニルオキシ、2−ヘキシニルオキシなどである。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、3〜12個の炭素原子を有する非芳香族単環系または多環系を指す。多環式シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフチチル(perhydronapththyl)、アダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環式基または、例えばスピロ(4,4)ノン−2−イルなどのスピロ二環式基を含むが、これらに限定されない。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合される、本願に定義されるシクロアルキルの基を指す。このような基の非限定例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなどである。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどの、3〜12個の炭素原子を有しおよび少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族単環系または多環系を指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等の、上記で定義されるアルキル基に直接結合された、上記で定義されるシクロアルキル基を指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのシクロアルキルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ハロアルキル」という用語は、上記で定義される1個以上のハロゲン原子で置換された上記で定義されるアルキル基を指す。好ましくは、ハロアルキルは、パーハロアルキルを含む、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、1個のヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、2個以上の同一のハロゲン原子または異なるハロゲン原子の組み合わせで置換されることができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、12個以下のハロゲン原子で置換される。ハロアルキルの非限定例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピルなどを含む。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲン原子により置き換えられたアルキルを指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合される、本願に定義されるハロアルキルの基を指す。このような基の非限定例は、パーハロアルコキシを含む、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシまたはポリハロアルコキシである。そうではないと記載
または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのハロアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖でも、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個以上のヒドロキシ基で置換された、上記で定義されるアルキル基を指す。好ましくは、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルである。ヒドロキシアルキルの非限定例としては、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピルなどを含む。
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルなどの、単環式、二環式および三環式芳香族系を含む、6〜14個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「アリールアルキル」という用語は、例えば、−CHおよび−Cなどの、上記で定義されるアルキル基に直接結合される、上記で定義されるアリール基を指す。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
本願で使用される「炭素環」または「炭素環」は、任意に置換されてもよい炭素原子を含む、3〜10員の飽和もしくは不飽和、単環式、縮合二環式、スピロ環式または架橋多環式の環を指す。例えば、炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノン、アリール、ナフチル、アダメンチル(adamentyl)等を含むが、これらに限定されない。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全ての炭素環式基または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。
「複素環」または「ヘテロシクリル環」または「ヘテロシクリル」という用語は、他に特に規定がなければ、炭素原子からなりおよび独立してN、OまたはSから選択される1個以上のへテロ原子を有する、置換されたまたは置換されていない非芳香族3〜15員環を指す。複素環は、単環式系、二環式系または三環式系であってもよく、これらの系は、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含んでもよい。また、複素環中の窒素原子、炭素原子、酸素原子または硫黄原子は、任意に、様々な酸化状態に酸化されてもよい。加えて、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、複素環またはヘテロシクリルは、任意に1個以上のオレフィン結合を含有してもよく、および複素環またはヘテロシクリル中の1個または2個の炭素原子は、−C(O)−、−C(=N−アルキル)−、または−C(=N−シクロアルキル)等で割り込まれてもよい。複素環の非限定例としては、アゼピン、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイスキノイル(tetrahydroisquinolyl)、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンなどを含む。複素環は、安定構造の創出が得られる任意のへテロ原子または炭素原子において主構造に結合されてもよい。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請
求の範囲に記載される全てのヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、他に特に規定がなければ、独立してN、OまたはSから選択される1個以上のへテロ原子を有する、置換されたまたは置換されていない5〜14員芳香族複素環を指す。ヘテロアリールは、単環式系、二環式系または三環式系であってもよい。ヘテロアリール環は、安定構造の創出が得られる任意のへテロ原子または炭素原子において主構造に結合されてもよい。ヘテロアリール環の非限定例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニルなどを含む。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された複素環ラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキル・ラジカルは、安定構造の創出が得られるアルキル基中の任意の炭素原子において主構造に結合されてもよい。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合されたヘテロアリール環ラジカルを指す。ヘテロアリールアルキル・ラジカルは、安定構造の創出が得られるアルキル基中の任意の炭素原子において主構造に結合されてもよい。そうではないと記載または指定されていない限り、本明細書または特許請求の範囲に記載される全てのヘテロアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
特に明記しない限り、本明細書中で使用される「置換され」という用語は、基または部分の骨格構造に結合した1個以上の置換基を有する、基または部分を指す。このような置換基としては、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アミノ、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)OR、−C(O)R、−C(S)R、−C(O)NR、−NRC(O)NR、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)、−NR、−NRC(O)R、−NRC(S)R、−NRC(S)NR、−S(O)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)NR、−RC(O)OR、−RC(O)NR、−RC(O)R、−SR、および−S(O)(式中、R、RおよびRの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される)を含むが、これらに限定されない。
「任意に置換されてもよい」という語句は、置換されても置換されなくてもよい部分または基を指す。例えば、「任意に置換されたアリール」とは、アリールラジカルは置換されても置換されなくてもよく、この記載は置換されたアリールラジカルと置換されないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「立体異性体」は、同一の結合で結合された同一の原子を有するが、交換できない三次元配置を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体と様々な立体異性体の混合物を意図しており、エナンチオマーとジアステレオマーを含む。本発明は、さらに、二重結合を有するかまたは置換シクロアルキル環系を有する化合物において、幾何異性体「E」もしくは「Z」またはシスもしくはトランス配置を含む。
「互変異性体」は、化合物の1つの原子から別の原子にプロトンが迅速に移動する化合物を指す。本明細書に記載される化合物のいくつかは、異なる水素結合点を有する互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体ならびに個々の互変異性体の混合物は、式(I)の化合物で包含される。
状態、疾患、疾病、症状または症候群の「治療する」または「治療」という用語は、以下を含む:
(a)状態、疾患、疾病、症状または症候群に悩まされるまたはかかりやすいがその状態、疾患、疾病、症状または症候群の臨床的または潜在的症状をまだ経験または発症していない患者において進行している状態、疾患、疾病、症状または症候群の臨床的症状の出現を回避または遅延させること;
(b)状態、疾患、疾病、症状または症候群を阻害すること、即ち、疾患またはその少なくとも1つの臨床的または潜在的症状の進行を停止または低減すること;
(c)疾患、疾病もしくは症状またはその臨床的もしくは潜在的症状の少なくとも1つの重症度を軽減すること;および/または
(d)疾患を緩和すること、即ち、状態、疾患もしくは症状またはその少なくとも1つの臨床的または潜在的症状を退行させること。
「調節する」または「調節している」または「調節」という用語は、量、質において、または特定の活性の効果、機能または分子において減少または阻害を指し、実例として、カルシウム放出活性化カルシウム(CRAC)チャネルを遮断または阻害することを指す。このような調節は、部分阻害または完全阻害であっても、本明細書においては「遮断する」と呼び、および対応する化合物を「遮断物質」と呼ぶ場合がある。例えば、本発明の化合物は、CRACチャネルの調節物質として有用である。
「患者(被験者)」という用語は、哺乳類、好ましくはヒトおよびその他の家畜等の動物、例えばネコやイヌなどの家庭用ペットを含む。
「治療有効量」は、化合物を必要とする患者に投与する場合、所望の効果を生じさせるために十分なその化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患および疾患の重症度、治療対象患者の年齢、体重、身体状態および反応性により変化するであろう。
[薬学的に許容される塩]:
本発明の化合物は塩を形成してもよい。化合物が十分に塩基性または酸性で、安定した非毒性の酸または塩基の塩を形成する場合、化合物を薬学的に許容される塩として投与することは適切であり得る。薬学的に許容される塩の非限定例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸の添加により形成される有機酸添加塩(例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、およびサリチル酸塩)である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの好適な無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、例えばアミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを生じさせる好適な酸と反応させるなど、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩も作成することができる。
式(I)により記載される化合物全体に関して、本発明は立体異性形態および立体異性形態の混合物にまで及ぶ。本発明の様々な立体異性形態は、当該技術分野において周知の方法によりそれぞれ分離されてもよく、または立体異性体合成または非対称合成により任意の異性体を得られてもよい。本願で記載される化合物の互変異性形態および混合物も検討される。
他に特に規定がなければ、本出願において、「保護基」は、例えばアミノ基、カルボキシ基などの通常は不安定な基を特定の反応条件下で保護することを意図された基を指す。種々の保護基ならびに保護方法および脱保護方法は一般的に、当業者に周知である。この点に関して、「グリーンの有機合成における保護基(Greene’s Protective groups in Organic Synthesis)」、第4版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley&Sons)、ニューヨークが、本願に参照として取り込まれる。本発明において、好ましいアミノ保護基は、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチルなどであり、好ましいカルボキシ保護基は、エステル、アミドなどである。
[医薬組成物]:
本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。詳細には、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤(担体または希釈剤等)を含む。好ましくは、医薬組成物は、患者に投与した場合、カルシウム放出活性化カルシウム(CRAC)チャネルを調節して炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器移植、癌および心臓血管疾患等のCRACチャネル媒介疾患を治療するために十分な量の本願に記載される化合物を含む。
本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤(担体または希釈剤等)に包含され、または担体で希釈され、またはカプセル剤、サシェ剤、紙または他の容器の形態であることができる担体内に封入されてもよい。薬学的に許容される賦形剤としては、それ自体は組成物を受ける個人に有害な抗体の生成を誘発しない、および過度の毒性がなく投与され得る医薬剤を含む。
好適な担体の例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシレート化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシエチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
前記医薬組成物は、また、1個以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、甘味剤、着香剤、着色剤、または前述の任意の組み合わせも含み得る。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の手順を採用することにより、患者への投与後に活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように処方されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、当該技術分野において周知の従来技術により調製されてもよい。例えば、活性化合物は、担体と混合され、または担体で希釈され、またはアンプル剤、カプセル剤、サシェ剤、紙または他の容器の形態であり得る担体内に封入さ
れることができる。担体が希釈剤として機能する場合、担体は、活性化合物の媒体、賦形剤、または媒質としての役割を果たす固体、半固体、または液体材料であってもよい。活性化合物は、例えばサシェ剤中で、顆粒状固体容器上に吸着されることができる。
前記医薬組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、エアゾール剤、溶液、懸濁液または局所用製品などの従来の形態で投与され得る。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。好適な投与経路としては、経口、鼻、肺、頬側、真皮下、皮内、経皮、非経口、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻孔内、眼科用(点眼剤を用いるなど)または局所(局所用軟膏を用いるなど)を含むが、これらに限定されない。
固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤(軟質または硬質ゼラチン)、糖衣錠(活性成分を粉末またはペレット形態で含有する)、トローチ剤およびロゼンジ剤を含むが、これらに限定されない。タルクおよび/または炭水化物担体またはバインダー等を有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、特に経口用に好適である。液体製剤形態としては、水性または非水性液体懸濁液または溶液等の、シロップ剤、乳濁液、軟質ゼラチンおよび無菌注射液を含むが、これらに限定されない。非経口用のために、注射液または懸濁製剤が特に好適である。
液体製剤としては、水性または非水性液体懸濁液または溶液等の、シロップ剤、乳濁液、懸濁液、溶液、軟質ゼラチンおよび無菌注射液を含むが、これらに限定されない。
非経口用のために、特に好適なのは、注射液または懸濁製剤、好ましくはポリヒドロキシ化ヒマシ油中に活性化合物を溶解させた水溶液である。
医薬品製剤は好ましくは単位剤形である。このような剤形では、製剤は、適切な量の活性化合物を含む単位用量にさらに分割される。単位剤形は、包装された製剤とされることができ、包装には包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアル瓶またはアンプル剤中の粉末のような、分散した量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤自体であることができ、または包装された形態での適切な数のカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤のいずれかであることができる。
ヒトの患者に投与するために、本発明の化合物の一日当たりの合計投与量は、もちろん、投与方法に依存する。例えば、経口投与は、静脈内(血液中に直接)よりも多い一日当たりの合計投与量を必要とされてもよい。単位投与量製剤中の活性成分量は、その活性成分または投与方法の潜在能に従って、0.1mg〜10000mg、より典型的には1.0mg〜1000mg、および最も典型的には10mg〜500mgの範囲で変化または調節されてもよい。
本願に記載される疾患、疾病、症候群および症状を治療するために使用される化合物の好適な投与量は、当業者によって従来の技術において決定されることができる。治療投与量は、一般的に、動物研究から得られた予備的証拠に基づいたヒトにおける投与量範囲研究により特定される。投与量は、患者に不必要な副作用を生じさせることなく所望の治療利点をもたらすために十分な量でなければならない。例えば、CRACチャネル調節剤の一日当たりの用量は、約0.1〜約30.0mg/kgであることができる。また、投与方法、投薬形態、好適な医薬品賦形剤、希釈剤または担体も、当業者によって適切に使用および調整されることができる。全ての変更および修正は、本発明の範囲内に想定されている。
[治療方法]
さらなる実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、炎症状態の治療または予防を対象とする。
炎症は、感染および損傷、または感染および損傷を生じさせる原因となる傾向がある一定の物質への暴露に対する正常な宿主反応の一環である。炎症は、侵入する病原体および毒素を排除して損傷組織を修復する免疫過程から始まる。従って、これらの反応は、極度に規則的であり制御されている。しかし、過度または不適当な炎症は、様々な急性および慢性のヒト疾患をもたらし、さらに炎症性サイトカイン、アラキドン酸誘導エイコサノイド(プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、および他の酸化誘導体)、他の炎症作用物質(例えば、反応性酸素種)、および接着分子の生成によって特徴付けられる。本願で使用される「炎症症状」という用語は、炎症に導く炎症経路の関与によって特徴付けられ、および正常な免疫反応の調節異常から生じまたは誘発され得る、疾患または疾病または異常と定義される。
本発明の化合物は、多くの身体システムの疾患を含むがこれに限定されない炎症症状の治療において有用である。身体システムの疾患としては、(筋骨格)関節炎、筋炎、関節リウマチ、変形性関節症、痛風、痛風関節炎、急性偽痛風、ライター症候群、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、皮膚筋炎;(肺)胸膜炎、肺繊維症または結節、拘束性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、(心臓血管)大動脈弁狭窄、再狭窄、不整脈、冠動脈炎、心筋炎、心膜炎、レイノー現象、全身性血管炎、血管新生、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、血栓症、心筋梗塞;(胃腸)運動不全、嚥下障害、炎症性腸疾患、膵炎、(泌尿生殖器)間質性膀胱炎、尿細管性アシドーシス、尿路性敗血症、(皮膚)紫斑病、血管炎強皮症、湿疹、乾癬、(神経系)中枢神経系疾患、脳および末梢神経障害、末梢神経障害、神経根障害、感覚および運動喪失を伴う脊髄または馬尾圧迫、多発性硬化症(MS)(精神)認知障害、アルツハイマー病、(新生組織形成)リンパ腫、癌と関連する炎症、(眼科)虹彩毛様体炎、乾性角結膜炎、ぶどう膜炎、(血液)慢性貧血、血小板減少症、腎臓(腎臓)のアミロイド症、糸球体腎炎、腎不全等の多くの身体システムの疾患、ならびに結核、ハンセン病、サルコイドーシス、梅毒、シェーグレン症候群、膀胱炎、線維筋痛症、繊維症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、外科合併症、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、移植に伴う動脈症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、慢性移植拒絶等のその他の疾患を含む。
炎症性腸疾患はさらに、クローン病、潰瘍性大腸炎、病型不定型大腸炎、壊死性腸炎、および感染性大腸炎を含む。
「アレルギー疾患」は、免疫システムの過敏症疾患をもたらす遺伝子要因と環境要因の組み合わせにより生じる疾患/疾病と定義される。アレルギー疾患は、過度の炎症反応をもたらす、過度の免疫グロブリンE(IgE)生成、肥満細胞脱顆粒、組織好酸球増加症および粘液過分泌を特徴とする。これらの反応は、多細胞寄生生物の感染中にも起こり、Tヘルパー(Th)2細胞による特徴的な一連のサイトカインの生成に関連している。例えば喘息は、感染、アレルゲン、および環境刺激物の形態での刺激に対する肺の過度の反応性によって特徴付けられ、肺の慢性炎症症状である。また、アレルギー反応は、食品、虫刺れ、ならびにアスピリンおよびペニシリン等の抗生物質のような薬物治療に対する反応にも起因することができる。食物アレルギーの兆候としては、腹痛、腹部膨満、嘔吐、下痢、皮膚の痒み、および蕁麻疹中の皮膚の腫れを含む。食物アレルギーはまれに、呼吸器(喘息)反応、または鼻炎を引き起こす。虫刺れ、抗生物質、およびある種の薬品は、アナフィラキシーとも呼ばれている全身性アレルギー反応を生じさせる。アレルギー疾患におけるCRACについての主要な治療上の関心は、CRAC活性化はリンパ球活性化に必要であるという、CRACのリンパ球および肥満細胞における役割から生じる。
