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KR20020072290A - 다단계 약물 투여 형태 - Google Patents

다단계 약물 투여 형태 Download PDF

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Publication number
KR20020072290A
KR20020072290A KR1020027009372A KR20027009372A KR20020072290A KR 20020072290 A KR20020072290 A KR 20020072290A KR 1020027009372 A KR1020027009372 A KR 1020027009372A KR 20027009372 A KR20027009372 A KR 20027009372A KR 20020072290 A KR20020072290 A KR 20020072290A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
dosage form
dosage
release
diaphragm
Prior art date
Application number
KR1020027009372A
Other languages
English (en)
Inventor
쿠퍼프블랫게리
카렛니마크에스.
뮤라리라마스와미
크레이서지에스.
Original Assignee
델시스 파머수티컬 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 델시스 파머수티컬 코포레이션 filed Critical 델시스 파머수티컬 코포레이션
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Abstract

용량 단위들로 이루어진 다수물 및 격막들로 이루어진 다수물들을 포함하는 다단계 약물 투여 형태는 용량 단위로부터 약물의 방출을 제어한다. 한 양태에 있어서, 용량 단위는 기재 위에 정전기적으로 데포지팅되는 단일 투여량의 약물이다. 투여 형태는 목적하는 약물동력학적 프로필을 나타내도록 약물을 전달하도록 설계된다.

Description

다단계 약물 투여 형태{Multi-step drug dosage forms}
약물의 1차 방출은 약제를 단일 용량 단위가 즉시 방출되는 단일 용량으로서 투여함으로써 발생한다. 1차 방출은 흔히 약물이 폭넓은 치료 윈도우(window)를 갖거나 약물의 작용 지속 기간이 목적하는 치료 지속 기간보다 짧은 약물의 경우에 바람직하지 못하다. 약물 혈장 농도가 장기간 동안 거의 일정한 0차 방출은 흔히 약물의 연속적인 투여를 요구한다.
다수의 경우에 있어서, 장기 방출 투여 형태를 위한 이상적인 방출 프로필은 0차 방출(즉, 약물의 방출이 특정한 기간에 걸쳐 시간에 대해 독립적임)이다. 그러나, 최장기 방출 투여 형태의 경우에 투여 형태 내부의 약물 수준이 감소함에 따라 방출 속도도 감소한다. 결과적으로, 투여 형태는 흔히 두 개의 약물 방출상(phase), 즉 선형이거나 선형이 아닐 수 있는 초기 상 및 장치로부터의 약물의 빠른 감소를 반영하는 제2 상을 나타낸다. 약물 방출이 거의 전기간에 걸쳐 0차 방출을 나타내는 투여 형태를 갖는 것이 유리하다. 다단계 방출 시스템은 다단계 약물 방출이 일련의 소량의 용량들을 사용하여 거의 0차에 가까운 약물 전달이 가능한 프로필을 성취하는 것으로서 제안되었다.
다수의 미국 특허가 다단계 장기 방출 경구 투여 형태에 관해 설명한다. 이들 특허의 다수는 드라이빙(driving) 수단이 투여 단위 각각이 하우징(housing)의 한쪽 말단으로부터 환경 속으로 방출될 때까지 하우징 내에서 투여 단위들을 미끄러지듯이 이동시키는 기계적인 방출 메카니즘에 의지한다. 드라이빙 수단은, 예를 들면, 유체와 접촉시에 팽윤되는 투여 형태의 한쪽 말단에 존재하는 물질과 같은 유체 활성화되는 드라이빙 수단이다. 따라서, 약물의 방출은 삼투압에 의해 드라이빙된다. 이러한 형태를 갖는 장치의 한 가지 단점은 이들이 본질적으로 기계적 장치이고 기능 부전을 일으킬 수 있다는 점이다. 또 다른 단점은 상기 장치 설계에 좀처럼 융통성이 있을 수 없다는 점으로, 여러 이유 중에서도 유체 활성화되는 팽창 수단에 사용될 수 있는 물질의 선택에 제한이 따른다는 점 때문이다. 또 다른 단점은 상기 장치가 통상 유체가 장치 속으로 들어갈 때 통과하는 반투과성 막을 포함한다는 점이다. 장치의 반대쪽 말단에는 오리피스가 있거나 더 큰 구멍이 있다. 이러한 구멍의 차단 또는 다른 방해물은 약물 방출을 제한하고 약물 전달에 부정적인 영향을 미친다.
다수의 선행 분야에 있어서 다단계 장치는 통상적인 방식(예를 들면, 매트릭스 또는 정제 형태)으로 약물을 포함하고, 따라서 이러한 모양에서 비롯되는 고유의 단점을 갖는다. 특히, 정제 또는 캡슐의 통상적인 제조방법은 다수의 독립 단계를 가지며, 흔히 생성물을 제조하기 위해 수 일 또는 수 주가 요구된다. 정제를제조하기 위한 통상적인 방법은 전형적으로 벌크 약물 물질을 부형제, 예를 들면, 벌크제, 붕해제, 가용화제 및 향미제와 혼합함을 수반한다. 혼합 후 건조되기 전에 혼합물을 흔히 액체 첨가를 수반하는 과립화 단계를 거치게 한 후에 건조시키고 밀링(milling)시키며 윤활제와 혼합하고 정제로 압축시킨 후에 피복 및 포장한다. 이들 통상적인 방법의 각 단계는 장비, 시설 및 노동이라는 투자가 요구된다. 수많은 인-프로세스(in-process) 품질 관리 검사를 기록하는, 각 단계에 대한 공정 제어가 확립되어야 한다. 통상의 품질 관리는 제품의 파괴 시험을 수반하기 때문에 전체 중의 오직 소량의 샘플만이 시험될 수 있다.
따라서, 당해 분야는 개선된 다단계 약물 투여 형태 및 이의 제조방법으로부터 이익을 얻게 될 것이다.
발명의 요지
본 발명의 예시적인 양태는 목적하는 약물동력학적 프로필로 약물을 전달하도록 설계될 수 있는 제어 방출 약물 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 예시적인 양태에 따른 몇몇 투여 형태는 용량 단위들로 이루어진 다수물(plurality)을 사용한다. 한 양태에 있어서, 용량 단위는 기재 위에 배치되는 약물의 단일 투여량으로서, 본원에서는 "데포지트(deposit)"로서 언급된다. 용량 단위는 제어 방출 다단계 투여 형태로 조립된다. 몇몇 양태에 있어서, 제어 방출은 각종 용해 특성 및/또는 약물 방출 특성을 갖는 각종 구조 요소, 예를 들면, 기재 및 격막의 사용을 통해 성취된다. 특정 약물을 위한 목적하는 방출 프로필은 목적하는 프로필을달성하기 위한 용해 특성 및/또는 방출 특성을 갖는 구조 요소가 혼입된 투여 형태를 사용함으로써 성취될 수 있다.
몇몇 양태에 있어서, 용량 단위들로 이루어진 다수물이 하나의 투여 형태로 조립된다. 하나 이상의 격막은 용량 단위를 제어가능하게 그리고 연속적으로 환경에 노출시켜 투여 형태로부터 약물이 방출되도록 하기 위해 포함된다. 또한, 약물의 방출은 하나의 용량 단위가 사용되는 경우, 용량 단위를 위한 기재의 선택에 의해 제어될 수도 있으며, 하나 이상의 오버랩핑을 사용함으로써 제어될 수도 있다. 투여 형태의 다층 구조 및 상이한 층들을 조립하는 방법은 투여 형태에 다중 방출 결정 인자, 예를 들면, 하나의 약물에 대한 상이한 양, 상이한 약물들 및/또는 상이한 특성들을 부여할 수 있는 상이한 물질들의 혼입을 가능하게 한다. 제어 방출 투여 형태는 목적하는 약물동력학적 프로필을 얻기 위해, 단일 투여 형태로부터의 즉시 방출 뿐만 아니라 장기 방출을 포함하는 목적하는 약물 방출 프로필을 갖도록 조립될 수 있다. 투여 형태는 0차 방출 프로필을 나타내도록 설계될 수 있다. 또한, 투여 형태는 목적하는 특성, 예를 들면, 안정성, 재현성, 정밀성 및 안전성을 나타내도록 설계되는 것이 유리하며, 이는 유사한 프로필을 성취하기 위해 매일 수차례의 투여를 요구하는 기존 제품을 능가하는 상당한 개선을 제공한다.
몇몇 양태에 있어서, 데포지트는 정밀하게 제어되는 작은 용량 단위의 제조를 가능하게 하는 정전기적 데포지션 제조방법을 사용하여 제조된다. 정전기적 데포지션은 기재 위에 순수한 약물을 빠르고 정확하게 데포지팅시킬 수 있으며, 이는 배취(batch)를 제조하는 데 요구되는 시간을 크게 줄일 수 있다. 장비 및 일손이더욱 적게 필요하고, 이에 따라 제조 비용도 낮출 수 있다. 각각의 용량은 100% 검사가 이루어질 수 있도록 비파괴 기술로 검사될 수 있다. 오프-라인(off-line) 인-프로세스 품질 검사의 생략은 제품과 실험용 물질의 소비를 감소시킬 수 있다.
도면의 상세한 설명
도 1은 본 발명의 예시적인 양태에 따른 제1 투여 형태를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 제2 투여 형태를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 예시적인 양태에 따른 즉시 방출 성분과 장기 방출 성분을 갖는 제어 방출 시스템을 나타낸다.
도 4는 3시간 간격으로 4mg씩의 펄스를 제공하는 6층의 장기 방출 섹션을 갖는, 약물 A를 공급하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태에 대한 용해 프로필을 나타낸다. 격막은 HPMC 필름 및 HPC 필름으로부터 형성된다.
도 5는 2시간 간격으로 2.44mg씩의 펄스를 제공하는 9층의 장기 방출 섹션을 갖는, 약물 A를 공급하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태에 대한 용해 프로필을 나타낸다. 격막은 HPMC 필름 및 HPC 필름으로부터 형성된다.
