JP5634882B2 - 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される２００８年３月１２日出願の米国仮特許出願第６１／０３５，８４０号明細書、及び２００８年９月１２日出願の米国特許出願第１２／２０９，２８５号明細書に対する優先権を主張する。

薬物が所望の薬理効果を生じるには、体内のその作用部位において適切な濃度で利用可能とならなければならない。この利用能は、薬物の投与量、薬物の吸収速度、組織内での分布（結合性又は局在化）、薬物代謝、及び体内からの排出を含む数多くの要因に影響される。

経口投与される薬物剤形では、薬物吸収は胃腸管内で起こる。胃腸管を通過する間に、薬物はその剤形から放出され、所望の吸収部位又はその近傍で溶解して利用可能とならなければならない。薬物が剤形から放出されて溶解する速度は、薬物吸収の動態にとって重要である。剤形ひいては薬物は、通過中、例えばｐＨ約１．２（絶食時−但し胃のｐＨは摂食後４．０の高さまで上昇する）から消化管の他の部分における約７．４（胆管のｐＨ：７．０〜７．４及び腸管のｐＨ：５〜７）まで異なる様々なｐＨに曝露される。さらに、消化管の各部における剤形の通過時間は、剤形のサイズ及びそのときの局所条件によって大きく異なり得る。薬物吸収に影響を及ぼす他の要因としては、ｐＫａ、溶解度、結晶エネルギー、及び比表面積などの、薬物の物質それ自体としての物理化学的特性、並びに管腔の内容物の特性（ｐＨ、表面張力、容積、撹拌及び緩衝能）及び食物の摂取後に起こる変化などの胃腸管それ自体の特性が挙げられる。従って、一定の速度で薬物放出を実現することは、多くの場合に困難である。

従来の経口剤形は「即時放出」剤形として製剤化されることが多く、これは、本質的に、投与後極めて短時間のうちに、例えば数分内に薬物の全用量が剤形から放出される。従って、薬物の血漿中濃度は、典型的には最高濃度まで急激に上昇し、続いて薬物が組織に吸収され、代謝され、及び／又は排泄されるに従い低下する。血漿中濃度は、概して、薬物の特定の物理特性及び代謝特性に基づき特定の薬物を特徴付けるものである。概して、血漿中の薬物濃度が上昇し、最高値に達して低下する間のある一時期、すなわち、薬物の血漿中濃度が、臨床上有効であるために必要な濃度に達するか、又はそれを超えたときに、薬物はその治療効果をもたらす。血漿中濃度が高過ぎれば、望ましくない副作用が起こる可能性があり、薬物の血漿中濃度が臨床的に有効なレベルを下回るまで下がると、治療効果が消失する。

このように、副作用を最小限に抑えながら臨床効果をもたらすには、複数回用量の即時放出剤形を投与することで、過度の血漿中濃度に起因する副作用を最小限に抑えながらも、臨床的に有効な血漿中濃度を所要の期間にわたり維持することが必要となり得る。

特定の病態の治療のために投与用量の回数を最小限に抑えるよう、持続放出剤形すなわち徐放剤形が開発されている。持続放出剤形は、概して、即時放出剤形と比較して長い時間をかけて薬物を放出する。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１９９０年版、１６８２−１６８５頁に記載されるとおり、リザーバ装置及びマトリックス装置などの拡散システム、カプセル封入型溶出システム（例えば、「タイニータイムピル（ｔｉｎｙ ｔｉｍｅ ｐｉｌｌ）」を含む）及びマトリックス溶出システムなどの溶出システム、拡散／溶出システムの組み合わせ、浸透圧システム及びイオン交換樹脂システムを含め、数多くの異なるタイプの経口剤形が開発されている。

塩基性薬物及び酸性薬物は、生理的ｐＨ範囲において、２桁より大きく異なるｐＨ依存性の溶解度プロファイルを示す。例えば、弱塩基性のセロトニン５−ＨＴ_３受容体拮抗薬の塩酸オンダンセトロンは、低ｐＨの胃液中には溶け易いが、ｐＨ＞６では事実上溶けない。従って、溶出速度を制御する１つ又は複数の高分子又は疎水性ワックスを含み、被膜された単体又は複合粒子剤形のマトリックス錠製剤などの従来の一日一回の薬物送達システムは、腸管の比較的高いｐＨ環境ではオンダンセトロンを放出することができず、従って１日１回の投薬には適さない。

バイオアベイラビリティを向上させ、患者間及び患者内の差異を低減し、弱塩基性薬物に対する食物の影響を最小限に抑えるため、有機酸が用いられている。徐放性プロファイルをもたらすための弱塩基性薬物を含む複合粒子の剤形は、文献にも記載されている。こうした剤形は、典型的には、薬物を１つ又は複数の有機酸と共に顆粒状又は層状にし、次に得られた粒子を徐放性コーティングで被覆することによって得られる。しかしながら、かかる剤形は、１日１回の投薬には好適ではなく、その理由は、それが十分に高い血漿中薬物濃度を維持できないことと、少なくとも部分的には、有機酸の放出が、弱塩基性薬物の溶出の亢進をもたらすには不十分な長さしか続かないことである。さらに、こうした組成物では、弱塩基性薬物が加工及び保管中に有機酸と様々なレベルの塩を形成することがあり、このことが薬物放出特性に影響し得る。

本発明の医薬組成物は、１日１回の投薬に好適な、弱塩基性の難溶性薬物に関する改良された薬物放出プロファイルを提供する。本発明の医薬組成物は、１日１回の投薬に好適な、長期間にわたり薬物の臨床的に有効な血漿中濃度を提供する時限パルス放出（ＴＰＲ）粒子の集合と組み合わせた、胃腸管内で薬物を急速に放出する急速放出（ＲＲ）粒子の集合を提供する。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は複数のＴＰＲ粒子とＲＲ粒子とを含み、ここでＴＰＲ粒子は、各々、ＴＰＲ層で被覆されたコアを含む；このコアは、ＳＲ層により互いに分離された弱塩基性の難溶性薬物と薬学的に許容可能な有機酸とを含む；ＲＲ粒子は、各々、弱塩基性の難溶性薬物を含み、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）溶出法（装置２−パドル、５０ＲＰＭ、及び３７℃の二段階溶出媒体（初めに０．１ＮのＨＣｌ中で２時間、その後ｐＨ６．８の緩衝液中で試験）を用いて溶出試験を行ったとき、弱塩基性の難溶性薬物の少なくとも約８０ｗｔ．％を約５分間で放出する。

他の実施形態において、ＴＰＲ粒子は、薬学的に許容可能な有機酸及び薬学的に許容可能な結合剤と；持続放出（ＳＲ）層（例えば、場合により薬学的に許容可能な可塑剤で可塑化された、薬学的に許容可能な不水溶性高分子を含む）と；弱塩基性の不溶性薬物と薬学的に許容可能な結合剤とを含む薬物層と；任意のシール層（例えば、水溶性高分子を含む）と；任意の第２のＳＲ層と；ＴＰＲ層（例えば、不水溶性高分子と、腸溶性高分子と、任意の薬学的に許容可能な可塑剤とを含む）とで順番に被覆された不活性コア（例えば、糖ビーズ）を含む。

さらに他の実施形態において、ＲＲ粒子は、不活性コア（例えば、場合により直径がより小さい糖ビーズ、ＴＰＲ粒子の不活性コア）を含み；弱塩基性の難溶性薬物及び薬学的に許容可能な結合剤で被覆されている。

さらに他の実施形態において、ＲＲ粒子は、薬学的に許容可能な高分子結合剤と、薬学的に許容可能な有機酸と、少なくとも１つの賦形剤との存在下で造粒された弱塩基性の難溶性薬物を含む。

ＳＲコートを有する有機酸含有粒子の実施形態の断面を示す。 ＳＲコートを有する有機酸含有コアを含むＴＰＲ粒子の実施形態の断面を示す。 ＳＲ粒子（ロット番号１０８４−０６０ − ６０／４０のＥＣ−１０／ＰＥＧ ４００、１０ｗｔ．％で被覆されたフマル酸含有コアに薬物層を重ねた実施例１のＩＲビーズ）からの、及び６３／２２／１５の比のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ、１５ｗｔ．％で被覆された実施例６のＴＰＲビーズ（ロット番号１２９２−０３４ − ７５／２５のＥＣ−１０／ＰＥＧ ４００、５ｗｔ．％で被覆されたフマル酸含有コアに薬物層を重ねたＩＲビーズ）からのフマル酸と塩酸オンダンセトロンとの双方についての放出プロファイルを示す。 実施例２のＴＰＲ粒子からの塩酸オンダンセトロンの放出プロファイルを示す。 ３５／６５の重量比でＩＲビーズとＴＰＲビーズとを含む実施例３のＭＲカプセルからの放出プロファイルを示す。 実施例３のＭＲカプセルのシミュレーションによるオンダンセトロン血漿プロファイルを、実施例４の予備ＰＫ試験で観測された実際の血漿プロファイルと比較する。 実施例４の予備ＰＫ試験で観測された実際の血漿プロファイルを比較する。 実施例４の予備ＰＫ試験で観測されたＭＲカプセルのＩＲ部分に対応するオンダンセトロン血漿プロファイルを、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）初回投与と対比して示す。 種々の温度の０．１ＮのＨＣｌ中で溶出試験を行ったときの、実施例４のＭＲカプセル（ＰＦ ＥＡ０００１）のＩＲ部分のインビトロ放出プロファイルを、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）と対比して示す。 Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）と、それに対するｐＨ６．８で溶出試験を行ったときの実施例３のＩＲビーズ（ＰＥ３６４ＥＡ０００４）、ＲＲ（急速放出）薬物の粒子（薬物層を有するビーズ、実施例５．Ｂのロット番号１１１７−１２６）又は顆粒（実施例５．Ｃのロット番号１１１７−１８５）のインビトロ放出プロファイルを示す。 実施例３のＭＲカプセル製剤（ＰＦ３８０ＥＡ０００１、ＰＦ３８１ＥＡ０００１、及びＰＦ３８２ＥＡ０００１）と、それに対する実施例６のＭＲカプセル製剤（ＰＦ３９１ＥＡ０００１、ＰＦ３９２ＥＡ０００１、及びＰＦ３７９ＥＡ０００１）からの薬物放出プロファイルを示す。 実施例７のＲＲ顆粒（急速放出顆粒）とＴＰＲビーズとを含むＭＲカプセル製剤（ＰＦ３９１ＥＡ０００１、ＰＦ３９２ＥＡ０００１、及びＰＦ３７９ＥＡ０００１）のオンダンセトロン血漿中濃度−時間プロファイルを示す。