本発明の化合物は、アレルギー疾患の治療において有用である。このようなアレルギー疾患としては、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、花粉症、喘息、蕁麻疹(慢性特発性蕁麻疹を含む)、春季結膜炎、アレルギー性鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎(季節性および
通年性)、副鼻腔炎、中耳炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性の咳、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アナフィラキシー、薬物反応、食物アレルギーおよび有刺昆虫の毒液への反応を含むが、これに限定されない。
さらなる別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、「免疫疾患」の治療または防止を対象とする。
本発明の化合物は、免疫疾患を有する患者を治療するために使用されることができる。本願で使用される場合、「免疫疾患」という用語および同様の用語は、自己免疫疾患を含む、免疫システム全体としてのまたは免疫システムの構成要素のいずれかの機能障害または機能不全を原因とする疾患、疾病または症状を意味する。このような疾患は、先天性または後天性とされることができ、および影響される免疫システムの構成要素によってまたは過剰活性化する免疫システムもしくは免疫システムの構成要素によって特徴付けられ得る。免疫疾患としては、免疫構成要素を有する動物(ヒトを含む)に見られる疾患、疾病または症状、および実質的または全体的に免疫システム媒介メカニズムにより生じる疾患、疾病または症状を含む。加えて、移植片対宿主病やアレルギー疾患等の他の免疫システム媒介疾患は、本願の免疫疾患の定義に含まれるであろう。多くの免疫疾患は炎症により引き起こされ、または炎症をもたらすため、免疫疾患と考えられる疾患と炎症性疾患と考えられる疾患とはある程度重なりがある。本発明の目的のために、このように重なり合う疾患の場合、重なり合う疾患は免疫疾患または炎症性疾患のいずれかであると考えられ得る。自己免疫疾患は、免疫システムが誤って自身の体細胞、組織および/または臓器を攻撃および破壊するときに生じる症状である。これは、1種以上の体組織の一時的または永久的破壊、臓器の異常成長、臓器機能の変化等をもたらし得る。例えば、1型真性糖尿病においては膵臓のインスリン生成細胞が破壊される。異なる自己免疫疾患は、動物の異なる組織、臓器またはシステムを標的とすることができる一方で、ある自己免疫疾患は、異なる動物の異なる組織、臓器またはシステムを標的とすることができる。例えば、自己免疫反応は、潰瘍性大腸炎においては消化管に対して向けられ、および多発性硬化症においては神経系に対して向けられる一方で、全身性エリテマトーデス(紅斑性狼瘡)においては、影響される組織および臓器は同じ疾患を持つ個人によって異なり得る。例えば、紅斑性狼瘡を有するある個人は皮膚および関節に影響を受け得、別の個人は腎臓、皮膚および肺に影響を受け得る。
本発明の化合物および方法を用いて改善され得る具体的な自己免疫疾患としては、皮膚の免疫疾患(例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、および白斑)、胃腸系の自己免疫疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、および自己免疫肝炎)、内分泌腺の自己免疫疾患(例えば、1型または免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、ならびに副腎の自己免疫疾患)、複数の臓器の自己免疫疾患(結合組織および筋骨格系疾患を含む)(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎等の脊椎関節症、および、シェーグレン症候群)、神経系の自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー等の自己免疫性神経障害、および自己免疫性ぶどう膜炎)、血液の自己免疫疾患(例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、および自己免疫性血小板減少症)、および血管の自己免疫疾患(例えば、一時的な動脈炎、抗リン脂質症候群、ベグナー肉芽腫症等の血管炎、およびベーチェット病)を含むが、これらに制限されない。
本願の「免疫疾患の治療」は、本発明の化合物または組成物を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、免疫疾患、このような疾患の兆候もしくは症状またはこのような疾患へのリスク要因を有する患者に、このような疾患もしくはこのような疾病の兆候または症状、またはこのような疾患になりやすい傾向を治癒、緩和、変化、影響、または防止することを目的として投与することを指す。
別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、癌の治療または防止を対象とする。
STIM1およびOrai1は、インビトロ(in vitro)の腫瘍細胞移動およびインビボ(in vivo)の腫瘍転移において重要であることが、当該技術分野において報告されている。従って、腫瘍転移にストア作動Ca2+流入の関与は、STIM1およびOrai1タンパク質を癌療法の潜在的標的とする(ヤン(Yang)ら著、キャンサー・セル(Cancer Cell)、15、124−134、2009年)。癌におけるCRACチャネルの関与についてのさらなる入手可能な文献は、アビール(Abeele)ら著、「キャンサー・セル(Cancer Cell)」、1、169−179、2002年、およびMotianiら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)」、285;25、19173−19183,2010年である。
本発明の化合物は、癌および/または癌の転移の治療において有用であり得る。癌としては、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、頚部癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺、血液癌、皮膚癌などを含むが、これらに限定されない。さらなる別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、アレルギー疾患の治療または予防を対象とする。
さらなる別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、心臓血管疾患または心臓疾患疾病の治療または予防を対象とする。
本発明の化合物は、心臓血管疾患を有する患者を治療するために使用されることができる。「心臓血管疾患」は、心臓および血管の構造的および機能的異常を指す。心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、不整脈、心不全、高血圧、大動脈およびその分枝の疾患、末梢血管系の疾患、動脈瘤、心内膜炎、心膜炎、心臓弁疾患を含む疾病を含むが、これらに限定されない。心臓血管疾患は、先天性または後天性であり得る。全てのこれらの疾患の主要な病理的特徴の1つは、心臓への血流を妨害する動脈の詰まりおよび硬化である。どの脈管がプラークで詰まっているかによって、その影響は異なる。酸素に富む血液を運ぶ動脈は、詰まった場合、冠状動脈疾患、胸痛または心臓発作をもたらす。脳に通じている動脈が影響されると、一過性脳虚血発作または脳卒中をもたらす。腕または脚内の脈管が影響されると、末梢血管疾患をもたらす。多くの心臓血管疾患は血小板病に関連し、または血小板病の結果として生じ得るため、表題の心臓血管疾患の下で考えられる疾病と、血小板病の下で考えられる疾病とは、ある程度重なり合う。本発明の目的のために、このように重なり合う疾病の場合、その疾病は心臓血管疾患または血小板病のいずれかであると考えられ得る。
STIM1は、小胞体(ER)上に位置され、カルシウムセンサーとして機能する。Orai1は、細胞膜上に位置するカルシウムチャネルの孔形成サブユニットであり、小胞体中のカルシウムの枯渇はSTIM1によって検知され、カルシウムはOrai1を介して流入し小胞体を補充する。このカルシウム充填経路は、ストア作動カルシウム流入(SOCE)と呼ばれ、カルシウム恒常性、細胞障害において重要な役割を果たしており、心臓血管疾患において顕著な重要性を有する。心筋細胞において、カルシウムは、興奮収縮連関に関与されるだけでなく、心肥大を促進するシグナル伝達分子として作用する。肥大心は、心臓リズムの異常を生じやすく、および弛緩に障害が生じる。血管平滑筋細胞(VSMC)は、血管緊張の維持を担っている。通常は表現型変化として発症するVSMC疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧および再狭窄等の主要な血管疾患の原因に関与している。また、SOCEは、メタボリック・シンドローム(MetS)ブタ冠状動脈平滑筋細胞でも増加することが明らかとなった。本発明の化合物は、新生内膜肥厚、閉塞性血管疾患、MetSを治療するために使用されることができる。新生内膜肥厚、閉塞性血管疾患、MetSは、冠状動脈疾患、脳卒中および2型糖尿病、腹部大動脈瘤、アンギナ、
一過性脳虚血発作、脳卒中、炎症を含む末梢動脈閉塞性疾患、補体活性化、繊維素溶解、血管新生および/または遺伝性血管浮腫等のFXII誘発性キニン形成に関連した疾患、肺の細菌感染、トリパノソーマ感染、低血圧ショック、膵炎、シャーガス病、血小板減少症または関節痛風、心筋梗塞、高血圧をもたらす門脈血栓症、肺高血圧、深部静脈血栓症、頚静脈血栓症、全身性敗血症、肺塞栓症、および乳頭浮腫、バッド−キアリ症候群、パジェット−シュレッター病、大脳静脈洞血栓症虚血心筋症、肥大型心筋症、不整脈原性右室心筋症、プリンズメタル型狭心症、狭心症、慢性静脈不全、急性冠状動脈症候群、心内膜炎、概念失行、肺弁狭窄、血栓性静脈炎、心室性頻脈症、側頭動脈炎、頻脈、発作性心房細動、持続性心房細動、永続性心房細動、呼吸性洞性不整脈、頸動脈解離、出血性脳卒中および虚血性脳卒中(この場合、血栓−炎症カスケード(thrombo−inflammatory cascade)は梗塞成長をもたらす)を含む脳血管性疾患、心臓肥大、心内膜炎、心膜炎、心内膜液滲出を含む、医学的疾患の組み合わせである。弁膜性心疾患、血管疾患または血管炎症は、血栓形成を開始させるアテローム性プラークの破裂により生じる。血小板活性化は、心筋梗塞や虚血性脳卒中をもたらす血管炎症において重要な役割を担っており、本発明の化合物は、血小板活性化やプラーク形成を防止し、また全ての抹消血管疾患(PVD)、肺血栓症、および静脈血栓症の治療に有用であろう。
本願の「心臓血管疾患の治療」は、本発明の化合物または組成物を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、心臓血管疾患、このような疾患の兆候もしくは症状またはこのような疾患へのリスク要因を有する患者に、このような疾患もしくはこのような疾病の兆候または症状、またはこのような疾患になりやすい傾向を治癒、緩和、変化、影響、または防止することを目的として、投与することを指す。
別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、「血小板病」の治療または防止に関する。
血小板病:本発明の化合物は、血小板病を有する患者を治療するために使用されることができる。血小板病は血小板または血小板の機能の異常である。血小板病は、先天性または後天性であり得る。血小板病は、血栓または出血素因を生じさせ、または脊髄形成異常等の広範な疾病の一部であり得る。血小板病は、血小板または凝固系の機能障害によって生じる血管疾患、またはこのような血小板病によって血流が様々な臓器もしくは系に部分的もしくは完全に制限される結果生じる疾病もしくは合併症を含む。従って、血小板病は、皮静脈血栓症による疾患、深部静脈血栓症による疾患、動脈血栓症による疾患、末梢血管疾患、血栓形成傾向、血栓性静脈炎、塞栓症、血栓塞栓症、心筋虚血を含むだろうがこれに限定されない、虚血性心臓血管疾患、アンギナ、脳卒中を含むであろうがこれに限定されない虚血性脳血管疾患、一過性脳虚血発作、大脳静脈洞血栓症(CVST)および血小板病により生じる合併症を含むであろうが、これらに制限されない。この他に、静脈または動脈血栓形成に関連した疾病は、炎症、補体活性化、繊維素溶解、血管新生および/または遺伝性血管浮腫等のFXII誘発性キニン形成に関連した疾患、肺の細菌感染、トリパノソーマ感染、低血圧ショック、膵炎、シャーガス病、血小板減少症または関節痛風であることができる。
正常な状況下では、血管を裏打ちする内皮細胞が破損されると、血小板は、膜糖たんぱく質1b複合体を介してフォンウィルブランド因子(vWF)と相互作用して破損部分を封止するのを助ける。糖タンパク質IIb/Ia複合体は、結合して凝集体を形成する他の血小板を攻撃する。血小板は、分解してフィブリノゲン、vWF、血小板由来成長因子アデノシン5’−ジホスフェート(ADP)、カルシウムおよび5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)−セロトニンを放出する顆粒を含有する。これは全て、止血栓形成(一次止血)の促進を助ける。また、活性化した血小板は、アラキドン酸からトロンボキサンA2を合成するとともに、血小板膜二重層の外側リーフレット上に陰性荷電を有するリン脂質を表す。この陰性表面は、凝固系の酵素と補助因子の結合の場を提供する。従って、全体的な効果は、凝固系を刺激して血餅を形成することである(二次止血)。
従って、生理学的血小板活性化および血栓形成は、血管損傷の場合の出血を止めるために重要であるが、これに対して病理的状態では、これは罹患脈管における同一過程の不適切な誘発による脈管閉鎖を招き、生命維持に必要な臓器の血栓症、血栓塞栓症または組織虚血をもたらす。血小板活性化における中心的な段階は、細胞内Ca(2+)濃度のアゴニスト誘発上昇である。これは、一方では細胞内ストアからのCa(2+)放出により、また他方では細胞外空間からのCa(2+)流入により生じる。血小板における主要なCa(2+)流入経路は、ストア枯渇により誘発されるストア作動Ca(2+)流入(SOCE)である。STIM1は、小胞体(ER)膜内のCa(2+)センサーであり、Orai1は、血小板SOCEで重要な役割を果たす、細胞膜において主要なストア作動Ca(2+)(SOC)チャンネルである。
本願の「血小板病の治療」は、本発明の化合物または組成物を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、血小板病、血小板病のような疾患の兆候もしくは症状または血小板病のような疾患へのリスク要因を有する患者に、血小板病のような疾患もしくは兆候もしくは症状、または血小板病のような疾患になりやすい傾向を治癒、緩和、変化、影響、または防止することを目的として、投与することを指す。
[一般的な調製方法]
一般式(I)の化合物および具体的な実施例を含む、本発明の化合物は、合成スキーム1〜5に示される反応順序により調製される。各スキームにおいて、環E、環W、環D、L、R、R、R、「n」、「p」および「q」は、本願において上記に定義されるとおりである。出発物質は、市販のものか、または本願に記載される手順または当該技術分野において周知の手順によって調製されてもよい。さらに、以下の合成スキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が記載されるが、当該技術分野において周知の他の塩基、酸、試薬、カップリング剤、溶媒等も使用され得、従って本発明の範囲内に含まれることが理解される。当該技術分野において周知のように使用され得る温度、圧力、反応時間等の反応条件およびパラメーターの変動も、本発明の範囲内である。これらのスキームに記載される化合物の全ての異性体も、他に特に規定がなければ、本発明の範囲内に包含される。
一般的な反応順序を用いて得られる化合物の純度は不十分であり得る。一般的な反応順序を用いて得られる化合物は、例えば、様々な溶媒を好適な比率で用いて結晶化またはシリカゲルまたはアルミナカラムクロマトグラフィー等の、当該技術分野において周知の有機化合物精製方法のいずれかを用いることにより精製されることができる。特に記載しない限り、室温は22〜27℃の温度を指す。
本発明の化合物のH−NMRスペクトルは、ブルックナー(BRUCKNER)装置(モデル:アバンス(Avance)−III)、400MHzを使用して記録された。本発明の化合物の液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(LCMS)は、アジレント
イオントラップモデル(Agilent ion trap model)6320およびサーモ サイエンティフィック シングル クアッド(Thermo Scientific Single Quad)モデルMSQ plusの各装置を使用して記録された。本発明の化合物のIUPAC名は、ソフトウェア「ケムバイオドロー ウルトラ(ChemBioDraw Ultra) 12.0」に従って使用された。
式(I)の化合物は、スキーム1に示すように、式(2)の様々なハロベンズアミドと式(1)のボレート誘導体の反応により調製されることができる。
あるいは、式(I)の化合物は、スキーム1に示すように、を式(4)のボレート/スタンナン誘導体と式(3)のハロ誘導体の反応により調製されることができる。当該技術分野において周知の他の好適なカップリング方法により、同一の変換を行ってもよい。
前記反応は、好適な塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩およびリン酸カリウムのようなリン酸塩またはこれらの混合物等の無機塩基の存在下で、Pd(PPhCl、Pddba、Pd(PPh、Pd(OAc)またはこれらの混合物等の当該技術分野において周知の好適な触媒;2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、キサントホス(xanthophos)、トリフェニルホスフィンまたはこれらの混合物等の当該技術分野において周知の好適なリガンドによって媒介されることができる。さらに当該技術分野で周知のように、このような反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル;トルエンのような炭化水素;DMA、DMF等のアミド;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド;DCMのようなハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合物のような溶媒中で達成され、式(I)の化合物を得る。
代替的手法では、本発明の化合物は、スキーム2に示すように調製されることもできる。従って、式(5)のボレート複合体は、対応するハロ誘導体から、金属触媒ホウ素化反応を経由して調製されることができる。当該技術分野においてさらに周知のように、金属触媒ホウ素化反応のような反応は、好適な溶媒(例えばTHF、ジオキサンのようなエーテル;トルエンのような炭化水素;DMF、DMA等のアミド;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド)中で、金属触媒(例えばPd(PPhCl、Pddba、PdCl.dppf、Pd(PPh、Pd(OAc))の存在下で行われる。式(5)のホウ酸誘導体と式(2)のハロベンズアミド誘導体のカップリング反応は、当該技術分野において周知の方法またはスキーム1で記載される方法に従って行われ、式(6)の化合物が得られる。この式(6)の化合物は、当該技術分野において周知の手順に従って式(I)の化合物に変換されることができる。
別の代替的手法がスキーム3に示される。スキーム3では、式(I)の化合物は、様々な式(7)のハロゲン化物誘導体と式(1)のホウ酸誘導体の反応によって、引き続いてアミドカップリング反応より調製されることができる。
あるいは、本発明の化合物は、スキーム3に示すように、式(8)のスタンナン誘導体と式(3)のハロ誘導体の反応によって、引き続いてアミドカップリング反応により調製されることもできる。当該技術分野において周知の他の好適なカップリング方法により、同一の変換を行ってもよい。式(1)のホウ酸誘導体と式(7)のハロゲン化物誘導体のカップリング反応、または式(8)のスタンナン誘導体と式(3)のハロ誘導体のカップリング反応は、当該技術分野において周知の方法によりまたはスキーム1で記載されるように行われ、式(9)の化合物が得られる。この式(9)の化合物は、当該技術分野において周知の技術を用いて式(I)の化合物に変換される。
例えば、式(9)の化合物は、他の中間体(9a)とアミドカップリング反応、即ち、アミド結合の形成によりカップリングすることにより、本発明の化合物に変換される。このようなアミドカップリング反応は、アミノ基または保護されたアミノ基を、中間体(9)または(9a)に存在するカルボン酸または活性化されたカルボン酸またはエステルのようなカルボキシレート基と縮合させることにより行われる。このような基は、中間体(9)および(9a)のY’およびY”により表される。アミノ基または保護されたアミノ基と、Y’またはY”基のいずれかとして存在する(カルボン酸または活性化されたカルボン酸またはエステルのような)カルボキシレート基との縮合は、当該技術分野において周知の技術を用いて行われる。しかし、本発明の少数の好ましい態様では、このようなアミドカップリング反応は、以下の方法のいずれかで達成される。この場合、Y’はアミノ基または保護されたアミノ基であり、およびY”はカルボン酸または活性化されたカルボ
ン酸またはエステル基のようなカルボキシレート基であるか、またはY’はカルボン酸または活性化されたカルボン酸またはエステル基のようなカルボキシレート基であり、およびY”はアミノ基または保護されたアミノ基である:
(a) 例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、2−ヒドロキシピリジン、アセトンオキシム等のペプチド結合合成で使用される好適な活性化試薬、およびEDC、DCCまたはこれらの混合物等のカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下での、Y’およびY”基の縮合;または
(b) 塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いた、式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”での酸誘導体のハロゲン化、および引き続いてY”またはY’でのそれぞれアミノ基または保護されたアミノ基との縮合;または
(c) クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルなどまたはこれらの混合物を用いた、式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”での酸誘導体の混合無水物形成、および引き続いてY”またはY’でのそれぞれ式(9a)または(9)の化合物のアミノ基または保護されたアミノ基との縮合,または
(d) 式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”での、トリメチルアルミニウムの存在下での、それぞれ式(9a)または(9)の化合物のY’またはY”における対応するアミン誘導体との反応;または
(e) 式(9)または(9a)の化合物のY’またはY”におけるアミン誘導体の、それぞれ式(9a)または(9)の化合物のY”またはY’における対応する酸塩化物誘導体とのアミドカップリング。
このような反応は、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン;4−ジメチルアミノピリジンのような4−ジアルキルアミノピリジン、ピリジンまたはこれらの混合物のような好適な塩基の存在下において、当該技術分野において周知の1種以上の溶媒中で行われる。このような溶媒の例としては、塩素化溶媒;DCM、クロロホルムなど;ジエチルエーテル、THF等のエーテル;DMF、DMA等のアミド;またはこれらの混合物がある。
別の実施形態では、本発明の化合物は、環Eがジヒドロオキサゾールの場合、合成スキーム4に記載のように調製されることができる。式(6)の化合物は、その後Q=Oアルキル/OHの場合、ヒドロキシベンゾトリアゾール、2−ヒドロキシピリジン、アセトンオキシムまたはこれらの混合物のような活性化試薬、およびEDC、DCCまたはこれらの混合物等のカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により、式(10)のワインレブアミドに変換される。このような反応は、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン;4−ジメチルアミノピリジンのような4−ジアルキルアミノピリジンまたはそれらの混合物のような好適な塩基の存在下において、当該技術分野において周知の1種以上の溶媒中で行われる。このような溶媒の例としては、塩素化溶媒;DCM、クロロホルムなど;ジエチルエーテル、THF等のエーテル;DMF、DMA等のアミド;またはこれらの混合物がある。