도 6은 각각 6mg을 함유하는 데포지트들을 갖는 4층의 장기 방출 성분을 갖는, 약물 A를 공급하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태에 대한 용해 프로필을 나타낸다. 격막은 HPMC 필름 및 HPC 필름으로부터 형성된다.
도 7은 3시간 간격으로 4mg씩의 펄스를 30회 제공하는 6층의 장기 방출 섹션을 갖는, 약물 A를 공급하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태에 대한 용해 프로필을 나타낸다. 격막은 PEO 필름으로부터 형성된다.
도 8은 3시간 간격으로 4mg씩의 펄스를 제공하는 6층의 장기 방출 섹션을 갖는, 약물 A를 공급하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태에 대한 용해 프로필을 나타낸다. 격막은 HPMC/PEG 가소화된 필름으로부터 형성된다.
도 9는 약물 B를 제공하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 10층 시스템에 대한 용해 프로필을 나타낸다.
도 10은 한쪽 말단만이 노출된 약물 B를 제공하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 5층 시스템에 대한 용해 프로필을 나타낸다.
도 11은 양쪽 말단이 노출된 약물 B를 제공하는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 5층 시스템에 대한 용해 프로필을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 제어 방출 투여 형태 및 즉시 방출 제형에 대한 피그의 약물 A의 혈장 농도를 나타낸다.
상세한 설명
정의
용어 "활성제", "약제" 및 "약물"은 본원 명세서에서 호환성 있게 사용되며, 본원 명세서에 있어서 유익한 또는 유용한 결과, 예를 들면, 질병의 완화, 진단, 회복, 치료 또는 예방을 가능하게 하는 시스템으로부터 전달될 수 있는 화합물, 성분의 조성물 또는 이의 혼합물로서 정의된다. 이는 특히 동물에서 국부적인 효과 또는 전신적인 효과 또는 이러한 효과들을 발생시키는 임의의 생리학적으로 또는약물학적으로 활성 물질인 것을 포함한다.
본원 명세서에서 용어 "제어 방출"은 미리 정해진 방식으로 이루어지는, 투여 형태로부터의 약물의 방출로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "지연 방출"은 투여 후 즉시인 시점 보다는 나중인 시점에 일어나는 약물의 방출로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "데포지트"는 기재 위에 보유된 약물의 단일 용량 단위로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "데포지션(deposition) 필름", "데포지션 기재" 및 "기재"는 호환성 있게 사용되며, 데포지트 제조시에 용량 단위가 위치하는 물질로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "용해하다"는 진정한 용해, 효소 용해, 박테리아성 소화, 부식 및 다른 형태의 물질 분해로서 정의되며, 이들 용어들은 동의어로서 사용된다.
본원 명세서에서 용어 "투여량"은 목적하는 유익한 또는 유용한 효과를 성취하는 데 요구되는 약물의 양으로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "투여 형태"는 동물에게 투여가능한 형태의 약물 또는 약물들의 제형으로서 정의되며, 이때 동물이라는 용어는 사람을 포함한다. 본 발명의 예시적인 양태가 주로 경구 투여 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제 및 캐플릿(caplet)에 관한 것으로 설명되지만, 이것은 다른 형태의 투여, 예를 들면, 질 좌약 및 직장 좌약, 및 이식을 위한 투여 형태로도 사용될 수 있다.
본원 명세서에서 용어 "용량 단위"는 약물의 독립된 양으로서 정의된다. 몇몇 양태에 있어서, 용량 단위는 약물의 단일 투여량을 포함하고, 기타 양태들에 있어서, 용량 단위는 투여량보다 더 많거나 더 적게 포함한다. 용량 단위에 보다 적은 투여량이 포함되는 몇몇 양태에서는 본원 명세서에서 추후에 설명되는 바와 같이 1회에 두개 이상의 용량 단위가 방출된다.
본원 명세서에서 용어 "장기 방출"은 장기간에 걸친 투여 형태로부터의 약물의 방출로서 정의된다. 장기 방출 투여 형태는 약물이 즉시 방출 투여 형태를 나타내는 경우에 비해 투여 빈도를 감소시킨다.
본원 명세서에서 용어 "소수성 약물"은 다음과 같이 "불충분한 가용성" 내지 "거의 불용성이거나 불용성"인 약물로서 정의된다.
기술적 용어 용매 1부당 요구되는 용매의 부
불충분한 가용성30 내지 100
약간 가용성100 내지 1000
매우 약간 가용성1000 내지 10000
거의 불용성 또는 불용성10000 이상
본원 명세서에서 용어 "즉시 방출"은 통상 약 60분 이하인 비교적 짧은 기간 동안에의 투여 형태로부터의 약물의 방출로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "변형된 방출"은 지연 방출, 장기 방출 및 펄스화 방출을 포함하는 것으로 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용되는"은 약물 등이 사람 또는 동물신체에 안전하게 도입될 수 있는 방법, 예를 들면, 경구적으로 섭취되고 소화되는 방법으로 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "펄스화 방출"은 투여 형태로부터의 약물의 일련의 방출(a series of releases)로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "방출 메카니즘"은 투여 형태로부터 방출되는 과정으로서 정의된다.
본원 명세서에서 용어 "계면활성제"는 당해 기술분야의 숙련가들에 알려진 바와 같은 습윤성, 세제 성질 또는 비누와 같은 성질을 나타내는 표면 활성제로서 정의된다. 따라서, 용어 "계면활성제"는 통상적으로 약제의 투여 형태에 사용되는 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제 또는 습윤제, 예를 들면, 에톡시화된 캐스터 오일, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리글리콜화된 글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노글리세라이드 또는 이의 에톡시화된 유도체, 디글리세라이드 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 트리에탄올아민, 세트르이미드, 수크로스 라우레이트 및 다른 수크로스 에스테르, 글루코스 (덱스트로스) 에스테르, 시메티콘, 오크옥시놀, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리글리콜화된 글리세라이드, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 지방산 알콜, 예를 들면, 라우릴, 세틸 및 스트레릴, 글리세릴에스테르, 콜산 또는 이의 유도체, 레시틴 및 인지질을 포함한다.
본 발명의 예시적인 양태는 제어 방출 다단계 투여 형태 및 투여 형태의 제조방법을 포함한다. 투여 형태는 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있으며, 장기 방출 부분을 포함한다.
몇몇 양태에 있어서 투여 형태는 단일 투여 형태의 용량 단위들로 이루어진 다수물을 포함한다. 투여 형태는 용량 단위의 환경에의 노출을 제어함으로써 투여 형태로부터의 약물의 방출을 제어하는 격막들로 이루어진 다수물을 추가로 포함하는 것이 유리하다. 몇몇 양태에 있어서, 투여 형태는 투여 형태에 구조적 일체성을 제공함으로써 임의로 약물 방출 특성에 기여하는, 오버랩핑(overwrapping) 및/또는 다른 구조 요소를 포함한다.
1차 약물 방출 메카니즘은 격막의 용해이다. 몇몇 양태에 있어서, 2차 방출 메카니즘은 오버랩핑의 용해, 데포지트 기재의 용해, 커버의 용해 및 용량 단위로부터의 약물의 확산 또는 기타 방출을 제한 없이 포함한다.
몇몇 양태에 있어서, 용량 단위는 고체 형태로, 바람직하게는 분말 형태로 약물을 포함한다. 기타 양태들에 있어서, 용량 단위는 또 다른 형태, 예를 들면, 액체, 오일 또는 겔이 격막의 용해 특성을 불리하게 방해하는 하지 않는 한, 제한 없이 액체, 겔 또는 오일로서 제공될 수 있다. 용량 단위당 약물의 양은 전달되는 약물 또는 약물들 및 목적하는 혈장 프로필에 따라 다양할 수 있다. 한 양태에 있어서, 용량 단위는 데포지트로서 제공된다.
데포지트는 기재 위에 제어된 양의 약물을 적당히 도포하는 방법에 의해 제조된다. 이를 수행하기 위한 한 가지 방법에는 적당한 기재 위에의 투여량의 약물의 정전기적 데포지션이 있다. 정전기적 데포지션 기술의 주요소는 패턴화된 수용 모듈에 대한 필름 기재의 부착(1) 및 기재 필름 위에의 순수한 약제 분말의 제어 데포지션(2)을 포함한다. 정전기적 데포지션 기술은 예를 들면, 1999년 6월 8일자로 출원된 선(Sun)에게 허여된 미국 특허 제5,753,302호, 제5,788,814호, 제5,858,099호 및 제5,846,595호, 다타(Datta)에게 허여된 미국 특허 제5,871,010호, 플렛쳐(Pletcher)에게 허여된 미국 특허 제5,669,973호 및 첸(Chen)에게 허여된 제PCT/US99/12772호에 기재되어 있다. 이들 모든 특허 및 특허 명세서는 본원 명세서에서 참조로서 인용된다.
일반적으로, 정전기적 데포지션에 의한 데포지트를 제조하기 위해서는, 약물 분말을 하전시키고 분산과 데포지션이 발생하는 챔버(chamber)로 이동시킨다. 데포지션은, 데포지션이 요구되는 기재 위에 한 가지 극성을 갖는 전하들로 이루어진 하나의 패턴을 성립시키고 반대로 하전된 작은 입자 형태의 데포지팅(depositing)되기 위한 물질의 공급원을 전달함으로써 달성된다. 시스템 내에서 발생하는 끌어당기는 쿠울롱(Coulomb) 힘은 입자들을 기재의 목적하는 위치로 가속화기고 집속시킨다.
한 양태에 있어서, 약물 분말을 정전기 표면 전하가 약물 분말의 작은 입자에 위치하게 되는 하전 모듈로 분말 공급 메카니즘에 의해 공급한다. 이어서, 정밀하게 제어되는 기체 유동을 사용하여, 하전된 약물 분말을 구름처럼 분산되게 되는 챔버로 이동시킨다. 분말은 정전기력과 공기역학적 설계와의 조합에 의해 챔버 속에서 균일하게 분산된다.
