CN102048705B - 盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片及制备方法，所述的口腔崩解片各组分及其质量百分比为：盐酸帕洛诺司琼0.16％-1.5％、甘露醇70％-95％、崩解剂1.5％-15％、矫味剂1％-3％、润滑剂0.5％-2％、其它辅料0-15％。制备工艺可采用干法直接压片技术。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低，并且服用方便、对适应症起效快的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片。本发明提供的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片口服后在口腔中迅速崩解分散成细微颗粒或粉末，尤其适用于吞咽困难的病人及体质虚弱的肿瘤患者。并且该制剂在到达胃肠道之前已经以细微颗粒或粉末形式存在，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，可提高其生物利用度。

Description

盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

我国流行病学调查表明，2003年城市居民恶性肿瘤致死率为94.71/10万，癌症成为第一位致死疾病，死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌；农村居民恶性肿瘤患者病死率更高，为104.01/10万，居全部死亡疾病之首，其中死亡率最高的10种癌症分别是肝癌、胃癌、肺癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌。

随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新型化疗药物的开发应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深入。恶心呕吐是肿瘤化疗中最常见的毒性，严重影响了患者的生活质量、治疗依从性及疗效。因此，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少起到了至关重要的作用。近年来国内止吐药医院用药市场不断增长，2006年从IMS全国医院用药统计看已达到了8.4亿元左右，2007年上半年为4.93亿元，估计全年能达到10亿元左右，其中以5-HT受体拈抗剂为绝对主力，占99.6％以上的份额。从IMS全国医院用药数据来看，目前主要使用的止吐药是5种司琼类药物即5一羟色胺拮抗剂止吐药。也正是由于5-HT3受体拮抗剂的广泛使用，化疗性恶心呕吐的预防与治疗取得了长足进步。

盐酸帕诺洛司琼(Palonosetron Hydrochloride)是一种高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，化学名为：2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。其是FDA批准的第四个用于治疗化疗药物引起的急性恶心与呕吐的5-HT3受体拮抗剂，是第一个批准可用于中度致呕药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物。该药由瑞士Helsinn Healthcare开发成功，于2003年7月获得美国FDA批准上市。目前国外上市的剂型有胶囊剂(规格：0.5mg)、注射剂；国内仅有注射剂上市，临床上还没有盐酸帕洛诺司琼的速释口服制剂。

与其它半衰期仅有数小时的5-HT₃受体拮抗剂相比，盐酸帕洛诺司琼的半衰期长，且能选择性地与5-HT₃受体结合，具有较强的亲和性，与受体的亲合力几乎是其它5-HT₃拮抗剂的100倍。因此临床疗效显著，患者顺应性高，上市后很快便成为预防恶心和呕吐的首选药物。已上市的帕洛诺司琼药动学研究结果表明，其半衰期长，约为40h，因而可在化疗前1h服用后维持2-3天的疗效。由此可见开发成口服固体制剂尤其是口腔崩解片，不仅提高病人的顺应性，降低用药成本；而且能达到生物等效，方便用药，快速起效。

口腔崩解片遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多。与普通片剂相比，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上迅速崩解后，借吞咽动作入胃；也可置于射下，迅速崩解后，药物通过黏膜吸收起效。对于体质虚弱的肿瘤患者、口腔崩解片服药方便，无需用水也不必咀嚼；同时避免了普通片剂、胶囊剂吞咽困难的缺点，提高了患者的顺应性，改善了临床治疗的有效性及应急性。对于长期治疗的患者更加容易接受口腔崩解片这种给药剂型。

目前，适合于大生产的口腔崩解片主要制备技术有：冻干法、压模法、直接压片法及湿法制粒、干压制粒法等。其中冻干法生产成本较高，技术难度大，设备复杂，并且因为产品脆碎度高而需要特殊的泡罩包装进一步增加了其成本。压模法制备口腔崩解片也需要特殊的设备，成本较高及脆碎度偏高的缺点。直接压片法较湿法制粒及干压制粒所制得的口腔崩解片，崩解时限更快，沙粒感更小，成本更低。该技术多选用兼有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及良好流动性和可压性的MCC作为辅料，适量加入并辅以矫味剂，可得到口感较好的口崩片。