式(10)の化合物は、当該技術分野において周知の還元剤を用いて、対応する式(11)のアルデヒドに還元される。このような還元剤は、制限されないが、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたはこれらの混合物のようなアルキル−およびアルコキシ−金属水素化物を含む。このような式(10)の化合物の還元は、ジエチルエーテル、THF等のエーテル;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール;DMF、DMA等のアミド;DCM、クロロホルム等の塩素系溶媒;またはこれらの混合物のような1種以上の溶媒中で行われる。
式(11)の化合物は、当該技術分野において周知の過程を用いて、対応する式(12)のオキシムに変換される。好ましくは、式(11)の化合物は、塩基の存在下において
、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理される。当該技術分野において周知の任意の塩基を前記反応に使用することができる。このような塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩;水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、またはこれらの混合物がある。このような反応は、当該技術分野で一般的に使用される条件下において、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物等のアルコールのような、当該技術分野で一般的に使用される1種以上の溶媒中で達成されることができる。
式(13)の置換されたアルケンまたは環状アルケン(13a)と式(12)のオキシムとの反応により、それぞれ式(Ie)または(1f)の化合物が提供される。この反応は、1種以上のハロゲン化試薬または酸化剤の存在下において、当該技術分野において周知の過程により実施されることができる。制限されないが、N−ブロモスクシンイミドまたはN−クロロスクシンイミド等のN−ハロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウムのようなハロゲン化試薬が使用される。マグトリーブ(magtrieve)のような酸化剤が、当該技術分野で周知のように使用される。このような反応は、アセトニトリル等のニトリル;アセトン等のケトン;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール;ジエチルエーテル、THF等のエーテル;アミド:DMF、DMAなど;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド;ヘキサン、トルエン等の炭化水素;DCM、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物のような、1種以上の溶媒中で達成される。
式(Ig)の化合物は、スキーム5に示す手順に従うことにより調製されることができる。式(14)のエステル誘導体は、当該技術分野において周知の加水分解過程により、式(Ig)の化合物に変換される。従って、加水分解は、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸;もしくはこれらの混合物、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物等の塩基;または水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物;またはこれらの混合物の存在下で、実施されることができる。このような加水分解反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル;水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノールのようなプロトン性溶媒;またはこれらの混合物のような、好適な溶媒中で実施されることができる。
これに応じて、式(Ih)の化合物は、スキーム5に示す手順に従うことにより調製さ
れることができる。式(14)のエステル誘導体は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤を使用することにより、およびジエチルエーテル、THF等のエーテル;メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド;ヘキサン、トルエン等の炭化水素;DCMのような塩素化溶媒またはこれらの混合物のような好適な溶媒中で、当該技術分野において周知の還元過程により、式(Ih)の化合物に変換される。
これに応じて、式(Ii)の化合物は、スキーム5に示す手順に従うことにより調製されることができる。式(14)の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル;ベンゼン、トルエン等の炭化水素;またはこれらの混合物のような適切な溶媒中において、式(15)(式中、RおよびRは本願で上記に定義されるとおり)の化合物で処理される。
本発明は、以下の中間体および実施例ならびにこれらの詳細な調製手順によってさらに例示され、それらは本開示の範囲に制限を課すものとして解釈されるものではなく、例示となるだけであることを意図される。
[中間体]
本発明の化合物の調製に使用される全ての中間体は、文献で報告されている手法または有機化学分野において周知の方法により調製された。対応する中間体を合成するための詳細な実験手順を以下に述べる:
[中間体1aおよび1b]
5,5−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソオキサゾール−4(5H)−オン(1a)
および
3−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチルイソオキサゾール−4−(5H)−オン(1b)
工程1:3−ブロモ−4−メチル−[N−(メトキシ)−N’−(メチル)]ベンズアミド:3−ブロモ−4−メチル安息香酸(10g、46.5mmol)のDCM溶液に、N−メチル−N’−メトキシアミン塩酸塩(4.5g、46.5mmol、1.0当量)
、EDC.HCl(9.80g、51.1mmol、1.1当量)、HOBT(6.91g、51.15mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(13mL、93mmol、2当量)を連続して添加した。得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。混合有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の3−ブロモ−4−メチル−[N−(メトキシ)−N’−(メチル)]ベンズアミド6.80gを得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.88(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.35(s,3H),2.42(s,3H);ESI−MS(m/z)258,260[(MH),Br79,81]。
工程2:1−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−メチルブト−2−エン−1−オン:撹拌および冷却(−20℃)した3−ブロモ−4−メチル−[N−(メトキシ)−N’−(メチル)]ベンズアミド(600mg、2.32mmol、1.0当量)のTHF(5mL)溶液に、イソプロペニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.5M、5.6mL、2.79mmol、1.2当量)を添加した。得られた反応混合物を15〜20分かけて室温まで温めた後、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(3mL)で急冷する前に、0℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。混合有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、0.58gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.07(d,J=1.0Hz,1H),7.75(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),6.68(s,1H),2.43(s,3H),2.20(s,3H),2.01(s,3H);ESI−MS(m/z)253,255[(MH),Br79,81]。
工程3:(3−ブロモ−4−メチルフェニル)(3,3−ジメチルオキシラン−2−イル)メタノン:(0℃に)冷却した1−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−メチルブト−2−エン−1−オン(1.50g、5.92mmol、1.0当量)のDCM(100mL)溶液に、m−クロロ過安息香酸(77%,4.30g、17.78mmol、3.0当量)を分割して添加した後、室温まで温めた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物に水を添加し、得られた層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3×50mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄し、その後乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%酢酸エチル)で精製し、1.60gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.13(d,J=1.5Hz,1H),7.81(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),3.99(s,1H),2.47(s,3H),1.58(s,3H),1.23(s,3H);ESI−MS(m/z)269,271[(MH),Br79,81]。
工程4:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−オル:メタノールとピリジンの体積比5:3の混合物中に(3−ブロモ−4−メチルフェニル)(3,3−ジメチルオキシラン−2−イル)メタノン(500mg、1.85mmol、1.0当量)および塩酸ヒドロキシルアミン(500mg、7.19mmol、3.9当量)を含む混合物を、緩やかな還流で12時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を水(10mL)中に取り込み、氷酢酸で酸性化し、10分間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を上記混合物に添加し、得られた層を分離した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し
た。混合有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、320mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.97(d,J=1.0Hz,1H),7.65(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),4.78(s,1H),2.42(s,3H),1.51(s,3H),1.31(s,3H);ESI−MS(m/z)284,286[(MH),Br79,81]。
工程5:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチルイソオキサゾール−4(5H)−オン:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−オル(1.80g、6.42mmol)の氷酢酸(70mL)溶液に、三酸化クロム(640mg、6.42mmol、1.0当量)、水(4mL)および濃硫酸(0.8mL)を連続して添加し、得られた混合物を100℃で30分間撹拌した。この反応生成物を室温に冷却し、水(10mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中2%酢酸エチル)で精製し、800mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.29(d,J=1.0Hz,1H),7.94(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),2.44(s,3H),1.46(s.3H),1.24(s,3H);ESI−MS(m/z)282,284[(MH),Br79,81]。
工程6:5,5−ジメチル−3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソオキサゾール−4(5H)−オン:
ピナコラトジボララン(pinacolatodiboralane)形成の一般的手順:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチルイソオキサゾール−4(5H)−オン(180mg、0.64mmol、1.0当量)のジオキサン(10mL)溶液に、連続してビス(ピナコラト)ジボロン(243mg、0.95mmol、1.5当量)、酢酸カリウム(187mg、1.91mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl(26mg、0.031mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた溶液を完全に脱酸素化し、その後反応混合物を窒素雰囲気下で一晩100℃に加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中6%酢酸エチル)で精製し、140mgの中間体1aを白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.44(d,J=2.0Hz,1H),7.99(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),2.55(s,3H),1.44(s,6H),1.33(s,12H);ESI−MS(m/z)330(MH)
工程7:3−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチルイソオキサゾール−4(5H)−オン:5,5−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソオキサゾール−4(5H)−オン(5.4g、16.4mmol、1.0当量)と2−アミノ−5−ブロモピラジン(2.8g、16.4mmol、1.0当量)の、THF:H2O(4:1、100mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(4.5g、54.1mmol、3.3当量)、続いてPd(PPh(0.95g、0.82mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温に
冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、1.5gの中間体1bを白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),8.01(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.73(s,2H,DO交換可能),2.41(s,3H),1.46(s,6H);ESI−MS(m/z)297(MH)
中間体1aまたは中間体1bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体2〜12bを調製した:
[中間体13]
4−メトキシ−5,5−ジメチル−3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
工程−1:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−4−メトキシ−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール:0℃の冷却された3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−オル(240mg、0.84mmol、1.0当量、中間体1の工程−4において上記で調製)のDMF(3mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散液、43mg、1.09mmol、1.3当量)を一度に添加した。同じ温度で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(70μL、1.09mmol、1.09当量)を上記混合物に添加し、その後室温で1時間撹拌を続けた。水(5mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(10mL)を添加した。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、混合有機層を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、200mgの表題の生成物をシロップ状の油として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),4.52(s,1H),3.46(s,3H),2.44(s,3H),1.54(s,3H),1.35(s,3H);ESI−MS(m/z)298,300[(MH),Br79,81]。
工程−2:4−メトキシ−5,5−ジメチル−3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール:中間体1の工程−6に関して上記に説明した一般的手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),4.58(s,1H),3.42(s,3H),2.55(s,3H),1.54(s,3H)1.34(s,12H),1.31(s,3H);ESI−MS(m/z)346(MH)
[中間体14]
1−(2,2−ジメチル−5−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)エタノン
工程1:3−ブロモ−4−4−メチルベンゾヒドラジド:メチル−3−ブロモ−4−安息香酸メチル(5.0g、21.8mmol、1.0当量)とヒドラジン水和物(5mL
、99mmol、4.5当量)のメタノール(50mL)混合物を一晩80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)中に取り入れ、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、2.5g(50%)の所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.84(s,1H,DO交換可能),8.02(d,J=1.0Hz,1H),7.74(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),3.35(s,2H,DO交換可能),2.38(s,3H);ESI−MS(m/z)229,231[(MH),Br79,81]。
工程2:1−(5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)エタノン:3−ブロモ−4−メチルベンゾヒドラジド(2.0g、8.72mmol、1.0当量)とアセトン(10mL、172mmol、21当量)のヘキサン(10mL)混合物に、モレキュラーシーブ(500mg)、続いてトリフルオロ酢酸(2mL)を添加、得られた混合物を3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)中に取り入れ、水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、2.10gの3−ブロモ−4−メチル−N’−(プロパン−2−イリデン)ベンゾヒドラジドを得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.51(s,1H,DO交換可能),8.02(s,1H),7.75(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.01(s,3H),1.94(s,3H);ESI−MS(m/z)269,271[(MH),Br79,81]。
上記で得られた3−ブロモ−4−メチル−N’−(プロパン−2−イリデン)ベンゾヒドラジド(2.0g、7.46mmol)と、無水酢酸(30mL)の混合物を1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、過剰な無水酢酸を真空下で除去し、得られた粗残留物をヘキサンで粉にして、反応混合物中に存在する微量の無水酢酸を除去した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中13%酢酸エチル)で精製し、800mgの所望の生成物を油として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.97(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),1.85(s,6H);ESI−MS(m/z)311,313[(MH),Br79,81]。
工程3:1−(2,2−ジメチル−5−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)エタノン:中間体1の工程6において上記に説明した手順に従って、1−(5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)エタノン(400mg、1.28mmol、1.0当量)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(480mg、1.92mmol、1.5当量)およびPd(dppf)Cl(52mg、0.064mmol、0.05当量)と反応させ、120mgの中間体2を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.12(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.31(s,3H),1.86(s,6H),1.36(s,6H),1.26(s,6H);ESI−MS(m/z)359(MH)
[中間体15aおよび15b]
5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾー
ル−2(3H)−オン(15a)
および
5−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(15b)
工程1:3−ブロモ−4−メチルベンゾヒドラジド:メチル−3−ブロモ−4−安息香酸メチル(5.0g、21.8mmol、1.0当量)とヒドラジン水和物(5mL、99mmol、4.5当量)のメタノール(50mL)混合物を一晩80℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)中に取り入れ、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、2.5g(50%)の所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.83(s,1H,DO交換可能),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.74(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),4.50(s,2H,DO交換可能),2.37(s,3H);ESI−MS(m/z)229,231[(MH),Br79,81]。