챔버 위에서의 반대 전하들로 이루어지는 패턴은 기재(예를 들면, 중합체 필름) 위에서 정전기 리시버(receiver)에 의해 성립된다. 하전된 약물 분말은 기재로 끌어당겨져서 작은 도트(dot) 패턴으로 데포지팅된다. 전기장을 정확히 조절함으로써 시스템은 기재 위에 다수의 위치에 정확한 양의 약물 분말을 동시에 데포지팅한다.
데포지션 기재는 절연 필름인 것이 바람직하다. 한 양태에 있어서, 하전은 전도성 백플레인(backplane) 전극, 절연층 및 패턴화된 전도성 탑(top) 전극을 갖는 3층 구조물을 사용하여 수행된다. 이러한 패턴화된 탑 전극은 그라운드에 전기적으로 연결된 영역인 쉴딩(shielding) 전극 및 쉴딩 전극과 백플레인 전극으로부터 전기적으로 분리된 플로팅(floating) 전극으로 나뉘어진다. 백플레인 전극에의 포지티브 전압의 사용은 백플레인 전극 포지티브 표면 전하를 형성시킨다. 백플레인 전하를 반사하는 전하는 전도성 탑 전극에서 유도된다. 쉴딩 전극에서, 네가티브 미러(mirror) 전하는 그라운드 접속부로부터 공급되고 백플레인 전극의 전하를 완전히 상쇄시킴으로써 어떠한 외부 전기장도 형성되지 않는다. 플로팅 전극에서, 백플레인 전극의 전하에 의해 유도된 네가티브 미러 전하는 플로팅 전극 내에서의 전하 분리에 의해 공급된다. 네가티브 전하는 백플레인 전극의 전하를 상쇄시키고, 플로팅 전극의 상부 표면의 포지티브 전하는 상쇄시키지 않는다. 이러한 플로팅 전극의 유도된 포지티브 전하는 정전기적 데포지션 공정을 제어하는 데 사용되는 전기장을 형성한다.
각 데포지트의 약물 함량의 확인은 바-코드(bar-code) 판독과 유사한 레이저를 기본으로 하는 기술을 사용하여 성취될 수 있다. 이는 각 용량의 온-라인(on-line), 비파괴 시험에 의해 가능하다. 이는 바람직하게는 검사가 작은 샘플의 오프-라인 특성 검사에 의지하는 통상의 약제 제품과 비교되며, 제품은 통계 원리에 근거한 검사를 통과한다.
몇몇 양태에 있어서, 용량 단위는 커버를 데포지트에 부착시킴으로써 데포지션 기재상의 제위치에서 밀봉된다. 한 양태에 있어서, 커버는 이를 기재에 결합시킴으로써 부착된다. 커버는 데포지팅된 약물의 주변 근처에서 기재에 결합된다. 밀봉 방법은 기재와 커버 층 사이의 분말을 트랩핑(traping)시켜 적층물을 형성하는 것이다. 이어서, 데포지션 영역들을 "펀칭 아웃(punching out)"시키거나, 아니면 분리된 수 개의 데포지트로 형성시킨다.
당해 숙련가들이 알고 있는 바와 같이, 결합 또는 적층은 초음파 기술, 열 기술, 예를 들면, 레이저 밀봉 또는 열 밀봉, 또는 화학적 방법, 예를 들면, 용매 증발 또는 접착을 포함하는 각종의 방법을 비제한적으로 사용하여 성취될 수 있다. 적당한 초음파 용접 헤드는 900M-SeriesTM초음파 용접기[제조원; Branson Ultrasonics Corporation in Danbury, CT]이다.
상기한 정전기적 데포지션을 성취하기 위한 방법 및 장비는 상기 언급된 특허 및 특허 명세서에 기재되어 있다. 데포지션 및 적층물의 형성을 위한 이들 방법 및 다른 공지된 방법과 장치는 적당히 사용될 수 있다.
정전기적 데포지션 방법을 위한 기재로서 사용하는 데 적합한 물질은 일관된전기적 특성, 적합한 기계적 안정성 및 용량 측정에 적합한 광학적 특성과 같은 일반적 특징을 갖는다. 몇몇 양태에 있어서, 기재로서 사용하는 데 적합한 물질은 적층에 적합하고 약제학적 허용성을 가지며 약물 분말(들)과 비반응적이라는 추가의 특징을 하나 이상 나타낸다. 정전기적 데포지션 방법을 위한 기재로서 사용하는 데 적합한 예시적인 물질은 중합체, 부직포, 종이, 무기 물질, 예를 들면, 금속 염 및 금속 알로이(alloy), 및 셀룰로스 물질을 비제한적으로 포함한다.
데포지션 기재는 체액에 용해되는 중합체성 물질을 포함하는 것이 유리하다. 다른 양태에 있어서, 기재는 약물이 용량 단위로부터 신체로 방출되면 신체로부터 쉽게 제거되는 비파괴성 물질이다. 데포지션 기재로서 사용하는 데 적합한 중합체에는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 산화물(PEO), 젤라틴, 개질된 전분 및 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)가 비제한적으로 포함된다.
데포지션 기재로서 사용되는 중합체성 물질은 필름으로서 사용되는 것이 유리하다. 몇몇 양태에 있어서, 필름은 필름의 가용성을 증가시키기 위해 가소제를 포함한다. 적합한 가소제에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 있으며, 사용에 적합한 다른 가소제들은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
기재는 상기한 바와 같이 기능하는 한 어떠한 두께도 가능하다. 일반적으로, 두께는 약 0.0002 내지 0.2인치, 바람직하게는 약 0.001인치(0.0254mm)일 수 있다.
기재로부터의 약물의 방출은 기재 또는 약물이 가용성인 환경, 예를 들면, 위액에 대한 노출시 즉시 일어날 수 있다. 또는, 다양한 정도로의 약물 방출은 환경 속에서 기재의 용해에 대해 독립적일 수 있다. 따라서, 데포지션 기재는 몇몇 양태에서는 투여 형태의 전반적인 방출 프로필 중 한 요소일 수 있는 반면, 다른 양태에서는 미치는 영향이 대수롭지 않을 수 있다.
상기한 바와 같이, 데포지트 커버는 경우에 따라 기재, 용량 단위 및 커버를 포함하는 적층물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 커버의 사용은 불필요하지만, 데포지트에 구조적 일체성을 제공하는 데는 유리할 수 있다. 커버는 기재와 동일한 전기적 특성을 가질 필요는 없지만, 적당한 기계적 안정성, 적층에 적당한 특성, 약제학적 허용성 및 약물 분말(들)과의 비반응성을 나타내어야 한다.
데포지션 기재와 마찬가지로, 데포지트 커버는 몇몇 양태에서는 투여 형태의 전반적인 방출 프로필 중 한 요소일 수 있는 반면, 다른 양태에서는 미치는 영향이 대수롭지 않을 수 있다. 이를 위해, 몇몇 양태에 있어서, 커버 필름은 약물의 변형된 방출을 제공하도록 사용될 수 있다. 약물의 지연 방출은 환경 속에서 용해를 지연시키는 커버의 사용에 의해 제공될 수 있다. 연속 방출은 커버를 통한 약물의 제어 전달을 허용하는 커버의 사용을 통해 제공될 수 있다. 예를 들면, 커버는 위액과 접촉시 겔을 형성하는 물질로 제조될 수 있다. 또는, 데포지트 커버 필름은 매우 빠르게 용해되는 물질로 제조될 수 있으며, 이는 특정 환경, 예를 들면, 위액에 대한 용량 단위의 즉시 노출을 제공한다.
몇몇 양태에 있어서, 데포지트 필름은 중합체성 필름, 예를 들면, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 산화물(PEO), 젤라틴, 개질된 전분 및 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 비제한적으로 포함한다. 이는 목적하는 방출 특징을 제공하기 위한 물질을 선택하는 당해 분야의 숙련가의 능력에 속한다. 커버는 기재와 동일한 물질을 사용할 수 있거나 상이한 물질을 사용할 수 있다.
데포지트 커버는 상기한 바와 같이 기능하는 한 어떠한 두께라도 가능하다. 일반적으로, 두께는 기재의 두께와 동일하게 약 0.0002 내지 0.2인치, 바람직하게는 약 0.001인치(0.0254mm)일 수 있다.
투여 형태는 용량 단위를 환경에 대한, 예를 들면, 위액에 대한 노출을 제어하기 위한 격막을 하나 이상 포함한다. 예시적인 양태에 있어서, 각각의 용량 단위의 노출을 제어하기 위해 하나의 격막이 사용되지만, 다른 양태에 있어서는 각각의 용량 단위에 대해 하나 이상의 격막이 사용되거나 하나 이상의 용량 단위가 하나의 격막에 의해 제어될 수도 있다.
투여 형태의 설계 및 사용하기 위한 격막 선택에 대한 중요한 기준은 격막의 목적하는 용해 속도이다. 용해 속도에 영향을 미치는 변수는 사용되는 물질, 물질의 두께 및 투여 형태의 설계, 예를 들면, 환경에 노출되는 격막의 면적을 포함한다. 통상적으로, 격막은 동일한 형태의 용량 단위로부터의 약물의 즉시 방출에 비해, 용량 단위로부터의 약물의 방출 속도를 감소시킨다. 특히 몇몇 양태에 있어서, 방출 속도의 감소는, 일반적으로 동일한 약물 혈장 농도를 유지하기 위해서는,비교되는 즉시 방출 투여 형태의 약 50% 미만에 해당하는 투여 횟수가 요구되는 정도이다.
