[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP5220858B2 - 新規ピペラジンアミド誘導体 - Google Patents

新規ピペラジンアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5220858B2
JP5220858B2 JP2010520529A JP2010520529A JP5220858B2 JP 5220858 B2 JP5220858 B2 JP 5220858B2 JP 2010520529 A JP2010520529 A JP 2010520529A JP 2010520529 A JP2010520529 A JP 2010520529A JP 5220858 B2 JP5220858 B2 JP 5220858B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methanone
chloro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2010520529A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010535834A (ja
Inventor
デームロウ，ヘンリエッタ
クーン，ベルント
オプスト・ザンダー，ウルリケ
レーバー，シュテファン
シュルツ−ガーシュ，ターニャ
ライト，マシュー
ワイラー，ルネ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40298643&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5220858(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2010535834A publication Critical patent/JP2010535834A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5220858B2 publication Critical patent/JP5220858B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005220858
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、一緒に結合して、又はＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、又はＲ８及びＲ９は、一緒に結合して、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び／又は−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−（ＣＨ２）２−６−である］で示される新規ピペラジンアミド誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤、ならびに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＬＸＲは、内因性のオキシステロールにより活性化され、多くの代謝経路を制御する遺伝子の転写を調節する。２種のサブタイプ、ＬＸＲα及びＬＸＲβが記述されている（Willy, P.J. et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song, C. et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13）。ＬＸＲβは遍在的に発現する一方、ＬＸＲαは、コレステロール代謝組織、例えば肝臓、脂肪、腸及びマクロファージ中で主に発現する。ＬＸＲは、コレステロール吸収の調節、コレステロール除去（胆汁酸合成）、及び血漿リポタンパク質を経由する末梢組織から肝臓へのコレステロールの輸送を含む種々の生理学的応答を調節する。ＬＸＲは、また、グルコース代謝、脳でのコレステロール代謝、細胞分化及びアポトーシス、炎症、ならびに感染性疾患に関与する遺伝子を調節しているようである(Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life. Sci. 2006, 63:524-539)。
冠状動脈疾患を患う全患者のうちの約半数は、血漿高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度が低い。ＨＤＬのアテローム防護（atheroprotective）機能は、ほぼ２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬ−Ｃレベルに影響を与える遺伝子的及び環境的因子の探索のきっかけとなった（Miller NE., Lipids 1978,13:914-9）。ＨＤＬの防護機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおけるその役割に起因する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム硬化性病変のマクロファージ泡沫細胞を含む、末梢組織における細胞からのコレステロールの除去を媒介する。ＨＤＬは、そのコレステロールを、胆汁への転換及び糞便中での除去のために、肝臓及びステロール代謝器官に搬送する。研究では、ＨＤＬ−Ｃレベルによって、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルとは無関係に、冠状動脈疾患リスクが予測されることが示されている（Gordon, T. et al., Am J Med. 1977, 62:707-14）
現在、ＨＤＬ−Ｃが３５mg／dl未満である２０歳以上のアメリカ人のうち、推定での年齢調整罹患率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。現在、ＨＤＬ−Ｃの実質的な増加は、種々の製剤中でナイアシンを用いる処置によって達成されている。しかし、相当の好ましくない副作用によって、この手法の治療可能性が制限されている。
米国で２型糖尿病患者と診断された１４００万人のうちの９０％もの人は、過体重又は肥満であり、かつ２型糖尿病患者は高い割合で、リポタンパク質の濃度が異常である。総コレステロール＞２４０mg／dlの罹患率は、糖尿病男性では３７％、女性では４４％である。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg／dlに対する割合は、糖尿病男性及び女性において、それぞれ３１％及び４４％であり、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg／dlに対しては、それぞれ２８％及び１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に対する応答の部分的な障害により、血液中のグルコースレベルを制御する患者の能力が低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれており、先進国におけるすべての糖尿病患者のうちの８０〜９０％が患っている。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島はインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的器官、主に筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して強い抵抗性を示す。身体は、非生理学的に高レベルのインスリンを産生することによって補填し続けるが、これは、膵臓のインスリン産生能力の消耗及び喪失によって、疾患の後期段階において最終的に低下する。このように、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化を含む、多数の併存疾患に関連する心血管−代謝性症候群である。