工程−2:5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:撹拌および冷却(0℃)した3−ブロモ−4−メチルベンゾヒドラジド(3.0g、13.1mmol、1.0当量)とジイソプロピルエチルアミン(4.6mL、26.8mmol、2.0当量)のDCM(20mL)溶液に、トリホスゲン(1.55g、5.2mmol、0.4当量)のDCM(10mL)溶液を10分かけて添加した。得られた混合物を同一の温度で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、含水重炭酸ナトリウム(10%,50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、3.0gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.66(s,1H,DO交換可能),7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),2.40(s,3H);ESI−MS(m/z)255,257[(MH
,Br79,81]。
工程−3:5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(400mg、1.57mmol、1.0当量)、ヨウ化メチル(0.2mL、3.15mmol、2.0当量)および炭酸カリウム(210mg、3.15mmol、2.0当量)の、DMF(10mL)混合物を、室温で24時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機層を水(2×25mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、400mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),3.40(s,3H),2.41(s,3H);ESI−MS(m/z)269,271[(MH),Br79,81]。
工程4:5−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン:5−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン(500mg、1.76mmol)および5−(トリメチルスタニル)−ピラジン−2−アミン(683mg、2.65mmol、「Chem.Eur.J.」、2000、6、4132に記載された手順に従って2−アミノ−5−ブロモピラジンから調製)のTHF(10mL)溶液に、Pd(PPh(100mg、0.088mmol)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、酢酸エチル−ヘキサン混合物を溶出液として使用したシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、得られた粗生成物を精製し、250mgの中間体15bを白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.64(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),6.62(s,2H,DO交換可能),3.36(s,3H),2.35(s,3H);ESI−MS(m/z)284(MH)
上記手順に従って、対応する出発物質から以下の中間体を調製した。
中間体15aまたは中間体15bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体16a〜24bを調製した:
[中間体25]
5,5−ジメチル−3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール
工程1:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール:1−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−3−メチルブト−2−エン−1−オン、(中間体1の工程2において本明細書の前記で調製;1.0g、3.95mmol、1.0当量)、および塩酸ヒドロキシルアミン(330mg、4.74mmol、1.2当量)の、エタノール(10mL)混合物に、0℃で水酸化カリウムの水溶液(1N、4mL)を反応液のpHが塩基性になるまで添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)、続いて水(20mL)で希釈した。得られた層を分離し、有機層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有
機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%EtOAc)で精製し、250mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.79(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),3.08(s,2H),2.43(s,3H),1.50(s,6H);ESI−MS(m/z)268,270[(MH),Br79,81]。
工程2:5,5−ジメチル−3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール:中間体1工程6において上記に説明した手順に従って、3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール(250mg、0.93mmol、1.0当量)を、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応させ、200mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ
7.91(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),3.16(s,2H),2.57(s,3H),1.49(s,6H),1.36(s,12H);ESI−MS(m/z)316(MH)
[中間体26]
4,4−ジメチル−2−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロオキサゾール
工程1:3−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチルベンズアミド:撹拌した0℃に冷却した3−ブロモ−4−メチル安息香酸クロリド(対応するカルボン酸から調製;1.40g、6.04mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液に、2−アミノ−2−メチルプロパノール(1.44mL、15.11mmol、2.5当量)のDCM(10mL)溶液を15分かけて滴下して添加し、その後室温まで温めた。24時間室温で撹拌した後、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、有機層を水(20mL)、続いてブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、1.7gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00(d,J=1.0Hz,1H),7.70(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.62(s,1H,DO交換可能),7.40(d,J=8.0Hz,1H),4.85(t,J=6.0Hz,1H,DO交換可能),3.49(d,J=6.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.28(s,6H);ESI−MS(m/z)286,288[(MH),Br79,81]。
工程2:2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール:3−ブロモ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−メチルベンズアミド(1.7g、6.04mmol、1.0当量)を塩化チオニル(0.9mL、12.08mmol、2.0当量)で処理し、純粋な反応混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、沈殿した固体を濾過してジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。収集した固体を水酸化ナトリウ
ム溶液(1N、15mL)に溶解し、ジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、1.0gの所望の表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.12(d,J=1.0Hz,1H),7.75(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.09(s,2H),2.42(s,3H),1.37(s,6H);ESI−MS(m/z)268,270[(MH),Br79,81]。
工程3:中間体1の工程6において上記に説明した手順に従って、2−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール(600mg、2.23mmol、1.0当量)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(850mg、3.35mmol、1.5当量)およびPd(dppf)Cl(90mg、0.11mmol、0.05当量)と反応させ、700mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.28(d,J=1.0Hz,1H),7.87(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),4.07(s,2H),2.55(s,3H),1.36(s,6H),1.33(s,12H);ESI−MS(m/z)316(MH)
[中間体27]
3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサゾロラン(dioxazorolan)−2−イル)フェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4,4]ノン−2−エン:
工程1:3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒドオキシム:撹拌した3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(1.0g、5mmol、1.0当量)のメタノール(50mL)懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン(434mg、6.3mmol、1.2当量)の水(2mL)溶液を室温で添加した。得られた溶液を0℃まで冷却し、その後炭酸ナトリウム水溶液(2M、2mL)で処理した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(20mL)および水(10mL)中に取り込んだ。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、0.85gの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.08(s,1H),7.87(s,1H,DO交換可能)7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.43(dd,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),2.44(s,3H);ESI−MS(m/z)214,216[(MH)+,Br79,81]。
工程2:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4,4]ノン−2−エン:3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒドオキシム(0.85g、4mmol、1.0当量)のTHF(50mL)溶液に、ピリジン(0.2mL、2.4mmol、0.6当量)、続いてN−クロロスクシンイミド(530mg、4mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物を1時間還流させた。反応物を室温まで冷却した後、メチレンシクロペンタン(0.42mL、4mmol、1.0当量)のTHF(5
mL)溶液、続いてトリエチルアミン(0.94mL、7mmol、1.7当量)を添加した。得られた溶液を1時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、通常の後処理で690mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.09(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),3.22(s,2H),2.41(s,3H),2.14−2.11(m,2H),1.88−1.84(m,2H),1.77−1.72(m,4H);ESI−MS(m/z)294,296[(MH),Br79,81]。
工程3:3−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサゾロラン(dioxazorolan)−2−イル)フェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4,4]ノン−2−エン:中間体1の工程6において上記に説明した手順に従って、3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4,4]ノン−2−エン(690mg、2mmol、1.0当量)を、ビス(ピナコラトジボロン)(720mg、3mmol、1.2当量)およびPd(dppf)Cl(96mg、0.11mmol、0.05当量)と反応させ、640mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.88(d,J=1.5Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),3.29(s,2H),2.54(s,3H),2.11−2.09(m,2H),1.88−1.84(m,2H),1.74−1.70(m,4H);ESI−MS(m/z)342(MH)
中間体27において記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体28〜29を調製した:
[中間体30]
3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デ
カ−2−エン−4−オン
工程1:4−ブロモ−3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン(2.0g、6.49mmol、1.0当量)(中間体27の工程−2に関して記載された手順に従って3−メチル−4−メチルベンズアルデヒドオキシムをメチレンシクロヘキサンと反応させることにより調製)のクロロホルム(20mL)溶液に、NBS(1.15g、6.49mmol、1.0当量)、続いて触媒量のAIBN(21mg、0.13mmol、0.02当量)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をクロロホルム(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、600mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),5.14(s,1H),2.43(s,3H),2.13−2.10(m,1H),2.01−1.99(m,1H),1.82−1.76(m,4H),1.65−1.62(m,1H),1.52−1.45(m,3H);ESI−MS(m/z)386,388,390[(MH)Br79,81]。
工程2:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン:4−ブロモ−3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン(500mg、1.29mmol、1.0当量)のDMSO(8mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(218mg、2.59mmol、2.0当量)、続いてヨウ化ナトリウム(289mg、1.93mmol、1.5当量)を添加した。得られた混合物を100℃で5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(15mL)を上記反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(15mL)を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。混合有機層を水(2×10mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、100mgの3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オルとともに、表題の生成物の所望の生成物170mgを得た。中間体1の工程−5に関して記載された手順に従って三酸化クロムで酸化することにより、3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オルを再び表題の生成物に変換した。
3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オル:HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.94(d,
J=2.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),4.82(d,J=10.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.87−1.33(m,8H),0.89−0.83(m,2H);ESI−MS(m/z)324,326[(MH)Br79,81]。
3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン:HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.30(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),2.44(s,3H),1.87−1.42(m,10H);ESI−MS(m/z)322,324[(MH)Br79,81]。
[中間体31]
3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−4−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
工程−1:3−ブロモ−N−ヒドロキシ−4−メチルベンズイミドアミド:撹拌した3−ブロモ−4−メチルベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol、1.0当量)のエタノール(20mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.77g、25.5mmol、2.5当量)、続いて炭酸ナトリウム(2.70g、25.5mmol、2.5当量)の水(2mL)溶液を添加した。得られた混合物を6時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCM(100mL)中に取り入れ、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、1.5gの表題の化合物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.70(s,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.59(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),5.86(s,2H),2.34(s,3H);ESI−MS(m/z)229,231[(MH)Br79,81]。
工程−2:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン:0℃に冷却した3−ブロモ−N−ヒドロキシ−4−メチルメチルベンズイミドアミド(500mg、2.18mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液に、トリホスゲン(250mg、0.87mmol、0.4当量)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.76mL、4.46mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を再び室温まで下げ、水(5mL)でクエンチし、続いてDCMで希釈した。得られた層を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、250mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.10(s,1H,DO交換可能,8.01(d,J=1.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H)2.42(s,3H);ESI−MS(m/z)255,257[(MH),Br79,81]。
工程−3:3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−4−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン:撹拌した3−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン(1.5g、5.92mmol、1.
0当量)のDMF(10mL)溶液に、ヨウ化メチル(0.73mL、11.85mmol、2.0当量)および炭酸カリウム(1.6g、11.85mmol、2.0当量)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(20mL)を添加した。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、混合有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中10%酢酸エチル)で精製し、1.35gの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.66(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),3.34(s,3H),2.44(s,3H);ESI−MS(m/z)269,271[(MH),Br79,81]。
[中間体32]
N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
工程1:2−アミノ−5−ブロモピラジン:0℃に冷却および撹拌した2−アミノピラジン(10g、105mmol、1.0当量)のDCM(1000mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(16.8g、94.6mmol、0.9当量)を分割して添加し、得られた溶液を同一の温度で30分間撹拌した。濾液を0℃に保ちながら反応混合物を濾過し、冷水(500mL)を濾液に添加した。得られた層を分離し、有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、DCMおよびヘキサンによる再結晶化で精製し、12gの所望の生成物を淡黄色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.06(s,1H),7.75(s,1H),4.72(brs,2H,DO交換可能);ESI−MS(m/z)174,176[(MH)Br79,81]。
工程2:N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド:0℃に冷却および撹拌した、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(5.7g、36.2mmol、0.9当量)のDCM(200mL)溶液に、2−アミノ−5−ブロモピラジン(7.0g、40.2mmol、1.0当量)のDCM(50mL)溶液、続いてピリジン(3.1g、36.2mmol、0.9当量)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、10%塩酸(100mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製し、6.0gの表題の生成物を黄色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.47(s,1H),8.62(s,1H,DO交換可能),8.24(s,1H),7.53−7.45(m,1H),7.03(t,J=8.0Hz,2H);ESI−MS(m/z)314,316[(MH)Br79,81]。