격막은 적합한 기계적 안정성, 약제학적 허용성 및 약물 분말(들)과의 비반응성을 갖는 물질로 이루어지는 것이 유리하다. 투여 형태의 내부 층으로부터의 용해가 외부 층과는 독립적으로 되도록 하기 위해서는 각각의 격막의 완전 용해가 바람직하다. 많은 상이한 형태의 물질, 예를 들면, 필름과 플러그(plug) 형태의 중합체 및 매트릭스 형태의 물질, 예를 들면, 무기 물질이 격막으로서 사용될 수 있다. 몇몇 양태에 있어서는 부직포가 사용된다. 격막으로서 사용하는 데 적당한 중합체는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 산화물(PEO), 젤라틴, 개질된 전분 및 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 비제한적으로 포함한다.
몇몇 양태에 있어서, 팽창이 밀봉의 완전성을 향상시키기 때문에 습윤시 약간 팽윤하는 물질이 사용된다. 격막은 이들이 상기한 바와 같이 기능하는 한 어떠한 두께라도 가능하다. 일반적으로, 두께는 약 0.001 내지 0.2인치일 수 있다. 바람직한 양태에 있어서, 격막은 두께가 약 0.007인치(0.178mm)인 중합체성 필름일 수 있다.
단일 투여 형태에 제공되는 격막은 동일하거나 상이할 수 있다. 특정한 약물 또는 약물 혼합물의 경우, 하나의 용량 단위를 2시간 간격과 4시간 간격을 교대로 하여 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 투여 형태는 둘 이상의 상이한 약물을상이한 시간 간격들로 전달하도록 설계될 수 있으며, 이에 따라 용해 속도가 상이한 격막들을 사용할 것이 요구된다. 격막들은 예를 들면, 모든 용해 속도들에서의 목적하는 차이들을 성취하기 위해 격막 재료의 형태 또는 두께면에서 상이할 수 있다.
용량 단위는 다양한 디자인을 가질 수 있는 제어 방출 다단계 방출 형태로 조립된다. 제어 방출은 목적하는 용해 속도를 갖는 격막의 선택을 통해 주로 성취된다. 부차적인 제어 변수는 상기 논의한 바와 같은 기재와 커버의 선택 및 각종 용해 특징 및/또는 약물 방출 특징을 갖는 다른 투여 형태 구조 요소를 포함한다. 특정 약물을 위한 목적하는 특정 방출 프로필은 해당 약물이 목적하는 프로필을 성취하게 하는 적합한 용해 특징 및/또는 방출 특징을 갖는 구조 요소를 사용함으로써 성취할 수 있다.
본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태의 하나의 장점은 각각의 개별적인 요소에 대한 시험을 수행함으로써 전반적인 투여 형태 및 투여 형태 방출 프로필에 대한 이의 영향을 측정할 수 있다는 것이다. 예를 들면, 혼화성 시험은 약물 또는 약물들 및 기타 요소들의 안정성 또는 활성에 영향을 미치지 않음을 확인하기 위해 각각의 요소들에 대해 수행될 수 있다. 또한, 요소들에 적합한 설계를 결정하기 위해, 각각의 요소 또는 이의 조합물 및 각 요소의 변형물에 대해 독립적인 용해 시험을 수행할 수 있다.
도 1에 대해 언급하면, 본 발명의 예시적인 양태에 따른 제1 투여 형태(10)는 캡슐제이다. 투여 형태(10)는 도시된 바와 같은 상호관계를 갖는사이드-월(side-well)(12), 제1 말단(14), 제2 말단(16), 5개의 용량 단위(18) 및 5개의 격막(20)을 포함한다.
사이드 월(12)과 제2 말단(16)은 불투과성이고, 제1 말단(14)은 개방되거나 급속 용해성 물질에 의해 캡핑된다. 5개의 용량 단위(18) 각각은 격막(20)에 의해 주위 환경(예를 들면, 위액 등)에 대한 노출로부터 보호된다. 각각의 격막(20)은 사이드-월(12)의 내부와 접하여 밀봉하는, 플러그 또는 막이다.
위액 등이 제1 말단(14)에 인접하는 격막(20)을 용해시킴으로써 첫 번째 용량 단위(18)가 노출된다. 위액 등이 노출된 용량 단위(18)의 기재와 커버 물질을 용해시키자마자 여기에 함유된 약물이 방출된다. 각각의 연속적인 용량 단위(18)가 노출됨에 따라 약물의 부수적인 방출과 함께, 위액이 남아있는 격막(20)을 연속적으로 용해시킨다.
기본적이거나 단순한 양태에 있어서, 용량 단위(18)의 기재와 커버 물질은 위액 등에 노출되는 경우에 매우 빠르게 용해되어 이러한 노출시 용량 단위에 함유된 약물이 매우 빠르게 방출되게 한다. 이러한 양태에 있어서, 격막(20)은 용량 단위(18)로부터의 약물의 방출을 실질적으로 제어한다. 다른 양태에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 5개의 용량 단위(18) 및 5개의 격막(20)보다 적거나 많은 용량 단위 및 격막을 갖는 투여 형태가 적당히 사용될 수 있음이 이해될 수 있다.
도 2는 본 발명의 예시적인 양태에 따른 제2 투여 형태(30)를 나타낸다. 투여 형태(30)는 포개어진 격막(32)들을 포함한다. 도 2에 도시된 양태에 있어서, 격막(32)은 반구 형태이고, 이의 가장자리에 매달려 있는 편평한 플랜지(flange)형영역을 갖는다. 격막(32) 각각의 플랜지형 영역은 기저 영역(36)에서 함께 밀봉된다. 편평한 불투과성 필름은 기저 영역(36)을 피복시키고 가장 안쪽의 격막(32)의 개방 부분을 밀봉시킨다. 인접한 격막(32)은 약물의 단일 용량 단위(34)를 둘러싼다. 약물은 격막(32) 위에 직접 데포지팅될 수 있거나 분리된 데포지트의 형태로 될 수 있다.
격막(32)은 이들이 연속적으로 용해하도록 배열된다. 용량 단위(34)가 빠르게 용해되는 양태에 있어서, 방출 프로필은 각각의 격막(32)을 용해시키는 데 소요되는 시간에 의해 제어된다.
경구 투여를 위해, 투여 형태(예를 들면, 투여 형태(10)과 투여 형태(30) 등)는 대략 매 시간마다 1회 방출 내지 대략 12시간마다 1회 방출의 빈도로 용량 단위로부터 약물을 방출하도록 설계되는 것이 유리하다. 바람직한 것은 약물의 방출이 대략 2시간마다 1회 내지 대략 6시간마다 1회 발생하는 것이다. 통상의 경구 투여 형태는 체내에 잔류하는 최대 시간이 대략 24시간이기 때문에, 본 발명의 투여 형태는 용량 단위 약 2 내지 24개, 바람직하게는 용량 단위 약 4 내지 12개를 포함한다. 물론, 이들 갯수는 투여 형태, 다른 경로의 투여 및 약 24시간 이상 지속될 수 있는 경구 투여 형태에 따라 다양하다.
한 양태에 있어서, 투여 형태는 지연 방출 양상을 가질 수 있으며, 이때 격막은 첫 번째 용량 단위의 노출 속도를 음식 섭취 후 수 시간까지 연장시켜서, 예를 들면, 약물의 투여가 이른 아침까지는 개시되지 않도록 하는데 사용된다. 이는 예를 들면, 천식 및 심장 발작과 같이 아침에 더욱 효과적인 처방을 위한 약물의투여에 유용할 수 있다. 이러한 효과는 또한 투여 후에 특정한 기간까지 이용할 수 있는 투여 형태를 만들지 않는 오버랩핑 또는 캡슐을 사용함으로써 성취될 수도 있다.
또 다른 양태에 있어서, 투여 형태는 초기 기간 동안에 약물이 방출된 이후에, 약물이 방출되지 않는 기간이 존재하도록 설계된다. 이러한 경우, 투여 형태는 증점제 또는 비방출 기간의 시작을 개시하도록 설계된 좀 더 천천히 용해되는 격막을 사용하여 제조한다.
용량 단위 및 격막은 투여 형태에 완전성을 제공하기 위해 구조 형태에 삽입시키는 것이 바람직하다. 용량 단위 및 격막은 캡슐 또는 정제 형태로 조립될 수 있으며, 예를 들면, 하나 이상의 오버랩핑으로 피복된다. 몇몇 양태에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 양태와 같이 투여 형태는 바람직하지 못한 용해로부터 용량 단위와 격막을 보호하기 위해 수불투과성 물질로 이루어진 벽을 포함한다. 사용될 수 있는 수불투과성 피복에는 왁스, 예를 들면, 파라핀과 미소결정성 왁스의 혼합물이 있다. 다른 흔히 사용되는 피복재는 카나우바 왁스 및 밀랍을 포함한다. 당해 기술분야의 숙련가들은 사용하는 데 적당한 다른 피복재에 익숙하다. 경우에 따라, 오버랩핑은 이것이 의도된 투여 부위, 예를 들면, 위강에 도달할 때까지 투여 형태를 보호하기 위해 또는 투여 후에 특정 기간까지 약물의 방출을 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 위에서의 방출을 위해 오버랩핑은 산 가용성인 것이 유리하다. 적당한 산 가용성 물질은 폴리비닐 피롤리돈 및 아민 치환된 아크릴산 공중합체를 비제한적으로 포함한다. 소장에서의 방출을 위해 오버랩핑은 알칼리 가용성및/또는 효소 생분해성인 것이 유리하다. 적당한 알칼리 가용성 물질은 카복실 치환된 아크릴산 공중합체 및 알긴산의 중합체성 유도체를 포함한다. 오버랩핑은 또한 운송 및 취급 동안 투여 형태를 보호하는 데 유용하다.
투여 형태의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단은 "개방"된 채로 존재하는데, 즉 불투과성 피복재로 피복되지 않는다. 이러한 말단은 피복되지 않거나 빠르게 용해될 수 있거나 투과성인 또 다른 물질로 피복될 수 있다.