現在、異脂肪血症及び糖尿病のための一次処置は、一般に、低脂肪及び低グルコース食、運動、ならびに減量を含む。しかし、コンプライアンスは中程度である可能性があり、疾患が進行するにつれて、例えば、脂質調節薬、例えば、異脂肪血症のためのスタチン及びフィブラート、ならびに血糖降下薬、例えばインスリン抵抗性のためのスルホニル尿素、メトホルミン又はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのＰＰＡＲγアゴニストのインスリン増感薬を用いた種々の代謝欠損の処置が必要となる。最近の研究では、ＬＸＲのモジュレーターが治療可能性が向上した化合物をもたらし、したがって、ＬＸＲのモジュレーターは、血漿脂質プロフィールを改善し、ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させるという証拠が提示されている（Lund, E.G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77; Mitro, N. et al., Nature 2007, 445:219-23）。ＬＸＲはまた、アテローム硬化性損傷のマクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を制御し、ＬＸＲのアゴニストは、アテローム保護性であることが示されている（Joseph, S.B. and Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7）。このように、ＬＸＲのモジュレーターは、心血管疾病率ならびに脳卒中及び心疾患の死亡率の根底にあるアテローム性動脈硬化疾患の効果的な処置法となろう。最近の所見では、そのアテローム保護に加えて、インスリン増感に対する独立したＬＸＲ媒介効果があることも示唆されている（Cao, G. et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6）。そこで、ＬＸＲモジュレーターは、現在の治療法に比べて、糖尿病に対する付加的な効果と共に、ＨＤＬ上昇及びアテローム保護に対する優れた治療効能をも示すことができる。
本発明の新規化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、選択的に活性化させるか、あるいはＬＸＲα及びＬＸＲβを共に活性化させることが見出されている。その結果、コレステロール吸収は減少し、ＨＤＬコレステロールは増大し、炎症性アテローム性動脈硬化は減少する。ＬＸＲモジュレーターによって、異脂肪血症及びコレステロール恒常性の多様な様相が取り上げられているので、本発明の新規化合物は、この分野で既知の化合物と比較して、向上した治療可能性を有する。したがって、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防に使用することができる。そのような疾患には、脂質及びコレステロールレベルの増大、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、アルツハイマー病、敗血症、及び炎症性疾患、例えば大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／繊維化、乾癬及び他の皮膚の炎症性疾患、ならびにアルツハイマー病又は損なわれた／改善しうる認知機能などの炎症性成分を有する疾患が含まれる。また、本発明の新規化合物は、ＨＩＶなどの感染症、癌の処置、ならびに年齢関連性及び遺伝性（例えば、スタルガルト病）型の黄斑変性症の予防のために使用することができる。
ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、活性化させる他の化合物は、以前に示唆されている（例えば、ＷＯ０３／０９９７６９）。しかし、改善された特性を有する新規化合物に対する必要性が依然として存在している。本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合する新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、例えば代謝安定性、選択性、生体利用性及び活性に関して、当技術分野で既知の化合物と比較して、予期し得ないほどの、改善された薬理学的特性を示す。
他に示さない限り、本明細書の発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、定義するために記載される。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。下記の低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価アルキル基を表す。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。
低級アルキル基は、例えば、１〜５個の、好ましくは１〜３個のハロゲンにより置換されていることができる。そのような基は、「ハロゲン−低級アルキル」と称される。ハロゲン低級アルキル基の例は、例えば、クロロエチル又はヨードプロピル基である。
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素で一置換又は多置換されている低級アルキル基を表す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
用語「アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基、例えば２−プロペニルを表す。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基を示し、第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、また第三級アミノ基は２個の同一もしくは異なるアルキルもしくはシクロアルキル置換基を有するか、又は２個の窒素置換基が一緒になって環を形成する、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどである。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを表す。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’はアルキルである）を意味する。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を意味する。
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、基Ｒ”−Ｏ−（ここでＲ”は、フルオロ−低級アルキルである）を意味する。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１０個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。下記の低級アルキレン基も好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。直鎖状アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基であり、それは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルオキシからなる群より独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により場合により置換されていることができる。他に記載しない限り、好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ＣＮ及び低級アルコキシカルボニルである。さらに、アリール基は、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄より選択される１個以上、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和又は部分不飽和４員〜１０員単環式又は二環式複素環を示す。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、モルホリニル及びオキセタニルである。好ましいのは、ピペリジニル及びピラニルである。ヘテロシクリル基は、場合により、用語「アリール」に関して前記した置換パターンを有してもよい。更に、ヘテロシクリル基は、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる芳香族５員〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えばフリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリル、３−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル及びキノリニルを表す。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、キノリニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して前記した置換パターンを有してもよい。更に、ヘテロアリールは、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸との；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005220858
