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WO2019208643A1 - ５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの製造方法 - Google Patents

５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2019208643A1
WO2019208643A1 PCT/JP2019/017459 JP2019017459W WO2019208643A1 WO 2019208643 A1 WO2019208643 A1 WO 2019208643A1 JP 2019017459 W JP2019017459 W JP 2019017459W WO 2019208643 A1 WO2019208643 A1 WO 2019208643A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
mol
hydroxylamine
formula
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/017459
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊浩 永田
大介 志鎌
Original Assignee
クミアイ化学工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by クミアイ化学工業株式会社 filed Critical クミアイ化学工業株式会社
Priority to BR112020021818-9A priority Critical patent/BR112020021818A2/pt
Priority to JP2020515529A priority patent/JP7242641B2/ja
Priority to EP19793641.2A priority patent/EP3789382B1/en
Priority to MX2020011267A priority patent/MX2020011267A/es
Priority to CN201980025644.7A priority patent/CN112004805B/zh
Priority to IL278229A priority patent/IL278229B2/en
Priority to US17/049,128 priority patent/US11753384B2/en
Publication of WO2019208643A1 publication Critical patent/WO2019208643A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0231—Halogen-containing compounds
    • B01J31/0232—Halogen-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0228
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
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    • B01J31/0237—Amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/348—1,4-additions, e.g. conjugate additions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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    • B01J2531/001—General concepts, e.g. reviews, relating to catalyst systems and methods of making them, the concept being defined by a common material or method/theory
    • B01J2531/002—Materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention has the formula (3):
  • Patent Document 1 discloses a useful herbicide. Among them, pyroxasulfone is well known as a herbicide having excellent herbicidal activity. Furthermore, JP 2013-512202 (Patent Document 2) shows that 5,5-disubstituted-4,5-dihydroisoxazole of the formula (3) is an important intermediate of the herbicide described in Patent Document 1. Disclose.
  • Patent Document 2 JP 2013-512202 discloses a method for producing 5,5-disubstituted-4,5-dihydroisoxazole.
  • the oxime of the formula (II) is converted to the carbonyl compound of the formula (III) ( ⁇ -disubstituted- ⁇ , ⁇ - Unsaturated aldehyde) to give 5,5-disubstituted-4,5-dihydroisoxazole of formula (I).
  • the present inventor has diligently studied a method for producing the compound of formula (3). As a result, it was surprisingly found that the above problem can be solved by providing the following production method of the compound of formula (3). The present inventor has completed the present invention based on this finding.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted (C1-C6) alkyl; an optionally substituted (C3-C6) cycloalkyl; Optionally (C2-C6) alkenyl; optionally substituted (C2-C6) alkynyl; optionally substituted (C1-C6) alkoxy; or optionally substituted phenyl; or R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, forms a 4 to 12 membered carbocyclic ring, where the ring formed here may be substituted.
  • 1 and R 2 are as defined above).
  • the acid catalyst is one or more selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids, and phosphoric acids (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1). ), The method according to [I-20].
  • the acid catalyst is one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 and even more preferably 1) acids selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids. The method according to [I-20].
  • Acid catalyst is nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphor
  • One or more (preferably 1 to 3) acid catalysts are selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the method according to [I-20] which is more preferably 1 or 2 acids, and still more preferably 1 acid.
  • the acid catalyst is one or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably Is an acid), the method according to [I-20].
  • the acid catalyst is 1 to 3, preferably 1 or 2, more preferably 1 acid selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, maleic acid and maleic anhydride. I-20].
  • the amount of the acid catalyst used is 0.01 to 0.30 mol per mol of the compound of formula (1), and any one of [I-20] to [I-28] The method according to item.
  • the acid of the acid-base catalyst is at least one selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids, and phosphoric acids (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably Is a single acid). The method according to [I-32].
  • the acid of the acid-base catalyst is one or more selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1). ), The method according to [I-32].
  • Acid-base catalyst acid is nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 1- or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) acid selected from the group consisting of 10-camphorsulfonic acid and diphenyl phosphate [I-32] The method described in 1.
  • the acid of the acid-base catalyst is one or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1
  • the method according to [I-32], wherein the acid is ⁇ 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • the acid-base catalyst acid is one or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2)
  • the method according to [I-32], more preferably 1 acid is one or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2)
  • the method according to [I-32] more preferably 1 acid.
  • the acid of the acid-base catalyst is 1 to 3, preferably 1 or 2, more preferably 1 selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, maleic acid and maleic anhydride.
  • the amount of acid used in the acid-base catalyst is 0.005 to 0.10 mol per mol of the compound of formula (1), from [I-32] to [I-40] The method according to any one of the above.
  • the base of the acid-base catalyst is one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) secondary amines, [I-32] To [I-41].
  • the base of the acid-base catalyst is one or more selected from the group consisting of N-methylaniline, morpholine and pyrrolidine (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1). ), The method according to any one of [I-32] to [I-41].
  • the amount of the base of the acid-base catalyst used is 0.005 to 0.10 mol with respect to 1 mol of the compound of formula (1), from [I-32] to [I-44] The method according to any one of the above.
  • the neutralizing agent is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or ammonia, according to [I-53] or [I-54] Method.
  • reaction is carried out in the presence of one or more (preferably 1 or 2, more preferably 1) solvent selected from acetonitrile, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene and dichloromethane, and an aqueous solvent.
  • solvent selected from acetonitrile, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene and dichloromethane, and an aqueous solvent.
  • reaction is carried out in the presence of one or more (preferably 1 or 2, more preferably 1) solvent selected from toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene and dichloromethane, and an aqueous solvent.
  • solvent selected from toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene and dichloromethane, and an aqueous solvent.
  • R 1 and R 2 are each independently (C1-C6) alkyl; (C1-C6) haloalkyl; (C3-C6) cycloalkyl; (C2-C6) alkenyl; (C2-C6) ) Alkynyl; (C1-C6) alkoxy; or phenyl optionally substituted by 1 to 5 substituents independently selected from halogen atoms, (C1-C4) alkyl and (C1-C4) haloalkyl Or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a 4-6 membered carbocycle, any of [I-1] to [I-64] 2.
  • R 1 and R 2 are each independently (C1-C4) alkyl; (C1-C4) haloalkyl; (C3-C6) cycloalkyl; (C2-C4) alkenyl; (C2-C4 ) Alkynyl; (C1-C4) alkoxy; or phenyl optionally substituted by 1 to 5 substituents independently selected from halogen atoms, (C1-C4) alkyl and (C1-C4) haloalkyl Yes; or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a 4-6 membered carbocycle, any one of [I-1] to [I-64] The method according to item.
  • R 1 and R 2 are each independently (C1-C4) alkyl or (C1-C4) haloalkyl. The method described.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted (C1-C6) alkyl; an optionally substituted (C3-C6) cycloalkyl; Optionally (C2-C6) alkenyl; optionally substituted (C2-C6) alkynyl; optionally substituted (C1-C6) alkoxy; or optionally substituted phenyl; or R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, forms a 4 to 12 membered carbocyclic ring, where the ring formed here may be substituted.
  • 1 and R 2 are as defined above).
  • [II-6] One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 and even more preferably 1) acids selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids. The method according to [II-5].
  • the acid catalyst is one or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably Is a single acid) according to [II-5].
  • the acid of the acid-base catalyst is at least one selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1). ), The method according to [II-9].
  • the acid of the acid-base catalyst is one or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2)
  • the base of the acid-base catalyst is one or more selected from the group consisting of N-methylaniline, morpholine and pyrrolidine (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1). ), The method according to any one of [II-9] to [II-12].
  • the hydroxylamine is hydroxylamine hydrochloride or hydroxylamine sulfate, and the reaction is further performed in the presence of a neutralizing agent, according to any one of [II-1] to [II-14] the method of.
  • the neutralizing agent is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or ammonia, according to [II-17] or [II-18] Method.
  • reaction is carried out in the presence of one or more (preferably 1 or 2, more preferably 1) solvent selected from acetonitrile, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene and dichloromethane, and an aqueous solvent.
  • solvent selected from acetonitrile, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene and dichloromethane, and an aqueous solvent.
  • the present invention provides a novel method for producing a compound of formula (3). According to this invention, the manufacturing method of the compound of Formula (3) more preferable industrially is provided. Moreover, according to this invention, the compound of Formula (3) can be manufactured by simple operation and efficiently.
  • Non-Patent Document 2 Special Table 2013-512202 (Patent Document 2) and Synlett 2008, No. 6, 827-830 (Non-Patent Document 1) and Chem. Eur. J. 2010, Vol. 16, 11325-11339 (Non-Patent Document 2)
  • a ketone oxime that produces a ketone such as acetone or diethyl ketone as a by-product is used as a raw material.
  • ketone oximes are unnecessary. Therefore, the method of the present invention does not produce ketones as by-products and / or waste.
  • the raw material having the minimum structure necessary for introducing the oximino moiety (—O—N ⁇ ) of the target compound was hydroxylamine (HO—NH 2 ).
  • the present inventor succeeded in producing the target compound without using ketone oxime.
  • the method for producing the compound of formula (3) using the hydroxylamine of the present invention suppresses the generation of by-products and / or waste and improves the atomic efficiency. Therefore, the production method of the present invention is industrially preferable, economical, and environmentally friendly.
  • the compound of formula (3) is produced in the presence of water.
  • a highly safe 50% aqueous hydroxylamine solution can be used instead of highly explosive and dangerous anhydrous hydroxylamine.
  • the compound of formula (3) is produced under non-aqueous conditions.
  • the reaction intermediate of the process, oxime is expected to hydrolyze back to aldehyde and hydroxylamine in the presence of water.
  • the acid as a catalyst is diluted and inactivated, so the reaction is expected to hardly proceed.
  • the target compound can be produced efficiently by a simple operation. Furthermore, by the present invention, the production of by-products and / or waste can be suppressed, and the atomic efficiency can be improved. As a result, the present invention provides a method by which an intermediate for producing herbicides such as pyroxasulfone can be produced easily and inexpensively on an industrial scale. Therefore, the method of the present invention is industrially favorable, economical, environmentally friendly and has high industrial utility value.
  • halogen atoms include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • (Ca—Cb) means that the number of carbon atoms is a to b.
  • “(C1-C4)” in “(C1-C4) alkyl” means that the alkyl has 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl are understood to include both straight and branched chains such as butyl and tert-butyl.
  • specific terms such as “butyl” are used, this is specific for “normal butyl”, ie “n-butyl”.
  • the specific term “butyl” means linear “normal butyl”.
  • branched isomers such as “tert-butyl” are specifically mentioned when intended.
  • Me means methyl.
  • Et means ethyl.
  • Pr means ethyl.
  • Pr means propyl (ie, normal propyl).
  • I-Pr” and “Pr-i” mean isopropyl.
  • Bu means butyl (ie, normal butyl).
  • S-Bu and “Bu-s” mean sec-butyl.
  • I-Bu and “Bu-i” mean isobutyl.
  • T-Bu and “Bu-t” mean tert-butyl.
  • Pen pentyl (ie, normal pentyl).
  • Hex n-Hex and Hex-n
  • decyl ie, normal decyl
  • C-Pr and “Pr-c” mean cyclopropyl.
  • C-Bu and “Bu-c” mean cyclobutyl.
  • C-Pen and “Pen-c” mean cyclopentyl.
  • C-Hex and “Hex-c” mean cyclohexyl.
  • Ph means phenyl.
  • Bn means benzyl.
  • Ms means methylsulfonyl (CH 3 SO 2 —).
  • Ts means tosyl (4-CH 3 —C 6 H 4 SO 2 —).
  • Tf means trifluoromethylsulfonyl (CF 3 SO 2 —).
  • Ac means acetyl (CH 3 CO—).
  • (C1-C6) alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C1-C6) alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • (C1-C4) alkyl means a straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of (C1-C4) alkyl are suitable examples of the above (C1-C6) alkyl examples.
  • (C1-C6) haloalkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with 1 to 13 halogen atoms which are the same or different (where halogen atoms are Has the same meaning as defined above).
  • Examples of (C1-C6) haloalkyl are fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoro Propyl, 3-chloropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl, heptafluoropropyl, 1,2,2,2-tetra Fluoro-1-trifluoromethylethyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 4-bromobutyl, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl, 5-fluoropentyl, 6-fluorohexyl However, it is not limited to these.
  • (C1-C4) haloalkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, which is substituted with 1 to 9 halogen atoms which are the same or different (wherein the halogen atom is the above) Has the same meaning as the definition of Examples of (C1-C4) haloalkyl include, but are not limited to, suitable examples of the above (C1-C6) haloalkyl examples.
  • (C3-C6) cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C3-C6) cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • (C2-C6) alkenyl means straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C6) alkenyl are vinyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-butenyl, 1,3 -Including but not limited to butadienyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl and the like.
  • (C2-C4) alkenyl means straight or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of C2-C6 alkenyl include, but are not limited to, suitable examples of the above (C2-C6) alkenyl examples.
  • (C2-C6) alkynyl means a straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C6) alkynyl include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl and the like It is not limited.
  • (C2-C4) alkynyl means straight or branched alkynyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of (C2-C4) alkynyl include, but are not limited to, suitable examples of the above (C2-C6) alkynyl examples.
  • (C1-C6) alkoxy means (C1-C6) alkyl-O- (wherein the (C1-C6) alkyl moiety has the same meaning as defined above).
  • Examples of (C1-C6) alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, etc. It is not limited to.
  • (C1-4) alkoxy means (C1-C4) alkyl-O— (where the (C1-C4) alkyl moiety has the same meaning as defined above).
  • Examples of (C1-C4) alkoxy include, but are not limited to, suitable examples of the above (C1-C6) alkoxy examples.
  • the cyclic hydrocarbon group means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic cyclic group in which all atoms constituting the ring are carbon atoms.
  • examples of cyclic hydrocarbon groups include aromatic or non-aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic 3-14 membered (preferably 5-14 membered, more preferably 5-10 membered) cyclic hydrocarbon groups, but not limited thereto.
  • examples of cyclic hydrocarbon groups include aromatic or non-aromatic monocyclic or bicyclic (preferably monocyclic) 4 to 8 members (preferably 5 to 6 members). These cyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to:
  • cyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to, cycloalkyl, aryl, and the like.
  • Aryl is an aromatic cyclic group among the cyclic hydrocarbon groups as defined above.
  • Cyclic hydrocarbon groups as defined or exemplified above may include non-fused cyclic (eg monocyclic or spirocyclic) and fused cyclic cyclic groups where possible. .
  • the cyclic hydrocarbon group as defined or exemplified above may be unsaturated, partially saturated or saturated, if possible.
  • a cyclic hydrocarbon group as defined or exemplified above is also referred to as a carbocyclic group.
  • a carbocycle is a ring corresponding to a cyclic hydrocarbon group as defined or exemplified above.