한 양태에 있어서, 스페이서(spacer)가 용량 단위 및 격막을 위한 구조 지지체를 제공하기 위해 사용된다. 스페이서는 용량 단위를 유지하기에 충분한 내부 공간을 갖는 고리 모양의 링(ring)으로서 배열되는 것이 유리하다. 스페이서는 이들이 용량 단위의 용해에 영향을 미치지 않고 방출 프로필에 기여하지 않도록 용량 단위보다 빨리 용해되는 물질로 이루어지는 것이 바람직하다. 스페이서는 약물 또는 다른 물질을 방해하지 않는 비교적 빠르게 용해하는 물질로 이루어질 수 있다. 적합한 물질은 중합체, 부직포, 무기 물질, 예를 들면, 금속 염 및 금속 알로이 및 셀룰로스 물질을 포함한다. 사용될 수 있는 중합체는 제한되지 않지만, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 산화물(PEO), 젤라틴, 개질된 전분 및 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스(MC) 및 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 포함한다. 저분자량 HPMC는 한 가지 바람직한 물질이다. 스페이서를 위한 적합한 두께는 일반적으로 약 0.005 내지 0.2인치, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 0.06인치이다.
몇몇 양태에 있어서, 투여 단위는 스페이서, 용량 단위 및 격막을 적층시켜 조립되며, 이후에 조립물에 오버랩핑을 도포한다. 한 양태에 있어서, 오버랩핑이 캡슐 쉘(shell)일 경우에 스페이서, 용량 단위 및 격막을 오버랩핑 속에 직접 데포지팅할 수 있다. 용량 단위는 독립적으로 제조된 다음, 격막, 임의로 다른 요소들, 예를 들면, 스페이서 및 오버랩핑과 함께 투여 형태로 조립된다. 또한, 약물은 격막 또는 기재 위에 직접 데포지팅될 수 있거나 스페이서의 내부 공간에 직접 데포지팅될 수 있다. 분말을 정확히 계량하는 임의의 표준 방법이 복용량의 분말화된 약물을 스페이서의 내부 공간에 데포지팅시키는 데 사용될 수 있다. 당해 기술분야에 숙련가는 본 발명의 투여 형태가 제조될 수 있는 다수의 방법을 생각할 수 있다.
본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태는 대략 표준 크기의 투여 형태이다. 실질적으로 순수한 약물이 데포지트에 사용될 수 있기 때문에, 투여 형태가 현재 사용되는 투여 형태보다 실질적으로 작을 수 있다. 투여 형태의 직경은 약 0.5인치 이하인 것이 바람직하다.
다수의 활성제가 투여 형태로 제형화될 수 있다. 투여 형태는 상이한 방출 프로필을 요구하는 복합 약물의 동일한 투여 형태로부터의 전달에 특히 적합하다. 투여 형태로 제형화될 수 있는 약물의 예에는 합성 화합물, 분리된 유기 화합물 및 무기 화합물 또는 분자, 단백질 및 펩타이드, 다당류와 기타 당들, 지질 및 핵산 분자를 포함한다. 활성제는 임의의 다양한 활성 또는 기능을 가질 수 있고, 억제성 또는 자극성일 수 있으며, 중추 신경계에 작용하는 물질, 예를 들면, 수면제,진정제, 정신 자극제, 정신 안정제, 항울제 및 경련 방지제; 근육 이완제; 근육 수축제; 항파킨슨병약; 항생제 활성, 항바이러스성 활성, 항진균성 활성, 스테로이드성 활성, 세포 파괴성 또는 항증식성 활성, 항염증성 활성, 진통성 또는 마취성 활성을 갖는 활성제, 항-HIV 활성제, 구토 방지제, 고통 완화제, 호르몬, 항혈관형성제, 항체, 신경전달물질, 정신활성약물, 생식기관에 영향을 미치는 약물 및 올리고뉴클레오타이드, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 뿐만 아니라 정반대의 것 또는 기타 진단성 활성제들을 비제한적으로 포함한다. 이러한 종류의 약물에 관한 설명 및 각 부류에 속하는 종의 열거는 문헌[참조; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Ed., The Pharmaceutical Press, London(1996) and Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (9th Ed., McGraw-Hill Publishing Company(1996)]에 기재되어 있다.
용량 단위에 혼입될 수 있는 약물의 양은 특정 약물, 목적하는 치료 결과 및 약물이 방출되는데 필요한 시간에 따라 폭넓게 변화한다. 각종 크기, 형태 및 조성으로 각종의 용량 단위가 각종 질병을 위한 치료용으로 완벽한 투여 요법을 제공하기 때문에, 본 발명의 용량 단위에 혼입되는 약물의 양에 대한 상한은 중요하지 않다. 하한 역시 약물의 활성 및 당해 단위로부터의 이의 방출의 시간에 의해 좌우된다. 따라서, 개별적인 단위들에 의해 또는 투여 형태 전체에 의해 방출되는 약물의 치료 유효량에 대한 범위를 정의하는 것은 실용적이지 않다.
용량 단위는 이의 조성에 따라 각종의 약물 전달 프로필을 제공하는 것이 유리하다. 이들 모두는 약물이 각각의 용량 단위로부터 방출됨에 따라 이러한 기간에 걸쳐 동일한 펄스의 약물을 제공하기 위해 동일한 농도(들)의 동일한 약물 또는 약물들을 포함할 수 있거나, 상이한 펄스의 약물을 제공하기 위해 상이한 농도의 동일한 약물(들)을 포함할 수 있다. 단일 투여 형태에서 용량 단위는 상이한 약물을 포함할 수 있고, 경우에 따라 보충된 전달을 포함하는 특정한 방식의 이들 약물의 펄스화된 방출을 제공할 수 있다.
한 양태에 있어서, 투여 형태는 또한 초기 약물 수준이 성취될 수 있도록 즉시 방출 성분을 포함한다. 즉시 방출 부분은 하나 이상의 데포지트로서 제공될 수 있거나, 통상적인 형태, 예를 들면, 압축된 매트릭스로 제공될 수 있다. 즉시 방출 성분은 장기 방출 성분에 첨부될 수 있거나, 장기 방출 성분을 갖는 하나 이상의 오버랩핑으로 캡슐화될 수 있다. 오버랩핑(들)이 용해되는 시점에서, 즉시 방출 부분이 용해될 수 있게 될 것이다.
도 3은 즉시 방출 섹션(42)과 장기 방출 섹션(44)을 포함하는 투여 형태(40)를 나타낸다. 즉시 방출 섹션(42)은 격막에 의해 분리되지 않는 4개의 데포지트(50)를 포함한다. 첫 번째 양태에 있어서, 즉시 방출 섹션(42)은 단일 데포지트로 형성된다. 두 번째 양태에 있어서, 즉시 방출 섹션(42)은 통상적인 즉시 방출 제형을 포함한다.
즉시 방출 섹션(42)은 이의 가장자리에 용해될 수 없는 차단층(48)을 갖는다. 각종 양태에 있어서, 차단층(48)은 (1) 즉시; (2) 섭취 후에 목적하는 시간 동안에; (3) 목적하는 투여 부위, 예를 들면, 위강에 도달할 때 용해된다.
장기 방출 섹션(44)은 즉시 방출 섹션(42)으로부터 분리되고 격막(52)에 의해 서로 분리되는 4개의 데포지트(50)를 포함한다. 즉시 방출 섹션(42)을 제외한 투여 형태(40)의 외부는 불투과성 피복재(54)로 피복되어 있다. 스페이서 링(56)은 데포지트(50)를 위한 지지체를 제공한다.
즉시 방출 섹션(42)에서의 데포지트(50)의 수는 장기 방출 섹션(44)에서의 데포지트(50)의 수와 동일할 필요가 없는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 즉시 방출 섹션(42)과 장기 방출 섹션(44)은 도 3에 도시된 4개의 데포지트(50)보다 적거나 많은 데포지트를 포함할 수 있다.
부형제의 존재하에 투여 형태의 물리적 외관은 통상적인 정제와 매우 상이할 수 있다. 이를 위해 몇몇 양태에 있어서, 불활성 부형제를 가하여 용량 단위 또는 투여 형태의 "부피를 증가시켜" 이들을 통상의 캡슐제 또는 정제와 같이 제형화시킨다. 사실, 용량 단위는 아주 작을 수 있으며, 몇몇 경우에 이의 크기를 증가시키기 위해 두 개의 더 큰 필름 사이에 용량 단위를 샌드위칭(sandwiching)시켜 이들의 가공을 더욱 손쉽게 조절하는 것이 유리하다. 제조방법 그 자체가 어떠한 부형제도 요구하지 않음에도 불구하고 이들이 생체이용률 또는 용해와 같은 기능적인 이유 때문에 부형제가 요구되는 경우, 이들은 기재 위에 약물을 가한 후에 데포지팅 될 수 있거나 달리 용량 단위에 포함될 수 있다. 기타 성분들은 또한 약물과 함께 데포지팅됨으로써 또는 물질 중 하나, 예를 들면, 격막에 혼입됨으로써 투여 형태에 가해질 수 있다. 예를 들면, 쉽게 산화되는 약물을 보호하기 위해 투여 형태에 항산화제를 포함하는 것이 유리하다.
투여 형태의 설계는 목적하는 혈장 프로필에 의해 주요 부분이 제어된다.약물의 목적하는 생체 내에서의 혈장 프로필과 시험관 내에서의 용해 프로필 사이의 관계(시험관 내와 생체 내의 관계(IVIVC))가 투여 형태의 설계 및 시험에 사용될 수 있다. 본 발명의 예시적인 양태에 따라 제조된 투여 형태의 시험관 내 용해 프로필은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. IVIVC는 다수의 약물에 대해 공지되어 있거나 일반적으로 인정된 방법에 따라 당해 기술분야에 숙련가들에 의해 측정될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 예를 들면, 문헌[참조; 미국식품 의약품국에 의해 1997년 9월에 공개된 공보, Center for Drug Evaluation and Research, entitled "Guidance for Industry, Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations"]에 기재되어 있다. 경구 전달된 약물로부터의 혈장 프로필을 예측하기 위한 컴퓨터 소프트웨어가 시판중이다.
