MX2010010052A - Sistemas de suministro de farmacos que comprenden farmacos debilmente basicos y acidos organicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas, y métodos de elaboración de tales composiciones, en donde las composiciones comprenden una pluralidad de partículas TPR y RR, las partículas TPR comprenden cada un núcleo recubierto con una capa TPR, el núcleo comprende un fármaco pobremente soluble, débilmente básico y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable separado uno del otro por una capa SR, las partículas RR comprenden cada una un fármaco pobremente soluble, débilmente básico, ,y liberar al menos alrededor de 80% en peso del fármaco pobremente soluble, débilmente básico en alrededor de 5 minutos cuando se prueba por disolución al usar la metodología de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (Aparato 2-paletas (c) 50 RPM y un medio de disolución de dos etapas a 37°C (primeras 2 horas en HC1 0.1N seguido por la prueba en una solución amortiguadora a pH 6.8).

Description

EMAS DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS QUE COMPRENDEN FA DÉBILMENTE BÁSICOS Y ÁCIDOS ORGÁNICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compos céuticas y a métodos para preparar dichas composi ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Con el fin de producir el efecto farmacológico d rmaco debe estar disponible en las concentr adas en su sitio de acción dentro del cuerp ibilidad es. afectada por varios factores, inclu ad de fármaco que se administra, la veloci i n del fármaco, la distribución (unión o locali de los tejidos, el metabolismo del fármac ación del cuerpo.

CO. La forma de dosificación, y por lo t co, está sujeta a pHs variables durante el tránsi lo, variables desde un pH de 1,2 aproxima nte el ayuno - pero el pH del estómago aumenta t hasta 4,0 después de consumir alimento), ha madamente en otras partes del tracto digestivo IÍS: 7,0-7,4 y pH intestinal: 5 a 7) . Además, el ánsito de la forma de dosificación en diferentes tracto digestivo puede variar significativame ón del tamaño de la forma de dosificación ciones locales prevalentes . ,Otros factores que i absorción de fármaco incluyen propiedades psico . sustancia misma del fármaco como su pKa, solu ia cristalina y área de superficie específica, a aracterísticas del propio tracto gastrointestina ropiedades de los contenidos luminales (pH, orto, por ejemplo, minutos después de la adminis onsiguiente, la concentración en plasma del almente aumenta rápidamente a una concentración p nuación disminuye a medida que el fármaco es a los tejidos, metabolizado y/o excretado. ntración en plasma generalmente es característic co particular debido a las propiedades fís ólicas particulares del fármaco. Generalmente, arte del período de tiempo en el cual la conce fármaco en el plasma aumenta, llega a un nuye, el fármaco proporciona sus efectos terapé cir, cuando la concentración en plasma del za o supera la concentración requerida para la ca. Si la concentración en plasma es muy alta, ir efectos secundarios no deseados y cua tración del fármaco en el plasma cae por deb e minimizan los efectos secundarios debido a niv excesivos.

Se han desarrollado formas de dosificación de lib nida o extendida para minimizar el número d istradas para tratar µna afección particular. S de dosificación de liberación sostenida gener an el fármaco durante un período de tiempo exten ración con una forma de dosificación de lib iata. Se han desarrollado varios tipos difere s de dosificación oral, incluidos los siste ión como dispositivos de depósito y disposit z, sistemas de disolución como sistemas de dis sulados (incluidas, por ejemplo, las "pequeñas p empo" y sistemas de disolución de matriz, sist nación de difusión/disolución, sistemas osmót as de resina de intercambio de iones como se d icamente insoluble a un pH > 6. Por consiguien as convencionales de administración de fármaco iaría, como formulaciones de comprimidos de mat enen uno o más polímeros de control de la veloc ución o ceras hidrófobas, formas de dosif íticas o multiparticuladas con recubrimie ana, no logran liberar el ondansetron en el ambie relativamente alto del tracto intestinal y, , no son apropiados para una dosificación de una Se han utilizado ácidos orgánicos para me o sponibilidad, reducir la variabilidad ínter iduos y minimizar los efectos de los alimentos cos débilmente básicos. Las formas de dosif particuladas que comprenden fármacos débilmente proporcionar perfiles de liberación prolongada porque la liberación del ácido orgánico no ientemente prolongada como para proporcionar un ución del fármaco débilmente básico. Además, e siciones los fármacos débilmente básicos pueden es variables de sales con los ácidos orgánicos ocesamiento y almacenamiento, lo que puede afec edades de liberación del fármaco.

SUMARIO DE LA INVENCION Las composiciones farmacéuticas de la presente i rcionan perfiles de liberación de fármacos me fármacos débilmente básicos, de poca solub iados para una dosificación de una vez al d siciones farmacéuticas de la presente i rcionan una población de partículas de liberación que liberan rápidamente el fármaco en el capa TPR; el núcleo comprende un fármaco dé o de poca solubilidad y un ácido céuticamente aceptable separados recíprocamente SR; las partículas RR comprenden cada una el mente básico de poca solubilidad, y liberan a imadamente un 80 % en peso del fármaco débilmente ca solubilidad en aproximadamente 5 minutos cu ? la disolución utilizando la metodología de dis Farmacopea de los Estados Unidos (USP) (Apar as a 50 RPM y un medio de disolución de dos etap as primeras dos horas en HC1 0,1N seguido de la tampón a un pH de 6,8) .

En otras realizaciones, las partículas TPR compre ? inerte (por ejemplo, una cuenta de iertos a continuación con un ácido céuticamente aceptable y un agl capa TPR (por ejemplo, que comprende un uble en agua, un polímero entérico y un plasti nal farmacéuticamente aceptable) .

En otras realizaciones, las partículas RR compre o ' inerte (por ejemplo, una cuenta de almente de un diámetro medio más pequeño y el e de las partículas TPR) , recubierto con el mente básico de poca solubilidad y un agl céuticamente aceptable.

En otras realizaciones más, las partículas RR co rmaco débilmente básico de poca solubilidad, g esencia de un aglutinante polimérico farmacéuti able, un ácido orgánico farmacéuticamente aceptab un excipiente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS culas SR (partida # 1084-060 - cuentas IR de fár sobre núcleos que contienen ácido fumárico rec 0/40 EC-10/PEG 400, 10 % en peso, del ejemplo as TPR (partida # 1292-034 - cuentas IR de fár sobre núcleos que contienen ácido fumárico rec 5/25 EC-10/PEG 400, 5 % en peso) recubiertas -55/TEC a una proporción de 63/22/15, 15 % en pe lo 6) .

La FIG.3 ilustra los perfiles de liberaci idrato de ondansetrón de partículas TPR del ejemp La FIG. 4 ilustra los perfiles de liberación de c e comprenden cuentas IR y TPR en una proporción d SO del ejemplo 3.