中間体32において記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体33〜44を調製した:
[中間体45]
N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド
室温の2−アミノ−5−ブロモピラジン(1.0g、5.74mmol、1.2当量)および4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボン酸(690mg、4.79mmol、1.0当量)のTHF(20mL)溶液に、EDC.HCl(970mg、7.18mmol、1.5当量)、HOBT(1.37g、7.18mmol、1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.23mL、9.58mmol、2.0当量)を連続して添加した。得られた溶液を同一の温度で24時間撹拌した。水(30mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合有機層を1N塩酸(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、321mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.91(s,1H,DO交換可能),9.20(s,1H),8.72(s,1H),2.83(s,3H);ESI−MS(m/z)300,302[(MH),Br79,81]。
[中間体46aおよび46b]
N−(4−ブロボフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド(46a)
および
2,6−ジフルオロ−N−(4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド(46b)
工程1:N−(4−ブロモフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド:撹拌および0℃に冷却した4−ブロモアニリン(1.0g、5.8mmol、1.0当量)とピリジン(0.61mL、7mmol、1.2当量)のDCM(20mL)溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.8mL、6.4mmol、1.1当量)のDCM(5mL)溶液を滴下して添加した。得られた混合物を同一の温度で1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)中に取り込んだ。得られた層を分離した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、混合有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、1.20gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 7.78(brs,1H,DO交換可能),7.53−7.37(m,5H),7.02−6.95(m,2H);ESI−MS(m/z)312,314[(MH)Br79,81]。
工程2:2,6−ジフルオロ−N−(4−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド:中間体1工程6において上記に説明した手順に従って、N−(4−ブロボフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド(5.0g、16.1mmol、1.0当量)を、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.88g、19.2mmol、1.2当量)と反応させ、4.20gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 10.92(brs,1H,DO交換可能),7.72−7.64(m,4H),7.62−7.56(m,1H),7.26(t,J=8.0Hz,2H),1.29(s,12H);ESI−MS(m/z)360(MH)
中間体46aまたは中間体46bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の中間体47a〜49を調製した:
[中間体50]
4−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド
工程−1:N−(4−ブロボフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド:4−ブロモアニリン(820mg、4.79mmol、1.0当量)と4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボン酸(690mg、4.79mmol、1.0当量)のTHF(20mL)溶液に、室温でEDC.HCl(970mg、7.18mmol、1.5当量)、HOBT(1.37g、7.18mmol、1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(1.23mL、9.58mmol、2.0当量)を連続して添加した。得られた溶液を同一の温度で24時間撹拌した。水(30mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(30mL)を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合有機層を1N塩酸(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、321mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.64(brs,1H,DO交換可能),7.51−7.45(m,4H),2.94(s,3H);ESI−MS(m/z)298,300[(MH)Br79,81]。
工程−2:4−メチル−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド:中間体1の工程6に関して説明した手順に従って、N−(4−ブロボフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミドをビス(ピナコラト)ジボロンと反応
させることにより、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.61(s,1H,DO交換可能),7.55(d,J=8.5Hz,2H),2.94(s,3H),1.32(s,12H);ESI−MS(m/z)346(MH)
[中間体51]
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
2−クロロ−5−ブロモピリジン(370mg、1.9mmol、1.2当量)と2,6−ジフルオロベンズアミド(250mg、1.5mmol、1.0当量)のジオキサン(10mL)混合物に、ヨウ化銅(151mg、0.75mmol、0.5当量)、リン酸カリウム(670mg、3.15mmol、2.1当量)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.1mL、1.05mmol、0.7当量)を連続して添加した。得られた混合物を15時間還流で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過して固体成分を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、300mgの固体生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.22(s,1H,DO交換可能),8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.18(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),7.67−7.59(m,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,2H);ESI−MS(m/z)313,315[(MH)Br79,81]。
[中間体52]
N−(6−ブロモピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
(0℃)に冷却および撹拌した2−ブロモ−5−アミノピリジン(2.0g、11.56mmol、1.0当量)のDCM(25mL)溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(1.44mL、11.56mmol、1.0当量)およびピリジン(1.19mL、13.87mmol、1.2当量)を連続して添加した。得られた混合物を室温まで温め、その後同一の温度で30分間撹拌した。反応物をDCM(30mL)で希釈し、水(20mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、残留物をヘキサンで粉にし、3.4gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.18(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.96(brs,1H,DO交換可能),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.46−7.41(m,1H),7.00(t,J=8.0Hz,2H);ESI−MS(m/z)313,315[(MH)Br79,81]。
中間体53a:5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
および
中間体53b:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリメチルスタニル)チオフェン−2−カルボキサミド
工程1:5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸:0℃の5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(5.0g、26.1mmol)のアセトン(50mL)溶液に、新たに調製したジョーンズ試薬(25mL)(25mLの濃硫酸中に溶解された25gの三酸化クロムを、0℃に冷却して撹拌した75mLの水にゆっくりと添加する)を滴下して添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次に、水(50mL)を上記混合物に添加し、続いて酢酸エチル(50mL)を添加した。得られた層を分離して、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、混合抽出物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、5.2g(95)の所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 10.87(brs,1H,DO交換可能),7.63(d,J=4.0Hz,1H),7.11(d,J=4.0Hz,1H)。
工程2:5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド:0℃の5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(5.20g、25mmol、1.0当量)のDCM(60mL)溶液に、塩化オキサリル(16g、125mmol、5当量)のDCM(20mL)溶液、続いて触媒量のDMF(0.5mL)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後溶媒、過剰な塩化オキサリルを真空下で除去した。上記で得られた残留物を0℃に冷却したDCM(50mL)中に取り入れ、その後2,6−ジフルオロアニリン(4.0g、31mmol、1.2当量)溶液、続いてピリジン(5mL)を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、その後同一の温度で一晩撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、10%HCl(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、5g(65%)の所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.52(s,1H,DO交換可能),7.43(d,J=4.0Hz,1H),7.24−7.17(m,1H),7.06(d,J=4.0Hz,1H),6.94(t,J=8.0Hz,2H);ESI−MS(m/z)320,322[(MH),Br79,81]。
工程3:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(トリメチルスタニル)チオフェン−2−カルボキサミド:5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(2.50g、7.86mmol、1.0当量)とヘキサメチルジチン(1.63mL、7.86mmol、1.0当量)のジオキサン(40mL)溶液に、Pd(PPh(454mg、0.39mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン混合物)で精製し、1.0g
(31%)の所望の生成物を淡黄色固体として得た。ESI−MS(m/z)404[(MH)]。
[中間体54]
5−ブロモ−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
3−メチルピリジン−4−アミン(1.23g、11.37mmol、1.2当量)のDMF(5mL)溶液に、0℃で固体水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、0.44g、18.49mmol、2.0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。セパレートフラスコで、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(1.91g、9.25mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液に、0℃で塩化オキサリル(4.0mL、46.2mmol、5.0当量)を添加し、その後同一の温度で2時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを真空下で蒸発させて除去した。残留物をDMF(2mL)中に溶解させ、0℃で上記混合物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を反応混合物に添加し、続いて酢酸エチル(10mL)を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH系)で精製し、1.0gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.39(d,J=5.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.05(d,J=5.5Hz,1H),7.87(s,1H,DO交換可能),7.40(d,J=4.0Hz,1H),7.09(d,J=4.0Hz,1H),2.29(s,3H);ESI−MS(m/z)297,299[(MH)Br79,81]。
[中間体−55aおよび55b]
5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド(55a)
および
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−(トリメチルスタニル)チオフェン−2−カルボキサミド(55b)
工程1:5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルバルデヒド:0℃に冷却した3−メチルチオフェン−2−カルバルデヒド(10.0g、79.3mmol、1.0当量)のDCM(100mL)溶液に、臭素(12.6g、79.3mmol、1.0当量)溶液を滴下して添加し、得られた混合物を70℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、DCM(100mL)で希釈した。得られた有機層を水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、11gの所望の生成物を褐色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.87(s,1H),6.93(s,1H),2.51(s,3H);ESI−MS(m/z)205,207[(MH),Br79,81]。
工程2:5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸:中間体53の工程1に関して説明した手順に従って、5−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボキシアルデヒドから表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 13.20(s,1H,DO交換可能),7.20(s,1H),2.43(s,3H);SI−MS(m/z)221,223[(MH),Br79,81]。
工程3:5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド:中間体53の工程2に関して説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.78(s,1H,DO交換可能),7.41−7.34(m,1H),7.20−7.15(m,3H),2.43(s,3H);ESI−MS(m/z)332,334[(MH),Br79,81]。
工程−4:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−(トリメチルスタニル)チオフェン−2−カルボキサミド:中間体53の工程3に関して上記に説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。ESI−MS(m/z)418(MH)
[中間体56]
4−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
対応する出発物質から、中間体53に関して説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.76(s,1H,DO交換可能),7.60(d,J=1.5Hz,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.24−7.16(m,1H),6.93(t,J=8.5Hz,2H);ESI−MS(m/z)318,320[(MH),Br79,81]。
[中間体57]
4−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド
工程1:メチル 3−メチルチオフェン−2−カルボキシレート:3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(15g、105mmol、1.0当量)のメタノール(150mL)溶液に、濃硫酸(7.5mL)を滴下して添加し、12時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(200mL)中に取り入れ、水(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、20g(97%)の所望の生成物を油として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.38(d,J=5.0Hz,1H),6.91(d,J=5.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.55(s,3H);ESI−MS[(m/z)157(MH)]。
工程2:メチル 4−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボキシレート:メチル
3−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(20g、103mmol、1.0当量)と水酸化ナトリウム(12.3g、307mmol、3当量)の酢酸(75mL)溶液を60℃まで加熱した。臭素(46.9g、294mmol、2.85当量)を、反応混合物の温度を<85℃に保つような速度で滴下して添加した。得られた混合物を85℃で6時間撹拌した。その後、溶液を50℃まで冷却し、亜鉛粉末(15.4g、236mmol、2.3当量)を反応物に3グラムずつ添加し、発熱が85℃未満となるように制御した。得られた混合物を85℃で1時間撹拌し、その後小さいセライトのベッドを通して熱時濾過した。水(300mL)を添加し、混合物をヘキサン(300mL)で抽出した。有機相を水で洗浄し、その後乾燥するまで濃縮し、27g(89%)のオフホワイト色の油を得た。この油は室温で静置されてゆっくりと結晶化した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.43(s,1H),3.87(s,3H),2.56(s,3H)。
工程3:4−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド:2,6−ジフルオロアニリン(1.10g、8.58mmol、1.0当量)の0℃のDCM(20mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、4.3mL、1.0当量)、続いてメチル−4−ブロモ−3−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(2.0g、8.58mmol、1.0当量)の溶液を滴下して添加した。反応物を室温に戻し、その後同一の温度で2時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、続いてDCM(20mL)を添加した。得られた層を分離し、有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製し、1.0g(35%)の所望の生成物を褐色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.42(s,1H),7.28−7.21(m,1H),7.15(s,1H,DO交換可能),7.03−6.94(m,2H),2.56(s,3H);ESI−MS(m/z)332,334[(MH),Br79,81]。
[中間体58aおよび58b]
5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(58a)
および
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−5−(トリメチルスタニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(58b)
工程−1:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド:1−メチルピロール−2−カルボン酸(1.0g、7.99mmol、1.0当量)と塩化チオニル(9.5g、80mmol、10当量)の混合物を、3時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、過剰な塩化チオニルを真空下で除去した。得られた残留物をベンゼンと共蒸留し、微量の塩化チオニルを除去した。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、2,6−ジフルオロアニリン(1.0g、7.99mmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液を滴下して添加し、続いてピリジン(1.0g、12.79mmol、1.5当量)を添加した。反応物を室温まで温め、12時間撹拌した。反応物をDCM(50mL)で希釈し、水(30mL)を反応混合物に添加した。得られた層を分離し、有機層を1NのHCl(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を次の工程で使用した。ESI−MS(m/z)237(MH)
工程−2:5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(3.40g、14.39mmol、1.0当量)とNBS(2.70g、15.11mmol、1.05当量)のDCM(30mL)混合物を、室温で12時間撹拌した。水(50mL)を反応物に添加し、続いてDCM(100mL)を添加し、得られた層を分離した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチル)で精製し、3.30gの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(40