２００６年１月２７日出願の米国仮特許出願第６０／７６２，７５０号明細書、２００６年１月２７日出願の米国仮特許出願第６０／７６２，７６６号明細書、２００７年１月２９日出願の米国特許出願第１１／６６８，１６７号明細書、及び２００７年１月２９日出願の米国特許出願第１１／６６８，４０８号明細書は、各々、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される。

上記の出願、及び本明細書に引用される他の全ての文献は、あらゆる目的から全体として参照により援用される。いずれの文献の引用も、それが本発明に関する先行技術であることを認めるものと解釈されてはならない。

用語「弱塩基性の難溶性薬物」は、塩基性薬物、その薬学的に許容可能な塩、多形、溶媒和物、エステル、立体異性体及び混合物を指す。「弱塩基性の」は、酸性ｐＨでは溶け易い乃至やや溶けるが、中性及びアルカリ性ｐＨでは難溶性乃至ほとんど溶けず、且つ約５〜１４の範囲のｐＫａ値を有する薬物を指す。例えば塩酸オンダンセトロンはα−ヒドロキシル第二級アミンを含有し、ｐＫａが７．４である。例示的な弱塩基性薬物についてのｐＨ依存性の溶解度データが、以下の表１に示される。例えば、塩酸オンダンセトロンは、２より低いｐＨでは溶け易いが、６．８以上のｐＨでは溶解度は５０μｍ／ｍＬ未満である。イロペリドンは、０．１ＮのＨＣｌ（塩酸）に対し約３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有するが、ｐＨ６．８では約３０μｇ／ｍＬの溶解度しか有しない。クロナゼパムは、生理的ｐＨではほとんど溶けない。

表１は、有機酸緩衝液中での弱塩基性薬物の溶解度の亢進を掲載する。３つの異なる群を特定することができる。塩酸オンダンセトロンによって代表されるとおりのＡ群の薬物は、微量のフマル酸を含む緩衝液に対する弱塩基性薬物の溶解度の劇的な上昇を示す。例えば、わずか０．０５ｍｇ／ｍＬのフマル酸を含有する緩衝液に対するオンダンセトロンの溶解度約２６ｍｇ／ｍＬは、緩衝液中のフマル酸濃度が５ｍｇ／ｍＬに至るまで上昇しても変化がないままである。イロペリドン、カルベジロール及びラモトリジンによって代表されるＢ群の薬物については、有機酸の濃度が上昇するにつれて弱塩基性薬物の溶解度が上昇する。さらに、有機酸の可溶化能は大きく異なる。クロナゼパムによって代表されるＣ群の薬物については、有機酸を添加しても極めて限られた影響しかなく、すなわち、溶解度の亢進は典型的には３倍未満となる。例えば、クロナゼパムの溶解度は、それぞれ、より高い濃度及びより低い濃度のフマル酸を含有するｐＨ２．３及び６．８の緩衝液に対し、約１１．６及び６．９μｇ／ｍＬである。

一実施形態において、「弱塩基性の難溶性薬物」は、約５〜１４の範囲のｐＫａを有し、且つ６．８のｐＨでの溶解度が２００μｇ／ｍＬ以下で、且つｐＨ６．８における溶解度に対する最適な最高用量の比が約１００以上である窒素（Ｎ）含有選択的セロトニン５−ＨＴ_３拮抗薬を指す。他の実施形態において、選択的セロトニン５−ＨＴ_３拮抗薬は、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、及びパロノセトロンからなる群から選択され、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、立体異性体、及び混合物を含む。

オンダンセトロンは、放射線療法及び／又は化学療法に伴う悪心及び嘔吐の予防、並びに術後の悪心及び／又は嘔吐の予防に適用される。Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）錠（オンダンセトロンＨＣｌ二水和物、４、８、及び２４ｍｇ基本当量）が市販されている。オンダンセトロンは、化学療法には８ｍｇが「ｂｉｄ」投与され、放射線療法には８ｍｇが「ｔｉｄ」投与される。１日１回投薬の塩酸オンダンセトロンがあれば、それは商業的に望ましく、投薬レジメンが単純化され、患者コンプライアンスが向上するであろう。オンダンセトロンはラセミ化合物として存在し、且つα−ヒドロキシル第二級アミンを含有して、ｐＫａが７．４である。オンダンセトロンＨＣｌは、ｐＨ依存性の溶出プロファイルを示す（ｐＨが上昇すると、溶解度が２〜３桁低下する）。オンダンセトロンは胃腸管からよく吸収され、いくらかの初回通過代謝を受ける。排出半減期は、平均約３．８±１時間である。その薬物溶出は、潜在的に溶解度の低下に起因して胃腸管の遠位部における吸収の律速因子となるため、一実施形態に従う１日１回の剤形は、少なくとも２つのビーズ集合−一つはＩＲ又はＲＲ粒子集合で、もう一つはＴＰＲ粒子集合−を含み得る。

用語「ＴＰＲ粒子」又は「ＴＰＲビーズ」は、ＴＰＲ（「時限パルス放出」）コーティングで被覆された薬物含有粒子、例えば、薬物層を有するビーズ、薬物を含有する顆粒、又は薬物粒子を指す。ＴＰＲコーティングは、所定のラグタイム後の薬物の即時放出パルス、又は持続性の薬物放出プロファイルを提供する。用語「ラグタイム」は、薬物含有粒子の投与直後の、粒子から放出される薬物が約１０％未満であり、さらに特には実質的にない期間を指す。いくつかの実施形態において、例えば、少なくとも１つの不水溶性高分子と少なくとも１つの腸溶性高分子との組み合わせ（例えば、エチルセルロースとフタル酸ヒプロメロースとの組み合わせ）で粒子を被覆することにより、少なくとも約２〜１０時間のラグタイムが実現される。ＴＰＲ層は、場合により可塑剤を含有し得る。

用語「ＳＲ層」は、持続放出特性を提供する層、例えば、薬物含有粒子からの薬物の放出を緩徐化し、但し感知され得る「ラグタイム」は提供しない層を指す。ＳＲ層又はＳＲコーティングは、例えば、エチルセルロースなどの不水溶性高分子を含む。

本明細書で使用されるとき、用語「即時放出」すなわちＩＲは、剤形の投与後約２時間以内、例えば約１時間以内に活性成分の約５０％以上（特に口腔内崩壊錠の剤形に取り込むため味マスキングが施されている場合）、いくつかの実施形態では約７５％超、他の実施形態では約９０％超、及び特定の実施形態に従えば約９５％超が放出されることを指す。この用語はまた、設計されたラグタイム後の即時放出パルスによって特徴付けられる時限パルス放出剤形からの活性成分の放出を指すこともある。本明細書で使用されるとき、並びにその具体例において、用語「ＲＲ（急速放出）薬物粒子」は、薬物層が重ねられた、４５〜６０メッシュ、他の実施形態では６０〜８０メッシュの球状糖と水溶性ラクトースとフマル酸とを含有する微粒剤を含み、基準薬物製剤と同様の溶出プロファイルを提供する（例えば、オンダンセトロンＨＣｌの場合、ＲＲ薬物粒子とＺｏｆｒａｎ（登録商標）とが同様の溶出プロファイルを有する）ように設計された前記薬物を含む。

臨床用語の「血漿中濃度−時間プロファイル、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔ_ｍａｘ、排出半減期」は、それらの一般に認められている意味を有し、従って再定義はしない。特に指示がない限り、割合及び比は全て、全組成物を基準として重量で計算される。

味マススキングが施されているか否かにかかわらず、ＩＲビーズの溶出試験は、ＵＳＰ装置１（バスケット、１００ｒｐｍ）又は装置２（パドル、５０ｒｐｍ）により３７℃で９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で行われ、一方、ＳＲビーズ及びＴＰＲビーズの溶出試験は、ＵＳＰ装置において二段階溶出媒体を用いて行われる（初めに３７℃で７００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で２時間、その後、２００ｍＬのｐＨ調節剤を添加することにより得たｐＨ＝６．８で溶出試験）。特定の時間間隔で抜き取ったサンプルに関して、経時的な薬物／酸放出をＨＰＬＣにより測定する。

活性成分の排出半減期に応じて、１日１回の投薬レジメンに好適となる適当な血漿中濃度を提供するため、経口投与して数時間後に薬物放出の開始が始まるべき場合がある。本発明の特定の態様に従えば、薬物放出は、経口投与後約８〜１０時間に至るまで遅延され得る。

本発明の特定の実施形態が、添付の図１．Ａ及び図１．Ｂを参照してさらに詳細に説明される。図１．Ａにおいて、ＳＲコートを有するコア１０は、不活性粒子コア１６に被覆された結合剤１４中に薬学的に許容可能な有機酸の層を含む有機酸含有粒子上に塗布されたＳＲコーティング１２を含む。不活性粒子コア１６と、有機酸被覆層１４と、溶解速度制御ＳＲ層１２とが、ＳＲコートを有する有機酸含有粒子１０を構成する。図１．Ｂには、代表的なＴＰＲ粒子が示される。ＴＰＲビーズ２０は、ＳＲコートを有する酸含有粒子１０上に塗布された弱塩基性薬物層２８と、保護シールコート２６と、主ＳＲ層２４上に塗布されたラグタイムコーティング２２とを含む。本発明の特定の実施形態では、中間のＳＲバリア層は塗布されず、すなわち、ＴＰＲ層が、シールコートを有するＩＲ粒子上に直接塗布される。

弱塩基性薬物は、典型的には高分子結合剤溶液から塗布される。ＳＲコーティングが薬物放出を持続するのに対し、ラグタイムコーティングはラグタイム（放出用量が約１０％未満を示し、さらに特には実質的にない期間）を提供する。従ってラグタイムコーティング２２と、ＩＲビーズ上の外側のＳＲコーティング２４（存在する場合）と、酸含有コア上の内側のＳＲコーティング１２とが、一体となってＴＰＲビーズからの薬物及び酸の双方の放出特性を制御する。