国内外有关盐酸帕洛诺司琼的专利都是化合物专利(保护合成晶型)和制剂专利。而制剂专利涉及到的剂型多为注射液、粉针制剂，还没有涉及到口腔崩解片这一新型剂型。

发明内容

本发明针对现有盐酸帕洛诺司琼剂型开发的不足，提供一种盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片及其制备方法，采用了可压性及口感都良好的甘露醇作为填充剂，以粉末直接压片技术所得的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，服用方便、对适应症达峰早、疗效明显、口感好；其制备方法采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

本发明的技术方案如下：单独以甘露醇作为填充剂，其在整个配方中的重量百分数为70-95％。

发明人经过生产实践发现，针对盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片的生产时，单独以甘露醇作为填充剂，较甘露醇与乳糖合用有如下优点：(1)可压性更好即相同压力下单独以甘露醇为填充剂的处方硬度更大；(2)吸湿性更低。同时加入甘露醇可以制得口感良好、易于成型的口腔崩解片，为了达到更好的使用效果，可以将甘露醇的质量百分比控制在80％-90％。甘露醇可选自流动性良好的甘露醇200SD(

200SD)或其它型号的甘露醇，其它型号可选自甘露醇100SD(100SD)、甘露醇400DC(

400DC)、甘露醇500DC(500DC)及粒度较细、溶解度更高的等。在进一步的研究发现，针对盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，甘露醇优选单独使用甘露醇200SD，或者使用甘露醇200SD与其它型号甘露醇的组合，可得到流动性良好(可使活性成分与所有辅料混粉的休止角为40-45°)、可压性高、崩解迅速的口腔崩解片。为了达到更好的使用效果，甘露醇200SD占全部组分质量百分比为70％-85％，优选75-80％，其它型号的甘露醇占全部组分质量百分比控制在0％-10％，优选5-10％。

本发明提供的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片是以盐酸帕洛诺司琼为活性成分，采用甘露醇、崩解剂、矫味剂、润滑剂和其它辅料作为赋形剂，具体组份及其质量百分比如下：

盐酸帕洛诺司琼     0.16％-1.5％

甘露醇             70％-95％

崩解剂             1.5％-15％

矫味剂             1％-3％

润滑剂             0.5％-2％

其它辅料           0-15％。

所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片中活性成份盐酸帕洛诺司琼的质量百分比优选在0.25％-1％，尤其优选0.3％-0.8％，该范围压制得到的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片片重在50-320mg之间，既可满足FDA口腔崩解片指南对片重的要求，又能得到口感极佳、崩解良好的制剂。

而所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片配方中崩解剂可选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其混合物，质量百分比优选6％-12％；加入崩解剂的目的是使得口腔崩解片遇水后迅速崩解成细粒，以满足崩解时限小于1min，进而小于30s的要求。

所述的矫味剂选自阿斯帕坦、枸橼酸、香精等天然或人工甜味剂及其混合物，质量百分比为0.5％-3％，加入矫味剂的目的是改善口感，让患者乐于服用，其中枸橼酸既能起到矫味作用，又能加速口腔唾液分泌，加快药片崩解。

而配方中的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁及其混合物，质量百分比为0.5％-3％，加入润滑剂的目的是增加混粉或颗粒的润滑性，避免粘冲或塞冲现象，制得外观光洁的口腔崩解片；润滑剂质量百分比范围的选择对口腔崩解片可压性影响较大，用量过高可能导致裂片及崩解缓慢，用量过低，压片过程会出现塞冲甚至粘冲的现象，发明人经过长期实验确定润滑剂的质量百分比优选在1.0％-2.0％。