  • examples of the “substituent” relating to the term “optionally substituted” include one or more substituents (preferably 1 to 4) independently selected from the substituent group (a). But not limited to these.
  • Substituent group (a) includes halogen atom; nitro group; cyano group; hydroxy group; amino group; (C1-C6) alkyl; (C1-C6) haloalkyl; (C3-C6) cycloalkyl; (C2-C6). (C2-C6) alkynyl; (C1-C6) alkoxy; phenyl; phenoxy and the like.
  • one or more substituents independently selected from the substituent group (a) are independently selected from the substituent group (b). And may have one or more substituents (preferably 1 to 4 substituents).
  • substituent group (b) is the same as the substituent group (a).
  • a compound having an isomer includes all isomers and an arbitrary mixture thereof in an arbitrary ratio.
  • xylene includes o-xylene, m-xylene, p-xylene and any mixture thereof in any proportion.
  • dichlorobenzene includes o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene and any mixture thereof in any proportion.
  • the method according to the present invention includes the following scheme (wherein R 1 and R 2 are as described in [1] above).
  • the process according to the invention comprises reacting a compound of formula (1) ( ⁇ -disubstituted- ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehyde) with hydroxylamine (NH 2 OH) in the presence of a catalyst, ) Compound (5,5-disubstituted-4,5-dihydroisoxazole).
  • the method according to the present invention uses a compound of formula (1).
  • the compound of the formula (1) is a known compound, or can be produced from a known compound according to a known method.
  • compounds of formula (1) include, but are not limited to: 3-methyl-2-butene-1-al (3- Methyl-2-buten-1-al is also referred to as 3-methyl-2-butenal, 3-methylbut-2-enal or prenal), 3-methyl-2-pentene -1-R, 3-ethyl-2-penten-1-al, 3,4-dimethyl-2-penten-1-al, 3,4,4-trimethyl-2-penten-1-al, 4-chloro -3-Methyl-2-buten-1-al, 4,4,4-trifluoro-3-methyl-2-buten-1-al, 3-cyclopropyl-2-buten-1-al, 2-cyclo Butylideneacetaldehyde, 2-cyclopentylideneacetaldehyde, 2-cyclohexylideneacetaldehyde, 3-methyl-2-hepten-1-al, 3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-
  • the product of the present invention is 5,5-disubstituted-4,5-dihydroisoxazole corresponding to the compound of formula (1) used as a raw material.
  • Specific examples of compounds of formula (3) include, but are not limited to: 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole, 5-ethyl-5-methyl-4,5-dihydro Isoxazole, 5,5-diethyl-4,5-dihydroisoxazole, 5-isopropyl-5-methyl-4,5-dihydroisoxazole, 5- (tert-butyl) -5-methyl-4,5-dihydro Isoxazole, 5- (chloromethyl) -5-methyl-4,5-dihydroisoxazole, 5-methyl-5- (trifluoromethyl) -4,5-dihydroisoxazole, 5-cyclopropyl-5-methyl -4,5-dihydroisoxazole, 5-oxa-6
  • hydroxylamine used in the present invention is not particularly limited as long as the reaction proceeds and safety is ensured.
  • examples of hydroxylamine include, but are not limited to, hydroxylamine (free) and its salts.
  • examples of hydroxylamine (free) include, but are not limited to, 50% aqueous hydroxylamine, 60% aqueous hydroxylamine, 70% aqueous hydroxylamine, 80% aqueous hydroxylamine, 90% aqueous hydroxylamine, and the like.
  • “50% hydroxylamine aqueous solution” is also referred to as “Hydroxylamine (50% solution in water)”.
  • hydroxylamine salts include hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, hydroxylamine nitrate (eg, 50% aqueous solution), hydroxylamine carbonate, hydroxylamine phosphate, hydroxylamine acetate, hydroxylamine oxalate, and the like. It is not limited.
  • the hydroxylamine used in the present invention may be used alone or in combination of two or more in any ratio.
  • the form of hydroxylamine used in the present invention may be any form as long as the reaction proceeds and safety is ensured. As long as the reaction proceeds and safety is ensured, examples of the form include solids and liquids, aqueous solutions of any concentration, solutions of solvents other than water (for example, organic solvents), and the like.
  • the form of hydroxylamine may be any form as long as the reaction proceeds and safety is ensured.
  • preferred examples of the hydroxylamine (free) form include an aqueous solution having a concentration of 10% to less than 70%, preferably an aqueous solution having a concentration of 45% to 55%.
  • hydroxylamine include free hydroxylamine aqueous solution and hydroxylamine salt, more preferably free hydroxylamine aqueous solution, hydroxylamine hydrochloride, hydroxyl group sulfate.
  • An amine more preferably 45% to 55% aqueous hydroxylamine, hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, more preferably 45% to 50% aqueous hydroxylamine, hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate.
  • the amount of hydroxylamine used in the present invention is as follows.
  • the hydroxylamine (NH 2 OH) is 0.9 to 2.0 mol, preferably 0.9 to 1.5 mol, more preferably 0, relative to 1 mol of the compound of the formula (1).
  • a range of 0.9 to 1.1 mol, and more preferably 0.9 to 1.1 mol can be exemplified.
  • a range of 0.0 to 1.2 mol, more preferably 1.0 to 1.1 mol can also be exemplified.
  • the hydroxylamine (NH 2 OH) is 0.90 mol or more and less than 1.00 mol, preferably 0.90 mol or more and 0.99 mol or less, relative to 1 mol of the compound of the formula (1). More preferably, a range of 0.90 mol to 0.98 mol, more preferably 0.93 mol to 0.97 mol, can also be exemplified.
  • the reaction of the present invention is preferably carried out using a neutralizing agent.
  • the neutralizing agent is a base for neutralizing the hydroxylamine salt to release free hydroxylamine.
  • neutralizing agents include alkali metal hydroxides (for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (for example, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, water) Barium oxide etc.), alkali metal carbonates (eg lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate etc.), alkaline earth metal carbonates (eg magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate etc.), alkali metal bicarbonates (eg Lithium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal carboxylates (eg, lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate, etc.), amines (eg, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,8 -Diazabicyclo [5.4.0] -7-unde -7-ene (DBU), pyridine, etc.), ammonia (e.g., 25-30% ammonia water,
  • the neutralizing agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like, ammonia, more preferably sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, ammonia, More preferably, it contains sodium hydroxide.
  • sodium hydroxide include sodium hydroxide beads, 48% aqueous sodium hydroxide, 25% aqueous sodium hydroxide, 10% aqueous sodium hydroxide, preferably 48% aqueous sodium hydroxide, 25% aqueous sodium hydroxide, and more.
  • it includes 48% aqueous sodium hydroxide solution, but is not limited thereto.
  • the form of the neutralizing agent may be any form as long as the reaction proceeds. Examples of forms include solids with only neutralizers, liquids and gases, aqueous solutions of any concentration, solutions of solvents other than water (eg, organic solvents), and the like.
  • the form of the neutralizing agent can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the amount of neutralizing agent used may be any amount as long as the reaction proceeds.
  • examples of the amount of the neutralizing agent include an amount that can neutralize the hydroxylamine salt to liberate free hydroxylamine. From the viewpoint of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc., 0.9 to 1.1 equivalents, preferably 0.9 to 1.0 equivalents can be exemplified with respect to 1 equivalent of hydroxylamine salt. However, the amount used can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • the reaction of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent may be any solvent as long as the reaction of the present invention proceeds and safety is ensured.
  • the solvent include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, tert-butanol (tert-butanol is also referred to as tert-butyl alcohol)), ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, diisopropyl ether, dibutyl ether, di-tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), methyl-tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane (DME), diglyme, triglyme ), Nitriles (eg acetonitrile), amides (eg N, N-dimethyl)
  • preferred examples of the solvent include water, alcohols, nitriles, ethers, aromatic hydrocarbon derivatives, halogenated aliphatic carbonization. Hydrogens and any combination thereof in any proportion, more preferably water, nitriles, aromatic hydrocarbon derivatives, halogenated aliphatic hydrocarbons and any combination thereof in any proportion, more preferably water , Aromatic hydrocarbon derivatives, halogenated aliphatic hydrocarbons and any combination thereof in any proportion, particularly preferably any combination of water and halogenated aliphatic hydrocarbons in any proportion.
  • solvents are water, methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butanol, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane and any combination thereof in any proportion.
  • More preferably water, acetonitrile, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane and any combination thereof in any proportion more preferably water, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane and any proportion thereof Including any combination of water and dichloromethane.
  • the presence of water is preferable. In either case, as long as the reaction proceeds, the solvent may be separated into a single layer or two layers.
  • preferable examples of the solvent include water, alcohols, nitriles, ethers, aromatic hydrocarbon derivatives, halogenated aliphatic hydrocarbons, and an arbitrary ratio thereof. Any combination, more preferably water, alcohols, nitriles, halogenated aliphatic hydrocarbons and any combination thereof in any proportion, more preferably water, nitriles, halogenated aliphatic hydrocarbons and any Any combination thereof, particularly preferably any combination of water and halogenated aliphatic hydrocarbons.
  • solvents are water, methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butanol, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane and any combination thereof in any proportion. More preferably water, methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butanol, acetonitrile, dichloromethane and any combination thereof in an arbitrary ratio, more preferably water, acetonitrile, dichloromethane and any combination thereof in an arbitrary ratio Particularly preferably, it contains any combination of water and dichloromethane in any proportion. However, in any case, the presence of water is preferable. In either case, as long as the reaction proceeds, the solvent may be separated into a single layer or two layers.
  • Water derived from an aqueous hydroxylamine solution can be understood as a solvent.
  • a neutralizing agent eg, hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, etc.
  • water derived from an aqueous solution of the neutralizing agent eg, 48% aqueous sodium hydroxide
  • Water produced by neutralization can also be understood as a solvent.
  • the amount of the solvent used may be any amount as long as the reaction system can be sufficiently stirred. From the viewpoint of yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., more than 0 (zero) and not more than 10 L (liter), preferably 0.001 to 5 L, 0.001 with respect to 1 mol of the compound of formula (1) To 0.5 L, 0.001 to 0.2 L, preferably 0.01 to 5 L, 0.01 to 0.5 L, 0.01 to 0.2 L, more preferably 0.02 to 0.5 L, more preferably Can exemplify a range of 0.02 to 0.2 L. When a combination of two or more solvents is used, the ratio of the two or more solvents may be any ratio as long as the reaction proceeds.
  • the reaction of the present invention is preferably performed in the presence of water.
  • the amount of water is as follows.
  • the amount of water is, for example, 50 mol% or more, preferably 100 mol% or more, more preferably 150 mol% or more, and still more preferably 180 mol% or more with respect to 1 mol of the compound of formula (1).
  • 50 mol% to 6000 mol% preferably 50 mol% to 3000 mol%, more preferably 50 mol% to 1500 mol%, more preferably 50 mol% to 1000 mol%, still more preferably 50 mol% to 800 mol%, still more preferably 50 mol%.
  • 150 mol% to 6000 mol% preferably 150 mol% to 3000 mol%, more preferably 150 mol% to 1500 mol%, more preferably 150 mol% to 1000 mol%, still more preferably 150 mol% to 800 mol%, still more preferably. It is 150 mol% to 500 mol%, more preferably 150 mol% to 400 mol%, more preferably 150 mol% to 350 mol%.
  • reaction temperature is not particularly limited. From the viewpoints of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc., -30 ° C (minus 30 ° C) to 160 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C, more preferably 20 ° C to 80 ° C, still more preferably 20 ° C to A range of 60 ° C., more preferably 30 ° C. to 50 ° C. can be exemplified.
  • the reaction proceeds satisfactorily in an industrially preferable temperature range (for example, 40 to 60 ° C.) as understood from the Examples.
  • an industrially preferable temperature range for example, 40 to 60 ° C.
  • the reaction proceeds satisfactorily even at a relatively low temperature (for example, 20 to 40 ° C.).
  • the reaction temperature of the present invention is not limited to these temperature ranges.
  • reaction time is not particularly limited. From the viewpoint of yield, by-product suppression, economic efficiency, etc., the range is 0.5 hours to 96 hours, preferably 1 hour to 50 hours, more preferably 6 hours to 50 hours, still more preferably 6 hours to 24 hours. Can be illustrated.
  • the reaction of the present invention is performed in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used in the present invention is preferably an acid catalyst or an acid-base catalyst.
  • the compound of formula (3) is prepared in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst may be any acid catalyst as long as the reaction proceeds. In addition, as long as the reaction proceeds, any of the following forms may be used and are included in the scope of the present invention.
  • a free acid can be used as the acid catalyst.
  • the acid catalyst may be used in the form of a partial salt. When the acid catalyst is a partial salt, the acid catalyst may be a single salt or a double salt.
  • the acid catalyst may be used in the form of an anhydride.
  • the acid catalyst may be used in the form of a hydrate.
  • the acid catalyst may be used in the form of a dimer, trimer or higher order multimer.
  • acid catalysts include, but are not limited to:
  • Mineral acids can be used as the acid catalyst.
  • Specific examples of mineral acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • Carboxylic acids can be used as the acid catalyst. As long as the reaction proceeds, the carboxylic acid may be used as the free acid or as its anhydride.
  • examples of carboxylic acids include saturated or unsaturated aliphatic (C1-C8) monocarboxylic acids, dicarboxylic acids and tricarboxylic acids, and halogen atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms,
  • C1 Includes aromatic (C7-C11) monocarboxylic acids, dicarboxylic acids and tricarboxylic acids optionally substituted by one or more substituents independently selected from -C4) alkyl and (C1-C4) haloalkyl.
  • polycarboxylic acids such as dicarboxylic acids and tricarboxylic acids may be partially salted with a plurality of carboxy groups.
  • Examples of preferred carboxylic acids include saturated or unsaturated aliphatic (C1-C8) carboxylic acids that may be substituted with one or more halogen atoms.
  • Examples of carboxylic anhydrides are those anhydrides.
  • examples of carboxylic acids include saturated or unsaturated aliphatic (C1-C8) carboxylic acids that may be substituted with one or more halogen atoms, and halogen atoms, (C1-C4) alkyl and (C1 -C4) including benzoic acid optionally substituted by one or more substituents independently selected from haloalkyl.
  • Examples of preferred carboxylic acids include saturated or unsaturated aliphatic (C1-C8) carboxylic acids that may be substituted with one or more halogen atoms.
  • Examples of carboxylic anhydrides are those anhydrides.
  • carboxylic acid examples include acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid and phthalic acid.
  • carboxylic acid anhydride examples include trifluoroacetic anhydride, maleic anhydride, and phthalic anhydride.
  • the maleic acid may be maleic anhydride.
  • sulfonic acid can be used as the acid catalyst. So long as the reaction proceeds, the sulfonic acid may be used as the free acid or as its anhydride.