La FIG. 5 compara los perfiles de ondansetrón en ados de cápsulas MR del ejemplo 3 con los perf a reales que se observaron en el estudio PK pil La FIG. 8 ilustra los perfiles de liberación in orciones IR de cápsulas MR (PF EA0001) del ej cto de Zofran® cuando se probó la disolución en H erentes temperaturas .

La FIG. 9 ilustra los perfiles de liberación in ® contra cuentas IR (PE364EA000 ) , del eje culas de fármaco RR (de liberación- rápida) (las apas de fármaco, partida #1117-126 del ejemplo los (partida # 1117-185, del ejemplo 5.C) cu la disolución a un pH de 6,8.

La FIG. 10 ilustra los perfiles de liberación de as formulaciones de cápsulas MR del eje 0EA0001, PF381EA0001 y PF382EA0001) respecto laciones de cápsulas MR del ejemplo 6 (PF391 EA0001 y PF379EA0001) .

La FIG. 11 ilustra los perfiles de ti ounidense No. 60/762,766, presentada el 27 de e la solicitud estadounidense No. de serie ll/6 ntada el 29 de enero de 2007, y la s ounidense No. de serie 11/668,408, presentada e de 2007, se incorporan a la presente a encia, en su totalidad y para todo propósito.

Las solicitudes mencionadas y cualquier otro d o en la presente se incorporan a modo de refere talidad y para todo propósito. La cita de c ento no se debe interpretar como la admisión de ca anterior con respecto a la presente invención.

El término "fármaco débilmente básico d ilidad" se refiere a un fármaco básico, orfos, solvatos, ésteres, esteroisómeros y mez ismos farmacéuticamente aceptables. "Débilmente fiere a fármacos que son libre a moderadamente s de 2, pero tiene una solubilidad de menos de 50 de 6,8 o más alto. La iloperidona tiene una solu 1 0,1N (ácido clorhídrico) de aproximadamente 3 a un pH de 6,8 tiene una solubilidad s imadamente 30 g/mL. El clonazepam es prácti uble a pHs fisiológicos.

La Tabla 1 enumera el aumento de solubilidad de t mente básicos en tampones de ácido orgánico. Se ificar tres grupos diferentes. Los fármacos de presentados por el clorhidrato de ondansetron exh to dramático en la solubilidad del fármaco déb o en un tampón con un rastro de ácido fumáric lo, la solubilidad del ondansetron de aproximadam en un tampón que contiene solamente 0,05 mg/mL d ico permanece incambiada al aumentar la concentra fumárico en el tampón hasta 5 mg/mL. Para los t lo, la solubilidad del clonazepam es aproxima y 6,9 pg/mL en tampones a un pH de 2 , 3 y enen una concentración más alta y más baja d ico, respectivamente.

Perfiles de solubilidad de fármacos débilmen olubilidad del Solubilidad de la Solubil HCL de i.loperidona en tampón clonaze ondansetrón en acuoso tampón tampón acuoso pH mg/mL pH mg/mL PH 1,0 > 1, 2 3 , 90 2,2 2,20 23,3 3, 01 1,437 2,8 3,20 25, 7 3, 06 0, 917 3,2 4, 20 10, 9 4,08 0, 681 3,8 5, 00 3, 6 4,46 0, 586 4,2 5, 60 1, 5, 09 0, 341 4,8 En una realización, "fármaco débilmente básico ilidad" se refiere a un antagonista de serotoni tivo que contiene nitrógeno (N) que tiene un pK valo de aproximadamente 5 a 14 y una solubilida 00 g/mL a un pH de 6,8 y una proporción de l a más alta con respecto a la solubilidad de pH 6, de aproximadamente 100. En otras realizació onista de serotonina 5-HT3 selectivo se selecci que consiste en ondansetrón, tropisetrón, grani etrón y palonosetrón, e incluye sales farmacéuti ables, solvatos, ásteres, estereoisómeros y mez ismos .

El ondansetrón se indica para la prevención de itos asociados a radioterapia y/o quimioterapi nción de náuseas y/o vómitos post operatorios imidos de Zofran® (HC1 de ondansetrón deshi l de ondansetrón exhibe un perfil de solubil ón del pH (la solubilidad disminuye en 2-3 órd tud a medida que el pH es mayor) . El ondanse be bien en el tracto gastrointestinal y experim de metabolismo de primer paso. La vida m nación promedia aproximadamente en 3,8±1 horas. a disolución del fármaco es el factor de la ve ante para la absorción en la parte distal del tr cialmente debido a la disminución en la solubili de dosificación de una vez al día de conformi ealización, comprendería al menos dos poblaci as - una población de partículas IR . o RR ción de partículas TPR.

El término "partícula TPR" o "cuenta TPR" se re artícula que contiene fármaco, por ejemplo una na capa de fármaco, un granulado que contiene fár cular esencialmente no se libera nada de fármaco cula. En algunas realizaciones, se logra un ti o de al menos aproximadamente 2 a 10 horas recu rtícula con, por ejemplo, una combinación de al m ro no soluble en agua y al menos un polímero e ejemplo, una combinación de etilcelulosa y fta elosa) . La capa TPR opcionalmente puede cont ificador . l término "capa SR" se refiere a una ca rciona propiedades de liberación sostenida lo, una capa que demora la liberación del fármac cula que contiene el fármaco pero que no proporc o de retardo" apreciable. Una capa o recubrimi ende por ejemplo un polímero no soluble en ag elulosa.

Como se utiliza en la presente, el término "lib correr de una hora aproximadamente después istración de la forma de dosificación. El én se puede referir a la liberación de la f cación de liberación pulsátil de tiempo control racteriza por un pulso de liberación inmediato iempo de retardo diseñado. Como se utiliza nte, así como en ejemplos específicos de és no "partículas de fármaco RR (liberación r e una malla 45-60 de fármaco en capas, e zaciones incluye microgránulos que contienen d de esferas de azúcar y lactosa soluble en agua ico que comprenden dicho fármaco diseñad rcionar perfiles de disolución similares a los amento de referencia (por ejemplo, en el caso del setrón, partículas de fármaco RR y Zofran® que les de disolución similares) . (canastas a 100 rpm) o un Aparato 2 (paletas a 0 mL de 0 , 1N HC1 a 37 °C mientras que la pr ución de las cuentas SR y TPR se realiza en un utilizando medio de disolución en dos etapa ras 2 horas en 700 mL de HC1 0,1N a 37 °C seguid a de disolución a un pH = 6,8 obtenido medi ón de 200 mL de un modificador de pH) . La libera eo/ácido en el tiempo se determina mediante ras extraídas a intervalos seleccionados.