所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片中其它辅料可选自粘合剂、助流剂，其中粘合剂选自微晶纤维素、淀粉或其混合物，优选微晶纤维素，质量百分比为0％-15％，加入微晶纤维素、淀粉的目的在于起到崩解和粘合的双重作用，可避免盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片在高速压片机设备制备中出现裂片现象；其中助流剂优选胶态二氧硅胶，质量百分比为0.5％-2％，加入的助流剂的可有效地增加混粉的流动性，减少片重差异。上述的粘合剂及助流剂可两者兼有，也可只有一种，或都不具有，为了达到最佳的使用效果和药效，优选二者皆有。

本发明所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片的制备工艺如下：采用粉末直接压片法，其包括以下步骤：

(1)按盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片中组分的质量百分比，称取各组分；

(2)将步骤(1)中的盐酸帕洛诺司琼、矫味剂、崩解剂分别研细过80目筛，然后将其混合均匀，得到混合物A；

(3)将步骤(1)中的甘露醇过40目筛，按量分别称取，然后混合均匀，得到混合物B；

(4)将步骤(3)中的混合物B以等量递加法加入到步骤(2)中的混合物A中，充分混合，得到混合物C；

(5)向步骤(4)中的混合物C加入润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得；

当配方中同时添加有助流剂和粘合剂时，在加工时可以将粘合剂与甘露醇在步骤(3)中一起过40目筛，将助流剂与润滑剂在步骤(5)中一起加入，从而完成整个完整的加工工艺。

本发明直接使用粉末直接压片法，相对于现有的湿法制粒、及干压制粒所制得的口腔崩解片，崩解时限更快，沙粒感更小，成本更低，适合于大批量生产和保证最终产品的质量。

采用上述方法制得的盐酸帕洛诺司琼口崩片，其崩解时限为15s-30s，10min在蒸馏水中溶出量大于90％。采用上述简易的直接压片法制得的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，片重50-320mg，硬度3-7kg，脆碎度小于0.5％，采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为15s-30s。

综上所述，本发明提供了一种制备工艺简单、成本低，并且服用方便、对适应症起效快的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片。本发明提供的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片口服后在口腔中迅速崩解分散成细微颗粒或粉末，尤其适用于吞咽困难的病人及体质虚弱的肿瘤患者。并且该制剂在到达胃肠道之前已经以细微颗粒或粉末形式存在，药物溶出加快，在胃肠道面积分布大，吸收点多，同时采用了普通的压制设备及简单工艺，工艺步骤简单，成本低，适合于广泛的推广和应用。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例中试验方法及测试仪器如下：

A、硬度测定仪器：YD-1片剂硬度测试仪(天津国铭医药设备有限公司)

取盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片10片(n＝10)，分别用YD-1片剂硬度测试仪测定片剂硬度。

B、崩解时限测定，采用静态崩解法。取盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片1片，置10ml试管(试管内径为13mm)中，试管内盛有2ml水，水温为37℃，片剂应在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml、分两次冲洗试管和筛网，能全部通过孔径小于710um的筛网。按上述方法检查6片(n＝6)，应符合规定。

C、脆碎度测定，按照中国药典2005年版附录XG片剂脆碎度检查法进行试验。

实施例1：

盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片处方为：

盐酸帕洛诺司琼            0.16％

甘露醇200SD               76.34％

甘露醇100SD               10％

低取代羟丙纤维素          6％

交联聚乙烯吡咯烷酮        3％

阿斯帕坦                  2％

枸橼酸                    0.5％

甜橙香精                  0.5％

硬脂酸镁                  1.5％

制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将甜橙香精、枸橼酸、阿斯帕坦、盐酸帕洛诺司琼、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮分别研细过80目筛，并将其混合均匀得混合物A；甘露醇200SD、甘露醇100SD分别过40目筛，按量分别称取，使其混合均匀得混合物B；采用等量递加的方式将混合物B加入混合物A中，得到混合物C。再加入处方量的硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例2：

盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片处方为：

盐酸帕洛诺司琼            0.37％

甘露醇200SD               78.03％

微晶纤维素                9％

低取代羟丙纤维素          5％

交联羧甲基纤维素钠        4％

阿斯帕坦                  1.6％

枸橼酸                    0.5％

甜橙香精                  0.5％

滑石粉                    1％

制备：该剂型可使用常规的片剂制药设备生产并用直接压片工艺制备，具体制备方法如下：将甜橙香精、枸橼酸、阿斯帕坦、盐酸帕洛诺司琼、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别研细过80目筛，并将其混合均匀得混合物A；甘露醇200SD、微晶纤维素分别过40目筛，按量分别称取，使其混合均匀得混合物B；采用等量递加的方式将混合物B加入混合物A中，得到混合物C。再加入处方量的滑石粉，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例3：

盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片处方为：

盐酸帕洛诺司琼            0.56％

甘露醇200SD               90.44％

交联聚乙烯吡咯烷酮        6％

阿斯帕坦                  0.5％

什锦香精                  0.5％

胶态二氧化硅              0.5％

硬脂酸钙                  1.5％

制备：将什锦香精、阿斯帕坦、盐酸帕洛诺司琼、交联聚维酮分别研细过80目筛，并将其混合均匀得混合物A；甘露醇200SD过40目筛，按量称取得B；采用等量递加的方式将处方量的B加入混合物A，得到混合物C。再加入处方量的胶态二氧化硅、硬脂酸钙，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例4：

盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片处方为：

盐酸帕洛诺司琼            1％

甘露醇200SD               70％

微晶纤维素(SMCC 50)       12.1％

低取代羟丙纤维素          8％

羧甲基淀粉钠              4％

甜菊素                    0.8％

枸橼酸                    0.5％

草莓香精                  0.6％

微粉硅胶                  2％

硬脂酸镁                  1％

制备：将草莓香精、甜菊素、枸橼酸、盐酸帕洛诺司琼、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠分别研细过80目筛，并将其混合均匀得混合物A；甘露醇200SD和微晶纤维素分别过40目筛，按量分别称取，使得二者混合均匀得混合物B；采用等量递加的方式将混合物B加入混合物A中，得到混合物C。再加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

实施例5：

盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片处方为：

盐酸帕洛诺司琼            1.5％

甘露醇200SD               72％

甘露醇(

)                             8％

淀粉                      5％

低取代羟丙纤维素          3.9％

交联聚乙烯吡咯烷酮        6％

阿斯帕坦                  0.8％

甜橙香精                  0.8％

硬脂酸                    1.2％

聚乙二醇                  0.8％

制备：将甜橙香精、阿斯帕坦、盐酸帕洛诺司琼、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮分别研细过80目筛，并将其混合均匀得混合物A；甘露醇200SD、甘露醇(

)、淀粉过40目筛，按量分别称取，并混合均匀得混合物B；采用等量递加的方式将混合物B加入混合物A中，得到混合物C。再加入处方量的硬脂酸和聚乙二醇，过筛混匀，进行中间体含量检测。确定片重后采用直接压片技术压片，即得。

试验例

各实施例中原辅料粒度测定结果如下表所示：

原辅料名称	d(0.1)μm	d(0.5)μm	d(0.9)μm
				盐酸帕洛诺司琼	2.80	18.52	72.90
甘露醇200SD	16.16	114.49	210.69
				甘露醇100SD	36.12	81.75	140.60
MCC PH101	23.04	58.12	123.86
				交联聚维酮	10.00	24.46	54.82
甜橙香精	14.29	50.36	120.50
				阿司帕坦	1.98	7.93	30.24
交联羧甲基纤维素钠	12.20	30.56	60.25
				低取代羟丙纤维素	20.23	36.78	58.26
微粉硅胶	2.31	12.14	42.70
				硬脂酸镁	2.76	12.00	43.3