弱塩基性の難溶性薬物は、薬物結晶、非晶質の薬物粒子、顆粒（例えば、１つ又は複数の賦形剤と共に造粒された薬物）又はその組み合わせの形態であってもよい。或いは、薬物は、不活性コアの上か、又は組成物の他の成分、例えば、或いは薬学的に許容可能な有機酸及び／又は１つ若しくは複数のシール剤又は本明細書に定義されるとおりのＳＲ層で被覆された不活性コアの上に層状に重ねられてもよい。一実施形態において、薬物は、不活性コア（例えば、本明細書に記載されるとおりの）であって、初めに薬学的に許容可能な有機酸で被覆され、次にＳＲ層（例えば、本明細書に記載されるとおりの）で被覆された不活性コアの上に層状に重ねられる。他の実施形態において、薬物は、初めに不活性コア上に被覆され、次にＳＲ層及び薬学的に許容可能な酸性層で順番に被覆される。さらに他の実施形態では、薬物それ自体の粒子（例えば結晶質及び／又は非晶質）が、ＳＲ層及び薬学的に許容可能な酸性層で順番に被覆される。

一実施形態において、不活性コアは、球状糖、球状セルロース、球状二酸化ケイ素、球状マンニトール−微結晶性セルロースなどであってもよく、好適な粒度分布を有する（例えば、２０〜２５メッシュの球状糖、及びＲＲ粒子については６０〜８０メッシュの球状糖又は１００〜２００μｍの球状セルロース）。

薬物を不活性コア、又はコートを有する不活性コアの上に層状に重ねるとき、薬物は、好適な溶媒中に溶かし、様々な方法、例えば流動層被覆法を用いて被覆することができる。或いは、薬物は、薬学的に許容可能な結合剤と混和して、コア上に層状に重ねることもできる。コートを有する不活性粒子をベースとするコア粒子の調製には、水性溶媒又は薬学的に許容可能な溶媒が用いられ得る。水溶性有機酸又は弱塩基性薬物を不活性粒子又はＳＲコートを有する酸含有コアと結合するために用いられる不活性結合剤のタイプは重要ではなく、但し、通常は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ若しくはポビドン）、ポリビニルピロリドンとビニルアルコールとの共重合体、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンの塩化ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンの酪酸ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンのラウリン酸ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンのステアリン酸ビニルとの共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、デキストランなどの多糖、コーンスターチなどのデンプン、アカシア、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン等の、水、アルコール、アセトン又はその混合物中に溶解又は分散し得る水溶性又はアルコール溶性の結合剤を含む。結合剤は、不活性粒子に塗布することが可能な任意の濃度で用いられ得る。典型的には、結合剤は約０．５〜１０重量％の濃度で用いられる。有機酸又は弱塩基性薬物は、好ましくはこのコーティング製剤中に溶液の形態で存在し得る。薬物濃度は用途によって異なり得るが、典型的には、コーティング製剤の粘度に応じて約５〜３０重量％の濃度で用いられる。

他の実施形態において、粒子は、所望の平均粒度の有機酸（例えば、フマル酸）結晶を含んでもよく、これは、不水溶性高分子（又は不水溶性高分子と水溶性高分子若しくは腸溶性高分子との組み合わせ）で被覆され、次に薬物層で被覆されているため、酸の放出は、粒子からの薬物溶出／放出より緩徐であるか、又はそれと同じ速度であり、従って薬物がなくなる前に酸の放出が完了することは確実に起こらなくなる。

他の実施形態に従えば、薬物含有コアは、転動造粒か、又は造粒と、それに続く押出し−球状化若しくはミクロ錠剤への打錠によって調製され得る。有機酸と、結合剤と、場合により他の薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤）とが、高剪断造粒機、又はＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ造粒機などの流動層造粒機において共にブレンドされ、造粒されることで、凝集塊が形成され得る。この湿塊を押し出して球状化すると、球状粒子（ペレット）を得ることができる。酸の粒子と、結合剤と、場合により充填剤／希釈剤とを含むブレンド又は薬物含有顆粒は、圧縮してミクロ錠剤（直径約１〜１．５ｍｍ）にすることで、有機酸含有ペレットを得ることもできる。これらの実施形態では、酸含量は、造粒、押出し又は圧縮されたコアの総重量を基準として９５重量％の高さであり得る。これらの酸含有コアは、ＳＲ膜で被覆された後に、薬物が層状に重ねられ、続いて機能性高分子で被覆される。

本発明のＴＰＲ粒子は、薬学的に許容可能な酸を含む層を備え、この層は、ＳＲ層により薬物含有層と分離される。ＳＲ層は、不水溶性高分子を含む。

薬物の溶解度を亢進する薬学的に許容可能な有機酸の代表的なものとしては、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。有機酸の薬物に対する比は、重量で約５：１から１：１０まで様々であり、例えば、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、及び１：１０である。

有機酸緩衝液の溶解度亢進特性が利用されると同時に、内側の有機酸層と弱塩基性薬物層との間にＳＲ層を有することにより、インサイチュでの酸付加化合物の形成が防止される。ＳＲ層は、有機酸の放出を正確に制御することで、ＴＰＲ粒子中の可溶化酸が不足しているために剤形中に薬物が残ることが確実に起こらないようにする。

ＳＲ層に有用な不水溶性高分子の代表例としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ＃３０Ｄ）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとがベースの中性の共重合体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、ＲＳ及びＲＳ３０Ｄ、ＲＬ又はＲＬ３０Ｄなどのアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルの第四級アンモニウム基との共重合体が挙げられる。

ＳＲ層の不水溶性高分子は、１つ又は複数の薬学的に許容可能な可塑剤によってさらに可塑化されてもよい。可塑剤の代表例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなど、又はその混合物が挙げられる。可塑剤は、使用時は、高分子を基準として約３〜３０ｗｔ．％、より典型的には約１０〜２５ｗｔ．％を含み得る。可塑剤のタイプ及びその含量は、１つ又は複数の高分子及びコーティング系の性質（例えば、水性又は溶媒ベース、溶液又は分散媒ベース、及び全固形物）に依存する。

次に、薬学的に許容可能な酸含有層は、任意の第２のＳＲコーティング、シールコーティング（例えば、ヒプロメロース）、及び／又は１つ又は複数の水溶性高分子若しくは腸溶性高分子と組み合わせた、薬学的に許容可能な不水溶性高分子（例えば、本明細書に記載されるとおり）を含むＴＰＲ層で被覆され得る。

本発明に有用な水溶性高分子の代表例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

本発明に有用な腸溶性高分子の代表例としては、セルロースのエステル及びその誘導体（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体及びシェラックが挙げられる。これらの高分子は、乾燥粉末又は水性分散媒として用いられ得る。用いられ得る市販の材料のなかには、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａにより製造されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．からのＣｅｌｌａｃｅｆａｔｅ（登録商標）（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．からのＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（酢酸フタル酸セルロース水性分散媒）及び信越化学工業株式会社からのＡｑｏａｔ（登録商標）（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散媒）の商標で販売されているメタクリル酸共重合体がある。

薬物層を重ねるための有機酸含有コア粒子、すなわち酸を不活性コア（例えば、球状糖）の上に層状に重ねることによる酸含有ビーズ、又は酸含有コアの上若しくは球状糖の上に直接、薬物層を重ねることによるＩＲビーズを、流動層機器において適切な高分子結合剤溶液から調製するには、水性溶媒又は薬学的に許容可能な溶媒が用いられ得る。また、分散媒又は溶媒系として利用可能な機能性高分子の水性分散媒を用いて、酸含有ビーズ、ＩＲビーズ又はＳＲビーズを被覆するための機能性高分子を溶解してもよい。

一般に、薬物層を有する粒子の表面は、バリア膜コーティングの塗布前にプライム処理するか、又は薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３又はＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ）の皮膜を塗布することにより異なる膜層を分離することが望ましい。典型的にはＨＰＭＣが用いられるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はより粘度の低いエチルセルロースなどの他のプライマーを用いることもできる。本明細書に記載されるコーティングのいずれも、製薬業界において一般に用いられている任意の被覆技術を用いて塗布することができ、但し、流動層被覆が特に有用である。

酸含有コア及びＩＲビーズの個々のコーティングは、有機酸の薬物に対する相対的な溶解度、薬物の性質、コーティングの組成、及び所要のラグタイムに応じて、約５〜５０重量％まで様々である。一実施形態において、酸と薬物とを含有するＴＰＲ粒子には、酸の放出を約５〜２０時間にわたり持続させるため、約５〜５０重量％の可塑化された不水溶性高分子、例えばエチルセルロース（ＥＣ−１０）のＳＲコーティングが設けられ得る。他の特定の実施形態において、酸と薬物とを含有する粒子には、約１０〜５０重量％の可塑化されたエチルセルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）（ＨＰ−５５）のＴＰＲコーティングが設けられ得る一方、ＩＲビーズは５〜２０重量％のエチルセルロース（ＥＣ−１０）で被覆され、それにより酸の放出と同期した薬物放出が実現される。本発明のさらに別の実施形態において、ＩＲビーズにはいかなるバリアコーティングも設けられなくともよく、約３０〜５０重量％だけ重量を増加させる約４５．５／４０／１４．５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／可塑剤による外側のＴＰＲコーティングが、ラグタイム後の薬物放出を制御する。被覆層の組成及び個々の高分子重量は、所望の薬物／酸放出プロファイル及び感知され得る薬物放出の前のラグタイムを実現するには、考慮すべき重要な因子である。

一実施形態において、本発明の剤形の活性コアは、有機酸、ＳＲコーティングで被覆され、薬物層を重ねられ（ＩＲビーズ）、さらにバリア又はＳＲコートを有し、及び／又はラグタイムコートを有する不活性粒子を含み得る。コアにおける有機酸及び薬物負荷の量は、薬物、用量、そのｐＨ依存性の溶解度、溶解度の亢進、及び排出半減期に依存し得る。当業者は、コアの被覆に適切な量の薬物／酸を選択するとともに、薬物層を重ね、さらに機能性高分子を被覆する前に、適切な厚さのＳＲコーティングを塗布することで、酸の放出を計画することができるであろう。酸の放出は、特定の実施形態に従えば、ＴＰＲビーズから酸がなくなる前に薬物の放出が確実に完了するよう、薬物の放出と同じ速度で起こる。