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、一緒に結合して、又はＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、又はＲ８及びＲ９は、一緒に結合して、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び／又は−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−（ＣＨ２）２−６−である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、その生理学的に許容しうる塩は個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、したがって、鏡像異性体の混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
本発明の好ましい化合物は、ＸがＮである化合物である。他の好ましい化合物は、ＸがＣＨである化合物である。更に、ＹがＮであることが好ましい。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１が、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル（ここで、アリールは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）である化合物である。より好ましくは、Ｒ１は、低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）である。より一層好ましくは、Ｒ１は、ｎ−ブチル、フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル又は２，４−ジフルオロ−フェニルである。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ２が、低級アルキル、アリール、又はイソオキサゾリル、キノリニル、チオフェニル及びピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、上記式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ２は、低級アルキル、フェニル、又はキノリニル及びピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）である。より好ましくは、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、３−メトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、キノリン−８−イル又はピリジン−３−イルである。
更に、Ｒ３が、アリール、又はピリジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であることが好ましい。より好ましくは、Ｒ３は、フェニル又はピラジニル（ここで、フェニル又はピラジニルは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）である。より一層好ましくは、Ｒ３は、２，５−ジメチル−フェニル、２−メチル−５−クロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル又は３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルである。
更に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のうちの少なくとも４個が水素であることが好ましい。−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び−Ｒ１０−Ｒ１１−のうちの２個以下が、一緒に結合して、環を形成することも好ましい。本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素である化合物である。
特に、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載する式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（−）−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（−）−［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−ブチル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−ブチル−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
３−｛３−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
シス−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［トランス−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［トランス−１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、及び
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［１−ブチル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、及び
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩である。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を与えうることが理解されよう。
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式（II）：
Figure 0005220858
で示される化合物を、式（III）：
Figure 0005220858
で示される化合物と反応させる工程、又は
ｂ）式（IV）：
Figure 0005220858
で示される化合物を、化合物Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ：
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ及びＹは、上記と同義である）と反応させる工程を含む。
上に示す反応は、当業者に周知の条件下、例えば、下記スキーム２、３及び４に関する文脈中に記載するように実施することができる。