  • sulfonic acids include methane sulfonic acid, trifluoromethane sulfonic acid (TfOH), benzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid (TsOH) and 10-camphor sulfonic acid (CSA).
  • p-toluenesulfonic acid (TsOH) includes “p-toluenesulfonic acid monohydrate (TsOH ⁇ H 2 O)”.
  • Specific examples of sulfonic acid anhydrides include methanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • Phosphoric acids and derivatives thereof can be used as the acid catalyst.
  • phosphoric acids and derivatives thereof are not particularly limited. Examples of phosphoric acids and derivatives thereof include, but are not limited to:
  • phosphoric acid may be used as a free acid, or one or more OH groups in the molecule may partially form a salt.
  • phosphoric acid may be an anhydride thereof.
  • Specific examples of phosphoric acids include phosphoric acid (orthophosphoric acid; H 3 PO 4 ), ammonium dihydrogen phosphate, polyphosphoric acid, pyrophosphoric acid (diphosphoric acid) and diphosphorus pentoxide.
  • Phosphoric acid monoesters As long as the reaction proceeds, the phosphoric acid monoester may be used as a free acid, or one or more OH groups in the molecule partially form a salt. It may be. Phosphoric acid monoester may be used as its anhydride as long as it is chemically acceptable. Specific examples of phosphate monoesters include ethyl phosphate (ie, ethyl dihydrogen phosphate; (C 2 H 5 O) P ( ⁇ O) (OH) 2 ) and phenyl phosphate (ie, phosphoric acid). Dihydrogen phenyl; (C 6 H 5 O) P ( ⁇ O) (OH) 2 ).
  • Phosphoric acid diesters As long as the reaction proceeds, the phosphoric acid diester may be used as the free acid or as its anhydride as long as it is chemically acceptable. Good. Specific examples of phosphate diesters include diethyl phosphate (ie, diethyl hydrogen phosphate; (C 2 H 5 O) 2 P ( ⁇ O) OH) and diphenyl phosphate (ie, diphenyl hydrogen phosphate; ( C 6 H 5 O) 2 P ( ⁇ O) OH).
  • diethyl phosphate ie, diethyl hydrogen phosphate; (C 2 H 5 O) 2 P ( ⁇ O) OH
  • diphenyl phosphate ie, diphenyl hydrogen phosphate; ( C 6 H 5 O) 2 P ( ⁇ O) OH.
  • Solid acids can be used as the acid catalyst.
  • solid acids include, but are not limited to, cation exchange resins, heteropoly acids, zeolites, montmorillonite, alumina and the like.
  • the term “cation exchange resin” is not particularly limited, and means a known cation exchange resin having strong or weak acidity.
  • Specific examples of the cation exchange resin include Diaion (registered trademark) series (for example, Diaion SK1B, SK110, SK116, P206, WK40, etc.) manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, and Amberlite (registered by Rohm and Haas). Trademark) series (for example, Amberlite IR-120B, IR-200CT, IRC50, IR-124, etc.), Dowex (registered trademark) series (for example, 50W-X8, etc.) manufactured by The Dow Chemical Company, etc. Including, but not limited to.
  • heteropolyacids include 12-molybdo (VI) phosphoric acid n-hydrate (H 3 [PMo 12 O 40 ] .nH 2 O (n ⁇ 30)). 12 tungsto (VI) phosphoric acid n-hydrate (H 3 [PW 12 O 40 ] ⁇ nH 2 O (n ⁇ 30)), 12 tungsto (VI) Examples include, but are not limited to, acid n hydrate (12-tungsto (VI) silicic acid n-hydrate; H 4 [SiW 12 O 40 ] ⁇ nH 2 O (eg, n ⁇ 26)). 12 molybdo (VI) phosphate n-hydrate is also referred to as phosphomolybdic acid n-hydrate.
  • 12 tungsto (VI) phosphate n-hydrate is also referred to as phosphotungstic acid n-hydrate.
  • 12 tungsto (VI) silicic acid n-hydrate is also referred to as silicotungstic acid n-hydrate.
  • a salt of a heteropolyacid can also be used. Specific examples of the salt of the heteropolyacid include sodium 12-molybdo (VI) phosphate n-hydrate; Na 3 [PMo 12 O 40 ] ⁇ nH 2 O (n ⁇ 30)) etc., but is not limited to this.
  • 12 molybdo (VI) sodium phosphate n-hydrate is also referred to as sodium phsophomolybdate n-hydrate.
  • zeolite examples include, but are not limited to, ZSM-5 type, mordenite type, L type, Y type, X type and beta type, etc.
  • preferred examples of the acid catalyst are as follows, but are not limited thereto.
  • One or more acids preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids and phosphoric acids are preferred.
  • preferred specific examples of the acid catalyst are as follows, but are not limited thereto.
  • Hydrochloric acid sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, phosphoric acid 1 or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 and even more preferably 1) acids selected from the group consisting of ethyl phosphate, phenyl phosphate, diethyl phosphate and diphenyl phosphate preferable.
  • Nitric acid trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid and diphenyl phosphate
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and still more preferably 1) acids are more preferable.
  • One or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2; More preferred is 1) acid.
  • One or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, and p-toluenesulfonic acid preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1 Are more preferred.
  • 1 or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride and p-toluenesulfonic acid Acid is more preferred.
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) acids selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid are more preferred.
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) acids selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and maleic anhydride are also more preferred.
  • One to three (preferably one or two, more preferably one) acids selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, maleic acid and maleic anhydride are more preferred. More preferred are 1 or 2 (preferably 1) acids selected from the group consisting of trifluoroacetic acid and maleic acid. More preferred is trifluoroacetic acid.
  • the acid catalyst may be used alone or in combination of two or more in any ratio.
  • the form of the acid catalyst may be any form as long as the reaction proceeds. Examples of the form include a solid containing only an acid catalyst, a liquid or a gas, an aqueous solution of any concentration, or a solution of a solvent other than water (for example, an organic solvent).
  • the form can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the amount of the acid catalyst used may be any amount as long as the reaction proceeds. From the viewpoint of yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., 0.01 to 1.0 mol, preferably 0.01 to 0.30 mol, more preferably, relative to 1 mol of the compound of formula (1). Examples thereof include 0.02 to 0.30 mol, 0.02 to 0.20 mol, and 0.02 to 0.10 mol.
  • the amount of hydroxylamine used is 0.5-2 mol, preferably 0.9-1.5 mol, more preferably 0, relative to 1 mol of the compound of formula (1).
  • examples include 9.9 to 1.2 mol, 1.0 to 1.2 mol, more preferably 0.9 to 1.1 mol, and 1.0 to 1.1 mol.
  • the compound of formula (3) is prepared in the presence of an acid-base catalyst.
  • An acid-base catalyst is a mixture of an acid and a base.
  • the acid-base catalyst may be any acid-base catalyst as long as the reaction proceeds. In addition, any form may be used as long as the reaction proceeds, and it is included in the scope of the present invention.
  • the acid-base catalyst is a salt
  • the acid-base catalyst may be a single salt or a double salt.
  • the acid-base catalyst may be used in the form of an anhydride.
  • the acid-base catalyst may be used in the form of a hydrate.
  • the acid and / or base of the acid-base catalyst may be used in the form of a dimer or the like.
  • the acid-base catalyst may be used alone or in combination of two or more in any ratio.
  • the form of the acid-base catalyst may be any form as long as the reaction proceeds. Examples of the form include a solid or liquid containing only an acid-base catalyst, an aqueous solution of any concentration, or a solution of a solvent other than water (for example, an organic solvent).
  • the form can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the acids exemplified as the acid catalyst can be used.
  • preferred examples of the acid of the acid-base catalyst are as follows, but are not limited thereto.
  • One or more acids preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids, sulfonic acids and phosphoric acids are preferred.
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) acids selected from the group consisting of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids are preferred.
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) acids selected from the group consisting of mineral acids and carboxylic acids are more preferred.
  • preferred specific examples of the acid-base catalyst acid are as follows, but are not limited thereto.
  • Hydrochloric acid sulfuric acid, nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, phosphoric acid 1 or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 and even more preferably 1) acids selected from the group consisting of ethyl phosphate, phenyl phosphate, diethyl phosphate and diphenyl phosphate preferable.
  • Nitric acid trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid and diphenyl phosphate
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and still more preferably 1) acids are more preferable.
  • One or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2; More preferred is 1) acid.
  • One or more selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride, and p-toluenesulfonic acid preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1 Are more preferred.
  • 1 or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, maleic anhydride and p-toluenesulfonic acid Acid is more preferred.
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) acids selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and p-toluenesulfonic acid are more preferred.
  • One or more (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, more preferably 1) acids selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and maleic anhydride are also more preferred.
  • One to three acids selected from the group consisting of nitric acid, trifluoroacetic acid and maleic acid are more preferred. Also preferred are 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) acids selected from the group consisting of trifluoroacetic acid, maleic acid and maleic anhydride. More preferred are 1 or 2 (preferably 1) acids selected from the group consisting of trifluoroacetic acid and maleic acid. More preferred is trifluoroacetic acid.
  • amines are preferable.
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, optionally substituted (C1-C6) alkyl; optionally substituted (C3-C6) cycloalkyl; Optionally substituted (C2-C6) alkenyl; optionally substituted (C2-C6) alkynyl; or optionally substituted aryl; or any two of R 3 , R 4 and R 5 are Together with the nitrogen atom to which is attached forms a 4- to 12-membered heterocycle, in which the ring formed may be substituted, wherein R 3 , R 4 and R 5 At least one is not hydrogen) Primary amines, secondary amines, tertiary amines, or heterocyclic amines.
  • primary amines include, but are not limited to, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, aniline and the like.
  • secondary amines include, but are not limited to, diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, N-methylaniline (PhNHMe), N-ethylaniline, piperidine, morpholine, and the like.
  • tertiary amines are triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), N, N-dimethylaniline, N, N -Including but not limited to diethylaniline and the like.
  • heterocyclic amine examples include pyridine, 4- (dimethylamino) -pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, 2,6-lutidine, quinoline, isoquinoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0].
  • pyridine 4- (dimethylamino) -pyridine
  • 4-pyrrolidinopyridine 2,6-lutidine
  • quinoline isoquinoline
  • DBU -7-undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • Nona-5-ene also belongs to a tertiary amine.
  • Examples of amines also include imidazolinones.
  • Specific examples of imidazolinones include optical isomers such as (2S, 5S) -2-tert-butyl-3-methyl-5-benzyl-4-imidazolinone and diastereomers thereof, and analogs thereof including.
  • imidazolinones are expensive, it is industrially preferable not to use imidazolinones.
  • preferred examples of the base of the acid-base catalyst include a secondary amine.
  • Preferred specific examples of acid-base catalyzed bases include N-methylaniline, morpholine and pyrrolidine, more preferably N-methylaniline.
  • the amount of the acid-base catalyst used may be any amount as long as the reaction proceeds.
  • the acid to base ratio of the acid-base catalyst may be 1: 1 or not 1: 1.
  • the amount of acid used in the acid-base catalyst is from 0.001 to 1.00 mol, preferably from 0.001 mol to 1 mol of the compound of formula (1), from the viewpoints of yield, suppression of by-products, economic efficiency and the like. Examples include 005 to 0.30 mol, 0.005 to 0.10 mol, more preferably 0.01 to 0.10 mol, and 0.01 to 0.05 mol.
  • the amount of base used in the acid-base catalyst is 0.001 to 1.00 mol, preferably 0.001 mol per 1 mol of the compound of formula (1) from the viewpoints of yield, by-product suppression, economic efficiency, and the like.
  • Examples include 005 to 0.30 mol, 0.005 to 0.10 mol, more preferably 0.01 to 0.10 mol, and 0.01 to 0.05 mol.
  • the amount of hydroxylamine used is 0.5-2 mol, 0.9-1.5 mol, 0.9-1 with respect to 1 mol of the compound of the formula (1).
  • a range of 2 moles can be exemplified.
  • the amount of hydroxylamine used is preferably less than the compound of formula (1). In one embodiment, the amount of hydroxylamine used is less than 1.00 mol, preferably 0.99 mol or less, more preferably 0.98 mol or less, per 1 mol of the compound of the formula (1).
  • it is 0.90 mol or more and 1.00 mol or less, preferably 0.90 mol or more and less than 1.00 mol, more preferably 0.90 mol or more and 0 mol per 1 mol of the compound of formula (1).
  • An example is a range of .99 mol or less, more preferably 0.90 mol to 0.98 mol.
  • Examples 2 to 11 As shown in the table below, the amount of hydroxylamine (NH 2 OH), the type and amount of acid, and the stirring conditions (aging conditions) were changed as in Example 1, except that 5,5- Dimethyl-4,5-dihydroisoxazole was prepared.
  • the components other than the solvent and the like in the reaction mixture include (1-a; raw material) and (3-a; target product), and (2-a; intermediate) ), (9-1-a; aldehyde derivative of dimer intermediate) and (9-2-a; oxime derivative of dimer intermediate) were detected.
  • GC by analysis such as GC-MS and 1 H NMR, (1-a ; raw material), (3-a; target product), (2-a; Intermediate) (9- 1-a; aldehyde derivative of dimer intermediate) and (9-2-a; oxime derivative of dimer intermediate) were identified.
  • Example 12 Production of 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a) using an acid catalyst in a solvent containing an organic solvent.
  • Prenal (478 ⁇ l, specific gravity: 0.879 20 ° C.), 421 mg, purity: 98% (GC area%), 4.9 mmol, 100 mol%) was added by a microsyringe.
  • Dichloromethane (0.5 ml, 0.1 L / mol) and trifluoroacetic acid (38 ⁇ l, specific gravity: 1.49 (20 ° C.), 58 mg, 0.5 mmol, 10 mol%) were added thereto.
  • Hydroxylamine aqueous solution (282 ⁇ l, specific gravity: 1.122 (20 ° C.), 316 mg, purity: 52% (titration with 1.0 M hydrochloric acid), 4.98 mmol, 102 mol%) was performed so as not to exceed 30 ° C. under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 hours (aging). The reaction mixture was analyzed by GC (area percentage).
  • Examples 13-15 As shown in the following table, the same as Example 12 except that the type and amount of the solvent, the amount of hydroxylamine (NH 2 OH), the type and amount of the acid catalyst, and the stirring conditions (aging conditions) were changed. Thus, 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole was produced.
  • Example 16 Preparation of 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a) using an acid-base catalyst
  • Prenal (478 ⁇ l, specific gravity: 0.879 (20 ° C.), 421 mg, purity: 98% (GC area%), 4.9 mmol, 100 mol%) was added with a microsyringe.
  • Trifluoroacetic acid (19 ⁇ l, specific gravity: 1.49 (20 ° C.), 29 mg, 0.25 mmol, 5 mol%) was added thereto.