0MHz,CDCl)δ 7.25−7.18(m,1H),6.98(t,J=8.0Hz,2H),6.82(d,J=4.0Hz,1H),6.27(d,J=4.0Hz,1H),3.97(s,3H);ESI−MS(m/z)315,317[(MH),Br79,81]。
工程−3:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−5−(トリメチルスタニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド:5−ブロモ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.20g、3.81mmol、1.0当量)とヘキサメチルジチン(1.25g、3.81mmol、1.0当量)のジオキサン(15mL)溶液に、Pd(PPh(220mg、0.19mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ESI−MS(m/z)400(MH)
[実施例]
[実施例1]
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
撹拌したN−(5−ブロモピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、中間体32、(400mg、1.27mmol、1.0当量)のジオキサン(10mL)溶液に、5,5−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)イソオキサゾール−4(5H)−オン、中間体1a(419mg、1.27mmol、1.0当量)、炭酸ナトリウム水溶液(2N、4mL)およびPd(PPhCl(44mg、0.063mmol、0.05当量)を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後窒素雰囲気下で24時間100℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製し、200mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.82(s,1H,DO交換可能),9.53(s,1H),8.69(s,1H),8.11(d,J=1.0Hz,1H),7.99(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.65−7.59(m,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.43(s,6H);ESI−MS(m/z)437(MH)
実施例1において記載した手順と同様の手順に従って、対応する中間体から下記の実施例2〜75を調製した:
[実施例76]
メチル−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズミド(difluorobenzmido))−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシレート
工程−1:2,6−ジフルオロ−N−(5’−ホルミル−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ベンズアミド:撹拌した3−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(1.40g、7.0mmol、1.0当量)のジオキサン(20mL)溶液に、ボ
レート中間体46b(2.52g、1.27mmol、1.0当量)、炭酸ナトリウム水溶液(2N、10mL)およびPd(PPhCl(246mg、0.35mmol、0.05当量)を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後窒素雰囲気下で24時間100℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチル)で精製し、1.70gの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 9.98(s,1H),7.86(s,1H,DO交換可能),7.77−7.71(m,4H),7.46−7.39(m,2H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.00(t,J=8.0Hz,2H),2.36(s,3H);ESI−MS(m/z)352(MH)
工程−2:2,6−ジフルオロ−N−(5’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ベンズアミド:2,6−ジフルオロ−N−(5’−ホルミル−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ベンズアミド(683mg、1mmol、1.0当量)の0℃に冷却したメタノール(30mL)溶液および塩酸ヒドロキシルアミン(168mg、2.4mmol、2.5当量)の水(1mL)溶液に、炭酸ナトリウム(123mg、1.14mmol、1.1当量)の水(1.0mL)溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混合有機層を乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、650mgの表題の化合物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 8.13(s,1H),7.71−7.68(m,3H),7.48−7.43(m,3H),7.35−7.28(m,3H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),2.29(s,3H);ESI−MS(m/z)367(MH)
工程−3:メチル−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズミド(difluorobenzmido))−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシレート:2,6−ジフルオロ−N−(5’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ベンズアミド(400mg、1.0mmol、1.0当量)のTHF(15mL)溶液に、NCS(173mg、1.3mmol、1.3当量)、続いてピリジン(60μL、0.6mmol、0.6当量)を添加した。得られた混合物を1時間70℃に加熱した。その後反応物を室温まで冷却し、2−メチレンコハク酸ジメチル(0.14mL、1.0mmol、1.0当量)を上記混合物に添加し、続いてトリエチルアミン(0.27mL、1.7mmol、1.7当量)を添加した。その後さらに、得られた混合物を2時間70℃に加熱した。反応物を再び室温まで冷却し、その後水(30mL)を添加し、続いて酢酸エチル(20mL)を添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。混合有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン系)で精製し、510mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.76(s,1H,DO交換可能),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45−7.41(m,1H),7.33−7.30(m,3H),7.02(t,J=8.0Hz,2H),4.02(d,J=17.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.70(s,3H),3.49(d,J=17.0Hz,1H),3.26(d,J=17.5Hz,1H),2.98(d,J=17.5Hz,1H),2.30(s,3H);ESI−MS(m/z)523(MH)
[実施例77]
メチル 3−(3−(5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシレート
実施例76において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.82(s,1H,DO交換可能),9.51(s,1H),8.71(s,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.65−7.60(m,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,2H),3.96(d,J=17.0Hz,1H),3.71(d,J=17.0Hz,1H),3.71(s,3H),3,61(s,3H),3.20(d,J=17.0Hz,1H),3.13(d,J=17.0Hz,1H),2.42(s,3H);ESI−MS(m/z)525(MH)
[実施例77A]
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−オキソ−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド
工程−3において2−メチレンコハク酸ジメチルの代わりにシクロヘキサ−2−エン−1−オンを使用することにより、実施例76において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.76(s,1H),8.56(s,1H,DO交換可能),8.40(s,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.52−7.49(m,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.07(t,J=7.5Hz,2H),5.14−5.13(m,1H),4.29(d,J=9.5Hz,1H),2.50−2.39(m,2H),2.47(s,3H),2.30−2.26(m,1H),2.17−2.12(m,1H),2.00−1.93(m,2H);ESI−MS(m/z)463(MH)
[実施例78]
2−クロロ−N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド
0℃に冷却および撹拌した、2−クロロベンゾイルクロリド(43μL、0.34mmol、1.0当量)のDCM(2mL)の溶液に、中間体1b、(100mg、0.34mmol、1.0当量)のDCM(5mL)溶液、続いてピリジン(47μL、0.44mmol、1.3当量)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、10%塩酸(5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン中酢酸エチル)で精製し、50mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ
9.78(s,1H),8.80(s,1H,DO交換可能),8.39(s,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.84(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),7.52−7.40(m,4H),2.47(s,3H),1.48(s,6H);ESI−MS(m/z)435,437[(MH),Cl35,37]。
実施例78において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例79〜83を調製した:
[実施例84]
N−(5−(2−(tert−ブチル)−5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
0℃に冷却および撹拌した、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.083mL、0.66mmol、1.5当量)のDCM(200mL)溶液に、3−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−(tert−ブチル)フェニル)−5,5−ジメチルイソオキサゾール−4(5H)−オン、中間体4b、(150mg、0.44mmol、1.0当量)のDCM(50mL)溶液、続いてピリジン(0.053mL、0.66mmol、1.5当量)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、10%塩酸(100mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製し、40mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.72(s,1H),8.55(s,1H,DO交換可能),8.28(s,1H),8.14(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.52−7.45(m,1H),7.07(t,J=8.5Hz,2H),1.43(s,6H),1.23(s,9H);ESI−MS(m/z)479(MH)
[実施例85]
N−(5−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
中間体12bおよび2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドを使用することにより、実施例84において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.81(s,1H),8.89(s,1H),8.55(s,1H,DO交換可能),7.98(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.72(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.54−7.47(m,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.07(t,J=8.0Hz,2H),3.57(s,3H),1.54(s,6H);ESI−MS(m/z)453(MH)
[実施例86]
N−(5−(2−クロロ−5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
中間体5および2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドを使用することにより、実施例84において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.78(s,1H),8.68(s,1H),8.58(s,1H,DO交換可能),8.29(d,J=1.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.51−7.43(m,1H),7.04(t,J=8.5Hz,2H)1.49(s,6H);ESI−MS(m/z)457,459(MH),Cl35,37]。
[実施例87〜96]
下記のスキームに提示された、対応する中間体および適切に置換された塩化ベンゾイルを使用することにより、実施例84において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例87〜96を調製した。
[実施例97〜118]
方法A:撹拌および冷却(0℃)した、対応する置換されたピリジンカルボン酸(0.44mmol、1.3当量)のDCM(5mL)溶液に、塩化オキサリル(1.5当量)、続いて触媒量のDMFを添加した。得られた混合物を同一の温度で2時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物をDCM中に溶解した。得られた酸塩化物溶液を0℃に冷却し、アミノピラジン中間体(1.0当量)のDCM溶液を添加し、続いてピリジン(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、所望の生成物を固体として得た。
方法B:対応する置換されたピリジンカルボン酸(0.37mmol、1.3当量)と塩化チオニル(2mL)の混合物を2時間還流させた。減圧下で蒸発させることにより過剰な塩化チオニルを除去した。得られたDCM(3mL)中酸塩化物を、撹拌および冷却(0℃)したアミノピラジン中間体(1.0当量)の溶液とピリジン(1.5当量)のDCM(5mL)溶液に滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。方法Aにおいて記載された後処理および単離により、所望の生成物を白色固体として得た。
対応する中間体1b、7b、18bまたは22bを使用することにより、方法Aまたは方法Bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例−97〜118を調製した。
[実施例119]
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
中間体1bおよびベンゾフラン−2−カルボン酸を使用することにより、実施例97〜118の方法Bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.79(s,1H),9.04(s,1H,DO交換可能),8.50(s,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),7.51(dt,J=7.5,1.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.36(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),2.48(s,3H),1.47(s,6H);ESI−MS(m/z)441(MH)
[実施例120]
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−オキソ−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド
工程−1:3−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン:中間体30(100mg、0.311mmol、1.0当量)と5−(トリメチルスタニル)−ピラジン−2−アミン(「Chem.Eur.J.」、2000、6、4132に記載された手順に従っ
て2−アミノ−5−ブロモピラジンから調製)(241mg、0.93mmol、3当量)のジオキサン(5mL)溶液に、Pd(PPh(18mg、0.015mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン混合物を溶出液として使用したシリカゲル)で得られた粗生成物を精製し、44mgの表題の化合物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.72(s,1H),8.55(s,1H,DO交換可能),8.16(s,1H),8.13(s,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),4.64(s,2H,DO交換可能),2.42(s,3H),1.86−1.65(m,10H);ESI−MS(m/z)337(MH)
工程−2:2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−オキソ−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−3−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド:0℃に冷却および撹拌した、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.013mL、0.11mmol、1.0当量)のDCM(3mL)溶液に、3−(3−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−1−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−4−オン(40mg、0.11mmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液、続いてピリジン(0.01mL、0.11mmol、1.0当量)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をDCM(5mL)で希釈し、10%塩酸(5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、8mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.76(s,1H),8.51(s,1H,DO交換可能),8.41(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J=7.5Hz,1H),7.51−7.47(m,1H,)7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.06(t,J=8.0Hz,2H),2.48(s,3H),1.82−0.87(m,10H);ESI−MS(m/z)477(MH)
[実施例121]
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
工程−1:5−クロロ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド:5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸(500mg、3.57mmol、1.0当量)、塩化チオニル(5mL)およびDMF(0.3mL)の混合物を15時間還流させた。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をTHF(5mL)中に取り入れた。得られた混合物を0℃に冷却し、2,6−ジフルオロアニリン(0.58mL、5.35mmol、1.5当量)の溶液を上記混合物に添加し、続いてトリエチルアミン(
0.75mL、5.35mmol、1.5当量)を添加した。3時間室温で撹拌した後、反応物を酢酸エチル(15mL)で希釈した。有機層を水(10mL)、2NのHCl(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン系)で精製し、500mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H,DO交換可能),9.11(s,1H),9.98(s,1H),7.47−7.41(m,1H),7.26−7.21(m,2H);ESI−MS(m/z)270,272[(MH),Cl35,37]。
工程−2:N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド:中間体1a(100mg、0.30mmol、1.0当量)と5−クロロ−N−(2,6−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド(61mg、0.30mmol、1.0当量)の、THF:HO(4:1、5mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(38mg、0.45mmol、1.5当量)、続いてPd(PPh(17mg、0.015mmol、0.05当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、反応混合物を窒素雰囲気下で15時間75℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、50mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.59(s,1H),9.26(s,1H,DO交換可能),8.82(s,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.31−7.28(m,1H),7.07(t,J=8.0Hz,2H),2.53(s,3H),1.51(s,6H);ESI−MS(m/z)437(MH)
[実施例122]
4−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−3’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸
工程−1:エチル−2−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)安息香酸:0℃に冷却および撹拌した、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.5mL、4.