本発明はまた、上記の方法により調製される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で既知の方法により又は下記スキーム１〜４に記載のとおり、あるいは下記に記載の方法と同様にして調製することができる。全ての出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当業者に周知の方法により、又は下記に記載のものと同様な方法により調製することができる。他に示さない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７，Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ及びＹは、上記と同義である。
当業者は理解するように、鏡像異性体的に純粋な生成物の調製には、鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用すべきである。加えて、式（Ｉ）の化合物は、キラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィー、キラル溶離剤を用いるクロマトグラフィー又はジアステレオマー塩を介した結晶化により、鏡像異性体的に純粋な化合物に分離しうる。
Figure 0005220858
Ｘ＝Ｎである式（Ｉ）のピペラジン誘導体のための、出発物質の調製を、スキーム１に示す。合成は、クロロアセチルクロリド２及びベンジルアミン３から出発し、それらを、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチルモルホリンなどの塩基の存在下、エーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温で、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−アセトアミド４に変換する（工程ａ）。化合物４を、過剰量の対応するアミン又はアミノ誘導体ＮＨ２Ｒ１を用い、ＤＭＡ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温〜１００℃で、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、アミン５に変換することができる（工程ｂ）。ボランテトラヒドロフラン錯体を用いる化合物５の還元により、アミン６を得て、それを、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン中、還流下で、２，３−ジブロモプロピオン酸エステル７を用いる処理により、ピペラジン誘導体８及び９に変換する（工程ｃ、ｄ）。
Figure 0005220858
スキーム２において、中間体８からの、Ｘ＝Ｎである一般式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。３つの工程において、化合物８を酸１０に変換しうる：メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃを用いた水素化により、ベンジル残基を開裂し（工程ａ）、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基を用い、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で、塩化スルホニルを用いて、保護されていないピペラジンをスルホニル化し（工程ｂ）、続いて、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合物などの溶媒中、０℃〜６０℃の温度で、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いた処理によりエステルを鹸化する。
１０及び１１の式（Ｉ）の化合物への縮合は、エチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用する、アミド形成のための周知の手順により達成することができる（工程ｄ）。代替的には、２工程の手順を使用しうる：ＤＭＦの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリルを用い、又はトルエン中の塩化チオニルを用いて、酸１０を処理し、続いてアミン１１と反応させる。代替的には、酸１０をアミン１１ｂ（Ｙ＝Ｎ）と縮合させて、保護化合物１２を得ることができる。保護基（ＰＧ）の開裂は、ＢＯＣ基について、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌなどの酸性条件を使用して達成することができる（工程ｅ）。化合物１３を、ヘテロ芳香族部分Ｒ３について、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中、ハロヘテロ芳香族化合物で処理することにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ３＝アリールである化合物については、Buchwald-Hartwigアミノ化反応を使用してもよい（例えば、アリール−ＬＧ（ＬＧ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トリフラート）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トルエン中のＮａＯｔＢｕ又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、トルエン中のナトリウムtertブチラート）。
代替的な経路では、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中でのＰｄ／Ｃを用いた水素化によりベンジル残基を開裂して、ピペラジン誘導体８を、保護化合物１４に変換し（工程ａ）、続いて、エーテル、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、場合により、ＤＭＡＰの存在下、周囲温度で、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いて、Ｎ−ＢＯＣ保護する（工程ｇ）。代替的には、ワンポット手順を使用しうる。メタノール又はエタノール中、Ｐｄ／Ｃを触媒として用い、二炭酸ジ−tert−ブチル及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下で水素化を行い、直接化合物１４を得る。水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合物などの溶媒中、０℃〜６０℃の温度で、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて処理することにより、エステル１４又は８を鹸化して、酸１５を得る（工程ｃ）。１５及び１１のアミド１６への縮合は、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用する既知のアミド形成の手順により、化合物１０について記載したとおり達成することができる（工程ｄ）。代替的には、２工程の手順を使用しうる：ＤＭＦの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリルを用い、又はトルエン中の塩化チオニルを用いて、酸１０を処理し、続いてアミン１１と反応させる。化合物１６を、２工程で、式（Ｉ）の化合物に変換することができる：ＢＯＣ基について、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌなどの酸性条件を使用して、あるいはベンジル部分について、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃを用いた水素化により、保護基を開裂し（工程ｈ）、続いて、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基を用い、場合により、ＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で、塩化スルホニルを用いて、保護されていないピペラジンをスルホニル化する（工程ｂ）。
Figure 0005220858