具体的な実施形態において、薬物は、ＳＲコートを有するフマル酸含有ビーズ（例えば、フマル酸含有層で被覆された糖ビーズ）の上に層状に重ねられる。薬物（例えば、オンダンセトロン）と高分子結合剤（例えば、ポビドン）との溶液が、ＳＲコートを有するフマル酸含有ビーズの上に被覆され、続いてＰｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（ヒプロメロース ２９１０ ３ｃｐｓ）又はＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒなどの親水性ポリマーを含む保護シールコートで被覆されることで、ＩＲビーズが形成される。一実施形態において、薬物含有ＩＲビーズは２回被覆されてもよく−不水溶性高分子（例えば、エチルセルロース）単独又は水溶性高分子との組み合わせによる内側のバリアコーティング膜、及び腸溶性高分子と組み合わせた不水溶性高分子のラグタイムコーティング−、それにより経口投与後約１〜１０時間のラグタイムを有するＴＰＲビーズ（開始が遅延された放出）が得られる。不水溶性高分子と腸溶性高分子とは、約９：１〜約１：４の重量比、例えば約３：１〜１：１の重量比で存在し得る。コーティングは、典型的には、コートを有するビーズの約５重量％〜約６０重量％、例えば約１０重量％〜約５０重量％を含む。さらに別の実施形態に従えば、ＩＲビーズは、単に前述の量の不水溶性高分子と腸溶性高分子との組み合わせで被覆されてもよい。

最初に薬物が急速放出されることが望ましい場合、本発明の剤形は、ＴＰＲ粒子とＩＲ粒子及び／又はＲＲ粒子との組み合わせを含むことができ、ここではＩＲ粒子及び／又はＲＲ粒子が薬物の最初の急速放出をもたらし、ＴＰＲ粒子により持続放出がもたらされる。いくつかの実施形態において、本発明の剤形は、ＴＰＲビーズとＩＲビーズとの組み合わせを含み、及び他の実施形態において、本発明の剤形は、ＴＰＲ粒子とＲＲ粒子との組み合わせ、又はＴＰＲ粒子とＩＲ粒子とＲＲ粒子との組み合わせを含む。

本明細書に記載されるとおり、ＩＲ粒子は、投薬後約２時間以内に約５０％超の薬物を放出する。ＲＲ粒子は、ＩＲ粒子と比較して薬物の放出速度が著しく高い特定のタイプの即時放出粒子であり、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）溶出法（装置２−パドル、５０ＲＰＭ、及び３７℃の二段階溶出媒体（初めに０．１ＮのＨＣｌ中で２時間、その後ｐＨ６．８の緩衝液中で試験）を用いて溶出試験を行ったとき、薬物の少なくとも約８０％を約１５分以内に放出する。一実施形態において、ＲＲ粒子は、粒度の小さい不活性コア、例えば６０〜８０メッシュの球状糖の上に層状に重ねられた弱塩基性の難溶性薬物を含む。他の実施形態において、ＲＲ粒子は、ラクトースなどの少なくとも１つの水溶性賦形剤及びフマル酸などの少なくとも１つの有機酸と共に造粒された薬物を含む。上記のオンダンセトロン含有ＲＲ粒子の双方のタイプとも、ｐＨ６．８の５００ｍＬの緩衝液中におけるＵＳＰ装置２を使用した判別的インビトロ溶出法のもとで、基準薬物製剤Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）ＩＲ錠、８ｍｇと同様の急速な溶出を示す。

従って、一実施形態において、本発明の複合粒子医薬組成物は、急速放出薬物粒子（例えば、６０〜８０メッシュの球状糖又は顆粒を含む、薬物層を有するビーズ）と、１つ又は複数のＴＰＲ粒子集合とを含む。いくつかの実施形態において、ＲＲ及びＴＰＲ粒子集合を含有する本発明の複合粒子医薬組成物は、薬物と酸とを同様の速度で放出する。他の実施形態において、かかる組成物は、溶出されない薬物がＴＰＲ粒子内に残ることを回避するため、酸が薬物より緩徐に放出される。

詳細な実施形態において、本発明の複合粒子医薬組成物は、急速放出薬物粒子と、選択的セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤の１つ又は複数のＴＰＲコートを有するビーズ集合とを含み、ＴＰＲビーズは、
ａ）有機酸含有コア粒子（有機酸結晶、ペレット、ビーズなど）；
ｂ）酸含有コア粒子上の、不水溶性高分子又は水溶性高分子若しくは腸溶性高分子と組み合わせた不水溶性高分子を含むバリア膜又は持続放出性膜；
ｃ）バリアコートを有する酸含有コア粒子上に層状に重ねられ、場合により保護シールコートが設けられた弱塩基性薬物であって、それにより即時放出（ＩＲ）ビーズを形成する、弱塩基性薬物；
ｄ）ＳＲビーズを提供する場合、ＩＲビーズ上の、不水溶性高分子又は水溶性高分子と組み合わせた不水溶性高分子を含むＳＲコーティング膜であって、それによりＳＲビーズを形成する、ＳＲコーティング膜；及び／又は
ｅ）ＴＰＲビーズを提供する場合、ステップｄのＳＲコートを有するビーズ上か、又は直接的にステップｃのＩＲビーズ上の、不水溶性高分子と腸溶性高分子との組み合わせを含むラグタイムコーティング膜であって、それにより時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズを形成する、ラグタイムコーティング膜；
を含む。

本発明の特定の態様に係るＴＰＲビーズ集合の組成は、本明細書に記載される２段階溶出法を用いて薬物及び／又は有機酸の放出について試験したとき、典型的には、少なくとも２時間の所定のラグタイム後に薬物及び有機酸の双方について所望の、又は目標の放出プロファイルを示す。

ｐＨ６．８での溶解度が約２００μｇ／ｍＬ以下、且つｐＨ６．８における溶解度に対する最適な最高用量の比が約１００以上の選択的セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤の医薬組成物、例えば塩酸オンダンセトロン二水和物は、ＴＰＲ及びＲＲビーズ集合を硬ゼラチンカプセルに充填するか、又は従来の錠剤に圧縮することにより調製され得る。

本発明の特定の態様に従えば、医薬複合粒子剤形は、ＲＲ薬物粒子と、第１のＴＰＲビーズ集合と、ＳＲビーズ集合又は第２のＴＰＲビーズ集合とを含み得る。特定の実施形態において、ＲＲ薬物粒子と第１のＴＰＲビーズ集合とＳＲビーズ又は第２のＴＰＲビーズ集合との比は、約１０：９０：０から約４０：１０：５０まで様々であり得る。

本発明はまた、急速放出薬物粒子及び１つ若しくは複数の時限パルス放出ビーズ集合、又はＳＲコートを有する有機酸含有コアを含む１つ若しくは複数の弱塩基性活性成分を含み、すなわち十分に時間制御された一連のパルスを含み、従って経口摂取後に剤形が溶出媒体又は体液と接触するまで、活性薬剤と酸とが、ＴＰＲビーズの十分に分離／隔離された層に堆積されているため、互いに接触して酸付加化合物を形成することがない複合粒子剤形の製造方法も提供する。このように得られた剤形は、薬物と酸との同等の複合的放出プロファイルを示し、より詳細には、酸放出プロファイルは薬物の放出プロファイルと比べてより緩徐であり、従って可溶化有機酸が不足しているために剤形中に溶出されない薬物が残ることがない。

本発明の一実施形態に従えば、ＴＰＲビーズを含む１日１回の剤形の調製方法は、
ａ．有機酸含有コア粒子（例えば、所望の粒度分布を有する有機酸結晶、又は高分子結合剤溶液からの有機酸が層状に重ねられた不活性粒子（例えば、球状糖、球状セルロース、球状のマンニトール−微結晶性セルロース、又は球状二酸化ケイ素）を含む粒子）を提供するステップと、
ｂ．ＥＣ−１０（平均粘度が１０ｃｐｓのエチルセルロース）などの不水溶性高分子単独からなるか、又は水溶性高分子（例えば、ポビドン又はＰＥＧ ４００）若しくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの腸溶性高分子（例えば、ＨＰ−５５）との組み合わせからなるＳＲコーティング膜で有機酸含有コア粒子を被覆するステップと、
ｃ．弱塩基性薬物、例えば塩酸オンダンセトロン二水和物の層を、ＳＲコートを有する有機酸含有コア粒子上に塗布し、さらにＰｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３又はＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒの保護シールコートを塗布することで、ＩＲビーズを形成するステップと、
ｄ．場合により、不水溶性高分子（例えば、エチルセルロース）単独か、又は水溶性高分子（例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ ４００）と組み合わせた溶液で、ＩＲビーズ上にバリアコーティング膜を塗布し、それによりＳＲビーズを作製するステップと、
ｅ．同時係属中の２００５年５月２日出願の米国特許出願第１１／１２０，１３９号明細書、優先日が２００６年１月２７日の米国特許出願第１１／６６８，１６７号明細書；優先日が２００６年１月２７日の米国特許出願第１１／６６８，４０８号明細書、優先日が２００６年８月３１日の米国特許出願第１１／８４７，２１９号明細書；米国特許第６，５００，４５４号明細書、米国特許第６，６２７，２２３号明細書、米国特許第６，６６３，８８８号明細書、及び米国特許第７，０４８，９４５号明細書（これらの各々は、あらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される）の開示に従い、不水溶性高分子を腸溶性高分子（例えば、エチルセルロース及びフタル酸ヒプロメロース）と約１０：１〜１：４の比で組み合わせた溶液で、ステップｄのＳＲビーズ上か、又はステップｃのＩＲビーズ上に直接、ラグタイムコーティング膜を塗布し、それにより時限パルス放出薬物粒子（ＴＰＲ）ビーズを形成するステップと、
ｆ．ノンコンプライアンスを含む有害事象の発生を抑えた、１日１回の投薬レジメンに好適な複合的な血漿プロファイルを示すＲＲ薬物粒子（本明細書に記載されるとおりの）と１つ又は複数のＴＰＲビーズ集合とを硬ゼラチンカプセルに充填するか、又は従来の錠剤に圧縮するステップと、
を含み得る。

本発明はまた、治療を必要とする患者に目標のＰＫプロファイルを提供するための経口投与用の１つ又は複数のビーズ集合を含む複数回用量の剤形、すなわち複合粒子剤形の形態の薬物製剤（例えば、回転式錠剤成形機を使用して調製された硬ゼラチンカプセル又は従来の錠剤）にも関する。従来の錠剤は、胃に入ると急激に分散する。１つ又は複数のコートを有するビーズ集合は、適切な賦形剤（例えば、従来の錠剤用の結合剤、希釈剤／充填剤、及び崩壊剤）と共に錠剤に圧縮されてもよい。