11mmol、1.0当量)のDCM(5mL)溶液に、エチル−2−ブロモ−5−アミノ安息香酸(1.0g、4.11mmol、1.0当量)のDCM(5mL)溶液、続いてピリジン(0.43mL、4.93mmol、1.2当量)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をDCM(15mL)で希釈し、10%塩酸(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン中酢酸エチル)で精製し、500mgの表題の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.23(s,1H,DO交換可能),7.97(d,J=2.5Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.41−7.34(m,1H),6.92(t,J=8.0Hz,2H);ESI−MS(m/z)384,386[(MH)Br79,81]。
工程−2:エチル 4−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−3’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート:エチル−2−ブロモ−5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)安息香酸(180mg、0.47mmol、1.0当量)のジオキサン(5mL)溶液に、連続して中間体9(150mg、0.47mmol、1.0当量)炭酸ナトリウム(100mg、0.95mmol、2当量)およびPd(PPhCl(33mg、0.047mmol、0.1当量)を添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた溶液を完全に脱酸素化し、その後反応混合物をマイクロウェーブ(バイオテージ(Biotage)社製)内にて30分間120℃で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてヘキサン系中酢酸エチル)で精製し、90mgの表題の化合物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.13−8.09(m,2H),8.05−8.01(m,2H),7.88(s,1H,DO交換可能),7.52−7.42(m,4H),7.04(t,J=8.0Hz,2H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),1.49(s,6H),1.09(t,J=7.0Hz,3H);ESI−MS(m/z)493(MH)
工程−3:4−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−3’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボン酸:エチル 4−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−3’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキシレート(80mg、0.16mmol)の、ジオキサンと2NのHCl(5mL、1:1(v/v))の混合物溶液を、15時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてDCM:MeOH)で精製し、30mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.12−8.09(m,3H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.96(s,1H,DO交換可能),7.51−7.41(m,4H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),1.46(s,6H);ESI−MS(m/z)465(MH)
[実施例123]
N−(5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
0℃に冷却し撹拌した実施例15(60mg、0.13mmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液に、三臭化ホウ素(DCM中1M、0.20mL、1.5当量)を滴下して添加し、その後10℃まで温めた。1時間撹拌した後、三臭化ホウ素(DCM中1M、0.20mL、1.5当量)を反応物に再び添加し、その後さらに2時間10℃で撹拌を続けた。反応物を0℃のメタノール(1mL)でクエンチし、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(5mL)中に溶解させ、水(3mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、45mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.89(s,1H,DO交換可能),10.29(s,1H,DO交換可能),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.83(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.65−7.59(m,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.27(t,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),1.40(s,6H);ESI−MS(m/z)437(MH)
[実施例124]
N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
実施例14を使用することにより、実施例123において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 13.13(s,1H,DO交換可能),9.60(s,1H),9.00(s,1H),8.68(s,1H),8.61(s,1H,DO交換可能),8.11(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.58−7.43(m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.06(t,J=8.0Hz,2H),1.49(s,6H);ESI−MS(m/z)439(MH)+。
[実施例125〜133]
実施例123および124の化合物のO−アルキル化に関する一般的手順:
撹拌した実施例123または実施例124(1.0当量)のヒドロキシル化合物のアセトン(5mL)溶液に、炭酸カリウム(1.0当量)および対応するハロゲン化アルキル(1.0〜3.0当量)を添加し、得られた混合物を一晩還流させた。反応物を室温まで冷却し、その後濾過した。固体残留物をアセトンで洗浄し、混合濾液を真空下で蒸発させた。得られた粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液として酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
[実施例134]
N−(2’−アミノ−5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
実施例19(50mg、0.10mmol)の、ジオキサンとメタノール(5mL、1:1(v/v))の混合物溶液を、12時間70℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水(5mL)および酢酸エチル(5mL)中に取り入れた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)で塩基性化した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。混合有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を回転蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてDCM:MeOH)で精製し、20mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.92(s,1H,DO交換可能),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.71(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.64−7.56(m,1H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.26(t,J=8.0Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),5.48(s,2H,DO交換可能),1.35(s,6H);ESI−MS(m/z)436(MH)
[実施例135]
N−(5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−
3−イル)−2’−(メチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
実施例134(50mg、0.11mmol、1.0当量)の0℃のメタノール(5mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(10μL、0.12mmol、1.1当量)を添加した。室温で30分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.14mmol、1.2当量)を上記反応混合物に添加し、続いて触媒量の酢酸を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液としてDCM:MeOH)で精製し、8mgの表題の化合物を得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.07(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.45−7.09(m,3H),7.46−7.43(m,3H),7.04(t,J=8.0Hz,2H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),4.33(s,1H,DO交換可能),2.86(s,3H),1.45(s,6H);ESI−MS(m/z)450(MH)
[実施例136]
N−(5’−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2’−(ジメチルアミノ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
実施例134を使用することにより、実施例135において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した(収率:10mg)。HNMR(400MHz,CDCl)δ 8.01(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.65(s,1H,DO交換可能),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.48−7.41(m,1H),7.06−7.00(m,3H),2.64(s,6H),1.45(s,6H);ESI−MS(m/z)464(MH)
[実施例137]
(R/S)−N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
実施例1(100mg、0.23mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)溶液に室温で、水素化ホウ素ナトリウム(13mg、0.34mmol、1.5当量)を分割して添加した。同一の温度で10分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。水(3mL)を上記で得られた残留物に添加し、続いて酢酸エチルを添加した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。混合有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサンで粉にし、乾燥させ、90mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d)δ 11.81(s,1H,DO交換可能),9.51(s,1H),8.69(s,1H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.64−7.60(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,2H),5.95(d,J=8.0Hz,1H,DO交換可能),4.92(d,J=8.0Hz,1H),2.42(s,3H),1.18(s,6H);ESI−MS(m/z)439(MH)
[実施例138]
(R/S)−N−(5−(2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボキサミド
中間体23bおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸を使用することにより、実施例97〜118の方法Bにおいて記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,CDCl)δ 9.71(s,1H),8.35(s,1H),8.08(s,1H,DO交換可能),7.87(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.19−7.14(m,4H),3.55(s,3H),3.24−2.81(m,5H),2.56(s,3H),2.33−2.28(m,1H),2.10−2.03(m,1H);ESI−MS(m/z)442(MH)
[実施例139]
3−(4’−(2.6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸
実施例55(50mg、0.1mmol、1.0当量)のTHF(2mL)溶液に、水酸化リチウム(13mg、0.32mmol、3.0当量)の水(1mL)溶液を室温で添加した。その後、得られた溶液を同一の温度で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水(3mL)中に取り入れ、10%含水塩酸でpH=2.0に酸性化し、その後酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。混合有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、35mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.74(s,1H,DO交換可能),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.46−7.41(m,1H),7.32(d,J=8.5Hz,3H),7.02(t,J=8.0Hz,2H),3.87(d,J=17.5Hz,1H),3.31(d,J=17.5Hz,1H),2.30(s,3H),1.77(s,3H);ESI−MS(m/z)451(MH)
[実施例140〜142]
実施例140を調製するために実施例54を使用し、実施例141を調製するために実施例76を使用し、実施例142を調製するために実施例77を使用することにより、実施例139において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
[実施例143]
2,6−ジフルオロ−N−(5’−(5−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ベンズアミド
実施例55(50mg、0.10mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.3mmol、3当量)を分割して添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(10mL)および水(5mL)中に取り入れた。得られた層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。混合有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(NaSO)および濾過した。濾液を真空下で濃縮し、40mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.74(s,1H,DO交換可能),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.46−7.43(m,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.02(t,J=8.0Hz,2H),3.72(d,J=12Hz,1H),3.57(d,J=12Hz,1H),3.48(d,J=17.0Hz,1H),3.02(d,J=17.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.23(s,3H);ESI−MS(m/z)437(MH)
[実施例144〜146]
実施例144を調製するために実施例54を使用し、実施例145を調製するために実施例76を使用し、実施例146を調製するために実施例77を使用することにより、実施例143において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
[実施例147]
N−シクロプロピル−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
実施例139(200mg、0.44mmol、1.0当量)のアセトニトリル(10mL)溶液に、塩化チオニル(0.3mL、4.4mmol、10当量)を添加し、得られた溶液を2時間還流させた。溶媒および過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、乾燥させた。0℃に冷却したDCM(10mL)中に残留物を溶解させ、シクロプロピルアミン(30μL、0.44mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.6mL、3.52mmol、8当量)を連続して添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40%酢酸エチル)で精製し、90mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,CDCl)δ 7.78(s,1H,DO交換可能),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.52(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),7.46−7.41(m,1H),7.33−7.29(m,3H),7.02(t,J=8.0Hz,2H),6.91(d,J=3.0Hz,1H,DO交換可能),3.82(d,J=17.5Hz,1H),3.22(d,J=17.5Hz,1H),2.74−2.69(m,1H),2.30(s,3H),1.69(s,3H),0.89−0.74(m,2H),0.54−0.50(m,2H);ESI−MS(m/z)490(MH)
[実施例148〜153]
実施例139または実施例140および適切なアミンを使用することにより、実施例1
47において記載した手順と同様の手順に従って、下記の実施例148〜153を調製した。
[実施例154]
5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
実施例76(200mg、0.4mmol、1.0当量)とアンモニア水(33%,5mL)のTHF(5mL)溶液を、室温で12時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残留物を分取HPLCで精製し、30mgの所望の生成物を白色固体として得た。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.22(s,1H,DO交換可能),12.56(s,1H,DO交換可能),10.92(s,1H,DO交換可能),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.54−7.50(m,2H),7.42−7.33(m,2H),7.19−7.14(m,2H),3.70(d,J=17.5Hz,1H),3.57(d,J=17.5Hz,1H),2.86(d,J=15.0Hz,1H),2.67(d,J=15.0Hz,1H),2.23(s,3H);ESI−MS(m/z)493(MH)
[実施例155]
3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−メチル−5−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−
4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
実施例76とメチルアミンを使用することにより、実施例154において記載した手順と同様の手順に従って、表題の化合物を調製した。HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.92(s,1H,DO交換可能),7.98(q,J=4.5Hz,1H,DO交換可能),7.84(q,J=4.5Hz,1H,DO交換可能),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.63−7.58(m,1H),7.57(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.27(t,J=8.0Hz,2H),3.84(d,J=17.5Hz,1H),3.61(d,J=17.5Hz,1H),2.75(d,J=15.0Hz,1H),2.69(d,J=15.0Hz,1H),2.59(d,J=4.5Hz,3H),2.52(d,J=4.5Hz,3H),2.28(s,3H);ESI−MS(m/z)521(MH)
[実施例156〜169]
本発明の化合物の合成に関する一般的手順:
中間体1a、2、6、7a、9または11のボロン酸誘導体のいずれか1つ(1.0当量)の撹拌したジオキサン(10mL)溶液に、53a、54、55、56、57または58のハロ中間体のいずれか1つ(1.0当量)、炭酸ナトリウム水溶液(2M、4mL)およびPd(PPhCl(0.05当量)を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後マイクロウェーブ(バイオテージ(Biotage))内にて30分間130℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル)で精製し、所望の生成物を固体として得た。
上述の一般的手順において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
[実施例170〜177]
本発明の化合物の合成に関する一般的手順:
15aまたは18a〜24aのブロモ中間体のいずれか1つ(1.0当量)の撹拌したジオキサン(10mL)溶液に、中間体53bまたは55bのスタンナン誘導体のいずれか1つ(1.0当量)およびPd(PPh(0.05当量)を連続して添加した。真空/窒素サイクルを3回行うことにより、得られた混合物を完全に脱酸素化し、その後マイクロウェーブ(バイオテージ(Biotage))内にて30分間130℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルおよびヘキサン)で精製し、所望の生成物を固体として得た。
上述の一般的手順において記載された手順と同様の手順に従って、下記の実施例を調製した。
生物学的アッセイおよび有用性:
従って、本化合物のCRACチャネル調節活性は、イン ビトロ(in vitro)の抗原刺激T細胞によるIL−2の分泌を測定することにより評価された。代替的に、CRACチャネル調節活性のような活性は、当業者に周知のアッセイ方法により評価することもできる。