Hay instancias en las que el comienzo de la li ármaco deberla iniciarse varias horas después istración oral, para proporcionar una concentra a adecuada, que sea apropiada para un régi icación de una vez al día, en función de la vid iminación del compuesto activo. De conformi tos particulares de la invención, la libera able en un aglutinante 14 recubierto sobre un nú cula inerte 16. El núcleo de particular inerte con recubrimiento de ácido orgánico 14 y una oladora de la velocidad de disolución 12 constit cula que contiene ácido orgánico recubierto SR 10 a IB, se ilustra una partícula TPR representat a TPR 20 comprende un recubrimiento de tiempo de licado sobre una primera capa SR 24, un recubr do protector 26 y una capa de fármaco débilmente plicados sobre una partícula que contiene ierto SR 10. En ciertas realizaciones de la p ción, la capa de barrera SR intermedia no se apl la capa TPR se aplica directamente sobre la pa cubierta sellada.

El fármaco débilmente básico, generalmente se una solución aglutinante polimérica. El recubr eración tanto del fármaco como del ácido de las I El fármaco débilmente básico de poca solubilida forma de cristales de fármaco, partículas de as, gránulos (por ejemplo, fármaco granulado co excipientes) o combinaciones de los ativamente, el fármaco se puede poner como cap cleo inerte o sobre un núcleo inerte recubie componentes de la composición, por ejemplo, o u ÍCO f rmacéuticamente aceptable y/o uno o más sel as SR según se define en la presente. zación, el fármaco está como capa sobre un núcleo ejemplo, como se describe en la presente) que pri recubierto con un ácido orgánico farmacéuti able y luego recubierto con una capa SR (por e se describe en la presente) .' En otras realizacio do de silicio, una esfera de celulosa microcris ol o similar, con una distribución de tam cula apropiada (por ejemplo, esferas de azúcar d y esferas de azúcar de malla 60-80 o ósicas de 100-200 µ?t? para las partículas RR) .

Cuando el fármaco se coloca como capa sobre el e o sobre un núcleo inerte recubierto, el fár disolver en un solvente apropiado y se puede r zando varios métodos, por ejemplo proces rimiento de lecho fluidizado. En forma alternat co se puede combinar con un aglu céuticamente aceptable y colocar como capa s O . Se puede utilizar un medio s céuticamente aceptable para preparar las partícu o basadas en partículas inertes recubiertas. El inante inerte que se utiliza para unir el ácido o inilpirrolidona con butirato de vinilo, copolím inilpirrolidona con laurato de vinilo, copolím inilpirrolidona con estearato de ipropilcelulosa o hipromelosa (HPMC) , hidrox celulosa (HPMC) , hidroxipropilce ialquilcelulosas , óxido de polietileno, polisa dextrano, almidones como almidón de maíz, imetilcelulosa, gelatina, etc., que se pueden d persar en agua, alcohol, acetona o mezclas de est inante se puede utilizar en cualquier concen de aplicarse sobre la partícula inerte. Genera glutinante se utiliza en una concentrac imadamente un 0,5 a un 10% en peso. El ácido org ármaco débilmente básico pueden estar pr rentemente en esta formulación de recubrimiento e lución. La concentración de fármaco puede va ierto luego con una capa de fármaco de modo ación de ácido sea más lenta o sincronizada ación/disolución del fármaco de la partícula, ase ue la liberación de ácido no se complete antes de CO se consuma.

De conformidad con otras realizaciones, los núcl enen fármaco se pueden preparar mediante rotogra iante granulación seguida de la esferonización-ex mación de comprimidos en microcomprimidos . E ÍCO, un aglutinante y, opcionalmente , otros exci céuticamente aceptables (por e entes/rellenos) se pueden mezclar juntos lador de alto corte o un granulador de lecho flui un granulador Glatt GPCG y granular para erados . La masa húmeda se puede extruir y esfe producir partículas esféricas (gránulos) . La mez ren con una membrana SR antes de aplicar la co y luego recubrirlos con polímeros funcionales.

Las partículas TPR de la presente invención inclu que comprende un ácido farmacéuticamente ace ado de la capa que contiene fármaco mediante u a capa SR comprende un polímero no soluble en agu Los ácidos orgánicos farmacéuticamente ace entativos que aumentan la solubilidad del en ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico co, ácido tartárico, ácido succínico, ácido o aspártico, ácido glutámico y similares. La pro ido orgánico al fármaco varía de aproximadament por peso, incluido 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1: 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10.

Se aprovecha la propiedad de aumentar la solubil es de ácido orgánico y al mismo tiempo, se im inilo (por ejemplo, Kollicoat SR#30D de BASF), lulosa, butirato de acetato de celulosa, cop ales basados en acrilato de etilo y metilmeta ímeros de acrílico y ásteres de ácido metacríl s de amonio cuaternario como Eudragit0 NE, RS y RL30D y similares.

El polímero no soluble en agua de la capa SR s ificar aún más con uno o más plastifi céuticamente aceptables. . Los ejemplos represe astificadores incluyen triacetina, citrato de tri to de trietilo, dietil ftalato de acetil tri-to, aceite de castor, sebacato de di licéridos acetilados y similares o mezclas de es ificador, cuando se utiliza, puede co imadamente de un 3 a un 30 % en peso y más gener imadamente de un 10 - a un 25 % en peso basado ero no soluble en agua farmacéuticamente aceptab lo, como se describe en la presente) combinado co olímeros entéricos solubles en agua.

Los ejemplos representativos de polímeros solu útiles en la invención incluyen polivinilpirr , hidroxipropil metilcelulosa ipropilcelulosa (HPC) , polietilenoglicol y simil Los ejemplos representativos de polímeros en s en la invención incluyen ésteres de celulosa ados (ftalato de acetato de celulosa, ftal ipropil metilcelulosa, succinato de acet ipropil metilcelulosa) , ftalato de aceta inilo, copolímeros de ácido metacrílico-metilmeta les, al pH y goma laca. Estos polímeros se zar como polvo seco o como una dispersión os materiales comercialmente disponibles que se Se puede utilizar un medio solvente ac céuticamente aceptable para preparar partícu o que contienen ácido orgánico para hacer c CO, a saber, cuentas que contienen ácido medi ación de una capa de ácido sobre núcleos inert lo, esferas de azúcar) o cuentas IR media ación de un fármaco sobre núcleos que contienen tamente sobre esferas de azúcar de una s inante de polímero apropiada en un equipo d izado. Además, se puede utilizar una dispersión olímeros funcionales, que están disponible rsiones o un sistema solvente para disolver po onales para recubrir cuentas que contienen as IR o cuentas SR.

En general, es deseable cebar la superficie culas recubiertas con fármaco antes de aplic cas ele recubrimiento utilizadas comúnmente tria farmacéutica, pero el recubrimiento con izado es particularmente útil.