由上述测得的粒度范围可确定各辅料的加入顺序。

各实施例的崩解时限，脆碎度，药片硬度，溶出度数值如下表所示：

	崩解时限	脆碎度	药片硬度	溶出度
					实施例1	15-20s	0.2％-0.4％	3-7kg	30min在蒸馏水中溶出度为95.6％
实施例2	15-20s	0.2％-0.4％	3-7kg	30min在蒸馏水中溶出度为93.8％
					实施例3	25-30s	＜0.5％	3-7kg	30min在蒸馏水溶液中溶出度为96.0％
实施例4	15-25s	＜0.5％	3-7kg	30min在蒸馏水中溶出度为95.2％
					实施例5	15-25s	＜0.5％	3-7kg	30min在蒸馏水溶液中溶出度为94.9％

由上述测得的各项数据可知：采用该方法制得的口腔崩解片，其崩解时限为15s-30s，硬度3-7kg，脆碎度小于0.5％，30min在蒸馏水溶液中溶出度大于90％。

各实施例的影响因素试验结果如下表所示：

通过上述口崩片的各项考察指标如崩解时限、脆碎度、溶出度结果可知：以甘露醇作为填充剂的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，在较高的硬度范围(3-7kg)内崩解及溶出均较迅速；同时，影响因素试验表明本品光照是其主要影响因素。因此，通过有效的避光、隔湿包装后的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片既适于运输、贮存。

综上所述，本发明所提供的配比和加工工艺制得的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，能快速崩解，并且稳定性、口感均良好，其药效高于现有市面上的其他剂型。

Claims (7)

1.一种盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，其特征在于：单独以甘露醇作为填充剂，所述的口腔崩解片中各组分及其质量百分比为：

盐酸帕洛诺司琼    0.16％-1.5％

甘露醇            70％-95％

崩解剂            1.5％-15％

矫味剂            1％-3％

润滑剂            0.5％-2％

其它辅料          0％-15％，

其中所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠或其混合物。

2.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，其特征在于：所述的盐酸帕洛诺司琼的质量百分比为0.25％-1％；甘露醇选自甘露醇200SD，或甘露醇200SD与其它型号甘露醇的组合，甘露醇200SD占全部组分质量百分比为70％-85％，其它型号甘露醇占全部组分质量百分比为0％-10％。

3.根据权利要求2所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，其特征在于：所述的盐酸帕洛诺司琼的质量百分比为0.3％-0.8％；甘露醇200SD占全部组分质量百分比为75％-80％，其它型号甘露醇占全部组分质量百分比为5％-10％。

4.根据权利要求2或3所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，其特征在于：所述的其它型号选自甘露醇100SD或甘露醇400DC或甘露醇500DC。

5.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，其特征在于：崩解剂质量百分比为6％-12％；矫味剂为阿斯帕坦或香精或枸橼酸或其混合物；润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或硬脂酸或硬脂酸钙或硬脂酸锌或聚乙二醇或微粉硅胶或十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁或其混合物。

6.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片，其特征在于：其它辅料为粘合剂或助流剂；其中粘合剂为微晶纤维素或淀粉或其混合物，质量百分比0％-15％；助流剂选自微粉硅胶，质量百分比为0％-2％。

7.制备权利要求1所述的口腔崩解片的方法，其特征在于：采用粉末直接压片法，其包括以下步骤：

(1)按盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片中组分的质量百分比，称取各组分；

(2)将步骤(1)中的盐酸帕洛诺司琼、矫味剂、崩解剂分别研细过80目筛，然后将其混合均匀，得到混合物A；

(3)将步骤(1)中的甘露醇过40目筛，按量分别称取，然后混合均匀，得到混合物B；

(4)将步骤(3)中的混合物B以等量递加法加入到步骤(2)中的混合物A中，充分混合，得到混合物C；

(5)向步骤(4)中的混合物C加入润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，即得。