いくつかの実施形態において、最終剤形に組み込むためのＩＲ及びＲＲ（即時放出及び急速放出）ビーズは、それぞれ、ＳＲビーズ及び／又はＴＰＲビーズの調製に使用される中型の不活性コア、及び４５〜６０メッシュなどの粒度の小さい不活性コア、又は特に６０〜８０メッシュの不活性コアの上に、高分子結合剤溶液からの前記薬物を層状に重ねることによって調製される。或いは、平均粒度が４００μｍ以下のＲＲ粒子は、前記薬物と、ラクトースなどの水溶性賦形剤と、有機酸とを造粒することにより調製され得る。

以下の非限定的な例は、カプセル又は従来の錠剤としての薬物送達剤形を示し、基準製剤と同様の急速放出パルスを含む。かかる組成物は、許容可能な臨床的有益性をもたらすレベルの薬物血漿中濃度を維持し、且つＣ_ｍａｘ又はＣ_ｍｉｎに関連する副作用の発生を最小限に抑える。

実施例１：
１．Ａ フマル酸含有コア：変性ＳＤ ３Ｃ １９０プルーフアルコールに対し、激しく撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、２３．９ｇ）を徐々に添加して溶解させ、次にフマル酸（２１５．４ｇ）を徐々に添加して溶解させた。９インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサートと、１０インチの仕切り壁カラムと、１６ｍｍ管とを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５に、３７５０ｇの２５〜３０メッシュの球状糖を装入した。生成物の温度を約３３〜３４℃に、且つフラップ開口における流入空気速度を３８％に維持しながら、球状糖にフマル酸溶液を層状に重ねた。ユニット内で酸のコアを１０分間乾燥させて残留する溶媒／水分を除去し、２０〜３０メッシュスクリーンにより篩別した。

１．Ｂ ＳＲコートを有するフマル酸コア：上記によるフマル酸コア（３７５０ｇ）を、１０重量％の重量が増加するよう２つの比、すなわち（Ｂ．１）６０／４０及び（Ｂ．２）７５／２５で９８／２のアセトン／水（６％固形分）中に溶解したＥＣ−１０及びＰＥＧ ４００の溶液で被覆して、ＳＲビーズ及びＴＰＲビーズからの薬物放出に対するその効果を調べた。処理条件は、以下のとおりであった：噴霧空気圧力：２．０バール；ノズル径：１．０ｍｍ；空気分配ボトムプレート：「Ｂ」１５ゲージ１００メッシュスクリーン；噴霧／振盪の間隔：３０秒／３秒；生成物温度は３５±１℃に維持；流入空気量：１５５〜１７５ｃｆｍ（立方メートル毎秒）、及び噴霧速度は８〜３０ｇ／分に増加。

１．Ｃ 塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ：５０／５０の水／変性アルコール３Ｃ、１９０プルーフ（３６９９．４ｇ）に対し、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ−２９／３２、１９．５ｇ）を混合しながら徐々に添加して溶解させた。結合剤溶液に塩酸オンダンセトロン二水和物（１７５．２ｇ）を徐々に添加して、薬物を溶解させた。上記Ｂ．１及びＢ．２によって得られたＳＲコートを有する酸のコア（３７００ｇ）を、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５において、生成物温度を３６±１℃；且つ流入空気量を６０〜６５ｃｆｍに維持し、噴霧速度を約２０〜２５ｇ／分に増加させながら、薬物溶液（５％固形分）で被覆した。薬物層を有するビーズにＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコートを設け（２％の重量増加）、ＩＲビーズを形成した。

１．Ｄ 塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ：５重量％及び１０重量％の９０／１０のＥＣ−１０／ＴＥＣ（クエン酸トリエチル）溶液（７．５％固形分）を噴霧することにより、上記による塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３７００ｇ）にバリアコート（ＳＲコート）を施し、Ｇｌａｔｔで１０分間乾燥させて余分な残留溶媒を除去した。乾燥させたビーズを篩別し、二連のものが形成された場合には、それらを全て取り除いた。

１．Ｅ 塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：実施例１Ｄによる塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ（３５００ｇ）を、約３０％、４０％及び５０％重量が増加するよう４５．５／４０．０／１４．５の比のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ（クエン酸トリエチル）のラグタイムコーティング膜でさらに被覆した。ＴＰＲビーズはＧｌａｔｔにおいて同じ温度で乾燥させて残留溶媒を除去し、篩別した。

図２は、ＳＲビーズ（ロット番号１０８４−０６０ − １０％の７５／２５のＥＣ−１０／ＰＥＧ ４００で被覆したフマル酸含有コア上に１０重量％の６０／４０のＥＣ−１０／ＰＥＧ ４００を被覆したＩＲビーズ）からの、及び１５重量％の重量が増加するよう６３／２２／１５の比のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣで被覆したＴＰＲビーズ（ロット番号１２９２−０３４ − １０％の７５／２５のＥＣ−１０／ＰＥＧ ４００で被覆したフマル酸含有コアに層状に重ねたＩＲビーズ）（以下の実施例６に記載されるとおり調製したもの）からの、フマル酸とオンダンセトロンとについて実現された同じ速度での放出プロファイルを示す。フマル酸の放出は、オンダンセトロンと比べて著しく緩徐であり、従って、フマル酸が枯渇したためにコートを有するビーズ内にオンダンセトロンが残ることは、確実に起こらなくなる。

実施例２：
２．Ａ フマル酸含有コア：実施例１．Ａに記載される手順により、但し、アルコール単独ではなく、９０／１０の変性アルコール（ＳＤ３Ｃ、１９０プルーフ）／水を使用して、フマル酸含有コアを調製した。

２．Ｂ ＳＲコートを有するフマル酸含有コア：上記によるフマル酸コア（３７５０ｇ）を、１０％重量が増加するよう９８／２のアセトン／水（６％固形分）中に溶解した、ＥＣ−１０と、可塑剤としての６０／４０の比のＰＥＧ ４００（Ｂ．１）か、又は９０／１０の比のＴＥＣ（Ｂ．２）のいずれかとの溶液で被覆した。

２．Ｃ 塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ：上記Ｂ．１及びＢ．２による塩酸オンダンセトロンＩＲビーズを、実施例１．Ｃに開示されるとおり調製した。薬物層を有するビーズに、２％重量が増加するようＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）による保護シールコートを設けた。

２．Ｄ 塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ：１０％重量が増加するよう９８／２のアセトン／水（７．５％固形分）中に溶解した、ＥＣ−１０と、可塑剤としての６０／４０の比のＰＥＧ ４００（Ｄ．１）か、又は９０／１０の比のＴＥＣ（Ｄ．２）のいずれかとの溶液を噴霧することにより、塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（１０８０ｇ）にバリアコート（ＳＲコート）を施し、Ｇｌａｔｔにおいて同じ温度で１０分間乾燥させて余分な残留溶媒を除去した。乾燥させたビーズを篩別し、二連のものが形成された場合には、それらを全て取り除いた。

２．Ｅ 塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：上記Ｄ．１及びＤ．２による塩酸オンダンセトロンＳＲビーズを、最高５０重量％の重量が増加するよう９０／１０のアセトン／水（７．５％固形分）中に溶解した、３つの比、すなわち４５．５／４０／１４．５（Ｅ．１−ロット番号１０８４−０６６）、５０．５／３５／１４．５（Ｅ．２−ロット番号１１１７−０２５）及び６０．５／２５／１４．５（Ｅ．３−ロット番号１１１７−０４４）のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣのラグタイムコーティング膜でさらに被覆した。ＧｌａｔｔにおいてＴＰＲビーズを乾燥させて残留溶媒を除去し、１８メッシュ篩により篩別した。図３は、３つの異なる比（Ｅ．１、Ｅ．２及びＥ．３）のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣで被覆したＴＰＲビーズからの塩酸オンダンセトロンの放出プロファイルを示す。より具体的には、図３は、以下の製剤についての放出プロファイルを示す：
（１）ロット番号１０８４−０６６のＴＰＲビーズ − １０％の６０／４０のＥＣ−１０／ＰＥＧ ４００（７．５％固形分）で被覆されたＩＲビーズ上に５０重量％の４５．５／４０／１４．５の比のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣのコーティングを塗布したもの、一方、ＩＲビーズ（９０／１０のオンダンセトロン／ＰＶＰからの５％薬物層を有する）は、１０％の６０／４０のＥＣ−１０／ＰＥＧ ４００で被覆したフマル酸コア（球状糖上に酸／Ｋｌｕｃｅｌからの４％層を有する）を含む。
（２）ロット番号１１１７−０２５のＴＰＲビーズ − １０％の９０／１０のＥＣ−１０／ＴＥＣ（７．５％固形分）で被覆されたＩＲビーズ上に５０重量％の５０．５／３５／１４．５（７．５％固形分）のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣのコーティングを塗布したもの、一方、ＩＲビーズ（５％固形分の９０／１０のオンダンセトロン／Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦからの６％薬物層を有する）は、１０重量％の薬物負荷となるよう７．５％固形分の９０／１０のＥＣ−１０／ＴＥＣで被覆したフマル酸コア（球状糖上に酸／ＰＶＰからの層を有する）を含む。
（３）ロット番号１１１７−０４４のＴＰＲビーズ − １０％の９０／１０のＥＣ−１０／ＴＥＣで被覆したＩＲビーズ上に５０重量％の６０．５／２５／１４．５の比のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣのコーティングを塗布したもの、一方、ＩＲビーズ（９０／１０のオンダンセトロン／Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦからの６％薬物層状を有する）は、１０％の９０／１０のＥＣ−１０／ＴＥＣで被覆したフマル酸コア（球状糖上に酸／ＰＶＰからの層を有する）を含む。

実施例３：
３．Ａ フマル酸含有コア：４％固形分の９０／１０の１９０プルーフアルコール／水に対し、激しく撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、５３．６ｇ）を、それが溶解するまで徐々に添加し、次にフマル酸（４８２．１ｇ）を、それが溶解するまで徐々に添加した。９インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート、１０インチの分配カラムを備えたＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５に、３７５０ｇの２５〜３０メッシュの球状糖を装入した。生成物温度を約３３〜３５℃に、且つ噴霧速度を８〜６０ｍＬ／分に維持しながら、球状糖にフマル酸溶液を層状に重ねた。ユニット内で酸のコアを１０分間乾燥させて残留溶媒／水分を除去し、４０〜８０メッシュにより篩別した。

３．Ｂ ＳＲコートを有するフマル酸含有コア：上記による酸のコア（３７５０ｇ）を、上記に開示される手順に従い、５重量％の重量が増加するよう９５／５のアセトン／水中に溶解した９０／１０の比の１７７．６ｇのエチルセルロース（ＥＣ−１０）と１９．７ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）との溶液（７．５％固形分）で被覆した。