Los recubrimientos individuales sobre los núcl enen ácido y las cuentas IR pueden var imadamente un 5 a un 50% en peso en función ilidad relativa del ácido orgánico con respe co, la naturaleza del fármaco, la composici rimiento y el tiempo de demora requerido. zación, las partículas TPR que contienen ácido y eden proporcionar con un recubrimiento SR de polí le en agua, plastificado, como etilcelulosa (EC imadamente un 5-50 % en peso para sostener la lib cido por aproximadamente 5-20 horas. En inadas realizaciones, las partículas que co y fármaco se pueden proporcionar con un recubr imadamente 45,5/40/14,5 para una ganancia de imadamente un 30-50% en peso controla la liberac co después del tiempo de retardo. La composició de recubrimiento y los pesos individuales eros son factores importantes a considerar para rfil de liberación de fármaco/ácido deseado y ti a antes de la liberación apreciable de fármaco. En una realización, el núcleo activo de la f icación de la presente invención puede compren cula inerte recubierta con ácido orgánic rimiento SR, capas de fármaco (cuentas IR), ras o recubrimiento SR y/o recubrimiento de ado . La cantidad de ácido orgánico y la c co en el núcleo dependerá del fármaco, la do ilidad en función del pH, el aumento de solubilid media de eliminación. Los entendidos en la En realizaciones específicas, el fármaco se apli sobre cuentas que contienen ácido recubiertas co ico SR (por ejemplo, una cuenta de azúcar recubie apa que contiene ácido fumárico) . El fárma lo, ondansetrón) y una solución aglutinante pol ejemplo, povidona) se recubren sobre la cue ene recubrimiento SR de ácido fumárico, y a conti ecubre con un recubrimiento sellante protect ende un polímero hidrófilo como Pharmaco omelosa 2910 3 cps) u Opadry® Clear, para formar n una realización, las cuentas IR que contienen eden recubrir dos veces: una membrana de recubr barrera interna con un polímero no soluble en ag lo, etilcelulosa) sola o en combinación con un p le en agua y un recubrimiento de tiempo de demor ero no soluble en agua en combinación con un p jemplo ele aproximadamente un 10% a aproximadam n peso de las cuentas recubiertas . De conformi realización, las cuentas IR pueden rec emente con una combinación de un polímero no sol y un polímero entérico en las cantidades menc iormente .

Si se desea una liberación de fármaco inicial ormas de dosificación de la presente invención ender una combinación de partículas TPR e IR las partículas IR y/o RR proporcionan una lib al rápida del fármaco y la liberación soste rcionan las partículas TPR. En algunas realiza formas de dosificación de la presente i enden una combinación de cuentas TPR e IR y, e zaciones, las formas de dosificación de la p ción comprenden combinaciones de partículas TPR imadamente un 80% del fármaco dentro de aproxima e minutos, cuando se probó la disolución utiliz ología de disolución de la Farmacopea de Estados (Aparato 2 - paletas a 50 RPM' y un medio de dis s etapas a 37. °C (las primeras 2 horas en H do de la prueba en un tampón a un pH de 6,8) . zación, las partículas RR comprenden el ente básico de poca solubilidad aplicado co núcleos inertes de partículas de tamaño pequeñ as de azúcar de malla 60-80. En otras realización culas RR comprenden el fármaco granulado con al m iente soluble en agua como lactosa y al menos u ico como ácido fumárico. Ambos tipos de partíc ontienen ondansetrón descritos anteriormente m disolución rápida similar a la del medicame encia, Zofran® comprimidos IR, de 8 mg bajo un mé siciones farmacéuticas multiparticuladas de la ·? ción, que contienen poblaciones de partículas R n el fármaco y el ácido a velocidades similar realizaciones, tales composiciones liberan el c ente que el fármaco para evitar que quede fárm er dentro de las partículas TPR.

En realizaciones particulares, las compos céuticas multiparticuladas de la invención com culas de fármaco de liberación rápida y una ciones de cuentas con recubrimiento TPR de un eador de la serotonina 5-HT3 selectivo, donde las omprenden : na partícula de núcleo que contiene ácido o (cristal, gránulo, cuenta de ácido orgá similares) ; na barrera o membrana de liberación sostenida s recubrimiento sellante protector para formar una (IR) de liberación inmediata; si se proporcionan cuentas SR, una membr recubrimiento SR en las cuenta IR que compr olímero no soluble en agua o un polímero no sol agua en combinación con un polímero soluble formando una cuenta SR; y/o si se proporcionan cuentas TPR, una membr recubrimiento de tiempo de retardo sobre las recubiertas con¦ SR de la etapa d, o directament la cuenta IR de la etapa c, que compren combinación de polímeros no solubles en agua y po entéricos para formar una cuenta (TPR) de lib pulsátil de tiempo controlado.

Las composiciones de las poblaciones de cuentas ilidad de no más de aproximadamente 200 µg/mL a y una proporción de dosis óptima más alta con res lubilidad a un pH de 6,8 de no menos.de aproxim como clorhidrato de ondansetrón deshidratado, re ápsula de gelatina dura con poblaciones de cuent comprimiéndolas en un comprimido convencional.

De conformidad con aspectos particulares de la ción, la forma de dosificación farm particulada puede comprender partículas de fárm rimera población de cuentas TPR y una pobla as SR o una segunda población de cuentas TPR. En zaciones, la proporción de partículas de fármaco cto a la primera población de cuentas TPR con res blación de cuentas SR o a la segunda pobla as TPR puede variar de aproximadamente 10: :50. r depositados en capas bien separadas/aisladas as TPR, no entren en contacto unos con otros par estos de adición de ácido hasta que la f icación entre en contacto con un medio de disol luidos corporales después de la ingesta oral. L sificación producida de esta manera exhibe perf ación compuestos del fármaco y el ácido q rables, más particularmente, el perfil de liberac es más lento que el del fármaco de modo que n co sin disolver en la forma de dosificación debi de ácido orgánico de solubilizacion.

De conformidad con una o más realizaciones nte invención, el método para preparar for icación de una vez al día que comprende cuen incluir las etapas de: proporcionar una partícula de núcleo que contie recubrir la partícula de núcleo que contien orgánico con una membrana de recubrimiento consiste en un polímero no soluble en agua com {etilcelulosa con una viscosidad media de 10 cp o en combinación con un polímero soluble en ag ejemplo, povidona o PEG 400) o un polímero como ftalato de hidroxipropil metilcelulos ejemplo, HP-55) aplicar una capa de fármaco débilmente bási clorhidrato de ondansetrón deshidratado so partícula de núcleo que contiene acido orgán recubrimiento SR y después aplicar un recub sellante protector de Pharmacoat 603 u Opadry para formar una cuenta IR; opcionalmente aplicar una membrana de recub solución de polímero no soluble en agua en comb con un polímero entérico (por ejemplo, etilcel ftalato de hipromelosa) en una proporci aproximadamente 10:1 a 1:4 para formar una cuent de partículas de fármaco de liberación puls tiempo controlado de conformidad con las divulg en la solicitud de patente estadounidense pate de serie 11/120,139, presentada el 2 de mayo d La solicitud de patente estadounidense No. d 11/668,167, con fecha de prioridad 27 de enero d la solicitud de patente estadounidense No. d 11/668,408, con fecha de prioridad 27 de enero d la solicitud de patente estadounidense No. d 11/847,219, con una fecha de prioridad 31 de ag 2006; la solicitud de patente estadounidense 6,5 la solicitud de patente estadounidense 6,627, plasma compuestos apropiados para un régi dosificación de una vez al día, con una inc reducida de eventos adversos incluido cumplimiento.