  • Examples 17-31 As shown in the table below, the procedure was the same as in Example 16 except that the amount of hydroxylamine (NH 2 OH), the type and amount of acid, the type and amount of base, and the stirring conditions (aging conditions) were changed. Thus, 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole was produced.
  • Comparative Example 1 As shown in the table below, the amount of hydroxylamine (NH 2 OH), the type and amount of base, and the stirring conditions (aging conditions) were changed and the same as in Example 16 except that no acid was added. An attempt was made to produce 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole.
  • Examples 1 to 6 are examples using an acid catalyst. When an acid catalyst was used, good yields were obtained with both prenal excess (Examples 2, 4, 6) and hydroxylamine excess (Examples 1, 3, 5). When an acid catalyst was used, an effect was obtained in which the yield was not affected by the amount ratio (molar ratio) of prenal and hydroxylamine.
  • the results of Examples 7 to 11 show that various acids can be used as the acid catalyst of the present invention.
  • Examples 12 to 15 are examples using an acid catalyst in a solvent containing an organic solvent. Good yields were obtained in the presence of various organic solvents.
  • Examples 16 to 25 are examples using an acid-base catalyst. Good yields were also obtained in Example 17 using the same amount (equimolar) of prenal and hydroxylamine.
  • Examples 16 and 18 to 23 which were reacted under the condition of excess plenal obtained further excellent yields.
  • the results of Examples 26 to 31 show that various acids and bases can be used as the acid-base catalyst of the present invention.
  • Comparative Example 1 is an example in which the reaction was attempted without an acid catalyst. The reaction hardly proceeded without the acid catalyst.
  • Trifluoroacetic acid (3.8 ⁇ l, specific gravity: 1.49 (20 ° C.), 5.7 mg, 0.050 mmol, 1 mol%) and N-methylaniline (5.4 ⁇ l, specific gravity: 0.99 (20 ° C.), 5 .4 mg, 0.050 mmol, 1 mol%) was taken in the same gas tight syringe and mixed in the syringe. This mixture was added to the previous test tube in several portions so that the internal temperature did not exceed 20 ° C., and the mixture was stirred at 30 ° C. for 20 hours (aging).
  • an aqueous hydroxylamine solution (7.55 g, purity: 52% (titrated with 1.0 M hydrochloric acid), 118.8 mmol, 102 mol%) was added thereto so as not to exceed 30 ° C., and the mixture was stirred at 45 ° C. for 20 hours. (Aging).
  • the components other than the solvent in the reaction mixture were as follows; 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a; target product) ): 96%.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (12 ml) was added and stirred.
  • the resulting mixture was partitioned into organic and aqueous layers. The organic and aqueous layers were separated. The aqueous layer was extracted with a small amount of dichloromethane, and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by distillation under reduced pressure to give 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a, colorless oil, 9.3 g, 93.8 mmol, yield: 81%, Boiling point: 75-77 ° C./50 Torr) was obtained.
  • the resulting mixture was partitioned into organic and aqueous layers. The organic and aqueous layers were separated. The aqueous layer was extracted with a small amount of dichloromethane, and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by distillation under reduced pressure to give 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a, colorless oil, 10.1 g, 101.9 mmol, yield: 87%, Boiling point: 75-77 ° C./50 Torr) was obtained.
  • Examples 34 and 35 As in Examples 32 and 33 except that the type and amount of the solvent, the type of catalyst, and the stirring conditions (aging conditions) were changed as shown in the table below, 5,5-dimethyl-4, 5-Dihydroisoxazole was prepared. The results are shown in the table below.
  • Example 37 Preparation of 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a) Prenal (10.0 g, purity: 98% (GC area%), 116.5 mmol, 100 mol%) was added to a 50 ml eggplant flask. Thereafter, trifluoroacetic acid (178 ⁇ l, specific gravity: 1.49 (20 ° C.)), 266 mg, 2.33 mmol, 2 mol%) was added under ice cooling.
  • Examples 36, 38 and 39 As shown in the table below, 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole was prepared in the same manner as in Example 37 except that the type and amount of the catalyst and the stirring conditions (aging conditions) were changed. Manufactured.
  • Example 40 Preparation of 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a) using hydroxylamine hydrochloride and acid catalyst
  • prenal (10.0 g, purity: 98% (GC area%), 116.5 mmol, 100 mol%) was dissolved in dichloromethane (11.7 ml, 0.1 L / mol), and then trifluoroacetic acid (0.89 ml, specific gravity: 1.49 (20 ° C.)), 1. 33 g, 11.7 mmol, 10 mol%) and hydroxylamine hydrochloride (8.26 g, 118.8 mmol, 102 mol%) were added.
  • Example 41 Preparation of 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a) using hydroxylamine hydrochloride and acid-base catalyst Plenal (10.0 g, purity: 98% (GC area%) in a 100 ml eggplant flask , 116.5 mmol, 100 mol%) in dichloromethane (11.7 ml, 0.1 L / mol), trifluoroacetic acid (178 ⁇ l, specific gravity: 1.49 (20 ° C.)), 266 mg, 2 .33 mmol, 2 mol%) and hydroxylamine hydrochloride (7.91 g, 113.9 mmol, 98 mol%) were added.
  • Example 42 Preparation of 5,5-dimethyl-4,5-dihydroisoxazole (3-a) using hydroxylamine sulfate and acid catalyst
  • prenal (10.0 g, purity: 98% (GC area%), 116.5 mmol, 100 mol%) was dissolved in dichloromethane (11.7 ml, 0.1 L / mol), and then hydroxylamine sulfate (9.75 g, 59.4 mmol, 51 mol%, 102 mol% as hydroxylamine (NH 2 OH)).
  • hydroxylamine sulfate 9.75 g, 59.4 mmol, 51 mol%, 102 mol% as hydroxylamine (NH 2 OH)
  • the 5,5-disubstituted-4,5-dihydroisoxazole of the formula (3) produced by the method of the present invention is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, especially the herbicide pyroxasulfone.
  • generation of by-products and / or waste can be suppressed, and atomic efficiency can be improved.
  • the target compound can be produced efficiently by a safe and simple operation. Therefore, the method of the present invention is safe, industrially favorable, economical, environmentally friendly and has high industrial utility value. In short, the present invention has high industrial applicability.

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Abstract

本発明は、下記式（３）：で表される４，５－ジヒドロイソオキサゾールの、安全で、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しい、製造方法を提供することを課題とする。　本発明は、下記反応式： で表される反応により、酸触媒の存在下で、式（１）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（３）の化合物を製造する。

Description

５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの製造方法
　本発明は、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、後述の通りである。）の化合物、すなわち５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの製造方法に関する。本明細書中、式（３）の化合物は５，５－ジ置換－２－イソオキサゾリンとも言う。
　式（３）の５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールは、医薬及び農薬等の製造中間体として有用である。WO2002/062770（特許文献１）は有用な除草剤を開示する。その中でも、ピロキサスルホン（Pyroxasulfone）は優れた除草活性を有する除草剤としてよく知られている。更に、特表2013-512202（特許文献２）は、式（３）の５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールが特許文献１に記載の除草剤の重要中間体であることを開示する。
　特表2013-512202（特許文献２）は、５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの製造方法を開示する。
　特許文献２のスキーム２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　上図に示すように、特許文献２に記載の方法では、酸触媒又は酸塩基触媒の存在下で式（ＩＩ）のオキシムを式（ＩＩＩ）のカルボニル化合物（β－ジ置換－α，β－不飽和アルデヒド）と反応させて、式（Ｉ）の５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールを得る。
　Synlett 2008, No. 6, 827-830（非特許文献１）及びChem. Eur. J. 2010, Vol. 16, 11325-11339（非特許文献２）は、ケトンオキシムを用いて４，５－ジヒドロイソオキサゾール誘導体を製造する方法を開示する。
　上記式（３）の化合物の工業的な重要性から、従来技術よりもさらに工業的に好ましい式（３）の化合物の製造方法が望まれている。
国際公開第２００２／０６２７７０号 特表２０１３－５１２２０２号公報
Synlett 2008, No. 6, 827-830 Chem. Eur. J. 2010, Vol. 16, 11325-11339
　本発明の目的は、上記式（３）の化合物、すなわち目的の５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの工業的に好ましい製造方法を提供することにある。
　本発明の他の目的は、簡単な操作により、且つ効率的に、目的化合物を製造できる方法を提供することにある。
　上記のような状況に鑑み、本発明者が式（３）の化合物の製造方法について鋭意研究した。その結果、意外にも、式（３）の化合物の以下の製造方法を提供することにより、前記課題が解決可能であることが見出された。本発明者はこの知見に基づき本発明を完成するに至った。
　すなわち、一つの態様では、本発明は以下の通りである。
　〔Ｉ－１〕　式（３）の化合物の製造方法であって、式（１）の化合物を、触媒の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることを含む方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよい。式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、上記の定義の通りである。）。
　〔Ｉ－２〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して５０ｍｏｌ％以上の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－４〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％以上の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－５〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１５０ｍｏｌ％以上の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－６〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して５０ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－７〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して５０ｍｏｌ％～３０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－８〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して５０ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－９〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１０〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％～３０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１１〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％～１５００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１２〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１３〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％～５００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１４〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１５０ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１５〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１５０ｍｏｌ％～３０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１６〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１５０ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１７〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１５０ｍｏｌ％～４００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１８〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１８０ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－１９〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１８０ｍｏｌ％～３５０ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２０〕　触媒が、酸触媒である、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－１９〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－２１〕　酸触媒が、鉱酸類、カルボン酸類、スルホン酸類及びリン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２２〕　酸触媒が、鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２３〕　酸触媒が、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２４〕　酸触媒が、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２５〕　酸触媒が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２６〕　酸触媒が、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる１～３個、（好ましくは１又２個、より好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２７〕　酸触媒が、トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる１又２個（好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２８〕　酸触媒が、トリフルオロ酢酸である、〔Ｉ－２０〕に記載の方法。
　〔Ｉ－２９〕　酸触媒の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、０．０１～０．３０モルである、〔Ｉ－２０〕から〔Ｉ－２８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－３０〕　ヒドロキシルアミンの量が、式（１）の化合物１モルに対して０．９～１．１モルである、〔Ｉ－２０〕から〔Ｉ－２９〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－３１〕　ヒドロキシルアミンの量が、式（１）の化合物１モルに対して１．０～１．１モルである、〔Ｉ－２０〕から〔Ｉ－２９〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－３２〕　触媒が、酸塩基触媒である、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－１９〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－３３〕　酸塩基触媒の酸が、鉱酸類、カルボン酸類、スルホン酸類及びリン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３４〕　酸塩基触媒の酸が、鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３５〕　酸塩基触媒の酸が、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３６〕　酸塩基触媒の酸が、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３７〕　酸塩基触媒の酸が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３８〕　酸塩基触媒の酸が、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる１～３個、（好ましくは１又２個、より好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－３９〕　酸塩基触媒の酸が、トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる１又２個（好ましくは１個）の酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－４０〕　酸塩基触媒の酸が、トリフルオロ酢酸である、〔Ｉ－３２〕に記載の方法。