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の更に別の合成経路を記載する。化合物１７の化合物１８ａへのモノ脱ベンジル化は、S. Gubert*, C. Braojos, A. Sacristan, J. A. Ortiz, Synthesis 1991, 318により記載の方法に従って達成する（工程ａ：１）クロロギ酸１−クロロエチル、ジクロロエタン、還流；２）ＭｅＯＨ、還流）。ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基を用い、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で、塩化スルホニルを用いて、保護されていないピペラジン１８ａ又は１８ｂをスルホニル化し（工程ｂ）、続いて、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合物などの溶媒中、０℃〜６０℃の温度で、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いた処理によりエステルを鹸化して、酸２０を得る（工程ｃ）。アミド２１又は２２の調製は、エチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用して、化合物１０について記載したとおり、それぞれ化合物１１又は１１ｂとの酸２０の縮合により達成することができる（工程ｄ）。保護基（ＰＧ）の開裂は、ＢＯＣ基について、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌなどの酸性条件を使用して達成することができる（工程ｅ）。化合物２３を、ヘテロ芳香族部分Ｒ３について、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中、ハロヘテロ芳香族化合物で処理することにより、化合物２１に変換することができる（工程ｆ）。Ｒ３＝アリールである化合物については、Buchwald-Hartwigアミノ化反応を使用してもよい（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トルエン中のＮａＯｔＢｕ又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、トルエン中のナトリウムtertブチラート）。メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃを用いた水素化により、ベンジル残基を開裂し（工程ｈ）、続いて炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ又はＤＭＡなどの溶媒中、Ｒ１−ＬＧ’（ＬＧ’＝脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラート又はトリフラート）を用いてアルキル化して、化合物（Ｉ）を得る。Ｒ１＝アリールである化合物については、Buchwald-Hartwigアミノ化反応を使用してもよい（例えば、アリール−ＬＧ（ＬＧ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トリフラート）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トルエン中のＮａＯｔＢｕ又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、トルエン中のナトリウムtertブチラート）。
Figure 0005220858
スキーム４において、Ｘ＝Ｃである式（Ｉ）の化合物の調製を記載する。市販の２４から出発して、メタノール又はエタノール中、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いた、二炭酸ジ−tert−ブチル、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下での水素化により、ベンジル残基を開裂して、化合物２５を得る（工程ａ）。エノールトリフラート２６を、ＮａＨ、ＫＨ又はＮａＮ（ＴＭＳ）２などの塩基の存在下、エーテル、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理することにより、２５から調製することができる（工程ｂ）。ＴＨＦ、ＤＭＦ又はその混合物中、６５℃で、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ｄｂａ）２］及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在下、エノールトリフラート２６を、ハロゲン化有機亜鉛Ｒ１ＺｎＢｒ又はＲ１ＺｎＣｌと、パラジウムを触媒として、クロスカップリングして、化合物２７を得る。代替的には、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基、ＬｉＣｌ、及び１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタントルエン又はＴＨＦ中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下で、Ｒ１ボロン酸を、あるいはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、ＴＨＦ、エーテル又はトルエンなどの溶媒中で、Ｒ１スズを使用することができる（工程ｃ）。水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合物などの溶媒中、０℃〜６０℃の温度で、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて処理することにより、エステル２７を鹸化して、酸２８を得る（工程ｄ）。メタノール、エタノール、酢酸エチル又はＴＨＦなどの溶媒中、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いる酸２８の水素化により、所望の中間体２９を入手し（工程ｅ）、それをシス及びトランス生成物に分離してもよい。鏡像異性体への更なる分離は、キラルＨＰＬＣにより、又はキラル塩基を用い、酸２９から誘導したジアステレオマー塩の結晶化により、達成することができる。［Ｒu（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］などのルテニウム触媒を使用し、添加剤、例えばトリエチルアミン、及びメタノールなどの溶媒を用い、約４２時間、２０〜８０℃、水素４０barで、エナンチオ選択的水素化を行い、鏡像異性的に濃縮された又は純粋なシスピペリジン（Ｒ１＝アリール、ヘテロアリール）を調製してもよい。対応するトランスピペリジンを、以下の３つの工程手順を使用するカルボキシル基に対するキラル中心αの選択的エピマー化により、シス化合物から調製してもよい：ＴＨＦ中、アルコール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）を使用して、光延条件下でエステルを形成し、還流下で、トルエン中のナトリウムアルコラートを用いてエピマー化し、続いて、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はその混合物などの溶媒中、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いた処理により、塩基性条件下で、エステルを鹸化する。
アミド３０の調製は、エチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノ−ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用して、化合物１０について記載したとおり、化合物１１との酸２９の縮合により達成することができる（工程ｆ）。保護基（ＰＧ）の開裂は、ＢＯＣ基について、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌなどの酸性条件を使用して達成することができる（工程ｇ）。ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンなどの塩基を用い、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温で、塩化スルホニルを用いて、保護されていないピペラジンをスルホニル化して、式（Ｉ）の化合物を得る（工程ｈ）。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、又は他の無機酸、例えば硫酸、硝酸、リン酸等で、あるいは有機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより行うことができる。そのような塩を形成する一つの方法は、例えば、１／ｎ当量の酸（ここで、ｎ＝酸上の酸性プロトンの数）を、好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することによる。