La presente invención también está dirigida a fo múltiple, es decir, medicamentos en forma de fo icación multiparticuladas (por ejemplo, cápsu ina dura o comprimidos convencionales re zando una prensa de comprimidos rotatoria) que co m s poblaciones de cuentas para la administraci efectos de proporcionar los perfiles PK objet ntes que necesitan tratamiento. Los comp ncionales se dispersan rápidamente al ent ago. La o las poblaciones de cuentas recubie comprimir juntas con excipientes apropia imidos (por ejemplo, un aglutinante , o específicamente sobre núcleos inertes de ma espectivamente. Alternativamente, las partículas maño de partícula medio de no más de 400 µt? se rar granulando dicho fármaco, un excipiente sol como lactosa y un ácido orgánico.

Los siguientes ejemplos no taxativos ilustran las sificación de liberación de fármaco como cáp imidos convencionales, que comprenden un pu ación rápido similar al del medicamento de refe S composiciones mantienen una concentración en p vel que proporciona un beneficio clínico acept iza la ocurrencia de efectos secundarios asociado ¦ Ejemplo 1: 1. A Núcleos que contienen ácido fumárico: Se ente hidroxipropil celulosa (Klucel LF, 23, madamente 33-34°C y la velocidad del aire entr ngüeta de apertura al 38%. Se secaron los núc en la unidad durante 10 min para qui nte/humedad residual y se cernieron a través de ila 20-30. 1. B Núcleos de ácido fumárico con recubrimiento os de ácido fumárico mencionados anteriormente (3 cubrieron con una solución de EC-10 y PEG 400 d /2 de acetona/agua (un 6% de sólidos) para una g S O de un 10% en peso en dos proporciones, a saber y (B.2) 75/25 para examinar su efecto en la lib ármaco de cuentas SR y TPR . Las condicio Sarniento fueron las siguientes: atomización de re: 2.04 Kg/cm2 (2,0 bar); diámetro de boquilla: de distribución de aire del fondo: ??' con fi 100 de calibre 15; intervalo de aerosol/ agitac disolver el fármaco. Se recubrieron los núcleos d ecubrimiento SR (3.700 g) obtenidos en B.l iores en el Glatt GPCG 5 con la solución de fárm lidos) , mientras se mantenía la temperatura del p l °C; se aumentaron el' volumen de aire entrante m y la velocidad del aerosol de aproximadamente . Se proporcionó a las cuentas una capa de fárm ecubrimiento sellante protector de Pharmacoa melosa 2910; 3 cps) (2% de ganancia de pes r cuentas IR. 1. D Cuentas SR de clorhidrato de ondansetr rieron (recubrimiento SR) con barreras las cuenta idrato de ondansetrón (3700 g) anteriores atomiza ión (7,5% de sólidos) .de 90/10 EC-10/TEC (cit ilo) a un 5 y un 10% en peso y se secaron en e te 10 minutos para extraer el exceso de s Glatt a la misma temperatura para extraer el s al y se cernieron. a Fig. 2 muestra los perfiles de lib onizados logrados para el ácido fumárico y ondans r de cuentas SR (Partida # 1084-060 - cue iertas con 60/40 EC-10/PEG 400 a un 10% en pes OS que contienen ácido fumárico recubiertos co /PEG 400 a un 10%) y de cuentas TPR (partida # 1 ntas IR aplicadas como capa en núcleos que co fumárico recubiertos con 75/25 EC-10/PEG 400 a iertas con EC- 10/HP-55/TEC en una proporción de 6 una ganancia de peso de un 15% en peso (preparad scribe en el ejemplo 6, posterior). La libera fumárico es significativamente más lenta que setrón, asegurando de ese modo que no quede onda o de la cuenta recubierta debido al agotamiento d 2. B Núcleos que contienen ácido fumáric rimiento SR: Los núcleos de ácido fumárico ( nados anteriormente se recubrieron con una solu y ya sea PEG 400 (B.l) en una proporción de 60/4 en una proporción de 90/10 como plastificador, d /2 de acetona/agua (un 6% de sólidos) para una g SO de un 10%. 2. C Cuentas IR de clorhidrato de ondansetr raron cuentas IR de clorhidrato de ondansetrón d anteriores como se divulga en el ejemplo 1 rcionó a las cuentas una capa de fárm rimiento sellante protector - con Pharmacoa melosa 2910; 3 cps) para una ganancia de peso de 2. D Cuentas SR de clorhidrato de ondansetr rieron con una barrea cuentas IR de clorhid setrón (1080 g) (recubrimiento SR) atomizan 2. E Cuentas TPR de clorhidrato de ondansetr rieron aún más las cuentas SR de clorhidr setrón de D.l y D.2 con una membrana de recubrimi o demorado de EC-10/HP-55/TEC a tres proporci 40/14,5 (E.l - partida # 1084-066), 50,5/35/14,5 da # 1117-025) y 60,5/25/14,5 (E.3 - partida # 11 ltas en 90/10 de acetona/agua (un 7,5% de sólido anancia de hasta un 50% en peso. Se secaron las n el Glatt para extraer el solvente residua eron. a través de un cernidor de malla 18. La ra los perfiles de liberación para el clorhid setrón de cuentas TPR recubiertas con EC-10/HP-55 proporciones diferentes (E.l, E.2 y E.3 íficamente , la Fig. 4 muestra los perfiles de li las siguientes formulaciones: (1) cuentas TPR partida # 1084-066 - El recubrimi (2) cuentas TPR partida # 1117-025 - El recubrimi /HP- 55/TEC en una proporción de 50,5/35/14,5 (un os) a un 50% en peso aplicado sobre cuen iertas con 90/10 EC-10/TEC (un 7,5% de sólidos) a ras que las cuentas IR (un 6% de fármaco aplica de 90/10 de ondansetrón/Klucel LF a 5% de s enden núcleos de ácido fumárico (aplicado co esferas de azúcar de cido/PVP) recubiertas co /TEC a un 7,5% de sólidos para una carga de fár n peso. (3) cuentas TPR partida# 1117-044 - El recubrimi /HP-55/TEC en una proporción de 60,5/25/14,5 a un aplicado sobre cuentas IR recubiertas con 90 C a un 10%, mientras que las cuentas IR (un co aplicado como capa de 90/10 de ondansetrón/Klu enden ' núcleos de ácido fumárico (aplicado co n inserto Wurster con aerosol de fondo de a de partición de 10" y un tubo de 16 mm con 37 s de azúcar de malla de 25-30. Se aplicó una ión de ácido fumárico sobre las esferas de as se mantuvo la temperatura del prod imadamente 33-35 °C y una velocidad de aerosol . Se secaron los núcleos de ácido en la unidad in para extraer el solvente/humedad residual ron a través de una malla 40-80. 3. B Núcleos que contienen ácido fumáric imiento SR: Los núcleos de ácido (3750 g) menc iormente se recubrieron con una solución (a un s) de 177.6 g de etilcelulosa (EC-10) y 19. to de trietilo (TEC) en un proporción de 90/10 d /5 de acetona/agua para una ganancia de peso de u siguiendo los procedimientos que ' se div att GPCG 5 con la solución de fármaco y se propor cuentas capa de fármaco un recubrimiento s ctor de Pharmacoat 603 (80.5 g para aproximadam ganancia de peso) y se secaron en el Gla cir cuentas IR (tamaño del lote: 4028 g) . 3. D Cuentas SR de clorhidrato de ondansetr rieron (recubrimiento SR) con barreras las cuenta idrato de ondansetrón (3500 g) mencionadas anteri zando una solución (7,5% de sólidos) de 90/10 E 5% en peso y se secaron en el Glatt a l ratura durante 10 minutos para extraer el ex te residual. Se cernieron las cuentas seca rtar cualquier duplicado si se hubiera formado. 3. E Cuentas TPR de clorhidrato de ondansetr as SR de clorhidrato de ondansetrón (2600 g) menc iormente se recubrieron aún más con una memb 3. F Cápsulas MR de clorhidrato ele ondansetr sularon cuentas IR de clorhidrato de onda 4??0001) y cuentas TPR (partida # PE366EA0001 rimiento de tiempo de demora de un 30%, pa ?0001 con un recubrimiento de tiempo de demora d da # PE368EA0001 con un recubrimiento de ti a de un 50%) a una proporción de un 35% / las de gelatina dura para producir cápsu ración modificada) , 16 mg (partidas# PF380 das# PF381EA0001, y partidas# PF382EA000 ficadas una vez al día) para un estu sponibilidad piloto en seres humanos en comparac ofran* de 8 mg comercializado (como onda icado dos veces al día. La Fig. 4 muestra los iberación de fármaco de las tres cápsulas enden cuentas IR y TPR. Utilizando los perf tario con- 250 mL de agua mineral, una dosis únic la formulación de prueba (ya sea A (PF380EA000 1EA0001) ; o C (PF382EA0001) del ejemplo 3) a las mg de Zofran (es decir, uno a las 8 am y el otr pm después de una noche de ayuno (al menos 12 hrs ó el almuerzo a las 11 am. Se extrajeron mues e a los 0 (antes de la dosis) , 20 min, 40 min, 1 2 hrs, 3 hrs, 4 hrs, 6 hrs, 8,5 hrs (antes de la ) , 9 hrs 10 min, 9,5 hrs, 10 hrs, 10,5 hrs, 11 hrs, 14,5 hrs, 17 hrs, 20 hrs, 22 hrs, 24 hrs y erfiles PK ( farmacocinéticos ) se presentan en la estudio PK piloto demuestra que los perfiles de as formulaciones de prueba A (PE380EA00 1EA0001) , y C (PE382EA0001) son característicos laciones de liberación sostenida, es decir, aparente es significativamente más larga q laciones de prueba A a C exhibieron la te ada después de la dosificación hasta el punto d imadamente a las 15-16 hrs; después de eso, la Fó nuó exhibiendo un perfil de tiempo de concentra a. más bajo que la conducta predicha.