３．Ｃ 塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ：５０／５０の１９０プルーフアルコール／水（４２４７．４ｇのアルコール＋４２４７．４ｇの水、５％固形分）に対し、激しく撹拌しながらヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ、４４．３ｇ）を徐々に添加して溶解させ、さらに撹拌しながらオンダンセトロンＨＣｌ（４０２．８ｇ）を徐々に添加して、薬物を溶解させた。ＳＲコートを有する酸のコア（３５００ｇ）をＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５において薬物溶液で被覆し、薬物層を有するビーズにＰｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（約２％増量で８０．５ｇ）の保護シールコートを設け、Ｇｌａｔｔにおいて乾燥させると、ＩＲビーズ（バッチサイズ：４０２８ｇ）が得られた。

３．Ｄ 塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ：５重量％の９０／１０のＥＣ−１０／ＴＥＣの溶液（７．５％固形分）を噴霧することにより、塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３５００ｇ）にバリアコート（ＳＲコート）を施し、Ｇｌａｔｔにおいて同じ温度で１０分間乾燥させて余分な残留溶媒を除去した。乾燥させたビーズを篩別し、二連のものが形成された場合には、それらを全て取り除いた。

３．Ｅ 塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：上記による塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ（２６００ｇ）を、３０％、４５％、及び５０％重量が増加するよう９０／１０のアセトン／水（７．５％固形分）中に溶解した６０．５／２５／１４．５の比のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣのラグタイムコーティング膜でさらに被覆した。被覆したビーズを同じユニットにおいて６０℃で３０分間硬化させ、周囲温度まで冷却した後、１８メッシュ篩により篩別した。

３．Ｆ 塩酸オンダンセトロンＭＲカプセル：塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（ＰＥ３６４ＥＡ０００１）と、ＴＰＲビーズ（ラグタイムコーティングが３０％のロット番号ＰＥ３６６ＥＡ０００１、ラグタイムコーティングが４５％のロット番号ＰＥ３６７ＥＡ０００１、及びラグタイムコーティングが５０％のロット番号ＰＥ３６８ＥＡ０００１）とを３５％／６５％の比で硬ゼラチンカプセルに封入し、ｂｉｄ（１日２回）投薬の市販のＺｏｆｒａｎ（登録商標）８ｍｇ（オンダンセトロンとして）と比較したヒトにおける予備的なバイオアベイラビリティ試験用のＭＲ（放出調節）カプセル、１６ｍｇ（ロット番号ＰＦ３８０ＥＡ０００１、ロット番号ＰＦ３８１ＥＡ０００１、及びロット番号ＰＦ３８２ＥＡ０００１）ＱＤ（１日１回投薬）を得た。図４は、ＩＲビーズとＴＰＲビーズとを含む３つのＭＲカプセルからの薬物放出プロファイルを示す。図４に示されるインビトロ薬物放出プロファイルを用いて計算したオンダンセトロン血漿中濃度−時間プロファイルを、図５に示す。

実施例４：
４群クロスオーバー予備ＰＯＣ（概念実証）試験を行い、これには年齢１８〜５５歳の１２人の白人男性健常ボランティアが含まれ、ウォッシュアウト期間は７日間であった。各ボランティアには、２５０ｍＬのミネラルウォーターと共に、午前８時に単回用量の１６ｍｇの試験製剤（実施例４のＡ（ＰＦ３８０ＥＡ０００１）、Ｂ（ＰＦ３８１ＥＡ０００１）、若しくはＣ（ＰＦ３８２ＥＡ０００１）のいずれか）か、又は８ｍｇのＺｏｆｒａｎ（登録商標）２つ（すなわち、一晩絶食後（少なくとも１２時間）の午前８時に１つ、午後４時３０分にもう１つ、及び午前１１時に昼食を供した）を投薬した。０（投薬前）、２０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８．５時間（２回目の投薬前）、９時間１０分、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１．５時間、１２．５時間、１４．５時間、１７時間、２０時間、２２時間、２４時間及び３６時間の時点で血液試料を採取した。そのＰＫ（薬物動態）プロファイルを図６に示す。予備ＰＫ試験は、試験製剤Ａ（ＰＥ３８０ＥＡ０００１）、Ｂ（ＰＥ３８１ＥＡ０００１）、及びＣ（ＰＥ３８２ＥＡ０００１）の血漿プロファイルが持続放出製剤に特徴的なものであり、すなわち、見かけの半減期がＺｏｆｒａｎ（登録商標）より著しく長いことを実証している。試験製剤のＡＵＣ又はＣ_ｍａｘは、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）と実質的に差がなかった（すなわち、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）の±２５％以内のＡＵＣ及び約７０％のＣ_ｍａｘ）。Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）８ｍｇの実際のＣ_ｍａｘは、予測された２４ｎｇ／ｍＬと比較して３０ｎｇ／ｍＬであったが、一方、ＩＲ成分の実際のＣ_ｍａｘは、正規化したとき約２４ｎｇ／ｍＬであった。Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）８ｍｇ ｂｉｄ（２回投薬）の約７０％は２４時間で吸収された。試験製剤Ａ〜Ｃは、投薬後、約１５〜１６時間における交差ポイントに至るまでは予想された傾向を示した；その後、製剤Ｃは、予測された挙動に反して低い血漿中濃度−時間プロファイルを示し続けた。

図６から、ｐＨ依存性の溶出プロファイル（すなわち、胃腸液中におけるその最高溶解度と比較して、腸のｐＨ６．８で約２桁の溶解度の低下を示す）を示す弱塩基性薬物に対する可溶化剤としての有機酸と、酸の機能性コーティングとを活性成分の塗布前に組み込むと、ラグタイム、緩衝剤がなくなる前の所望の、但し完全な薬物放出プロファイル、ひいては薬物がほとんど溶けない胃腸管の遠位部での完全な吸収に大きく影響することは明らかである。

図７から、試験剤形の即時放出部分の放出、ひいては吸収が、基準製剤Ｚｏｆｒａｎの単回投薬と比較して著しく緩徐となり、不十分であることは明らかである。

試験製剤と基準製剤とのパフォーマンスの違いを理解し、試験用の製品と同様の溶出プロファイルを有するように試験製剤のＩＲ部分を配合し直すことを目的とした判別的溶出法を開発するための調査を実施した。図８は、種々の温度で溶出試験を行ったときの、試験カプセル製剤に組み込んだＩＲビーズの溶出プロファイルを、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）と対比して示す。０．１ＮのＨＣｌ中におけるＩＲビーズからの溶出は、温度が低いほど緩徐であったが、温度単独では、観測された違いを説明しないように思われた。薬物の溶解度は、ｐＨが１．２からｐＨ６．８に変化すると約２桁低下し、例えば、胃内容排出の遅延がＣ_ｍａｘの遅延を引き起こし得るという仮説が立てられた。

実施例５
５．Ａ ５％の薬物負荷における塩酸オンダンセトロンＲＲビーズ：５０／５０の水／変性アルコール３Ｃ、１９０プルーフ（各１５００ｇ）に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＡｑｕａｌｏｎからのＫｌｕｃｅｌ ＬＦ、１６．５ｇ）を混合しながら徐々に添加して溶解させた。結合剤溶液に塩酸オンダンセトロン二水和物（１５０ｇ）を徐々に添加して、薬物を溶解させた。以下の条件下で６０〜８０メッシュの球状糖（２７７３．５ｇ）をＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５において薬物溶液（５％固形分）で被覆し、５重量％の薬物負荷を実現した（空気分配プレート：１００メッシュスクリーンのＢ；ノズル径：１ｍｍ；仕切り壁高さ：１０インチ；９インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート；生成物温度３６〜３７℃；流入空気量６０〜６５ｃｆｍ及び噴霧速度は約２０〜２５ｇ／分に増加）。薬物層を有するビーズにＰｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコートを設け（２％の重量増加）、ＲＲビーズを形成した。ユニット内でＲＲビーズを１０分間乾燥させて残留溶媒／水分を除去し、４０〜８０メッシュスクリーンにより篩別した。９０％超のＩＲビーズが、＜５０〜１００＞メッシュの粒度範囲であった。

５．Ｂ 薬物負荷が１０％の塩酸オンダンセトロンＲＲビーズ：５０／５０の水／変性アルコール３Ｃ、１９０プルーフ（各２５００ｇ）に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（３３．０ｇ）を混合しながら徐々に添加して溶解させた。結合剤溶液に塩酸オンダンセトロン（３００ｇ）を徐々に添加して、薬物を溶解させた。上記の条件下で６０〜８０メッシュの球状糖（２６０７ｇ）をＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５において薬物溶液（５％固形分）で被覆して、１０重量％の薬物負荷を実現した。９０％超のＲＲビーズが、＜５０〜１００＞メッシュの粒度範囲であった。

５．Ｃ 薬物負荷が１０％の塩酸オンダンセトロンＲＲ顆粒：ステンレス鋼タンク内の変性１９０プルーフエチルアルコールと水との５０／５０混合物（各５０００ｇ）に対し、フマル酸（２７０ｇ）と、それに続いてＫｌｕｃｅｌ ＬＦ（１２０ｇ）及びオンダンセトロンＨＣｌ（６００ｇ）を撹拌しながら徐々に添加して溶解させた。トップスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサートを備えたＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５を３０分間以上予熱し、噴霧乾燥したラクトース（Ｆａｓｔ Ｆｌｏ Ｌａｃｔｏｓｅ；２１３０ｇ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２；２４００ｇ）；クロスポビドン（ＸＬ−１０；４８０ｇ）を装入して、以下の条件下、すなわち、造粒ボウル：トップスプレーのＧＰＣＧ５；ノズル先端：１．２ｍｍ；流入空気温度：５５℃；空気流量目標値：８０ｃｆｍ；噴霧空気圧力：２．０バール；生成物温度目標値：５０℃のもと、２５〜１００ｇ／分で噴霧しながら造粒した。造粒物は、乾燥減量値が＜２％となるよう５５℃で乾燥させた。顆粒は２０メッシュにより篩別したうえ、ステアリン酸マグネシウム（顆粒５０００ｇ当たり１０ｇ）と共に、２１ｒｐｍで回転する０．５立方フィート容積のブレンダで５分間ブレンドした。