イン ビトロ(In vitro)アッセイ
[実施例−178]
IL−2分泌の阻害:RPMI培地で1ウェル当たり細胞100万個に対して0.5の密度でジャーカットT細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、10分後にPHA、T細胞マイトジェンを添加した。ジャーカット細胞は、その後COインキュベーター内で37℃にて20〜24時間インキュベートされた。化合物とともにインキュベートされた後、細胞を遠心分離にかけ、上清を収集し、ELISAのために処理し、分泌されたIL−2の量を定量した。市販のELISAキット(R&D システムズ社(R&D Systems,Inc.)(米国ミネソタ州ミネアポリス))を使用して、IL−2濃度を見積もった。PHAで刺激された細胞により分泌されたIL−2の量は、100%最大シグナルと見なされ、試験化合物で処理された細胞により分泌されたIL−2量の減少は、最大シグナルの%阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応(変数勾配)曲線−フィットを使用して、用量反応データを分析した。
上記IL−2アッセイにおいて、本発明の化合物は、以下に示すようなIC50(nM)値を有することがわかった:
このように、本発明の化合物はIL−2の分泌を阻害することが示されている。
[実施例−179]
SOCE阻害:カルシウムを含まないHBSS(シグマ(Sigma)、米国)中で調製されたカルシウム4染料において1ウェル当たり1〜2×105個の細胞の密度で、ジャーカットE6.1細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。これに続いて、SERCA阻害剤のタプシガルギン(TG)を添加し、カルシウムのストアを空にした。10〜30分後に塩化カルシウムを細胞に添加してカルシウム流入を誘発し、FLIPR−テトラ検出装置を使用して10分間蛍光を測定した。また、カルシウムを添加の30〜90分後に、励起485nmおよび発光520nmのプレートリーダー(シナジー2(Synergy2)、バイオテック(Biotek)、米国)を使用して蛍光を測定した。タプシガルギンおよび塩化カルシウム溶液で処理された細胞で観察された蛍光は、100%最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの%阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応(変数勾配)曲線−フィットを使用して、用量反応データを分析した。
上記SOCE阻害アッセイでは、本発明の化合物は、以下に示されるような抗SOCE活性を示した。
このように、本発明の化合物は、SOCEの阻害によるCRACチャネル調節活性を有することが示される。
[実施例−180]
NFAT転写活性:HEK293細胞をNFAT−Lucレポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトした。1ウェル当たり30,000〜80,000個の細胞を播種した。本発明からの試験化合物を様々な濃度で細胞に添加した。10分後にタプシガルギン(TG)を添加し、細胞を4〜8時間インキュベートした。BrightGlo試薬(プロメガ(Promega)、米国)を使用して、NFAT転写活性を測定した。タプシガルギンで処理された細胞で観察された発光は、100%最大シグナルと見なされ、試験化合物の存在下で観察された蛍光シグナルの減少は、最大シグナルの%阻害で表された。4パラメーターS字状用量反応(変数勾配)曲線−フィットを使用して、データを分析した。
上記NFAT転写活性アッセイでは、本発明の化合物は、以下に示されるような活性を示した。
このように、本発明の化合物はNFAT転写活性を阻害することが示される。
このように、イン ビトロ(in vitro)でのスクリーニング分析は、本発明の化合物がCRACチャネル活性を阻害することを示した。
[実施例−181]
本発明の化合物のオボアルブミン誘発(遅延型過敏症)DTHモデルへの効果:
0日目に、フロイント完全アジュバント(FCA)と、完全フロイントアジュバント中の加熱死結核菌(4mg/ml)と、オボアルブミン(10mg/ml)とを含有する乳濁液を、雌のルイスラット(各グループn=6)の尾の付け根に皮内注射した。7日目に、オボアルブミン(20mg/ml)をこれらの動物の右耳に注射した。オボアルブミン注射の24時間後に、抗原投与によって誘発された耳の膨張をノギスで評価した。0日目から8日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかで動物を経口処置した。
本発明の化合物は、抗原投与された動物の耳膨張の抑制において有効であることを示した。
[実施例−182]
本発明の化合物のコラーゲン誘発関節炎(CIA)への効果:
0日目および7日目に、ブタのコラーゲン−II(2mg/ml)と不完全フロイントアジュバントを含む乳濁液を、雌のルイスラット(各グループn=6)に(尾の付け根に)皮内注射した。10日目から35日目までに、動物における疾患の進行を観察した。疾患は次のように点数が付けられた:0−正常、1−1本または2本の指のみの膨張および紅斑、2−2本を超える指の膨張および紅斑または足首から足根骨までの紅斑および軽度の膨張、3−足首から中足骨までの紅斑および中度の膨張、4−足首、足および指を包含する紅斑および重度の膨張および/または肢の強直。0日目から35日目まで、一日に一回、賦形剤または試験化合物のいずれかを動物に経口投与した。
本発明の化合物は、これらの動物における関節炎を軽減することがわかった。
上述のように、CRACチャネルは、様々なCa2+シグナル伝達経路を介した多数の生物学的応答に関与している。従って、本発明の化合物は、これらに制限されないが、炎症状態、癌、関節リウマチ、アレルギー疾患、免疫疾患、心臓血管疾患、血小板病、および本明細書に記載される化合物のCRACチャネル調節特性によって利益が得られる可能性のある全ての関連する症状の、治療および/または予防に有用である。
本発明の化合物は、本願に記載される化合物のCRACチャネル調節特性によって利益が得られる可能性がある、本願において上述される1つのまたは多くの疾患または疾病の治療および/または予防のために、人類を含む温血動物に投与されることができる。本化合物は、当該技術分野において周知の方法によって、ならびに新しい方法によって、処方されてもよく、ならびに胃腸管を介して、および当業者に周知の他の経路を介して、身体システムに投与されてもよい。従って、経口経路、非経口経路、吸入および/または局所適用による本発明の化合物の投与は、本出願の範囲である。また、本発明の化合物と、賦形剤および/または当該技術分野において周知の前記身体症状、疾患および/または疾病のための他の治療薬との、いかなる組み合わせも、本発明に包含される。
本出願において記載される全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出
願および刊行物が個々に表されているのと同じ程度で、あらゆる目的のためにその全体が参照により本願に援用される。
いくつかの実施形態および実施例を上記に詳細に記載されてきたが、当業者であれば、本発明の教示から逸脱せずにその実施形態および実施例において多くの変更が可能であることを明確に理解するであろう。全てのこのような変更は、本発明の以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (15)

  1. 式(I)の化合物、または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、または式(I)の化合物の立体異性体であって、
    式中、
    環Eは、
    から選択される5員非芳香族複素環であり;
    式(a)において、Xは−C(O)−であり、YはCR であって、
    式(b)において、Xは−NR−であり、Yは、−C(O)−であり、
    Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NR、−C(O)OR、および−C(O)Rから選択され;
    環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され;
    は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)、−NRS(O)、−NR(CRC(O)OR、−NR(CRC(O)R、−NR(CRC(O)NR、−C(O)NR、−C(O)(O)R、−C(O)R、−OC(O)R、および−OC(O)NRから選択され;
    は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、−C(O)OR、−NR、−C(O)R、−NHS(O)、および−NHC(O)Rから選択され;
    は、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NR、−NRS(O)、−C(O)NR、および−C(O)ORから選択され;
    およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、−OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CRC(O)NR、−C(O)R、および−(CRC(O)ORから選択され;
    但し、YにおけるRまたはRのいずれかが−OR10である場合、R10は水素ではなく;または
    およびRは、前記RおよびRが結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく;または
    結合された、XにおけるRおよびRのいずれか1つならびにYにおけるRおよびRのいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合している場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない4〜7員複素環を形成してもよく;
    環Dは、
    から選択され、
    式中、AおよびAの一つは、Nであり、他の一つはCであり;
    Gは、S、NR12、およびOから選択され;
    Lは、−C(O)NR11−または−NR11C(O)−であり;
    11は、各出現において、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され;
    12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
    10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;
    およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;またはRおよびRは、前記RおよびRが結合される窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜14員複素環を形成してもよく;
    およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、アルキル、およびアルコキシから選択され;またはRおよびRは、前記RおよびRが結合される炭素原子とともに、3〜6員環を形成してもよく、式中、前記3〜6員環は、炭素環または複素環であってもよく;
    nは、0以上2以下の範囲の整数であり、
    pは、0以上5以下の範囲の整数であり、
    qは、1以上4以下の範囲の整数であり、
    式中、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それらがどこで出現したとしても、任意に、1つ以上の置換基で置換され得り、前記1つ以上の置換基は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(O)OR、−C(O)R、−C(S)R、−C(O)NR、−NRC(O)NR、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)、−NR、−NRC(O)R、−NRC(S)R、−NRC(S)NR、−S(O)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)NR、−RC(O)OR、−RC(O)NR、−RC(O)R、−SR、および−S(O)から選択され;式中、R、RおよびRの各出現は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル環およびヘテロアリールアルキルから選択される、
    前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
  2. 式(Ia)を有し、
    中、環
    は、式(i)で表され
    環W、環D、 、R、R、R、Rp」および「q」は、請求項1に定義されるとおりである、
    請求項1に記載の化合物、記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  3. 式(Ib)を有し
    中、環
    は、式(i)で表され
    環W、環D、 、R、R、R、Rp」および「q」は、請求項1に定義されるとおりである、
    請求項1に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  4. 式(Ic)を有し、
    中、環
    は、式(vi)で表され、
    環W、環D、R、R、R、Rp」および「q」は、請求項1に定義されるとおりである、
    請求項1に記載の化合物、記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  5. 式(Id)を有し、
    あって、
    式中、環
    は、式(vi)で表され
    環W、環D、R、R、R、Rp」および「q」は、請求項1に定義されるとおりである、
    請求項1記載の化合物、記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  6. 前記式(I)中、環Eは、
    から選択される非芳香族複素環であり;
    式(a)において、Xは−C(O)−であり、YはCR であって、
    式(b)において、Xは−NR−であり、Yは、−C(O)−であり
    Rは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
    およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、ハロ、OR10、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CRC(O)NR、−C(O)R、および−(CRC(O)ORから選択され;または
    およびRは、前記RおよびRが結合されている炭素原子とともに、置換されたもしくは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく;または
    結合された、XにおけるRおよびRのいずれか1つとYにおけるRおよびRのいずれか1つは、いずれも炭素原子に結合されている場合、二環式複素環を得るために置換されたまたは置換されていない4〜7員複素環を形成してもよい、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  7. 前記式(I)中、環Dが
    から選択され
    式中、AおよびAの一つは、Nであり、他の一つはCであり;
    Gは、SおよびNR12から選択され; は、請求項1に定義されるとおりであり;
    12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  8. 前記式(I)中、環Wは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルから選択される、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  9. 前記式(I)中、Lは、−C(O)NR11−または−NR11C(O)−であり;式中、R11は、水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  10. 前記式(I)中、環Eは、
    で表され
    前記式(I)中のWは、アリールまたはヘテロアリールであり、Rは、ハロまたはアルキルであり、 は、水素またはアルキルであり、Lは、−C(O)NR 11 −または−NR 11 C(O)−であり、R 11 は、水素またはアルキルから選択され、環D、R は、請求項1に定義される通りであり
    前記式(a)中の およびRは、各出現において同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−(CRC(O)NRおよび−(CRC(O)ORから選択され;「n」は、0または1であり;
    およびRは、前記RおよびRが結合される炭素原子とともに、置換されたまたは置換されていない3〜7員炭素環または複素環を形成してもよく、
    前記式(b)中のRは、アルキルである;
    請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  11. −(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
    N−(6−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
    N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
    N−(6−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
    N−(6−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
    N−(5−(4−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
    N−(5−(5−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
    N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
    N−(2’−エチル−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
    N−(2’−(ジフルオロメトキシ)−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
    N−(2’−クロロ−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
    4−メチル−N−(2’−メチル−3’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
    N−(2’−エチル−3’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
    4−メチル−N−(2’−メチル−5’−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボキサミド、
    N−(5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド、
    N−シクロプロピル−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
    3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
    3−(3−(5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−N,5−ジメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
    3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N,N,5−トリメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
    N−シクロプロピル−3−(3−(5−(2,6−ジフルオロベンズアミド)ピラジン−2−イル)−4−メチルフェニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
    5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
    3−(4’−(2,6−ジフルオロベンズアミド)−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−メチル−5−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)−N−(3−メチルピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−フルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(3−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)フェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(5−(5,5−ジメチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル)−2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−メチル−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−エチル−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−フルオロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    5−(2−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−メトキシ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−3−メチルチオフェン−2−カルボキサミド、
    5−(2−クロロ−5−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N−(2,6−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−メチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド、および
    N−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(2−エチル−3−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミドから選択される合物、記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体
  12. 請求項1に記載の式(I)の1種以上の化合物と、1種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  13. 前記式(a)中のR 及びR は、それぞれ独立してメチルであるか、またはR 及びR が結合される炭素原子とともに置換されていない6員炭素環を構成しており、
    前記式(b)中のRは、メチル、エチル、及びプロピルの群から選ばれる、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
  14. 前記式(I)中の環Dにおいて、前記Gは、NR 12 、及びOから選択され、R 12 は、請求項1で定義したとおりである、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
  15. 前記化合物は、以下の一般式のいずれかで表される、請求項1記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、または前記化合物の立体異性体。
    (ここで、式中、R 、R 及びR は、請求項1で定義されている通りである。)
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