　〔Ｉ－４１〕　酸塩基触媒の酸の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、０．００５～０．１０モルである、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４２〕　酸塩基触媒の塩基が、１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の第２級アミンである、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４１〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４３〕　酸塩基触媒の塩基が、Ｎ－メチルアニリン、モルホリン及びピロリジンからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の塩基である、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４１〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４４〕　酸塩基触媒の塩基が、Ｎ－メチルアニリンである、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４１〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４５〕　酸塩基触媒の塩基の使用量が、式（１）の化合物１モルに対して、０．００５～０．１０モルである、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４６〕　ヒドロキシルアミンの量が、式（１）の化合物１モルに対して０．９０モル以上１．００モル未満である、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４７〕　ヒドロキシルアミンの量が、式（１）の化合物１モルに対して０．９０モル以上０．９９モル以下である、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４８〕　ヒドロキシルアミンの量が、式（１）の化合物１モルに対して０．９０モル以上～０．９８モル以下である、〔Ｉ－３２〕から〔Ｉ－４５〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－４９〕　ヒドロキシルアミンがフリーのヒドロキシルアミン水溶液又はヒドロキシルアミン塩である、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－４８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５０〕　ヒドロキシルアミンがフリーのヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－４８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５１〕　ヒドロキシルアミンが４５％～５５％ヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－４８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５２〕　ヒドロキシルアミンが４５％～５０％ヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－４８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５３〕　ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩であり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－４８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５４〕　ヒドロキシルアミンが塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンであり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－４８〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５５〕　中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又はアンモニアである、〔Ｉ－５３〕又は〔Ｉ－５４〕に記載の方法。
　〔Ｉ－５６〕　中和剤が水酸化ナトリウムである、〔Ｉ－５３〕又は〔Ｉ－５４〕に記載の方法。
　〔Ｉ－５７〕　反応が、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジクロロメタンから選ばれる１個以上（好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個）の溶媒、及び水溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－５６〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５８〕　反応が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジクロロメタンから選ばれる１個以上（好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個）の溶媒、及び水溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－５６〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－５９〕　反応が、アセトニトリル及びジクロロメタンから選ばれる１個以上（好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個）の溶媒、及び水溶媒の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－５６〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６０〕　反応が、水とジクロロベンゼンの組み合わせの溶媒（すなわち、水とジクロロベンゼンの混合溶媒）の存在下で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－５６〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６１〕　反応が０℃～８０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６２〕　反応が２０℃～８０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６３〕　反応が４０℃～６０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６４〕　反応が２０℃～４０℃で行われる、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６０〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６５〕　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；又は、ハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～６員の炭素環を形成する、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６６〕　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル；（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル；（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル；（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ；又はハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルから独立して選択される１～５個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～６員の炭素環を形成する、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６７〕　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６８〕　Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－６９〕　Ｒ１及びＲ２がメチルである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔Ｉ－７０〕　式（１）の化合物がプレナールであり、式（３）の化合物が５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールである、〔Ｉ－１〕から〔Ｉ－６４〕のいずれか１項に記載の方法。
　別の態様では、本発明は以下の通りである。
　〔ＩＩ－１〕　式（３）の化合物の製造方法であって、式（１）の化合物を、触媒の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることを含む方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよい。式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、上記の定義の通りである。）。
　〔ＩＩ－２〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、水の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－３〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％以上の水の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－４〕　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－５〕　触媒が、酸触媒である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－６〕　酸触媒が、鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔ＩＩ－５〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－７〕　酸触媒が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔ＩＩ－５〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－８〕　酸触媒が、トリフルオロ酢酸である、〔ＩＩ－５〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－９〕　触媒が、酸塩基触媒である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１０〕　酸塩基触媒の酸が、鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔ＩＩ－９〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－１１〕　酸塩基触媒の酸が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸である、〔ＩＩ－９〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－１２〕　酸塩基触媒の酸が、トリフルオロ酢酸である、〔ＩＩ－９〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－１３〕　酸塩基触媒の塩基が、Ｎ－メチルアニリン、モルホリン及びピロリジンからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の塩基である、〔ＩＩ－９〕から〔ＩＩ－１２〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１４〕　酸塩基触媒の塩基が、Ｎ－メチルアニリンである、〔ＩＩ－９〕から〔ＩＩ－１２〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１５〕　ヒドロキシルアミンがフリーのヒドロキシルアミン水溶液又はヒドロキシルアミン塩である、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１６〕　ヒドロキシルアミンが４５％～５５％ヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１７〕　ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩であり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１８〕　ヒドロキシルアミンが塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンであり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１４〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－１９〕　中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又はアンモニアである、〔ＩＩ－１７〕又は〔ＩＩ－１８〕に記載の方法。
　〔ＩＩ－２０〕　反応が、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジクロロメタンから選ばれる１個以上（好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個）の溶媒、及び水溶媒の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１９〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－２１〕　反応が、水とジクロロベンゼンの組み合わせの溶媒（すなわち、水とジクロロベンゼンの混合溶媒）の存在下で行われる、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－１９〕のいずれか１項に記載の方法。
　〔ＩＩ－２２〕　式（１）の化合物がプレナールであり、式（３）の化合物が５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールである、〔ＩＩ－１〕から〔ＩＩ－２１〕のいずれか１項に記載の方法。
　本発明により式（３）の化合物の新規な製造方法が提供される。本発明によれば、より工業的に好ましい、式（３）の化合物の製造方法が提供される。また、本発明によれば、簡単な操作により、且つ効率的に、式（３）の化合物を製造できる。
　特表2013-512202（特許文献２）並びにSynlett 2008, No. 6, 827-830（非特許文献１）及びChem. Eur. J. 2010, Vol. 16, 11325-11339（非特許文献２）に記載の方法では、アセトン又はジエチルケトンのようなケトンを副生成物として生成するケトンオキシムを原料として用いていた。しかしながら、本発明によれば、ケトンオキシムは不要であることが見出された。従って、本発明の方法では、副生成物及び／又は廃棄物としてのケトンが生成しない。言い換えれば、目的化合物のオキシイミノ部分（－Ｏ－Ｎ＝）を導入するために必要な最小限の構造を有する原料は、ヒドロキシルアミン（ＨＯ－ＮＨ２）であることが判明した。その結果、本発明者は、ケトンオキシムを用いないで、目的化合物を製造することに成功したのである。本発明のヒドロキシルアミンを用いる式（３）の化合物の製造方法は、副生成物及び／又は廃棄物の生成を抑制し、原子効率を改善する。従って、本発明の製造方法は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しい。
　また本発明の一つの実施形態では、式（３）の化合物の製造は水の存在下で行われる。当該実施形態においては、爆発性が高く、危険な無水ヒドロキシルアミンではなく、安全性の高い５０％ヒドロキシルアミン水溶液を用いることができる。
　特表2013-512202（特許文献２）に記載の方法では、式（３）の化合物の製造は非水条件で行われる。当該方法の反応中間体であるオキシムは、水の存在下では加水分解してアルデヒドとヒドロキシルアミンに戻ると予想される。更に、水の存在下では、触媒としての酸が希釈されて不活性化されるから、反応は進行し難いと予想される。
　実際に、後述の参考例１に示す通り、特許文献２の方法において水が反応系内に存在することは、収率の著しい低下を招く。従って、当業者は、式（３）の化合物の製造において水が存在することは好ましくないと理解する。
　非水条件で行われる特許文献２に記載の方法において、ケトンオキシムに代えてヒドロキシルアミンを用いるとすれば、危険性の高い無水ヒドロキシルアミンを用いざるを得ないと考えられる。
　しかしながら、本発明者らは、あえてヒドロキシルアミンを水の存在下で使用し反応を行った結果、驚くべきことに、良好な収率で反応が進行することを見出した。すなわち、本発明者らは、特許文献２の示唆にもかかわらず、ヒドロキシルアミンを水の存在下で使用することで、安全かつ効率的に式（３）の化合物が得られることを見出した。
　従って、本発明によれば、簡単な操作により、且つ効率的に、目的化合物を製造できる。更に、本発明により、副生成物及び／又は廃棄物の生成を抑制でき、そして原子効率を改善できる。結果として、本発明によりピロキサスルホン等の除草剤の製造中間体を簡便且つ安価に工業的規模で製造できる方法が提供された。従って、本発明の方法は、工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。
　ハロゲン原子の例は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。
　（Ｃａ－Ｃｂ）は、炭素原子数がａ～ｂ個であることを意味する。例えば、「（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」の「（Ｃ１－Ｃ４）」は、アルキルの炭素原子数が１～４であることを意味する
　本明細書中、「アルキル」のような一般的用語は、ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルのような直鎖及び分枝鎖の両方を含むと理解される。しかしながら、「ブチル」のような具体的な用語が使用された場合は、これは「ノルマルブチル」、すなわち「ｎ－ブチル」に対して特異的である。言い換えれば、具体的な用語「ブチル」は直鎖の「ノルマルブチル」を意味する。そして「ｔｅｒｔ－ブチル」のような分枝鎖異性体は、意図した場合に具体的に言及される。
　接頭語「ｎ－」、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」、「ｉ－」、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」、［ｎｅｏ－］、「ｃ－」及び「ｃｙｃ－」、「ｏ－」、「ｍ－」、並びに「ｐ－」は、それらの以下の通常の意味を有する：ノルマル、セカンダリー（「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」）、イソ、ターシャリー（「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」）、ネオ、シクロ（「ｃ－」及び「ｃｙｃ－」）、オルソ、メタ、並びにパラ。
本明細書中、以下の略語が使用されることがある：
「Ｍｅ」はメチルを意味する。
「Ｅｔ」はエチルを意味する。
「Ｐｒ」、「ｎ－Ｐｒ」及び「Ｐｒ－ｎ」はプロピル（すなわち、ノルマルプロピル）を意味する。
「ｉ－Ｐｒ」及び「Ｐｒ－ｉ」はイソプロピルを意味する。
「Ｂｕ」、「ｎ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｎ」はブチル（すなわち、ノルマルブチル）を意味する。
「ｓ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｓ」はｓｅｃ－ブチルを意味する。
「ｉ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｉ」はイソブチルを意味する。
「ｔ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｔ」はｔｅｒｔ－ブチルを意味する。
「Ｐｅｎ」、「ｎ－Ｐｅｎ」及び「Ｐｅｎ－ｎ」はペンチル（すなわち、ノルマルペンチル）を意味する。
「Ｈｅｘ」、「ｎ－Ｈｅｘ」及び「Ｈｅｘ－ｎ」はヘキシル（すなわち、ノルマルヘキシル）を意味する。
「Ｄｅｃ」、「ｎ－Ｄｅｃ」及び「Ｄｅｃ－ｎ」はデシル（すなわち、ノルマルデシル）を意味する。
「ｃ－Ｐｒ」及び「Ｐｒ－ｃ」はシクロプロピルを意味する。
「ｃ－Ｂｕ」及び「Ｂｕ－ｃ」はシクロブチルを意味する。
「ｃ－Ｐｅｎ」及び「Ｐｅｎ－ｃ」はシクロペンチルを意味する。
「ｃ－Ｈｅｘ」及び「Ｈｅｘ－ｃ」はシクロヘキシルを意味する。
「Ｐｈ」はフェニルを意味する。
「Ｂｎ」はベンジルを意味する。
「Ｍｓ」はメチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２－）を意味する。
「Ｔｓ」はトシル（４－ＣＨ３－Ｃ６Ｈ４ＳＯ２－）を意味する。
「Ｔｆ」はトリフルオロメチルスルホニル（ＣＦ３ＳＯ２－）を意味する。
「Ａｃ」は、アセチル（ＣＨ３ＣＯ－）を意味する。
　（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル，ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。（Ｃ１－Ｃ４）アルキルの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの例のうちの適切な例である。
　（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルとは、同一又は異なる１～１３個のハロゲン原子により置換されている、炭素原子数が１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する（ここで、ハロゲン原子は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル、ヘプタフルオロプロピル、１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル、４－フルオロブチル、４－クロロブチル、４－ブロモブチル、２，２，３，３，４，４，４－へプタフルオロブチル、５－フルオロペンチル、６－フルオロヘキシル等を含むが、これらに限定されるものではない。
　（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルは、同一又は異なる１～９個のハロゲン原子により置換されている、炭素原子数が１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する（ここで、ハロゲン原子は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
　（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルは、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルの例は、ビニル、１－プロペニル、イソプロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－ブテニル、１，３－ブタジエニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ２－Ｃ４）アルケニルは、２～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意味する。Ｃ２～Ｃ６アルケニルの例は、上記の（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルは、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニルを意味する。（Ｃ２～Ｃ６）アルキニルの例は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、１－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルは、２～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキニルを意味する。（Ｃ２－Ｃ４）アルキニルの例は、上記の（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｏ－を意味する（ここで、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