다수의 경우에, 목적하는 방출 프로필은 기초 약물 수준을 성취하기 위한 약물의 초기 방출 및 기초 수준을 실질적으로 유지하기 위한 후속적인 장기 방출을 포함한다. 장기 방출은 본 발명에서 다수의 펄스 방출에 의해 성취된다. 따라서, 목적하는 방출 프로필을 성취하기 위해 투여 형태의 설계에 고려되어야 하는 여러 개의 변수가 존재한다:
▷ 즉시 방출 성분에 요구되는 약물의 양;
▷ 즉시 방출이 성취되는 시간;
▷ 각각의 펄스에서 방출되기 위해 요구되는 약물의 양;
▷ 약물의 각 펄스가 방출되는 시간 및
▷ 펄스된 방출의 총 횟수.
목적하는 방출 프로필을 성취하기 위해 투여 형태의 설계에 고려되어야 하는 추가의 변수가 존재한다:
▷ 용량 단위당 약물의 양;
▷ 용량 단위의 수;
▷ 용량 단위 기재 및 커버에 사용되는 물질(들);
▷ 격막에 사용되는 물질(들);
▷ 한쪽 말단이 노출되는 지 또는 양쪽 말단이 노출되는지 여부;
▷ 임의의 오버랩핑에 사용되는 물질(들);
▷ 기재, 커버, 격막 및 오버랩핑에 사용되는 중합체성 층의 두께와 수 및
▷ 용량 단위가 조립되는 방식.
이들 변수 모두는 본 발명의 예시적인 양태에 따라 투여 형태를 조절할 수 있다.
투여 형태는 투여 형태 내의 각각의 용량 단위가 연속적으로 용해되기 때문에 장기 방출을 성취한다. 몇몇 양태에 있어서, 방출 프로필은 장기간에 걸친 약물의 다수의 작은 펄스를 포함한다. 몇몇 경우에, 투여 형태가 약물 방출의 "급격한 상승"을 피하기 위해 오버랩핑 약물 방출을 갖도록 설계되는 것이 바람직하다.
본원 명세서에 기재된 투여 형태는 각종 약물의 제어 전달에 유용하다. 투여 형태는 장기 방출 부분을 포함하고 특히 장기간 동안의 약물 또는 약물들의 전달에 유용하다. 예시적인 투여 형태가 경구 투여 형태에 대한 기재 부분에 기재되어 있지만, 동일한 설계가 기타 투여 형태, 예를 들면, 질 좌약 및 직장 좌약을 위해 일반적으로 사용될 수 있다. 이들 기타 약물 투여 뿐만 아니라 이식에 있어서, 격막은 좀 더 천천히 용해하는 물질로부터 형성되는 것이 유리한데 그 이유는 투여 형태의 체류 시간이 실질적으로는 경구 투여 형태의 체류 시간인 약 24시간 보다 더 길기 때문이다. 실제로, 이식으로부터의 약물 전달은 수 주 또는 수 개월에 걸쳐 일어난다. 이러한 장기 미란을 성취하기 위해 생분해성 중합체가 사용되는 것이 유리하다. 생체 내에서는 서서히 용해되는 불용성 중합체가 있다. 예로는 폴리오르토에스테르, 락타이드 및 글리코라이드 중합체 및 공중합체, 폴리에스테르아미드 및 하이드록시부티레이트-하이드록시발레레이트 공중합체가 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태의 몇몇 양태에 있어서, 투여 형태는 용해를 향상시키는 양의 계면활성제를 포함한다. 계면 활성제는 격막(예를 들면, 격막(20), 격막(32) 및 격막(52)) 속에/표면에 혼입되는 것이 유리하다. 다른 양태에 있어서, 계면 활성제는 데포지션 기재 속에/표면에 혼입된다. 또 다른 양태에 있어서, 계면 활성제는 데포지트 커버 속에/표면에 혼입된다. 또 다른 추가의 양태에 있어서, 계면활성제는 둘 이상의 상기 요소(예를 들면, 격막과 데포지션 기재 속에/표면에 등)를 혼입한다.
계면활성제 함유 요소(예를 들면, 격막 등)가 용해됨에 따라, 계면활성제는 하나 이상의 용량 단위로부터 방출되는 약물의 전후에서 방출된다. 계면활성제는 용해 및 결과적으로 소수성 약물의 생체 이용률을 향상시킨다. 소수성 약물의 용해를 향상시키기 위한 계면활성제의 용도는 본원 명세서에서 참고로 인용되는 "소수성 약물의 개선된 고체 약제학적 투여 제형"이라는 대리인 도켓 번호 DEL-059인 미국 특허 제＿＿＿＿호에 기재되어 있다.
본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태의 추가의 양태에 있어서, (계면활성제 대신에 또는 이외에) 많은 다른 형태의 약제학적 첨가제가 격막 및/또는 데포지션 기재 및/또는 데포지트 커버 속에/표면에 혼입되는 것이 유리하다. 이러한 약제학적으로 허용되는 첨가제는 항산화제, 항균제, 착화제, 산성 부스팅(boosting)제, 알칼리성 부스팅제, 완충제, 캐리어 분자, 킬레이트 화합물 및 방부제 등을 비제한적으로 포함한다. 이러한 첨가제의 용도는 상기 참조된 DEL-059에 추가로 상세히 기재되어 있다.
투여 형태는 또한 약물 개발에 유용하다. 초기 단계의 임상 시험에서, 용량 연구를 수행하는 데 상이한 농도의 제형이 요구된다. 통상의 정제는 10개의 상이한 용량에 대해 10개의 상이한 제형을 요구한다. 본 발명의 예시적인 양태에 따른 투여 형태에 있어서, 제형은 각각의 경우에 데포지팅되는 활성 성분의 양만 상이하고는 동일할 수 있다. 이는 초기 개발 시간의 현저한 감소를 이끌 수 있다.
본 발명은 제한이 아닌 예시를 위해 제공되는 다음 실시예에 의해 추가로 기술되며, 본 발명의 범위에 제한을 부여하고자 하는 것은 아니다. 각종의 다른 양태, 변형 및 이의 등가물이 있을 수 있으며, 본원 명세서를 읽은 후에 당해 기술분야의 숙련가들은 이러한 것들이 본 발명의 취지에 벗어남이 없이 제안될 수 있음을 명백히 이해할 수 있을 것이다.
실시예
실시예 1: 약물 A를 함유하는 투여량 형태
약물 A, 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온을 메스꺼움 및 최토성 종양 화학요법의 초기 과정 및 반복 과정과 관련된 구토의 예방을 위해 및 중추 신경계의 질병, 편두통 및 위장 질환의 치료를 위해 사용한다.
혼화성 연구는 약물 A와 각종 중화체성 필름과의 혼화성을 평가하기 위해, 기재를 위한 적당한 물질을 결정하기 위해 사용된다. 연구되는 필름은 HPMC 필름, HPMC/HPC 혼합 필름 및 폴리비닐/알콜 필름이다. 각 필름을 약 0.5cm 제곱의 조각으로 절단하고 각 필름의 조각을 유리 보틀에 위치시킨다. 약물 A 약 500mg을 각각의 보틀에 가한다. 보틀을 테플론 안감을 댄 플라스틱 캡으로 밀봉한다. 약물 A의 보틀 및 각각의 필름을 개별적으로 제조하고 대조군으로서 사용한다.
대조군 및 약물/중합체 시료를 다음 조건하에 닫힌 공간에서 보관하고, 지시된 시간 동안 시험한다.
A) 25℃ ±2℃; 60% RH ±5%; 2주, 4주 및 12주에 시험함;
B) 40℃ ±2℃; 75% RH ±5%; 2주, 4주 및 12주에 시험함;
C) 40℃ ±2sC; 75% RH ±5%, 개방 보틀; 2주, 4주 및 12주에 시험함 및
D) 50℃ ±2*C; 습도 제어 하지 않음; 2주, 4주 및 8주에 시험함.
각각의 시점에서, 시료를 크로마토그래피 순도에 대해 시험한다. 약물 A의 순도에 있어서 대조군 시료와 비교하여 어떠한 변화도 주목되지 않기 때문에 각각의 중합체는 허용될 수 있다. 여러 개의 투여 형태가 표 1에 나타낸 바와 같이 제조된다. "ER"은 장기 방출 부분을 나타낸다. "HPMC 및 HPC"는 하이드록시프로피르메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 공중합체를 나타낸다. "PEO"는 폴리에틸렌 산화물 중합체를 나타내고, "HPMC 및 PEG"는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 가소제를 함유하는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 나타낸다.
약물 A를 함유하는 투여 형태
샘플 ER 부분(총 mg) ER 설계(층들*mg/층*시간/층) 격막(0.001인치) 도면
1 24 6*4*3 HPMC 및 HPC 4
2 24 6*2.44*2 HPMC 및 HPC 5
3 24 4*6*4.5 HPMC 및 HPC 6
4 24 6*4*3 PEO 7
5 24 6*4*3 HPMC 및 PEG 8
격막과 스페이스 바를 쌓아 올림으로써 투여량 형태를 수동으로 조립한다. 분말화된 약물을 스페이스 바의 공간에 데포지팅시킨다. 조립물을 용융된 왁스에 함침시켜 오버랩퍼(overwrapper)를 형성한다.