実施例５．Ａ、５．Ｂ及び５．Ｃの急速放出薬物粒子（６０〜８０メッシュの球状糖と水溶性ラクトースとフマル酸とを含有する顆粒の上に薬物層を重ねたもの）の溶出プロファイルは、ｐＨ６．８で溶出試験を行ったとき、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）８ｍｇ ＩＲ錠剤と同様であることが示される（実施例３．Ｃの２５〜３０メッシュの球状糖に層状に重ねたＩＲビーズ（実施例４のＰＯＣ試験で用いたＭＲカプセルに充填するために使用したロット番号ＰＥ３６４ＥＡ０００４）と、実施例５．ＢのＲＲビーズ（ロット番号１１１７−１２６）と、実施例５．ＣのＲＲ顆粒（ロット番号１１１７−１８５）と、Ｚｏｆｒａｎとについての溶出プロファイルを示す図９を参照）。

実施例６
６．Ａ フマル酸含有コア：２５〜３０メッシュの球状糖（３７５０ｇ）に、実施例３に開示されるとおりのＫｌｕｃｅｌ ＬＦ（５３．６ｇ）の溶液（４％固形分）からのフマル酸（４８２．１ｇ）を層状に重ね、１１．２５重量％の酸負荷を実現した。ユニット内で酸のコアを１０分間乾燥させて残留溶媒／水分を除去し、２０〜３０メッシュスクリーンにより篩別した。

６．Ｂ ＳＲコートを有するフマル酸コア：上記による酸のコア（３７５０ｇ）を、５％重量が増加するよう９５／５のアセトン／水（７．５％固形分）中に溶解した９０／１０の比の１７７．６ｇのエチルセルロース（ＥＣ−１０）と１９．７ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）との溶液で被覆した。

６．Ｃ 塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ：Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ５において、以下の条件下、すなわち、空気分配プレート：１５ゲージ１００メッシュスクリーンのＢ；ノズル径：１ｍｍ；仕切り壁高さ：１０インチ；９インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート；生成物温度３４±１℃；流入空気量１５０ｃｆｍ；噴霧空気圧力−１．５バール；及び８〜３０ｍＬ／分に増加する噴霧速度のもと、５０／５０のエタノール／水混合物（各４２４７．４ｇ）中の塩酸オンダンセトロン二水和物（４０２．８ｇ）とＫｌｕｃｅｌ ＬＦ（４４．３ｇ）との溶液（５％固形分）をフマル酸ＳＲビーズ（３５００ｇ）に噴霧することにより、薬物負荷が１０重量％の塩酸オンダンセトロン二水和物のＩＲビーズを得た。薬物層を有するビーズに、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ ６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコートを設け（２％の重量増加）、ＩＲビーズを形成した。ユニット内でＩＲビーズを１０分間乾燥させて残留溶媒／水分を除去し、篩別してサイズが過大な粒子及び過小な粒子を取り除いた。

６．Ｄ １５％コーティングの塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３５００ｇ）に、９０／１０のアセトン／水中のエチルセルロース（３８９．１ｇ）と、ＨＰ−５５（フタル酸ヒプロメロース、１３５．９ｇ）と、ＴＥＣ（クエン酸トリエチル、９２．６ｇ）とのラグタイムコーティング（比：６３：２２：１５）を、１５重量％の溶液（１８％固形分）を噴霧することにより塗布し、Ｇｌａｔｔにおいて同じ温度で１０分間乾燥させて余分な残留溶媒を除去した。乾燥させたビーズを篩別し、二連のものが形成された場合には、それらを全て取り除いた。

６．Ｅ １０％コーティングの塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３５００ｇ）に、９０／１０のアセトン／水中のエチルセルロース（２４５．０ｇ）と、ＨＰ−５５（フタル酸ヒプロメロース、８５．６ｇ）と、ＴＥＣ（クエン酸トリエチル、５８．３ｇ）とのラグタイムコーティング（比：６３：２２：１５）を、１０重量％の溶液（１８％固形分）を噴霧することにより塗布し、Ｇｌａｔｔにおいて同じ温度で１０分間乾燥させて余分な残留溶媒を除去した。乾燥させたビーズを篩別し、二連のものが形成された場合には、それらを全て取り除いた。

実施例７
７．Ａ 塩酸オンダンセトロンＭＲカプセルＰＦ３９１ＥＡ０００１：５．Ｃに開示されるとおり調製した適切な量の急速放出顆粒（ロット番号ＰＥ３９１ＥＡ０００１の１００．０ｍｇのＲＲ顆粒）と、６．Ｅに開示されるとおり調製したＴＰＲビーズ（ロット番号ＰＥ３９２ＥＡ０００１の１６６．２ｍｇのＴＰＲビーズ）とを、サイズ「０」の硬ゼラチンカプセルに充填し、試験製剤Ａ：ＭＲカプセル、２０ｍｇ（８ｍｇのＲＲ＋１２ｍｇのＴＰＲ（Ｔ_８０％約８時間））を得た。

７．Ｂ 塩酸オンダンセトロンＭＲカプセルＰＦ３９２ＥＡ０００１：５．Ｃに開示されるとおり調製した適切な量の急速放出顆粒（ロット番号ＰＥ３９１ＥＡ０００１の１００．０ｍｇのＲＲ顆粒）と、６．Ｅに開示されるとおり調製したＴＰＲビーズ（ロット番号ＰＥ２９２ＥＡ０００１の２２１．６ｍｇのＴＰＲビーズ）とを、サイズ「０」の硬ゼラチンカプセルに充填し、試験製剤Ｂ：ＭＲカプセル、２４ｍｇ（８ｍｇのＲＲ＋１６ｍｇのＴＰＲ（Ｔ_８０％約８時間））を得た。

７．Ｃ 塩酸オンダンセトロンＭＲカプセルＰＦ３７９ＥＡ０００１：５．Ｃに開示されるとおり調製した適切な量の急速放出顆粒（ロット番号ＰＥ３９１ＥＡ０００１の１００．０ｍｇのＲＲ顆粒）と、６．Ｄに開示されるとおり調製したＴＰＲビーズ（ロット番号ＰＥ３９３ＥＡ０００１の２３４．６ｍｇのＴＰＲビーズ）とを、サイズ「０」の硬ゼラチンカプセルに充填し、試験製剤Ｃ：ＭＲカプセル、２４ｍｇ（８ｍｇのＲＲ＋１６ｍｇのＴＰＲ（Ｔ_８０％約１２時間））を得た。

図１０は、実施例４のＰＯＣ試験で使用した、バリアコーティングと、３０％、４５％、及び５０％重量が増加するよう６０．５／２５／１４．５の比のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣを有するラグタイムコーティングとで被覆されたＭＲカプセル製剤（ＰＦ３８０ＥＡ０００１、ＰＦ３８１ＥＡ０００１、及びＰＦ３８２ＥＡ０００１、全て８ｍｇのＩＲビーズ＋８ｍｇのＴＰＲビーズを含有する））、並びにＭＲカプセル製剤のＰＦ３９１ＥＡ０００１（８ｍｇのＲＲ顆粒＋１２ｍｇのＴＰＲビーズ）、ＰＦ３９２ＥＡ０００１（８ｍｇのＲＲ顆粒＋１６ｍｇのＴＰＲビーズ）、及びＰＦ３７９ＥＡ０００１（８ｍｇのＲＲ顆粒＋１６ｍｇのＴＰＲビーズ）からの放出プロファイルを示す。ＭＲカプセル製剤は全て、用量を調節した（ＩＲ／ＲＲ含量を８ｍｇ、及びＴＰＲ含量を１２ｍｇ又は１６ｍｇ）。実施例７のＭＲカプセル製剤（ＰＦ３９１ＥＡ０００１、ＰＦ３９２ＥＡ０００１、及びＰＦ３７９ＥＡ０００１）は、オンダンセトロン放出、及びそれに伴う胃腸管の遠位部での吸収を最大化するよう、ラグタイムがより短く、同時に放出プロファイルがより速い。

７．Ｄ Ｚｏｆｒａｎと対比した塩酸オンダンセトロンＭＲカプセルに対する予備ＰＫ試験：４群クロスオーバー予備ＰＫ（薬物動態）試験を行い、これには年齢１８〜５５歳の１２人の白人男性健常ボランティアが含まれ、ウォッシュアウト期間は７日間であった。各ボランティアには、２５０ｍＬの無発泡性ミネラルウォーターと共に、午前８時に実施例７の試験１（２０ｍｇ；ＰＦ３９１ＥＡ０００１）、試験２（２４ｍｇ；ＰＦ３９１ＥＡ０００１）、若しくは試験３（２４ｍｇ；ＰＦ３７９ＥＡ０００１）を１つ、又は一晩絶食後（少なくとも１２時間、及び昼食は午前１１時に供した）の午前８時と午後４時３０分とにＺｏｆｒａｎ（登録商標）（８ｍｇ）を２つ投薬した。０（投薬前）、２０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８．５時間（２回目の投薬前）、９時間１０分、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１．５時間、１２．５時間、１４．５時間、１７時間、２０時間、２２時間、２４時間及び３６時間の時点で血液試料を採取した。図１１は、実現された平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。ＰＫパラメータ（実際の値、並びに用量を正規化した値）の比率を表２に示す。８ｍｇ ＩＲ ｂｉｄ基準と比較した相対バイオアベイラビリティは、全ての試験製剤（試験製剤Ａ、Ｂ、及びＣ）について２４時間の終了時点で約０．８５であった。

実施例８：
８．Ａ フマル酸含有コア：実施例３に開示されるとおり、微結晶性球状セルロース（Ｇｌａｔｔからの平均粒度が約１００μｍのＣｅｌｌｅｔｓ１００；９３３．３ｇ）に、Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ（２６．７ｇ）の溶液（４％固形分）からのフマル酸（２４０ｇ）を層状に重ねて１０重量％の酸負荷を実現する。ユニット内で酸のコアを１０分間乾燥させて残留溶媒／水分を除去し、４０〜１５０メッシュスクリーンにより篩別する。

８．Ｂ フマル酸ＳＲビーズ：上記による酸のコア（９００ｇ）を、２５％重量が増加するよう９５／５のアセトン／水（７．５％固形分）中に溶解した９０／１０の比の２７０ｇのエチルセルロース（ＥＣ−１０）と３０ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）との溶液で被覆する。

８．Ｃ 薬物負荷が１３％のオンダンセトロンＩＲビーズ：５０／５０のエタノール／水混合物（各１５６０ｇ）中の塩酸オンダンセトロン二水和物（１４０．４ｇ）とＫｌｕｃｅｌ ＬＦ（１５．６ｇ）との溶液を、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３においてＳＲコートを有する酸ビーズ（９００ｇ）の上に噴霧することにより、薬物負荷が１３重量％の塩酸オンダンセトロン二水和物のＩＲビーズを得る。薬物層を有するビーズにＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコートを設け（２％の重量増加）、ＩＲビーズを形成する。ユニット内でＩＲビーズを１０分間乾燥させて残留溶媒／水分を除去し、篩別してサイズが過大及び過小な粒子を取り除く。