　（Ｃ１－４）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル－Ｏ－を意味する（ここで、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。）。（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシの例は、上記の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの例のうちの適切な例を含むが、これらに限定されない。
　環式の炭化水素基は、環を構成する原子が全て炭素原子である芳香族又は非芳香族の、単環式又は多環式の環式基を意味する。
　一つの態様では、環式の炭化水素基の例は、芳香族又は非芳香族の、単環式、二環式又は三環式の３～１４員（好ましくは５～１４員、より好ましくは５～１０員）の環式の炭化水素基を含むが、これらに限定されない。別の態様では、環式の炭化水素基の例は、芳香族又は非芳香族の、単環式又は二環式（好ましくは単環式）の４～８員（好ましくは５～６員）の環式の炭化水素基を含むが、これらに限定されない。
　環式の炭化水素基の例は、シクロアルキル、アリール等を含むが、これらに限定されない。
　アリールは、上記で定義した通りの環式の炭化水素基のうち、芳香族の環式基である。
　上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は、可能であれば、非縮合環式（例えば、単環式又はスピロ環式）及び縮合環式の環式基を包含してもよい。
　上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は、可能であれば、不飽和、部分飽和又は飽和のいずれでもよい。
　上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基は炭素環基とも言う。
　炭素環は、上記で定義又は例示した通りの環式の炭化水素基に相当する環である。
　本明細書中、用語「置換されていてもよい」における「置換基」については、それらが化学的に許容され、本発明の効果を示す限りは、特に制限はない。
　本明細書中、「置換されていてもよい」との用語に関する「置換基」の例は、置換基群（ａ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１～４個の置換基）を含むが、これらに限定されない。
　置換基群（ａ）は、ハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシ基；アミノ基；（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル；（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；フェニル；フェノキシ等を含む群である。
　加えて、置換基群（ａ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１～４個の置換基）は、それぞれ独立して、置換基群（ｂ）から独立して選択される１以上の置換基（好ましくは１～４個の置換基）を有していてもよい。
　ここで、置換基群（ｂ）は置換基群（ａ）と同じである。
　本明細書中、異性体を有する化合物は、全ての異性体と任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。例えば、キシレンは、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン及び任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。例えば、ジクロロベンゼンは、ｏ－ジクロロベンゼン、ｍ－ジクロロベンゼン、ｐ－ジクロロベンゼン及び任意の割合のそれらの任意の混合物を含む。
　例えば、ある化合物に幾何異性体（ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体）が存在する場合は、
（Ｅ）－異性体（ａｎｔｉ－異性体）、（Ｚ）－異性体（ｓｙｎ－異性体）及びそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。
　本発明による方法は、以下のスキーム（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記の〔１〕に記載の通りである。）を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　本発明による方法は、式（１）の化合物（β－ジ置換－α，β－不飽和アルデヒド）とヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）とを、触媒の存在下で、反応させて、式（３）の化合物（５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾール）を製造する工程を含む。
　本発明による方法は、式（１）の化合物を用いる。式（１）の化合物は公知の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に準じて製造することができる。
　（原料；式（１）の化合物）
　式（１）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；３－メチル－２－ブテン－１－アール（3-methyl-2-butene-1-al）（３－メチル－２－ブテン－１－アールは３－メチル－２－ブテナール、３－メチルブタ－２－エナール（3-methylbut-2-enal）又はプレナール（prenal）とも言う）、３－メチル－２－ペンテン－１－アール、３－エチル－２－ペンテン－１－アール、３，４－ジメチル－２－ペンテン－１－アール、３，４，４－トリメチル－２－ペンテン－１－アール、４－クロロ－３－メチル－２－ブテン－１－アール、４，４，４－トリフルオロ－３－メチル－２－ブテン－１－アール、３－シクロプロピル－２－ブテン－１－アール、２－シクロブチリデンアセトアルデヒド、２－シクロペンチリデンアセトアルデヒド、２－シクロヘキシリデンアセトアルデヒド、３－メチル－２－ヘプテン－１－アール、３，７－ジメチル－２，６－オクタジエン－１－アール、３，７－ジメチル－２－オクタン－１－アール、２－（９Ｈ－フルオレン－９－イリデン）アセトアルデヒド、３，３－ジフェニル－２－プロペン－１－アール、３，３－ビス（４－フェニル）－２－プロペン－１－アール、３，３－ビス（４－メトキシフェニル）－２－プロペン－１－アール、３，３－ビス（４－メトキシフェニル）－２－プロペン－１－アール、３－フェニル－２－ブテン－１－アール、３－（４－メチルフェニル）－２－ブテン－１－アール、３－（４－メトキシフェニル）－２－ブテン－１－アール、３－（４－クロロフェニル）－２－ブテン－１－アール等。生成物の有用性等の観点から、式（１）の化合物の好ましい具体的な例は、３－メチル－２－ブテン－１－アールである。
　（生成物；式（３）の化合物）
　本発明の生成物は、原料として用いた式（１）の化合物に相当する５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールである。式（３）の化合物の具体的な例は、以下を含むが、これらに限定されない；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－エチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ジエチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－イソプロピル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（クロロメチル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－シクロプロピル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタ－６－エン、１－メチル－２－メチル［４．４］ノナ－２－エン、１－メチル－２－メチル［４．５］デカ－２－エン、５－ブチル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－（４－メチルペンタ－３－エン－１－イル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－（４－メチルペンチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、４’Ｈ－スピロ［フルオレン－９，５’－イソオキサゾール］、５，５－ジフェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ビス（４－メチルフェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ビス（４－メトキシフェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５，５－ビス（４－クロロフェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－メチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－エチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（４－メチルフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール、５－（４－クロロフェニル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール等。生成物の有用性等の観点から、式（３）の化合物の好ましい具体的な例は、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールである。
　（ヒドロキシルアミン）
　本発明で使用されるヒドロキシルアミンは、反応が進行し且つ安全が確保される限りは、特に限定されない。ヒドロキシルアミンの例は、ヒドロキシルアミン（フリー）及びその塩を含むが、これらに限定されない。ヒドロキシルアミン（フリー）の例は、５０％ヒドロキシルアミン水溶液、６０％ヒドロキシルアミン水溶液、７０％ヒドロキシルアミン水溶液、８０％ヒドロキシルアミン水溶液、９０％ヒドロキシルアミン水溶液等を含むが、これらに限定されない。一般的に「５０％ヒドロキシルアミン水溶液（50% hydroxylamine aqueous solution）」は「ヒドロキシルアミン（５０％水溶液）（Hydroxylamine (50% solution in water)）」とも言う。ヒドロキシルアミン塩の例は、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、硝酸ヒドロキシルアミン（例えば、５０％水溶液）、炭酸ヒドロキシルアミン、リン酸ヒドロキシルアミン、酢酸ヒドロキシルアミン、シュウ酸ヒドロキシルアミン等を含むが、これらに限定されない。
　本発明で使用されるヒドロキシルアミン（例えば、ヒドロキシルアミン（フリー）及びその塩）は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。本発明で使用されるヒドロキシルアミンの形態は、反応が進行し且つ安全が確保される限りは、いずれの形態でもよい。反応が進行し且つ安全が確保される範囲で、その形態の例は、固体及び液体、並びに任意の濃度の水溶液及び水以外の溶媒（例えば、有機溶媒）の溶液等を含む。
　例えば、ヒドロキシルアミン（フリー）を用いるときは、ヒドロキシルアミンの形態は、反応が進行し且つ安全が確保される限りは、いずれの形態でもよい。安全性と経済効率を考慮して、ヒドロキシルアミン（フリー）の形態の好ましい例は、１０％以上７０％未満の濃度の水溶液、好ましくは４５％以上５５％以下の濃度の水溶液を含む。
　加えて、安全性、取り扱いの容易さ、経済効率等の観点から、ヒドロキシルアミンの好ましい例は、フリーのヒドロキシルアミン水溶液及びヒドロキシルアミン塩、より好ましくはフリーのヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、更に好ましくは４５％～５５％ヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、更に好ましくは４５％～５０％ヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンを含む。
　収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、本発明で使用されるヒドロキシルアミン（例えば、ヒドロキシルアミン（フリー）及びその塩）の使用量は、次のとおりである。
　一つの態様では、式（１）の化合物１モルに対して、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）として、０．９～２．０モル、好ましくは０．９～１．５モル、より好ましくは０．９～１．２モル、更に好ましくは、０．９～１．１モルの範囲を例示できる。
　別の態様では、式（１）の化合物１モルに対して、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）として、１．０～２．０モル、好ましくは１．０～１．５モル、より好ましくは１．０～１．２モル、更に好ましくは、１．０～１．１モルの範囲もまた例示できる。
　更に別の態様では、式（１）の化合物１モルに対して、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）として、０．９０モル以上１．００モル未満、好ましくは０．９０モル以上０．９９モル以下、より好ましくは０．９０モル以上０．９８モル以下、更に好ましくは０．９３モル以上０．９７モル以下の範囲もまた例示できる。
　ヒドロキシルアミン塩（例えば、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン等）を用いるときは、本発明の反応は好ましくは中和剤を用いて行われる。中和剤は、ヒドロキシルアミン塩を中和してフリーのヒドロキシルアミンを遊離するための塩基である。中和剤の例は、アルカリ金属水酸化物類（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物類（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）、アルカリ金属炭酸塩類（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩類（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩類（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属カルボン酸塩類（例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピリジン等）、アンモニア（例えば、２５～３０％アンモニア水、アンモニアガス、好ましくは２５～３０％アンモニア水）を含むが、これらに限定されない。中和剤の好ましい例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等、アンモニア、より好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、更に好ましくは水酸化ナトリウムを含む。水酸化ナトリウムの例は、水酸化ナトリウムビーズ、４８％水酸化ナトリウム水溶液、２５％水酸化ナトリウム水溶液、１０％水酸化ナトリウム水溶液、好ましくは４８％水酸化ナトリウム水溶液、２５％水酸化ナトリウム水溶液、より好ましくは４８％水酸化ナトリウム水溶液を含むが、これらに限定されない。中和剤は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。中和剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。その形態の例は、中和剤のみの固体、液体及びガス、並びに任意の濃度の水溶液及び水以外の溶媒（例えば、有機溶媒）の溶液等を含む。中和剤の形態は、当業者が適切に選択することができる。
　中和剤の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。中和剤の使用量としては、ヒドロキシルアミン塩を中和してフリーのヒドロキシルアミンを遊離できる量が例示できる。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、ヒドロキシルアミン塩１当量に対して、０．９～１．１当量、好ましくは０．９～１．０当量を例示できる。しかしながら、その使用量は当業者が適切に調整することができる。
　（溶媒）
　反応の円滑な進行、安全性等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。溶媒は、本発明の反応が進行し且つ安全が確保される限りは、いずれの溶媒でもよい。溶媒の例は、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔｅｒｔ－ブタノールはｔｅｒｔ－ブチルアルコールとも言う）等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、スルホン類（例えば、スルホラン等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン（ＥＤＣ）等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ヘキサン、へプタン、オクタン、シクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等）及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。しかしながら、ヒドロキシルアミンを用いる安全性の観点から、本発明の反応は水の存在下で行うことが好ましい。なお、いずれの場合も、反応が進行する限りは、溶媒は単層でも２層に分離してもよい。
　反応性、収率、安全性、経済効率等の観点から、一つの態様では、溶媒の好ましい例は、水、アルコール類、ニトリル類、エーテル類、芳香族炭化水素誘導体類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくは水、ニトリル類、芳香族炭化水素誘導体類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、更に好ましくは水、芳香族炭化水素誘導体類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、特に好ましくは任意の割合の水とハロゲン化脂肪族炭化水素類の組み合わせを含む。溶媒の好ましい具体的な例は、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくは水、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、更に好ましくは水、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、特に好ましくは任意の割合の水とジクロロメタンの組み合わせを含む。ただし、いずれの場合も水の存在が好ましい。いずれの場合も、反応が進行する限りは、溶媒は単層でも２層に分離してもよい。
　上記と同様の観点から、別の態様では、溶媒の好ましい例は、水、アルコール類、ニトリル類、エーテル類、芳香族炭化水素誘導体類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくは水、アルコール類、ニトリル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、更に好ましくは水、ニトリル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、特に好ましくは任意の割合の水とハロゲン化脂肪族炭化水素類の組み合わせを含む。溶媒の好ましい具体的な例は、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、より好ましくは水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、更に好ましくは水、アセトニトリル、ジクロロメタン及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせ、特に好ましくは任意の割合の水とジクロロメタンの組み合わせを含む。ただし、いずれの場合も水の存在が好ましい。いずれの場合も、反応が進行する限りは、溶媒は単層でも２層に分離してもよい。
　ヒドロキシルアミン水溶液由来の水は、溶媒として理解することができる。ヒドロキシルアミン塩（例えば、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン等）と共に中和剤を用いたときは、中和剤の水溶液（例えば、４８％水酸化ナトリウム水溶液）由来の水もまた、溶媒として理解することができる。中和により生成する水もまた、溶媒として理解することができる。
　溶媒の使用量は、反応系の撹拌が十分にできる限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（１）の化合物１モルに対して、０（ゼロ）より多く１０Ｌ（リットル）以下、好ましくは０．００１～５Ｌ、０．００１～０．５Ｌ、０．００１～０．２Ｌ、好ましくは０．０１～５Ｌ、０．０１～０．５Ｌ、０．０１～０．２Ｌ、更に好ましくは０．０２～０．５Ｌ、更に好ましくは０．０２～０．２Ｌの範囲を例示できる。２種以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２種以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。
　また、ヒドロキシルアミンを用いる安全性の観点から、本発明の反応は水の存在下で行うことが好ましい。安全性、経済効率等の観点から、水の量は以下のとおりである。
　一つの態様では、水の量は、例えば、式（１）の化合物１モルに対して、５０ｍｏｌ％以上、好ましくは１００ｍｏｌ％以上、より好ましくは１５０ｍｏｌ％以上、更に好ましくは１８０ｍｏｌ％以上である。
　別の態様では、５０ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％、好ましくは５０ｍｏｌ％～３０００ｍｏｌ％、より好ましくは５０ｍｏｌ％～１５００ｍｏｌ％、更に好ましくは５０ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％、更に好ましくは５０ｍｏｌ％～８００ｍｏｌ％、更に好ましくは５０ｍｏｌ％～５００ｍｏｌ％、更に好ましくは５０ｍｏｌ％～４００ｍｏｌ％、更に好ましくは５０ｍｏｌ％～３５０ｍｏｌ％である。
　更に別の態様では、１００ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％、好ましくは１００ｍｏｌ％～３０００ｍｏｌ％、より好ましくは１００ｍｏｌ％～１５００ｍｏｌ％、更に好ましくは１００ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％、更に好ましくは１００ｍｏｌ％～８００ｍｏｌ％、更に好ましくは１００ｍｏｌ％～５００ｍｏｌ％、更に好ましくは１００ｍｏｌ％～４００ｍｏｌ％、更に好ましくは１００ｍｏｌ％～３５０ｍｏｌ％である。
　更に別の態様では、１５０ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％、好ましくは１５０ｍｏｌ％～３０００ｍｏｌ％、より好ましくは１５０ｍｏｌ％～１５００ｍｏｌ％、更に好ましくは１５０ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％、更に好ましくは１５０ｍｏｌ％～８００ｍｏｌ％、更に好ましくは１５０ｍｏｌ％～５００ｍｏｌ％、更に好ましくは１５０ｍｏｌ％～４００ｍｏｌ％、更に好ましくは１５０ｍｏｌ％～３５０ｍｏｌ％である。
　更に別の態様では、１８０ｍｏｌ％～６０００ｍｏｌ％、好ましくは１８０ｍｏｌ％～３０００ｍｏｌ％、より好ましくは１８０ｍｏｌ％～１５００ｍｏｌ％、更に好ましくは１８０ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％、更に好ましくは１８０ｍｏｌ％～８００ｍｏｌ％、更に好ましくは１８０ｍｏｌ％～５００ｍｏｌ％、更に好ましくは１８０ｍｏｌ％～４００ｍｏｌ％、更に好ましくは１８０ｍｏｌ％～３５０ｍｏｌ％である。
　（反応温度）
　反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、－３０℃（マイナス３０℃）～１６０℃、好ましくは０℃～８０℃、より好ましくは２０℃～８０℃、更に好ましくは２０℃～６０℃、更に好ましくは３０℃～５０℃の範囲を例示できる。
　触媒に酸触媒を用いる様態では、実施例から理解されるように、工業的に好ましい温度範囲（例えば、４０～６０℃）で満足に反応が進行する。
　触媒に酸塩基触媒を用いる様態では、実施例から理解されるように、比較的低温（例えば、２０～４０℃）でも満足に反応進行するという更なる利点がある。