조립된 투여 형태에 대한 용해 시험을 USF 장치 II(패들)로서 배열된 디스텍 모델(Distek Model) 2100B 용해 욕조를 사용하여 수행한다. 패들 회전을 50rpm으로 설정한다. 용해 매질은 37℃에서 pH 6.8의 인산염 버퍼 900ml이다. 두 개의실험에서, 투여 단위는 용해 용기로의 도입 전에 구리 전선으로 케이징(caging)시킨다. 이는 용기의 하부의 고정된 위치에 투여 단위를 유지시킨다. 한 실험에서 투여 단위는 케이징되지 않는다.
디스텍 모델 2230 용해 샘플러를 각각의 용해 용기로부터 샘플을 자동적으로 수집하기 위해 사용한다. 샘플을 30분, 1시간 및 1-1/2, 2, 2-/2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 및 30시간에 채취한다. 각 제형의 이들 샘플을 시험한다. 이어서, 수집된 샘플을 워터스 스페리솔브(Waters Spherisorb) S5 CN-RP 칼럼(4.6 ×150mm)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 분석한다. 유동상을 여과하고 0.02M 염기성 인산칼륨(pH 5.4)과 아세토니트릴(50:50)의 혼합물을 탈기시킨다. 0.002M 인산칼륨을 물 중의 염기성 인산칼륨(KH2PO4) 2.72g에 용해시키고 물 1000ml로 희석시킴으로써 제조한다. pH를 1M 수산화나트륨을 사용하여 5.4로 조정한다. 주입 용량은 20㎕이고 유량은 2.0㎖/min이며 검출은 216nm에서 시행된다.
도 4는 3시간 간격으로 약물 A 4mg을 방출시키도록 설계된 6층의 장기 방출 성분을 갖는 투여 형태에 대한 용해 시험의 결과를 나타낸다. 도 5는 2시간 간격으로 약물 A 2.44mg을 방출시키도록 설계된 9층의 장기 방출 성분을 갖는 투여 형태에 대한 용해 시험의 결과를 나타낸다. 도 6은 4.5시간 간격으로 용량 단위를 방출시키도록 설계된 각각 4mg을 함유하는 데포지트를 갖는 6층의 장기 방출 성분을 갖는 투여 형태에 대한 용해 시험의 결과를 설명한다.
장기 방출은 9층 시스템이 대략 30시간 동안 거의 완전한 용해를 성취하는반면, 6층 시스템은 대략 24시간 동안 거의 완전한 용해를 성취하는 것으로 보인다. 이러한 실험은 제어 방출을 효과적으로 증명하고, 층의 수가 방출 프로필에 대해 상당히 다양한 것으로 확인된다. 투여 형태는 목적하는 것보다 더 긴 용해 시간을 나타낸다. 이는 더욱 빠르게 용해되는 격막을 사용함으로써 개선된다.
도 7은 3시간 간격으로 용량 단위를 방출시키도록 설계된 각각 6mg을 함유하는 데포지트를 갖는 4층의 장기 방출 성분을 갖는 투여 형태의 용해 프로필을 나타내며, 격막은 폴리에틸렌 산화물로 이루어진다. PEO는 (도 4와 비교하여) HPMC 및 HPC 격막 필름보다 더욱 점진적인 방출을 제공한다. 이는 격막 필름의 제형이 방출 프로필에 강하게 영향을 미침을 증명한다. 보다 긴 용해 프로필을 이끄는 이러한 필름이 바람직한 경우, 용해 속도는 더 빨리 용해되는 격막을 사용함으로써 가속화될 수 있다.
도 8은 격막용 필름 가소화된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 함유하는 HPMC를 사용하여 3시간 간격으로 약물 A를 방출시키도록 설계된 6층의 장기 방출 성분을 갖는 투여 형태의 용해 시험 결과를 나타낸다. HPMC/PEG 필름은 (도 4에 비해) HPMC와 HPC로 이루어진 격막 필름보다 좀 더 점진적인 방출을 제공한다. 이는 격막 필름의 제형이 방출 프로필에 강하게 영향을 미친다는 것을 증명한다. 보다 긴 용해 프로필을 이끄는 이러한 필름이 바람직한 경우, 용해 속도는 격막을 위한 박막을 사용함으로써 가속화될 수 있다.
실시예 2: 테오필린을 함유하는 투여 형태
약물 B, 테오필린은 기관지 확장제로서 주로 사용되며, 통상적으로 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환에서 급성 및 만성 증상의 치료를 위한 활성제로서 처방된다. 당해 약물은 각종 거래되는 제어 제품으로 시판중인 모델 화합물이며, 이의 약물동력학적/약력학적 특성에 대한 문헌이 상당량 존재하기 때문에 선택된다.
이들 투여 형태는 활성 화합물로서 약물 B를 사용하여 제조된다. 데포지트 10mg은 5층 투여 형태 및 10층 투여 형태로 사용된다. 또한, 양쪽 말단이 개방된 5층 투여 형태가 제조된다. 따라서, 5층 시스템의 총 용량은 50mg이며, 10층 시스템의 총 용량은 100mg이다.
용량 단위를 기재와 커버로부터 수동으로 제조한다. 기재 필름을 옴폭 들어간 형태로 형성시켜 약물을 위한 공동을 제공하고, 약물 분말을 중합체 필름에 칭량하여 가한다. 스페이서 링을 사용하여 용량 단위를 위한 공간을 제공하고 용량 단위를 스택 형태에 부착시킨다. 격막 필름을 가용성 가소화제를 사용하여 전분으로 개질시킨다.
조립된 투여 형태의 용해 시험을 USP 장치 II(패들)가 배치된 디스텍 모델 2100B 용해 욕조를 사용하여 수행한다. 패들 회전을 50rpm으로 설정한다. 용해 매질은 효소가 존재하지 않는 시뮬레이팅된 위액(pH 1.2) 900ml 및 온도 37℃에서 유지되는 효소가 존재하지 않는 시뮬레이팅된 장액(pH 7.5)이다. 시뮬레이팅된 위액과 시뮬레이팅된 장액은 USP23에 따라 제조된다.
디스텍 모델 2230 용해 샘플러를 각각의 용해 용기로부터 샘플을 자동적으로 수집하는 데 사용한다. 샘플링된 용적은 2.0ml이다. 샘플은 시뮬레이팅된 위액으로부터 1시간 및 시뮬레이팅된 장액으로부터 3, 5, 7, 10, 12, 14, 16 및 20시간에 획득한다. 시뮬레이팅된 위액 속에서 1시간 후에 샘플을 제거하고 시뮬레이팅된 장액을 함유하는 용해 용기에 위치시키며 시험을 다시 계속한다(여기서, 3시간 샘플은 시뮬레이팅된 장액 속에서 2시간 후에 획득되며, 4시간 후에는 5시간 샘플이 획득된다).
수집된 샘플을 워터스 스페리소브 ODS2 칼럼(3.9 ×300mm)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 분석한다. 유동상을 여과하고 나트륨 아세테이트 버퍼와 아세토니트릴(70:30)의 혼합물을 탈기시킨다. 나트륨 아세테이트 버퍼를 용적 플라스크 2000ml 속에 나트륨 아세테이트 삼수화물 2.72g에 용해시키고 대략 200ml의 물을 가함으로써 제조한다. 혼합물을 나트륨 아세테이트가 용해될 때까지 진탕시킨다. 빙초산 10.0ml를 가하고 물로 희석시킨다. 주입 용적은 10㎕이고 1.0ml/min의 유속이 사용되며 검출은 271nm에서 시행된다.
10층 투여 형태에 대한 용해 시험의 결과를 도 9에 도시한다. 10층 시스템은 20시간 내에 대략 70%의 방출을 제공한다. 불투과성 왁스 피복재로 한쪽 말단이 피복된 5층 투여 형태에 대한 용해 시험의 결과는 도 10에 도시된다. 5층 시스템은 8시간 내에 거의 완전한 용해를 제공한다. 양쪽 말단이 둘 다 피복되지 않은 5층 투여 형태에 대한 용해 결과는 도 11에 도시된다. 양쪽 말단이 둘 다 피복되지 않은 5층 시스템에 대한 완전한 용해는 3시간 내에 성취된다. 이러한 작업은 용해를 위해 이용할 수 있는 층의 수와 말단의 수가 용해에 깊은 영향을 미침을 가리킨다.
실시예 3: 동물 연구
동물 모형으로서 피그를 사용하여 약물 A로 생체 내 연구를 수행한다. 동물 연구는 즉시 방출 제형(용제)과 비교된 본 발명의 예시적인 양태에 따른 제어 방출 투여 형태로부터의 약물 A의 흡수 프로필을 평가한다. 제어 방출 투여 형태는 시간에 걸쳐 혈장 농도가 비교적 일정하게 되는 것과 같이 약물 A의 뚜렷한 일정 흡수를 제공하도록 설계된다. 제어 방출 투여 형태는 총 24mg에 대해 각각의 층이 약물 A 4mg을 함유하는 6층을 포함한다. 격막은 두께가 0.007인치인 HPMC를 포함한다. 즉시 방출 제형(24mg, Q8h ×3)과 제어 방출 투여 형태 둘다는 십이지장 내로 투여된다.
6마리의 피그를 두 개의 혈관 카테터(catheter) 및 십이지장 캐뉼러(cannula)로 외과적으로 준비한다. 한 개의 카테터를 오른쪽 경정맥에, 두 번째 카테터를 왼쪽 경정맥에 이식시킨다. 즉시 방출 제형과 제어 방출 투여 형태 둘 다를 캐뉼러를 통해 십이지장에 직접 투여한다. 피그들에게 수술 전, 밤새(16 내지 20시간) 굶기기 전까지 무제한으로 사료를 준다. 투약하는 날에, 피그들에게 아침 사료를 주지 않고 제어 방출 투여 형태를 투약한 후에 대략 4시간 동안, 용제(즉, 즉시 방출 제형)의 첫 번째 투여 후에 4시간 동안 전체 하루분의 3/4을 섭취시킨다.
혈장 샘플을 LC/MS-MS에 의해 분석한다. 투여 형태를 동물로부터 제거함으로써 변화 시간에 대한 평가 뿐만 아니라 약물 방출의 범위를 수득한다. 마찬가지로, 안정성 연구를 투여 형태를 사용하여 수행한다.