８．Ｄ オンダンセトロンＴＰＲビーズ：塩酸オンダンセトロンＩＲビーズに、９０／１０のアセトン／水中のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ（比：６８：２２：１０）のラグタイムコーティングを、３０％、３５％、及び４０％重量が増加するよう溶液（７．５％固形分）を噴霧することにより塗布し、Ｇｌａｔｔにおいて同じ温度で１０分間乾燥させて余分な残留溶媒を除去する。乾燥させたビーズを篩別し、二連のものが形成された場合には、それらを全て取り除く。

８．Ｅ 味マスキングを施したＩＲビーズ：実施例８．Ｃの開示に従い調製したオンダンセトロンＩＲビーズについて、２０％重量が増加するよう２００５年１０月１２日出願の同時係属中の米国特許出願第１１／２４８，５９６号明細書の開示に従い流動層コーター（例えば、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ ３）において５０：５０の比のＥｔｈｏｃｅｌ １０ｃｐｓとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯとの溶液で被覆することにより、味マスキングを施す。ユニット内で味マスキングを施したビーズを１０分間乾燥させて残留溶媒／水分を除去し、４０〜８０メッシュスクリーンにより篩別する。

８．Ｆ 急速分散性微粒剤：マンニトールなどの糖アルコールとクロスポビドンなどの崩壊剤とを含む急速分散性微粒剤を、２００５年１０月２０日公開の同時係属中の米国特許出願公開第２００５／０２３２９８８号明細書（その内容は、参照により本明細書に援用される）に開示される手順に従い調製する。平均粒度が約２０μｍ以下のＤ−マンニトール（１５２ｋｇ）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ、仏国からのＰｅａｒｌｉｔｏｌ ２５）を、高剪断造粒機（ＶｅｃｔｏｒからのＧＭＸ６００）内で８ｋｇの架橋ポビドン（ＩＳＰからのクロスポビドンＸＬ−１０）とブレンドし、精製水（約３２ｋｇ）と共に造粒し、Ｑｕａｄｒｏからの回転式ミルを使用して湿式粉砕し、Ｇｒｅｕｎｂｕｒｇオーブンで乾燥させる。このようにして得た急速分散性微粒剤は、約２０〜３００μｍの範囲の平均粒度を有する。

８．Ｇ 塩酸オンダンセトロンＯＤＴ ＭＲ、２４ｍｇ：急速分散性微粒剤（５６００ｇ）を、味マスキングを施したＩＲビーズ（７６９ｇ）、４０％コーティングのＴＰＲビーズ（２０５１ｇ）、及び予めブレンドした香味料と、甘味料と、さらなる崩壊剤との賦形剤混合物（１５８０ｇ）と共に、ツインシェルＶ形ブレンダにおいて１５分間ブレンドし、圧縮するための均質に分散したブレンドを得る。約１０００ｍｇの重量の錠剤を、外部潤滑システムを備えた生産規模の錠剤成形機を使用して、約４０〜５０Ｎの範囲の平均硬度且つ約＜０．５重量％の脆砕性で圧縮する。このように得られた塩酸オンダンセトロン二水和物ＭＲ ＯＤＴ、２４ｍｇは、口腔内で急激に崩壊し、コートを有する塩酸オンダンセトロンビーズを含む滑らかで嚥下が容易な懸濁液を生じ、これは１日１回の投薬レジメンに好適な目標プロファイルを提供し得る。

これらの実証から、ｐＨ依存性の溶出プロファイルを示す（すなわち、胃液中でのその最高溶解度と比較して、腸のｐＨ６．８で約２桁の溶解度の低下を示す）弱塩基性の選択的セロトニン５−ＨＴ_３遮断剤を含むＴＰＲビーズ中の可溶化剤としての有機酸と、酸の機能性コーティングとを活性医薬成分の塗布前に組み込むと、ラグタイム、緩衝剤がなくなる前の所望の、但し完全な薬物放出プロファイルに大きく影響することが明らかである。さらに、活性医薬成分は、胃腸管内で吸収されるよう、放出されるまでは固形剤形のまま変わらない形態で保たれる。さらに、急速放出薬物粒子を含むボーラス用量は、基準薬物製剤と同様のより速い溶出をもたらすように設計される。

Claims (32)

1. 複数の時限パルス放出粒子及び急速放出粒子を含む医薬組成物であって、
   前記時限パルス放出粒子が、各々、時限パルス放出層で被覆されたコアを含み、
   前記コアは、弱塩基性の難溶性薬物と薬学的に許容可能な有機酸とを含み、前記弱塩基性薬物は前記有機酸の上に配置され、前記弱塩基性薬物と前記有機酸との間に、（i）水不溶性高分子、又は（ii）水不溶性高分子と水溶性高分子若しくは腸溶性高分子との組み合わせ、を含む持続放出層が配置され、
   前記急速放出粒子が、各々、前記弱塩基性の難溶性薬物と、薬学的に許容可能な有機酸と、薬学的に許容可能な高分子結合剤と、少なくとも１つの賦形剤とを含む顆粒を含み、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）溶出法（装置２−パドル、５０ＲＰＭ、及び３７℃の二段階溶出媒体（初めに０．１ＮのＨＣｌ中で２時間、その後ｐＨ６．８の緩衝液中で試験）を用いて溶出試験を行ったとき、前記弱塩基性の難溶性薬物の少なくとも約８０ｗｔ．％を約１５分間で放出する、
   医薬組成物。
2. 前記コアが、不活性ビーズと、有機酸層と、前記持続放出層と、薬物層とを含み、
   前記有機酸層が、前記薬学的に許容可能な有機酸と第１の薬学的に許容可能な高分子結合剤とを含み、
   前記持続放出層が、第１の薬学的に許容可能な水不溶性高分子を含み、
   前記薬物層が、前記弱塩基性の難溶性薬物と、第２の薬学的に許容可能な高分子結合剤とを含む、
   請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記時限パルス放出層が、薬学的に許容可能な水不溶性高分子と腸溶性高分子とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記薬学的に許容可能な有機酸が、クエン酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
5. 前記第１の薬学的に許容可能な高分子結合剤と、前記第２の薬学的に許容可能な高分子結合剤とが、各々、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアルコールとの共重合体、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンの塩化ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンの酪酸ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンのラウリン酸ビニルとの共重合体、ポリビニルピロリドンのステアリン酸ビニルとの共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストラン、アカシア、デンプン、及びゼラチンからなる群から独立して選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
6. 前記弱塩基性の難溶性薬物が、セロトニン５−ＨＴ_３受容体拮抗薬を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記セロトニン５−ＨＴ_３受容体拮抗薬が、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、及びパロノセトロンからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記弱塩基性の難溶性薬物が、セロトニン５−ＨＴ_３受容体拮抗薬を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
9. 前記セロトニン５−ＨＴ_３受容体拮抗薬が、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、及びパロノセトロンからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記薬学的に許容可能な水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの中性共重合体、第四級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの共重合体、及びワックスからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
11. 前記腸溶性高分子が、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのｐＨ感受性共重合体、及びシェラックからなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
12. 前記不活性ビーズが、約２５〜３０メッシュの平均粒度を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
13. 前記不活性ビーズが、糖又は微結晶性セルロースを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記時限パルス放出粒子が、各々、前記有機酸層、第１の持続放出層；前記薬物層；任意のシール層；及び任意の第２の持続放出層で順番に被覆された２５〜３０メッシュの糖ビーズを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
15. 前記有機酸層が、フマル酸とヒドロキシプロピルセルロースとを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記第１の持続放出層が、エチルセルロースと薬学的に許容可能な可塑剤とを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 前記第２の持続放出層が存在し、エチルセルロースと薬学的に許容可能な可塑剤とを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 前記第１の持続放出層及び前記第２の持続放出層が、エチルセルロースと薬学的に許容可能な可塑剤とを含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 前記第１の持続放出層が、エチルセルロースと薬学的に許容可能な可塑剤とを含み、前記第２の持続放出層が存在しない、請求項１４に記載の医薬組成物。
20. 前記任意のシール層が存在し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
21. 前記時限パルス放出粒子及び前記急速放出粒子中の前記弱塩基性の難溶性薬物が、オンダンセトロン、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び／又はエステルを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
22. 前記時限パルス放出粒子が、各々、
    フマル酸とヒドロキシプロピルセルロースとを含む前記有機酸層；
    エチルセルロースと第１の薬学的に許容可能な可塑剤とを含む前記第１の持続放出層；
    ヒドロキシプロピルセルロースと、オンダンセトロン、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又はエステルとを含む前記薬物層；
    前記任意のシール層が存在するとき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記任意のシール層；
    エチルセルロースと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、第２の薬学的に許容可能な可塑剤とを含む前記時限パルス放出層；
    を含み、
    前記急速放出粒子が、各々、
    オンダンセトロン、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又はエステルと、
    フマル酸と、
    ラクトースと、
    微結晶性セルロースと、
    クロスポビドンと、
    を含む顆粒を含む、
    請求項１４に記載の医薬組成物。
23. 前記第１の薬学的に許容可能な可塑剤と前記第２の薬学的に許容可能な可塑剤とが、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド及びジグリセリド並びにそれらの混合物からなる群から独立して選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 前記第１の薬学的に許容可能な可塑剤と前記第２の薬学的に許容可能な可塑剤とが双方ともクエン酸トリエチルであり、前記第２の持続放出層が存在しない、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 請求項１に記載の医薬組成物を含むカプセル。
26. 請求項２４に記載の医薬組成物を含むカプセル。
27. 嘔吐の治療又は予防に用いる、請求項１に記載の医薬組成物。
28. １日１回投与する、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 嘔吐の治療又は防止に用いる、請求項２４に記載の医薬組成物。
30. １日１回投与する、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. 前記時限パルス放出ビーズ及び前記急速放出ビーズ中の前記弱塩基性の難溶性薬物が、塩酸オンダンセトロンを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
32. 前記急速放出粒子が、各々、
    塩酸オンダンセトロンと、
    フマル酸と、
    ラクトースと、
    微結晶性セルロースと、
    クロスポビドンと、
    を含む顆粒を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

Images