　しかし、本発明の反応温度は、これらの温度範囲に限定されない。
　（反応時間）
　反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、０．５時間～９６時間、好ましくは１時間～５０時間、より好ましくは６時間～５０時間、更に好ましくは６時間～２４時間の範囲を例示できる。
　（触媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は触媒の存在下で行われる。本発明で使用される触媒は、好ましくは、酸触媒又は酸塩基触媒である。
　（酸触媒）
　本発明の一つの様態では、酸触媒の存在下で式（３）の化合物を製造する。酸触媒は、反応が進行する限りは、いずれの酸触媒でもよい。加えて、反応が進行する限りは、以下のいずれの形態が使用されてもよく、本発明の範囲に含まれる。酸触媒として、遊離の酸を使用できる。酸触媒は部分的な塩の形態で使用してもよい。酸触媒が部分的な塩の場合は、酸触媒は単塩でもよく、複塩でもよい。酸触媒は無水物の形態で使用してもよい。酸触媒は水和物の形態で使用してもよい。酸触媒は二量体、三量体又はより高次の多量体の形態で使用してもよい。
　酸触媒の例は、以下を含むが、これらに限定されない。
　ａ）鉱酸類
　酸触媒として、鉱酸を使用することができる。鉱酸の具体的な例は、塩酸、硫酸、硝酸を含むが、これらに限定されない。
　ｂ）カルボン酸類
　酸触媒として、カルボン酸を使用することができる。反応が進行する限りは、カルボン酸は、遊離の酸として使用してもよく、又はその無水物として使用してもよい。
　一つの態様では、カルボン酸の例は、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい飽和又は不飽和脂肪族（Ｃ１－Ｃ８）モノカルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸、並びにハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい芳香族の（Ｃ７－Ｃ１１）モノカルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸を含む。反応が進行する限りは、ジカルボン酸及びトリカルボン酸等の多価カルボン酸は複数のカルボキシ基が部分的に塩であってもよい。好ましいカルボン酸の例は、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい飽和又は不飽和脂肪族（Ｃ１－Ｃ８）カルボン酸を含む。カルボン酸無水物の例は、それらの無水物である。別の態様では、カルボン酸の例は、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい飽和又は不飽和脂肪族（Ｃ１－Ｃ８）カルボン酸、並びにハロゲン原子、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよい安息香酸を含む。好ましいカルボン酸の例は、１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい飽和又は不飽和脂肪族（Ｃ１－Ｃ８）カルボン酸を含む。カルボン酸無水物の例は、それらの無水物である。
　カルボン酸の具体的な例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸及びフタル酸を含む。カルボン酸無水物の具体的な例は、無水トリフルオロ酢酸、無水マレイン酸、無水フタル酸を含む。従って、例えば、マレイン酸は無水マレイン酸であってもよい。
　ｃ）スルホン酸類
　酸触媒として、スルホン酸を使用することができる。反応が進行する限りは、スルホン酸は、遊離の酸として使用してもよく、又はその無水物として使用してもよい。スルホン酸の具体的な例は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）及び１０－カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を含む。本明細書中、「ｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）」は「ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）」を含む。スルホン酸無水物の具体的な例は、無水メタンスルホン酸及び無水トリフルオロメタンスルホン酸を含む。
　ｄ）リン酸類及びその誘導体
　酸触媒として、リン酸類及びその誘導体を使用することができる。それらが化学的に許容され、本発明の効果を示す限りは、リン酸類及びその誘導体は特に制限されない。リン酸類及びその誘導体の例は以下を含むが、これらに限定されない。
　ｄ－１）リン酸類
　反応が進行する限りは、リン酸は、遊離の酸として使用してもよく、又はその分子中の1以上のＯＨ基が部分的に塩を形成していてもよい。加えて、リン酸はその無水物等であってもよい。リン酸類の具体的な例は、リン酸（オルトリン酸；Ｈ３ＰＯ４）、リン酸二水素アンモニウム、ポリリン酸、ピロリン酸（二リン酸）及び五酸化二リンを含む。
　ｄ－２）リン酸モノエステル類
　反応が進行する限りは、リン酸モノエステルは、遊離の酸として使用してもよく、又はその分子中の1以上のＯＨ基が部分的に塩を形成していてもよい。リン酸モノエステルは、それが化学的に許容される限りは、その無水物として使用してもよい。リン酸モノエステル類の具体的な例は、リン酸エチル（すなわち、リン酸二水素エチル；（Ｃ２Ｈ５Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）及びリン酸フェニル（すなわち、リン酸二水素フェニル；（Ｃ６Ｈ５Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）を含む。
　ｄ－３）リン酸ジエステル類
　反応が進行する限りは、リン酸ジエステルは、遊離の酸として使用してもよく、又はそれが化学的に許容される限りは、その無水物として使用してもよい。リン酸ジエステル類の具体的な例は、リン酸ジエチル（すなわち、リン酸水素ジエチル；（Ｃ２Ｈ５Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ）及びリン酸ジフェニル（すなわち、リン酸水素ジフェニル；（Ｃ６Ｈ５Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ）を含む。
　ｅ）固体酸類
　酸触媒として、固体酸を使用することができる。
　固体酸の例は、陽イオン交換樹脂、ヘテロポリ酸、ゼオライト、モンモリロナイト、アルミナ等を含むが、これらに限定されない。
　本明細書中、用語「陽イオン交換樹脂」は、特に限定されず、強酸性又は弱酸性の公知の陽イオン交換樹脂を意味する。陽イオン交換樹脂の具体的な例は、三菱化学社製のダイヤイオン（登録商標）シリーズ（例えば、ダイヤイオンＳＫ１Ｂ、ＳＫ１１０、ＳＫ１１６、Ｐ２０６、ＷＫ４０等）、ロームアンドハース社製のアンバーライト（登録商標）シリーズ（例えば、アンバーライトＩＲ－１２０Ｂ、ＩＲ－２００ＣＴ、ＩＲＣ５０、ＩＲ－１２４等）、ザ・ダウケミカル・カンパニー社製のダウエックス（登録商標）シリーズ（例えば、５０Ｗ-Ｘ８等）等を含むが、これらに限定されない。
　ヘテロポリ酸の具体的な例は１２モリブド（ＶＩ）リン酸ｎ水和物（12-molybdo(VI)phosphoric acid n-hydrate；Ｈ３［ＰＭｏ１２Ｏ４０］・ｎＨ２Ｏ（ｎ≒３０））、１２タングスト（ＶＩ)リン酸ｎ水和物（12-tungsto(VI)phosphoric acid n-hydrate；Ｈ３［ＰＷ１２Ｏ４０］・ｎＨ２Ｏ（ｎ≒３０））、１２タングスト（ＶＩ）ケイ酸ｎ水和物（12-tungsto(VI)silicic acid n-hydrate；Ｈ４［ＳｉＷ１２Ｏ４０］・ｎＨ２Ｏ （例えばｎ≒２６））等を含むが、これらに限定されない。１２モリブド（ＶＩ）リン酸ｎ水和物はリンモリブデン酸ｎ水和物（phosphomolybdic acid n-hydrate）とも言う。１２タングスト（ＶＩ)リン酸ｎ水和物はリンタングステン酸ｎ水和物（phosphotungstic acid n-hydrate）とも言う。１２タングスト（ＶＩ）ケイ酸ｎ水和物はケイタングステン酸ｎ水和物（silicotungstic acid n-hydrate）とも言う。
　酸触媒として、ヘテロポリ酸の塩も使用することができる。ヘテロポリ酸の塩の具体的な例は、１２モリブド（ＶＩ）リン酸ナトリウムｎ水和物（sodium 12-molybdo(VI)phosphate n-hydrate；Ｎａ３［ＰＭｏ１２Ｏ４０］・ｎＨ２Ｏ（ｎ≒３０））等を含むが、これに限定されない。１２モリブド（ＶＩ）リン酸ナトリウムｎ水和物はリンモリブデン酸ナトリウムｎ水和物（sodium phsophomolybdate n-hydrate）とも言う。
　ゼオライトの例は、ＺＳＭ－５型、モルデナイト型、Ｌ型、Ｙ型、Ｘ型及びベータ型、等を含むが、これらに限定されない
　収率、経済効率等の観点から、酸触媒の好ましい例は、以下の通りであるが、これらに限定されない。
　鉱酸類、カルボン酸類、スルホン酸類及びリン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が好ましい。
　鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸がより好ましい。
　上記と同様の観点から、酸触媒の好ましい具体的な例は、以下の通りであるが、これらに限定されない。
　塩酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、リン酸、リン酸エチル、リン酸フェニル、リン酸ジエチル及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸がより好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸もまた更に好ましい。
　トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる１～３個、（好ましくは１又２個、より好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる１又２個（好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　トリフルオロ酢酸が更に好ましい。
　酸触媒は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。酸触媒の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。その形態の例は、酸触媒のみの固体、液体若しくは気体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒（例えば、有機溶媒）の溶液等を含む。その形態は当業者が適切に選択することができる。
　酸触媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（１）の化合物１モルに対して、０．０１～１．０モル、好ましくは０．０１～０．３０モル、より好ましくは０．０２～０．３０モル、０．０２～０．２０モル、０．０２～０．１０モルの範囲を例示できる。
　触媒に酸触媒を用いる様態では、ヒドロキシルアミンの使用量は、式（１）の化合物１モルに対して、０．５～２モル、好ましくは０．９～１．５モル、より好ましくは０．９～１．２モル、１．０～１．２モル、更に好ましくは０．９～１．１モル、１．０～１．１モルの範囲を例示できる。
　（酸塩基触媒）
　本発明の別の様態では、酸塩基触媒の存在下で式（３）の化合物を製造する。酸塩基触媒は、酸と塩基の混合物である。酸塩基触媒は、反応が進行する限りは、いずれの酸塩基触媒でもよい。加えて、反応が進行する限りは、いずれの形態が使用されてもよく、本発明の範囲に含まれる。
　酸塩基触媒が塩の場合は、酸塩基触媒は単塩でもよく、複塩でもよい。酸塩基触媒は無水物の形態で使用してもよい。酸塩基触媒は水和物の形態で使用してもよい。酸塩基触媒の酸及び／又は塩基は二量体等の形態で使用してもよい。
　酸塩基触媒は、単独で又は任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。酸塩基触媒の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよい。その形態の例は、酸塩基触媒のみの固体若しくは液体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒（例えば、有機溶媒）の溶液等を含む。その形態は当業者が適切に選択することができる。
　酸塩基触媒の酸としては、前記の酸触媒として例示された酸を用いることができる。
　収率、経済効率等の観点から、酸塩基触媒の酸の好ましい例は、以下の通りであるが、これらに限定されない。
　鉱酸類、カルボン酸類、スルホン酸類及びリン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が好ましい。
　鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が好ましい。
　鉱酸類及びカルボン酸類からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸がより好ましい。
　上記と同様の観点から、酸塩基触媒の酸の好ましい具体的な例は、以下の通りであるが、これらに限定されない。
　塩酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、リン酸、リン酸エチル、リン酸フェニル、リン酸ジエチル及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸及びリン酸ジフェニルからなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸がより好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、無水マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる１個以上（好ましくは１～３個、より好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸もまた更に好ましい。
　硝酸、トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる１～３個（好ましくは１又２個、更に好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
　トリフルオロ酢酸、マレイン酸及び無水マレイン酸からなる群より選ばれる１～３個、（好ましくは１又２個、より好ましくは１個）の酸もまた更に好ましい。
　トリフルオロ酢酸及びマレイン酸からなる群より選ばれる１又２個（好ましくは１個）の酸が更に好ましい。
トリフルオロ酢酸が更に好ましい。
　酸塩基触媒の塩基としては、アミン類が好ましい。
　アミン類は、下記式：
　　Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｎ
　（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；又は置換されていてもよいアリールであり；あるいはＲ３、Ｒ４及びＲ５のいずれか２つはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４～１２員の複素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよい。ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一つは水素ではない）
の第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、又は複素環式アミンであってよい。
　第１級アミンの具体的な例は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、アニリン等を含むが、これらに限定されない。
　第２級アミンの具体的な例は、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルアニリン（ＰｈＮＨＭｅ）、Ｎ－エチルアニリン、ピペリジン、モルホリン等を含むが、これらに限定されない。
　第３級アミンの具体的な例は、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン等を含むが、これらに限定されない。
　複素環式アミンの具体的な例は、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）－ピリジン、４－ピロリジノピリジン、２，６－ルチジン、キノリン、イソキノリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）等を含むが、これらに限定されない。
　４－（ジメチルアミノ）－ピリジン、４－ピロリジノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）は、３級アミンにも属する。
　アミン類の例は、イミダゾリノン類もまた含む。イミダゾリノン類の具体的な例は、（２Ｓ，５Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－５－ベンジル－４－イミダゾリノン及びそのジアステレオマー等の光学異性体、並びにそれらの類縁体を含む。しかしながら、イミダゾリノン類は高価であるから、イミダゾリノン類を使用しないことが工業的に好ましい。
　収率、経済効率等の観点から、酸塩基触媒の塩基の好ましい例は、第２級アミンを含む。酸塩基触媒の塩基の好ましい具体的な例は、Ｎ－メチルアニリン、モルホリン及びピロリジン、より好ましくはＮ－メチルアニリンを含む。
　酸塩基触媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。酸塩基触媒の酸と塩基の比率は１：１であってもよく、１：１でなくともよい。
　酸塩基触媒の酸の使用量は、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（１）の化合物１モルに対して、０．００１～１．００モル、好ましくは０．００５～０．３０モル、０．００５～０．１０モル、より好ましくは０．０１～０．１０モル、０．０１～０．０５モルの範囲を例示できる。
　酸塩基触媒の塩基の使用量は、収率、副生成物抑制、経済効率等の観点から、式（１）の化合物１モルに対して、０．００１～１．００モル、好ましくは０．００５～０．３０モル、０．００５～０．１０モル、より好ましくは０．０１～０．１０モル、０．０１～０．０５モルの範囲を例示できる。
　触媒に酸塩基触媒を用いる様態では、ヒドロキシルアミンの使用量は、式（１）の化合物１モルに対して、０．５～２モル、０．９～１．５モル、０．９～１．２モルの範囲を例示できる。収率、経済効率等の観点から、触媒に酸塩基触媒を用いる様態では、ヒドロキシルアミンの使用量は、式（１）の化合物より少ないことが好ましい。一つの態様では、ヒドロキシルアミンの使用量は、式（１）の化合物１モルに対して、１．００モル未満、好ましくは０．９９モル以下、より好ましくは０．９８モル以下を例示できる。別の態様では、式（１）の化合物１モルに対して、０．９０モル以上１．００モル以下、好ましくは０．９０モル以上１．００モル未満、より好ましくは０．９０モル以上０．９９モル以下、更に好ましくは０．９０モル以上～０．９８モル以下の範囲を例示できる。
　別段に示されない限り、本明細書で使用される量、大きさ、濃度、反応条件などの特徴を表す数字は、用語「約」によって修飾されると理解される。いくつかの態様では、開示された数値は、報告された有効数字の桁数と、通常の丸め手法を適用して解釈される。いくつかの態様では、開示された数値は、それぞれの試験測定方法に見られる標準偏差から必然的に生じる誤差を含むと解釈される。
　以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されない。
　本明細書中、実施例及び比較例の分析には、次の機器及び条件を用いた。
　（１Ｈ－ＮＭＲ：１Ｈ核磁気共鳴スペクトル）
機器：ＪＥＯＬ　ＪＭＮ－ＥＣＳ－３００又はＪＥＯＬ　ＪＭＮ－Ｌａｍｂｄａ－４００（ＪＥＯＬ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）、溶媒：ＣＤＣｌ３及び／又はＤＭＳＯ－ｄ６、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）及びその他。
　（１３Ｃ－ＮＭＲ：１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル）
　１Ｈ－ＮＭＲと同様の機器、溶媒及び基準物質で１３Ｃ－ＮＭＲを測定した。
　（ＧＣ分析：ガスクロマトグラフィー分析）
ＧＣ－２０２５（株式会社島津製作所製）、検出方法：ＦＩＤ
　ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法；ＧＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
文献（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９　分析化学　ＩＩ」、第６０～８６頁（１９７７年）、発行者　飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第６６頁を参照できる。）
文献（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０－１　分析化学」第５版、第１２１～１２９頁（２００７年）、発行者　村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第１２４～１２５頁を参照できる。）
　（ＧＣ－ＭＳ分析：ガスクロマトグラフィー質量分析）
分析装置：６８９０Ｎ　Ｎｅｔｗｏｒｋ　ＧＣ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）、質量検出器：５９７３Ｎ　ＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）
　実施例１
　酸触媒を用いた５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　１０ｍｌフタ付き試験管にプレナール（４７８μｌ，比重：０．８７９（２０℃），４２１ｍｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），４．９ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をマイクロシリンジで加えた。そこにトリフルオロ酢酸（３８μｌ，比重：１．４９（２０℃），５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えた。氷冷下、３０℃を超えないように、ヒドロキシルアミン水溶液（２９４μｌ，比重：１．１２２（２０℃），３３０ｍｇ，純度：５２％（１．０Ｍ塩酸で滴定），５．１９ｍｍｏｌ，１０６ｍｏｌ％）を加え、３０℃で２４時間撹拌した（熟成）。反応混合物をＧＣ（面積百分率）により分析した。
　実施例２～１１
　下記の表に示すようにヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）の量、酸の種類及び量、並びに撹拌条件（熟成条件）を変更したことを除いては実施例１と同様にして、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
　反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は、（１－ａ；原料）及び（３－ａ；目的生成物）のほか、（２－ａ；中間体）、（９－１－ａ；二量体中間体のアルデヒド誘導体）及び（９－２－ａ；二量体中間体のオキシム誘導体）が検出された。なお、本発明において、ＧＣ、ＧＣ－ＭＳ及び１Ｈ　ＮＭＲなどの分析により、（１－ａ；原料）、（３－ａ；目的生成物）、（２－ａ；中間体）、（９－１－ａ；二量体中間体のアルデヒド誘導体）及び（９－２－ａ；二量体中間体のオキシム誘導体）は同定された。
　実施例１～１１の反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
ＮＨ２ＯＨ：ヒドロキシルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸一水和物
　実施例１２
　有機溶媒を含む溶媒中での、酸触媒を用いた５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　１０ｍｌフタ付き試験管にプレナール（４７８μｌ，比重：０．８７９（２０℃），４２１ｍｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），４．９ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をマイクロシリンジで加えた。そこにジクロロメタン（０．５ｍｌ，０．１Ｌ／ｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３８μｌ，比重：１．４９（２０℃），５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えた。氷冷下、３０℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液（２８２μｌ，比重：１．１２２（２０℃），３１６ｍｇ，純度：５２％（１．０Ｍ塩酸で滴定），４．９８ｍｍｏｌ，１０２ｍｏｌ％）を加え、５０℃で２０時間撹拌した（熟成）。反応混合物をＧＣ（面積百分率）により分析した。
　実施例１３～１５
　下記の表に示すように溶媒の種類及び量、ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）の量、酸触媒の種類及び量、並びに撹拌条件（熟成条件）を変更したことを除いては実施例１２と同様にして、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