De la Figura 6 se puede ver que la incorporació orgánico, como el solubilizante para los f os, débiles que exhiben un perfil de solubil ón del pH (es decir, que muestran una disminució ilidad en el pH del intestino de 6,8 de aproxima enes de magnitud en comparación con su sol a en el fluido GI) y el recubrimiento funció antes de aplicar el ingrediente activo tiene un ficativo en el tiempo de demora, un perfil de lib rmaco deseado pero completo antes de que se con n y por lo tanto una absorción completa en l Se realizaron investigaciones para desarroll ologla de disolución discriminatoria en un inte der las diferencias de desempeño entre las formul ueba y las de referencia y para reformular la por s formulaciones de prueba con un perfil de dis ar al del producto de prueba. La Figura 8 mues les de disolución de las cuentas IR que se incor formulaciones de las cápsulas de prueba co n® cuando se probó la disolución a dif raturas . Si bien las disoluciones de las cuenta ,1N fueron más lentas a temperaturas más ba ratura sola no parece dar cuenta de las dife vadas . La solubilidad del fármaco dismin imadamente 2 órdenes de magnitud al cambiar el pH pH de 6 , 8 , se manejó la hipótesis de que una de ciado gástrico por ejemplo podría provocar una de g) a la solución aglutinante para disolver el t cubrieron esferas de azúcar (2773.5 g) de malla 6 att GPCG 5 con la solución de fármaco (5% de s lograr una carga de fármaco de 5% en peso b entes condiciones (placa de distribución de aire o de malla 100; diámetro de la boquilla: 1 mm; al rtición: 10"; inserto urster con aerosol de f emperatura del. producto a 36-37 °C; volumen d nte a 60-65 cfm y velocidad de aerosol aumentada min) . Se proporcionó a las cuentas con capa de ecubrimiento sellante protector de Pharmaco omelosa 2910; 3 cps) (un 2% de ganancia de pes r cuentas RR. Se secaron las cuentas RR en la te 10 min para quitar el solvente/humedad residu eron a través de filtros de malla 40-80. Más del uentas IR estaban en el intervalo de tamaño de pa en el Glatt GPCG 5 con la solución de fármaco os) para lograr una carga de fármaco de 10% en pe ondiciones mencionadas anteriormente. Más del 90% as RR estaban en el intervalo de tamaño de parti <50 - 100>. 5. C Granulos RR de clorhidrato de ondansetrón de fármaco de 10%: Se agregaron lentament ico (270 g) seguido de Klucel LF (120 g) y setrón (600 g) a una mezcla de 50/50 de alcohol turalizado de 95° (5000 g cada uno) en un ta inoxidable para disolver mientras se agitab iento un Glatt GPCG 5 equipado con un inserto erosol de parte superior por no menos de 30 m con lactosa seca en aerosol (Lactosa Fast Fio; 2 osa microcristalina (MCC, Avicel PH102; 24 >vidona (XL-10; 480 g) y se granuló mient rato de magnesio (10 g por 5000 g de granulos), adora V de 0.5 pies cúbicos que rotaba a 21 rpm utos .