도 12는 즉시 방출 제형과 제어 방출 투여 형태의 십이지장 내 투여를 따르는 평균 혈장 농도를 도시한다. 플롯(60)은 즉시 방출 제형을 통한 투여에 따르는 평균 혈장 농도를 나타내고, 플롯(62)는 제어 방출 투여 형태를 통한 투여에 따르는 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 12는 제어 방출 투여 형태(플롯(62))로부터 약물 A의 상대적인 생체 이용률이 즉시 방출 용제(플롯(60))보다 낮음을 나타낸다. 뿐만 아니라, 약물 A는 제어 방출 투여 형태를 통해 투여되는 경우에 장기간 동안 방출되고 이 때문에 흡수가 연장되며 남아있는 혈장 농도가 24시간에 걸쳐 높게 유지됨을 알 수 있다. 도 12는 또한 용량 덤핑(dumping)이 일어나지 않는 것으로 나타난다. 90% 이상의 약물 A가 제어 방출 투여 형태로부터 방출된다. 안정성 연구에 있어서, 40℃ 및 상대습도 75%에서 34개월 보관 후 어떠한 용해 또는 변화도 관찰되지 않았다.
상기한 설명은 예시적인 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 다수의 양태는 상기한 설명을 읽음으로써 당해 기술분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조로 결정되는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위 및 특허청구범위에 의해 권리가 주장되는 등가물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다. 특허, 특허 출원서 및 공보를 포함하는 본원 명세서에서 언급된 모든 논문 및 문헌에 관한 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 제어 전달 약물 투여 형태에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 장기 방출 성분을 갖는 다단계 약물 투여 형태에 관한 것이다.

Claims (40)

  1. 약물을 포함하는 용량 단위들로 이루어진 제1 다수물(plurality) 및 비이동성, 이격 격막들로 이루어진 제2 다수물을 포함하고,
    적어도 제1 용량 단위가 인접한 제1 이격 격막쌍 사이에 배치되고, 이에 의해 적어도 제1 용량 단위가 인접한 제2 이격 격막쌍 사이에 배치된 적어도 제2 용량 단위로부터 물리적으로 분리되며,
    인접한 제1 이격 격막쌍 중 하나의 격막이 용해된 후에 제1기에 제1 용량 단위로부터 약물이 방출되고,
    제1 이격 격막쌍의 격막들 둘 다가 용해된 후에 제2기에 제2 용량 단위로부터 약물이 방출되며,
    제1기가 제2기보다 선행하는,
    약물의 제어 방출을 위한 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 투여 형태로부터 약물의 방출 속도가 적어도 부분적으로 이격 격막의 용해 속도에 의해 제어되는 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 하나의 격막이 용해될 때 제1 용량 단위로부터 약물이 거의 즉시 방출되는 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 제1 용량 단위가 분말, 액체, 겔 및 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 형태의 약물을 포함하는 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 제1 용량 단위가 기재와 커버 사이에 밀봉된 약물을 일정량 포함하는 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, 제1 용량 단위가 기재 위에 정전기적으로 데포지팅된 약물을 포함하는 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 제1 용량 단위들이 커버를 추가로 포함하는 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 용량 단위들이 동일한 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 제1 용량 단위가 약물의 형태 및 약물의 양 중의 적어도 하나에서 제2 용량 단위와 상이한 투여 형태.
  10. 제1항에 있어서, 제1 쌍과 제2 쌍의 이격 격막 각각이 중합체성 필름을 포함하는 투여 형태.
  11. 제1항에 있어서, 제1 쌍과 제2 쌍의 이격 격막 각각의 용해 속도가 동일한투여 형태.
  12. 제1항에 있어서, 제1 쌍의 이격 격막 중의 하나의 용해되는 격막과 제2 쌍의 이격 격막 중의 하나의 용해되는 격막의 용해 속도가 상이한 투여 형태.
  13. 제12항에 있어서, 제1 쌍의 이격 격막 중의 하나의 용해되는 격막이 제1 두께를 갖고 제2 쌍의 이격 격막 중의 하나의 용해되는 격막이 제2 두께를 가지며 제1 두께와 제2 두께가 상이한 투여 형태.
  14. 제12항에 있어서, 제1 쌍의 이격 격막 중의 하나의 용해되는 격막이 제1 물질을 포함하고 제2 쌍의 이격 격막 중의 하나의 용해되는 격막이 제2 물질을 포함하며 제1 물질과 제2 물질이 상이한 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 이격 격막들이 1시간당 약 1회 내지 12시간당 약 1회의 횟수로 용량 단위로부터 약물이 방출되도록 하는 투여 형태.
  16. 제1항에 있어서, 이격 격막들이 2시간당 약 1회 내지 6시간당 약 1회의 횟수로 용량 단위로부터 약물이 방출되도록 하는 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 인접한 이격 격막들의 제1 쌍이 인접한 이격 격막들의 제2쌍과 인접하지 않는 투여 형태.
  18. 제1항에 있어서, 제1 다수물과 제2 다수물의 갯수가 동일한 투여 형태.
  19. 제1항에 있어서, 약물이 테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온인 투여 형태.
  20. 제1항에 있어서, 약물이 테오필린인 투여 형태.
  21. 제1항에 있어서, 용량 단위들로 이루어진 제1 다수물과 이격 격막들로 이루어진 제2 다수물이 제1 말단이 개방된 수불투과성 벽으로 피복된 투여 형태.
  22. 제1항에 있어서, 용량 단위들로 이루어진 제1 다수물과 이격 격막들로 이루어진 제2 다수물이 제1 말단과 제2 말단이 개방되어 있는 수불투과성 벽으로 피복된 투여 형태.
  23. 제1항에 있어서, 즉시 방출 성분을 추가로 포함하는 투여 형태.
  24. 제23항에 있어서, 즉시 방출 성분이 하나 이상의 데포지트를 포함하는 투여 형태.
  25. 제1항에 있어서, 스페이서들로 이루어진 다수물을 추가로 포함하고 각각의 스페이서가 용량 단위를 보유하는 투여 형태.
  26. 제25항에 있어서, 용량 단위들로 이루어진 제1 다수물, 스페이서들로 이루어진 제2 다수물 및 격막들로 이루어진 제3 다수물이 투여 형태 내에 적층되어 있는 투여 형태.
  27. 제6항에 있어서, 기재가 중합체성 필름을 포함하는 투여 형태.
  28. 제1항에 있어서, 용량 단위로부터의 약물 방출의 횟수가 동일한 투여 형태.
  29. 제1항에 있어서, 용량 단위로부터의 약물 방출의 횟수가 상이한 투여 형태.
  30. 제6항에 있어서, 용량 단위로부터의 약물의 방출이 부분적으로 기재의 용해에 의해 제어되는 투여 형태.
  31. 제6항에 있어서, 용량 단위로부터의 약물의 방출이 부분적으로 데포지트 기재로부터의 약물의 방출에 의해 제어되는 투여 형태.
  32. 제7항에 있어서, 데포지트로부터의 약물의 방출이 부분적으로 커버의 용해에 의해 제어되는 투여 형태.
  33. 제7항에 있어서, 데포지트로부터의 약물의 방출이 부분적으로 커버를 통한 약물의 전달에 의해 제어되는 투여 형태.
  34. 제1항에 있어서, 계면활성제를 용해를 향상시키는 양으로 격막 속에 또는 격막 표면에 혼입시켜 추가로 포함하는 투여 형태.
  35. 제5항에 있어서, 계면활성제를 용해를 향상시키는 양으로 기재와 커버 중 하나 이상의 속에 또는 이들의 표면에 혼입시켜 추가로 포함하는 투여 형태.
  36. 용량 단위들로 이루어진 제1 다수물을 제공하는 단계,
    격막들로 이루어진 제2 다수물을 제공하는 단계 및
    최소한 수개의 용량 단위가 격막들에 의해 다른 용량 단위로부터 물리적으로 분리되도록 용량 단위들과 격막들을 배열시키는 단계[이때, 배열된 격막은 제자리에 고정되고 용량 단위로부터의 약물의 방출이 적어도 부분적으로 격막의 용해에 의해 제어된다]를 포함하는, 다단계 장기 방출 투여 형태의 제조방법.
  37. 제36항에 있어서, 용량 단위가 기재, 기재 위에 정전기적으로 데포지팅된 일정량의 약물 및 기재 위의 약물을 밀봉하는 커버를 포함하는 데포지트인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 데포지트 속의 약물의 양, 투여 형태 속의 데포지트의 수, 약물이 정전기적으로 데포지팅되는 기재에 사용되는 물질, 데포지트를 밀봉시키기 위한 커버에 사용되는 물질 및 격막에 사용되는 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 변수를 제어함으로써 목적하는 약물 방출 프로필이 성취되도록 투여 형태가 설계되는 방법.
  39. 제36항에 있어서, 즉시 방출 성분을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 약물을 포함하는 용량 단위들로 이루어진 제1 다수물(plurality) 및 비이동성, 이격 격막들로 이루어진 제2 다수물을 포함하고, 적어도 제1 용량 단위가 인접한 제1 이격 격막쌍 사이에 배치되고, 이에 의해 적어도 제1 용량 단위가 인접한 제2 이격 격막쌍 사이에 배치된 적어도 제2 용량 단위로부터 물리적으로 분리되며,인접한 제1 이격 격막쌍 중 하나의 격막이 용해된 후에 제1기에 제1 용량 단위로부터 약물이 방출되고, 제1 이격 격막쌍의 격막들 둘 다가 용해된 후에 제2기에 제2 용량 단위로부터 약물이 방출되며, 제1기가 제2기보다 선행하는 제어 방출 투여 형태를 동물에게 투여함을 포함하는 제어 방출 투여 형태의 사용방법.
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