　実施例１２～１５の反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
ＮＨ２ＯＨ：ヒドロキシルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ｔ－ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ－ブタノール
　実施例１６
　酸塩基触媒を用いた５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　１０ｍｌフタ付き試験管にプレナール（４７８μｌ，比重：０．８７９（２０℃），４２１ｍｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），４．９ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をマイクロシリンジで加えた。そこにトリフルオロ酢酸（１９μｌ，比重：１．４９（２０℃），２９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％，）を加えた。氷冷下、３０℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液（２６８μｌ，比重：１．１２２（２０℃），３０１ｍｇ，純度：５２％（１．０Ｍ塩酸で滴定），４．７３ｍｍｏｌ，９７ｍｏｌ％）を加えた後、Ｎ－メチルアニリン（２７μｌ，比重：０．９９（２０℃），２７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を加え、３０℃で２０時間撹拌した（熟成）。反応混合物をＧＣ（面積百分率）により分析した。
　実施例１７～３１
　下記の表に示すようにヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）の量、酸の種類及び量、塩基の種類及び量、並びに撹拌条件（熟成条件）を変更したことを除いては実施例１６と同様にして、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
　比較例１
　下記の表に示すようにヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）の量、塩基の種類及び量、並びに撹拌条件（熟成条件）を変更し、酸を加えないことを除いては実施例１６と同様にして、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールの製造を試みた。
　実施例１６～３１及び比較例１の反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
ＮＨ２ＯＨ：ヒドロキシルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＰｈＮＨＭｅ：Ｎ－メチルアニリン
ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸一水和物
　実施例１～６は、酸触媒を使用した例である。酸触媒を使用した場合には、プレナール過剰（実施例２、４、６）及びヒドロキシルアミン過剰（実施例１、３、５）の両方の条件で、良好な収率が得られた。酸触媒を使用した場合には、プレナールとヒドロキシルアミンの量比（モル比）に収率が影響されない効果が得られた。
　実施例７～１１の結果は、本発明の酸触媒として様々な酸が利用可能であることを示している。
　実施例１２～１５は有機溶媒を含む溶媒中で、酸触媒を使用した例である。様々な有機溶媒の存在下で良好な収率が得られた。
　実施例１６～２５は酸塩基触媒を使用した例である。同量の（等モルの）プレナールとヒドロキシルアミンを用いた実施例１７においても良好な収率が得られた。特に、プレナール過剰の条件で反応させた実施例１６、１８～２３は更に優れた収率を得られた。
　実施例２６～３１の結果は、本発明の酸塩基触媒として様々な酸及び塩基が利用可能であることを示している。
　比較例１は酸触媒なしで反応を試みた例である。酸触媒なしでは反応はほとんど進行しなかった。
　参考例１
　５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　１０ｍｌフタ付き試験管にアセトンオキシム（３２６ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ，９１ｍｏｌ％）とプレナール（４７８μｌ，比重：０．８７９（２０℃），４２１ｍｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），４．９０ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を加えた。そこに水（１４７ｍｇ，比重：１．００，１４７μｌ，８．１７ｍｍｏｌ，１６７ｍｏｌ％）を加えて、氷冷した。トリフルオロ酢酸（３．８μｌ，比重：１．４９（２０℃），５．７ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）とＮ－メチルアニリン（５．４μｌ，比重：０．９９（２０℃），５．４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）を同一ガスタイトシリンジに取り、シリンジ内で混合した。先の試験管にこの混合物を、内温が２０℃を超えないように少しずつ何回かに分けて添加し、３０℃で２０時間撹拌した（熟成）。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く主な成分は次の通りであった；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）：３７％，プレナール（１－a；原料）：２９％，アセトンオキシム（原料）：１７％。
　参考例１では、本発明のヒドロキシルアミンに代えてアセトンオキシムを使用した。特許文献２の実施例１の方法を、特表2013-512202（特許文献２）の実施例１のアセトンオキシムと同じモル数の５０％ヒドロキシルアミン水溶液に含まれる量の水の存在下で行ったことに相当する。
　参考例１の結果は、明らかに低い収率を示した。この結果は、特許文献２に記載から予想される通り、特許文献２の方法においては水の存在がオキシム化及び／又は環化の妨げとなることを示している。
　なお、酸触媒反応と酸塩基触媒反応とでは反応途中で検出された反応中間体類の挙動に差があったが、実施例１～３１の上表に示すように、反応完結後には酸触媒でも酸塩基触媒でも本発明の所望の効果が得られた。
　一方で、本発明のヒドロキシルアミンを用いた方法では、水の存在下の反応にもかかわらず良好な収率が得られており、本発明の方法は特許文献２に記載の方法とは異質な反応によるものであることが示唆される。
　実施例３２
５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　５０ｍｌナスフラスコ中でプレナール（１０．０ｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），１１６．５ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（１１．７ｍｌ，０．１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．８９ｍｌ，比重：１．４９（２０℃）），１．３３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えた。氷冷下、そこに３０℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液（７．５５ｇ，純度：５２％（１．０Ｍ塩酸で滴定），１１８．８ｍｍｏｌ，１０２ｍｏｌ％）を加え、４５℃で２０時間撹拌した（熟成）。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）：９６％。
　反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ，無色油状物，９．３ｇ，９３．８ｍｍｏｌ，収率：８１％，沸点：７５～７７℃／５０Ｔｏｒｒ）を得た。
　実施例３３
５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　５０ｍｌナスフラスコ中でプレナール（１０．０ｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），１１６．５ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（１１．７ｍｌ，０．１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した後、氷冷下でマレイン酸（１．３５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えた。氷冷下、そこに３０℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液（７．５５ｇ，純度：５２％（１．０Ｍ塩酸で滴定），１１８．８ｍｍｏｌ，１０２ｍｏｌ％）を加え、４５℃で２４時間撹拌した（熟成）。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）：９７％。
　反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ，無色油状物，１０．１ｇ，１０１．９ｍｍｏｌ，収率：８７％，沸点：７５～７７℃／５０Ｔｏｒｒ）を得た。
　実施例３４及び３５
　後述の表に示すように溶媒の種類及び量、触媒の種類、並びに撹拌条件（熟成条件）を変更したことを除いては実施例３２及び３３と同様にして、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールを製造した。結果は後述の表に示す。
　実施例３７
５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　５０ｍｌナスフラスコにプレナール（１０．０ｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），１１６．５ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を加えた後、氷冷下でトリフルオロ酢酸（１７８μｌ，比重：１．４９（２０℃）），２６６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を加えた。氷冷下、そこに３０℃を超えないようにヒドロキシルアミン水溶液（７．２５ｇ，純度：５２％（１．０Ｍ塩酸で滴定），１１４．２ｍｍｏｌ，９８ｍｏｌ％）を加えた後、Ｎ－メチルアニリン（２５２μｌ，比重：０．９９（２０℃），２５０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％，）を加え、３０℃で２４時間撹拌した（熟成）。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）：９６％。
　反応終了後、ジクロロメタン（１２ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ，無色油状物，９．７ｇ，９７．９ｍｍｏｌ，収率：８４％，沸点：７５～７７℃／５０Ｔｏｒｒ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準)：１．４０（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２７．０，４７．３，８２．２，１４６．２．
沸点：１５４．９℃／１ａｔｍ（ＴＧ－ＤＴＡ：熱重量－示差熱同時分析）。ＴＧ－ＤＴＡには次の機器を用いた。機器：ＤＳＣ３１００Ｓ（ＭＡＣ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）。
　実施例３６、３８及び３９
　下記の表に示すように、触媒の種類及び量、並びに撹拌条件（熟成条件）を変更したことを除いては実施例３７と同様にして、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールを製造した。
　実施例３２～３９の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
ＮＨ２ＯＨ：ヒドロキシルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＰｈＮＨＭｅ：Ｎ－メチルアニリン
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
　実施例４０
　塩酸ヒドロキシルアミンと酸触媒を用いた５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　１００ｍｌナスフラスコ中でプレナール（１０．０ｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），１１６．５ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（１１．７ｍｌ，０．１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．８９ｍｌ，比重：１．４９（２０℃）），１．３３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）及び塩酸ヒドロキシルアミン（８．２６ｇ，１１８．８ｍｍｏｌ，１０２ｍｏｌ％）を加えた。氷冷下、そこに３０℃を超えないように４８％水酸化ナトリウム水溶液（９．９０ｇ，１１８．８ｍｍｏｌ，１０２ｍｏｌ％）を加え、４５℃で２０時間撹拌した（熟成）。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）：９２％。
　反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ，無色油状物，８．８ｇ，８８．６ｍｍｏｌ，収率：７６％，沸点：７５～７７℃／５０Ｔｏｒｒ）を得た。
　実施例４１
　塩酸ヒドロキシルアミンと酸塩基触媒を用いた５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　１００ｍｌナスフラスコ中でプレナール（１０．０ｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），１１６．５ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（１１．７ｍｌ，０．１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸（１７８μｌ，比重：１．４９（２０℃）），２６６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）、塩酸ヒドロキシルアミン（７．９１ｇ，１１３．９ｍｍｏｌ，９８ｍｏｌ％）を加えた。氷冷下、そこに３０℃を超えないように４８％水酸化ナトリウム水溶液（９．４９ｇ，１１３．９ｍｍｏｌ，９８ｍｏｌ％）を加えた。その後、Ｎ－メチルアニリン（２５２μｌ，比重：０．９９（２０℃）），２５０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を加え、３０℃で５時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸（１７８μｌ，比重：１．４９（２０℃），２６６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）及びＮ－メチルアニリン（２５２μｌ，比重：０．９９（２０℃）），２５０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を追加し、３０℃で２４時間撹拌した（熟成）。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）：８９％。
　反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加えて、撹拌した。得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ，無色油状物，８．６ｇ，８７．０ｍｍｏｌ，収率：７５％，沸点：７５～７７℃／５０Ｔｏｒｒ）を得た。
　実施例４２
　硫酸ヒドロキシルアミンと酸触媒を用いた５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ）の製造
　１００ｍｌナスフラスコ中でプレナール（１０．０ｇ，純度：９８％（ＧＣ面積％），１１６．５ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）をジクロロメタン（１１．７ｍｌ，０．１Ｌ／ｍｏｌ）に溶解した後、硫酸ヒドロキシルアミン（９．７５ｇ，５９．４ｍｍｏｌ，５１ｍｏｌ％，ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）として１０２ｍｏｌ％）を加えた。そこに１５～２５℃で４８％水酸化ナトリウム水溶液（９．２２ｇ，１１０．７ｍｍｏｌ，９５ｍｏｌ％）を加えた後、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２．６８ｍｌ，比重：１．４９（２０℃），３．９９ｇ，３４．９ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）を加え、４５℃で２０時間撹拌した（熟成）。反応混合物のＧＣ分析（面積百分率）の結果、反応混合物中の溶媒等を除く成分は次の通りであった；５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）：９２％。
　反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えて、撹拌した。析出した固形物を除去するため吸引ろ過した。ろ過後得られた混合物を有機層と水層に分配した。有機層と水層を分離した。水層を少量のジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。１，４－ジフェノキシベンゼンを内部標準として用いるＧＣ分析の結果、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ；目的生成物）の収率は７９％であった。
　合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を減圧蒸留により精製して、５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール（３－ａ，無色油状物，８．２２ｇ，８２．９ｍｍｏｌ，収率：７１％，沸点：７５～７７℃／５０Ｔｏｒｒ）を得た。
　実施例４０～４２の結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
ＮＨ２ＯＨ：ヒドロキシルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ：塩酸ヒドロキシルアミン
（ＨＯＮＨ２）２・Ｈ２ＳＯ４：硫酸ヒドロキシルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＰｈＮＨＭｅ：Ｎ－メチルアニリン
　本発明の方法により製造される式（３）の５，５－ジ置換－４，５－ジヒドロイソオキサゾールは、医薬及び農薬等、とりわけ除草剤のピロキサスルホンの製造中間体として有用である。本発明によれば、副生成物及び／又は廃棄物の生成を抑制でき、そして原子効率を改善できる。更に、本発明によれば、安全で簡単な操作により、且つ効率的に目的化合物を製造できる。従って、本発明の方法は、安全で工業的に好ましく、経済的であり、そして環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。要するに、本発明は高い産業上の利用可能性を有する。

Claims (22)

  1. 　式（３）の化合物の製造方法であって、式（１）の化合物を、触媒の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることを含む方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（３）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル；置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル；置換されていてもよい（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル；置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ；又は置換されていてもよいフェニルであり；あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～１２員の炭素環を形成し、ここで形成された環は置換されていてもよい。式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、上記の定義の通りである。）。
  2. 　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、水の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％以上の水の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  4. 　式（１）の化合物とヒドロキシルアミンとの反応が、式（１）の化合物１モルに対して１００ｍｏｌ％～１０００ｍｏｌ％の水の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  5. 　触媒が、酸触媒である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 　酸触媒が、鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上の酸である、請求項５に記載の方法。
  7. 　酸触媒が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上の酸である、請求項５に記載の方法。
  8. 　酸触媒が、トリフルオロ酢酸である、請求項５に記載の方法。
  9. 　触媒が、酸塩基触媒である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
  10. 　酸塩基触媒の酸が、鉱酸類、カルボン酸類及びスルホン酸類からなる群より選ばれる１個以上の酸である、請求項９に記載の方法。
  11. 　酸塩基触媒の酸が、硝酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸及びｐ－トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１個以上の酸である、請求項９に記載の方法。
  12. 　酸塩基触媒の酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項９に記載の方法。
  13. 　酸塩基触媒の塩基が、Ｎ－メチルアニリン、モルホリン及びピロリジンからなる群より選ばれる１個以上の塩基である、請求項９から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 　酸塩基触媒の塩基が、Ｎ－メチルアニリンである、請求項９から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
  15. 　ヒドロキシルアミンがフリーのヒドロキシルアミン水溶液又はヒドロキシルアミン塩である、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 　ヒドロキシルアミンが４５％～５５％ヒドロキシルアミン水溶液、塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンである、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 　ヒドロキシルアミンがヒドロキシルアミン塩であり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
  18. 　ヒドロキシルアミンが塩酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミンであり、反応が、さらに中和剤の存在下で行われる、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
  19. 　中和剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又はアンモニアである、請求項１７又は請求項１８に記載の方法。
  20. 　反応が、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジクロロメタンから選ばれる１個以上の溶媒、及び水溶媒の存在下で行われる、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 　反応が、水とジクロロベンゼンの組み合わせの溶媒の存在下で行われる、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
  22. 　式（１）の化合物がプレナールであり、式（３）の化合物が５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾールである、請求項１から請求項２１のいずれか１項に記載の方法。
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