Los perfiles de disolución de las partículas de beración rápida (granulos que contienen fármaco a capa sobre esferas de azúcar de malla 60-80 y le en agua y ácido fumárico) de los ejemplos 5. A emostraron ser similares a los de los comprimido n® 8 mg cuando se probó su disolución a un pH la Figura. 9 donde se ven los perfiles de disolu uentas IR que se aplicaron como capas sobre las zúcar de malla 25-30 del ejemplo 3.C (par EA0004 utilizadas para rellenar cápsulas MR ti estudio POC del ejemplo 4) , cuentas RR del ida# 1117-126), gránulos de RR del ej . 5.C (p 185) y para el Zofran) . nte/humedad residual y se cernieron a través de lla 20-30. 6. B Núcleos de ácido fumárico con recubrimiento os de ácido (3750 g) mencionados anteriorme rieron con una solución de 177.6 g de etilcelulo 19.7 g de citrato de trietilo (TEC) en un propor disuelta en 95/5 de acetona/agua (un 7.5% de s una ganancia de peso de un 5%. 6. C Cuentas IR de clorhidrato de ondansetr jeron cuentas IR de clorhidrato de onda dratado con una carga de fármaco de un 10% zando una solución (un 5% de sólidos) de clorhid setrón deshidratado (402.8 g) y Klucel LF (44.3 g de mezcla de etanol/agua (4247.4 g cada uno) as SR de ácido fumárico (3500 g) en un Glatt GPCG iguientes condiciones: Placa de distribución de ancia de peso) para formar cuentas IR. Se seca as IR en la unidad durante 10 min para qu nte/humedad residual y se cernieron para descar culas sobredimensionadas y subdimensionadas . 6. D Cuentas TPR de clorhidrato de ondansetrón rimiento del 15%: Se aplicaron cuentas IR de clor dansetrón (3500 g) con un recubrimiento de ti a (proporción: 63:22:15) de etilcelulosa (389.1 talato de hipromelosa, 135.9 g) y TEC (cit ilo, 92.6 g) en 90/10 de acetona/agua atomiz ión (un 18% de sólidos) a un 15% en peso y se sec att a la misma temperatura durante 10 minut er el exceso de solvente residual. Se cier as secas para descartar cualquier duplicado que do . 6. E Cuentas TPR de clorhidrato de ondansetrón as secas para descartar cualquier duplicado ra formado.

Ejemplo 7 7. A Cápsulas MR de clorhidrato de onda EA0001 : Se rellenaron cápsulas de gelatina dura on la cantidad apropiada de gránulos de lib a (100.0 mg de gránulos RR de la partida# PE391 rados como se divulga en 5.C y cuentas TPR (166. as TPR de la partidatt PE392EA0001) preparadas a en 6.E para producir las formulaciones de pr ias MR, 20 mg (8 mg RR + 12 mg TPR (T80% - 8 hrs) ) 7. B Cápsulas MR de clorhidrato de onda AOOOl : Se rellenaron cápsulas de gelatina dura on la cantidad apropiada de gránulos de lib (100.0 mg de gránulos RR de la partidatt PE391 ados como se divulga en 5.C y cuentas TPR (221. as TPR de la partida* PE3 3EA0001) preparadas ga en 6.D para producir las formulaciones de pr ias MR, 24 mg (8 mg RR + 16 mg TPR (T80% ~ 12 hrs) La Figura 10 demuestra los perfiles de liberación laciones de las cápsulas MR utilizadas en el estu jemplo 4, las cuales se recubrieron con un recubr rrera y un recubrimiento de tiempo de demora -55/TEC a una proporción de 60,5/25/14,5 pa cia de peso de un 30%, 45% y 50% (PF380 EA0001, y PF382EA0001, y todas contenían 8 mg de 8 mg de cuentas TPR) ) y las formulaciones de EA0001 (8 mg de granulos RR + 12 mg de cuenta ??0001 (8 mg de gránulos RR + 16 mg de cuentas EA0001 (8 mg de gránulos RR + 16 mg de cuentas T aron las dosis de todas las formulaciones ias MR (el componente IR/RR a 8 mg y el component es caucásicos, voluntarios, sanos, entre 18 y 55 con un período de reposo farmacológico de 7 d icó a cada voluntario 250 mL de agua mineral s nica Prueba 1 (20 mg; PF391EA0001) , Prueba 2 EA0001) o Prueba 3 (24 mg; PF379EA0001) del ejem a.m., o dos Zofran (8 mg) a las 8 a.m. y a l después de una noche de ayuno (al menos 12 h rzo se sirvió a las 11 a.m) . Se extrajeron mues e a los 0 (antes de la dosis) , 20 min, 40 min, 1 2 hrs, 3 hrs, 4 hrs , 6 hrs, 8,5 hrs (antes de la )/ 9 hrs 10 min, 9,5 hrs, 10 hrs, 10,5 hrs, 11 hrs, 14,5 hrs, 17 hrs, 20 hrs, 22 hrs, 24 hrs y g. 11 demuestra los perfiles de tiempo de conce asma medios que se consiguieron. Los parámetros S asi como los de dosis normalizadas) se present 2. La biodisponibilidad relativa en comparación Ejemplo 8: 8. A Núcleos que contienen ácido fumárico: Se a 8.B Cuentas SR de ácido fumárico: Los núcleos d g) mencionados anteriormente se recubrieron ión de 270 g de etilcelulosa (EC-10) y 30 g de ietilo (TEC) en un. proporción de 90/10 disuelta etona/agua (un 7.5% de sólidos) para una gana de un 25% . 8. C Cuentas IR de ondansetrón con una carga de 13%: Se produjeron cuentas IR de clorhidr setrón deshidratado con una carga de fármaco de so atomizando una solución de clorhidrato de onda dratado (140.4 g) y Klucel LF · (15.6 g) en un 5 a de etanol/agua (1560 g cada uno) sobre cuenta (900 g) en un Glatt GPCG 3. Se proporcionó as con capa de fármaco un recubrimiento s ctor de Pharmacoat® 603 (hipromelosa 2910; 3 cps) ancia de peso) para formar cuentas IR. Se seca on en el Glatt a la misma temperatura durante 10 extraer el exceso de solvente residual . Se cier as secas para descartar cualquier duplicado ra formado. 8. F Cuentas IR con sabor enmascarado: Se enmas de cuentas IR de ondansetron preparadas de conf as divulgaciones del ejemplo 8.C, recubriendo ridor de lecho fluidizado (por ejemplo, un Glatt na solución de Ethocel 10 cps , Eudragit® EPO rción de 50:50 de conformidad con las divulgaci licitud de la patente pendiente No. de serie 11/ tada el 12 de octubre de 2005 para una ganancia 20%. Se secaron las cuentas ' con sabor enmasca idad durante 10 min para quitar el solvente/ ual y se cernieron a través de filtros de malla 4 8. F Microgránulos dispersables rápidamente litol 25 de Roquette, Francia) con 8 kg de p ulada ( Crospovidona XL-10 de ISP) en un granul corte (GMX 600 de Vector) y se granuló c icada (aproximadamente 32 kg) y se molió en zando un molino rotativo de Quadro y se secó en u burg. Los microgránulos dispersables rápi idos de este modo tienen un tamaño de partícula m tervalo de aproximadamente 20-300 µt?. 8. G ODT MR de clorhidrato de ondansetrón, 24 aron microgránulos dispersables rápidamente (5600 as IR con sabor enmascarado (769 g) , cuentas T e recubrimiento (2051 g) y un mezcla de exc zclado de un sabor, un edulcorante y un desint onal (1580 g) , en una mezcladora V de doble cono nutos para obtener una mezcla homogéneamente dist comprimir. Los comprimidos que pesan aproxima setrón, lo que proporcionará un perfil iado para un régimen de dosificación de una vez a De estas demostraciones resulta que la incorpora ido orgánico, como el solubilizante en las cuen comprenden un agente bloqueador de serotonin tivo débilmente básico que exhibe un per ilidad en función del pH (es decir, que mues nución de la solubilidad en el pH del intestino roximadamente 2 órdenes de magnitud en compara olubilidad máxima en el fluido gástrico) rimiento funcional del ácido antes de apli diente farmacéutico activo, tiene un ficativo en el tiempo de demora, un perfil de li rmaco deseado pero completo antes de que se con n. Además, el ingrediente farmacéutico activo pe rma inalterada en la forma de dosificación sólid

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antec a como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES . Una composición farmacéutica caracterizada po ende varias partículas de liberación pulsátil de olado y de liberación rápida, donde: las partículas de liberación pulsátil de tie controlado comprenden cada una un núcleo recubier na capa de liberación pulsátil de tiempo control el núcleo comprende un fármaco débilmente bá oca solubilidad y un ácido farmacéuticamente ace separado uno del otro por una capa de liberación sostenida; las partículas de liberación rápida comprend rimeras 2 horas en HCl 0,1N seguido de la prueba tampón a un pH de 6.8). . La composición farmacéutica de conformidad co dicación 1, caracterizada porque el núcleo compr imera cuenta inerte, una capa de ácido orgánico, e liberación sostenida y una capa de fármaco; onde : la capa de ácido orgánico comprende el ácido rgánico farmacéuticamente aceptable y un primer glutinante polimérico farmacéuticamente aceptabl la capa de liberación sostenida comprende un olímero no soluble en agua, farmacéuticamente ceptable; y la capa de fármaco comprende el fármaco débi ásico de poca solubilidad y un segundo aglutinan olimérico farmacéuticamente aceptable. apa de fármaco que comprende al fármaco débilment o de poca solubilidad y un aglutinante polimérico céuticamente aceptable; o las partículas de liber a comprenden cada una un granulado que comprende CO débilmente básico de poca solubilidad, un aglu érico farmacéuticamente aceptable, al menos un iente, y al menos un desintegrante. 5. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 2, caracterizada porque las partículas ación rápida comprenden cada una, una segunda cue e y una capa de fármaco que comprende el fármaco mente básico de poca solubilidad y un aglutinante érico f rmacéuticamente aceptable. 6. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 2, caracterizada porque las partículas ación rápida comprenden cada una un granulado que málico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido nico, ácido oxálico, ácido aspártico y ácido glut 8. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 2, caracterizada porque el primero y se inantes poliméricos farmacéuticamente aceptables cionan cada uno independientemente del grupo que ste en: polivinilpirrolidona, copolímeros de inilpirrolidona y alcohol vinílico, copol meros d inilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímeros inilpirrolidona con cloruro de vinilo, copolímero inilpirrolidona con butirato de vinilo, copolímer inilpirrolidona con laurato de vinilo, copolímero inilpirrolidona con estearato de vinilo, xipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, xialquilcelulosas , óxido de polietileno, carboxim osa de sodio, dextrano, acacia, almidón y gelatin ste en ondansetrónr tropisetrón, granisetrón, dol onosetrón . 1. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 2, caracterizada porque el fármaco débi o de poca solubilidad comprende, un antagonista de tor de serotonina 5-HT3. 2. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 11, caracterizada porque el antagonista tor de serotonina 5-HT3 se selecciona del grupo qu ste en ondansetrón, tropisetrón, granisetrón, dol onosetrón. 3. La composición f rmacéutica de conformidad co ndicación 2, caracterizada porque el polímero no ua farmacéuticamente aceptable se selecciona del onsiste en etil celulosa, acetato de celulosa, ac livinilo, copolímeros neutrales de acrilato de et livinilo, copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato sensibles al pH y goma laca. 5. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 5, caracterizada porque la primera cuen e tiene un tamaño de partícula medio de una malla imadamente de 25-30 y la segunda cuenta inerte ti o de partícula medio seleccionado del grupo que c llas de aproximadamente 45-60, aproximadamente ma y aproximadamente mallas de 80-200. 6. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 15, caracterizada porque la primera y s a inerte comprenden azúcar o celulosa microcrista 7. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 6, caracterizada porque las partículas ación pulsátil de tiempo controlado comprenden ca uenta de azúcar de malla 25-30 recubierta a conti la primera capa de liberación sostenida comprend elulosa y un plastificador farmacéuticamente acep 0. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 17, caracterizada porque la segunda cap ación sostenida está presente y comprende etilcel astificador farmacéuticamente aceptable . . La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 20, caracterizada porque la primera y s de liberación sostenida comprenden etilcelulosa ificador farmacéuticamente aceptable . . La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 17, caracterizada porque la primera cap ación sostenida comprende etilcelulosa y un ificador farmacéuticamente aceptable y la segunda beración sostenida no está presente. 3. La composición farmacéutica de conformidad co ende ondansetrón o una sal, solvato y/o éster de céuticamente aceptable. 5. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 17, caracterizada porque: artículas de liberación pulsátil de tiempo contro comprenden cada una: la capa de ácido orgánico que comprende ácido fum hidroxipropil celulosa; la primera capa de liberación sostenida comprende etilcelulosa y un primer plastificador farmacéuti aceptable; la capa de fármaco comprende hidroxipropil celulo ondansetrón o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de estos; la capa sellante opcional está presente y compren hidroxipropilmetil celulosa; ácido fumárico; lactosa; celulosa microcristalina; y crospovidona . 6. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 25, caracterizada porque el primer y se ificador farmacéuticamente aceptables se seleccio endientemente del grupo que consiste en triacetin to de tributilo, citrato de trietilo, citrato de -butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo tilenglicol, polipropilenglicol , aceite de castor licéridos acetilados y mezclas de los mismos. 7. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 26, caracterizada porque el primer y se ificador farmacéuticamente aceptables son ambos c ietilo y la segunda capa de liberación sostenida

1. El método de conformidad con la reivindicació terizado porque dicha administración se realiza u a .

2. Un método para tratar la emesis, caracterizad e comprende administrar la composición farmacéuti ivindicación 27 a un paciente que lo necesite.

3. El método de conformidad con la reivindicació terizado porque dicha administración se realiza u a..

4. La composición farmacéutica de conformidad co ndicación 24, caracterizada porque el fármaco déb o de poca solubilidad en las cuentas de liberació til.de tiempo controlado y de liberación rápida ende clorhidrato de ondansetrón.

5. La composición farmacéutica de conformidad co dicacion 25, caracterizada porque las partículas