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法に従って、又は上記の方法に従って、調製することができる。出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で既知である。
上記のように、本発明の新規化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、選択的に活性化するか、あるいはＬＸＲα及びＬＸＲβを共に活性化することが見出されている。その結果、コレステロール吸収は減少し、ＨＤＬコレステロールは増加し、炎症性アテローム性動脈硬化は減少する。したがって、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防に使用することができる。そのような疾患には、脂質及びコレステロールレベルの増大、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、及び炎症性疾患、例えば大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／繊維化、乾癬及び他の皮膚の炎症性疾患、ならびにアルツハイマー病又は損なわれた／改善しうる認知機能などの炎症性要素を有する疾患が含まれる。また、本発明の新規化合物は、ＨＩＶなどの感染症ならびに癌の処置、及び年齢関連性及び遺伝性（例えば、スタルガルト病）型の黄斑変性症の予防のために使用することができる。
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、治療上活性な物質として、とりわけＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、特に、脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための上記の化合物を同様に包含する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための上記と同義の化合物の使用を包含する。
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用、特に、脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための上記の化合物の使用に関する。
脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、アテローム性動脈硬化疾患、異脂肪血症、又は糖尿病の予防及び／又は治療、特に、脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、アテローム性動脈硬化疾患、又は異脂肪血症の予防及び／又は治療、とりわけ、アテローム性動脈硬化疾患又は異脂肪血症の予防及び／又は治療が好ましい適応症である。糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病が、別の好ましい疾患である。
本発明の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。実施したアッセイについての背景情報は、Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119に見出すことができる。
哺乳動物発現ベクターを構築して、全長ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβを発現した。微生物発現ベクターを構築して、ヒトＬＸＲα（ａａ１６４〜４４７）及びヒトＬＸＲβ（ａａ１５５〜４６０）の標識リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を産生した。このことを達成するために、ＬＢＤをコードする配列の一部分を、ＰＣＲによって全長クローンから増幅し、次にプラスミドベクターにサブクローン化した。最終的なクローンをＤＮＡ配列分析により確認した（Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13）。
ＬＢＤタンパク質の導入、発現、及び精製を、標準法により、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１（pLysS）細胞中で実施した（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al）。
放射性リガンド結合アッセイ
ＬＸＲα及びＬＸＲβ受容体結合を、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中でアッセイした。各９６ウェル反応について、ＬＸＲα−ＬＢＤ ５００ng又はＬＸＲβ−ＬＢＤタンパク質７００ngを、振とうすることにより、最終容量５０μlで、ＳＰＡビーズ８０μg又は４０μgにそれぞれ結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００Xgで２分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上澄みを除去し、受容体で被覆されたビーズを含む半乾燥ペレットを、緩衝液５０μl中に再懸濁した。放射性リガンド（例えば、１００，０００dpmの（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド）を加え、反応を、試験化合物の存在下、室温で１時間インキュベートし、次にシンチレーション近接計測を行った。全ての結合アッセイは９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量を、OptiPlates（Packard）を用いたPackard TopCount上で測定した。１０−１０M〜１０−４Mの濃度範囲内で、用量反応曲線を測定した。
ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ
仔ハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中で、９５％ Ｏ２：５％ ＣＯ２雰囲気中、３７℃で増殖させた。細胞を１０５細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、次に全長ＬＸＲα又は全長ＬＸＲβ発現プラスミドのいずれか及びＬＸＲ応答エレメントの制御下でルシフェラーゼを発現するリポータープラスミドを用い、バッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、提示されたプロトコルに従って、Fugene 6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン処理によって細胞を回収し、１０４細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに接種した。細胞の付着を可能にするため２４時間後、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッド無含有培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００μlと交換した。細胞を物質とともに２４時間インキュベーションした後、上清５０μlを廃棄し、次にLuciferase Constant-Light試薬(Roche Molecular Biochemicals)５０μlを加え、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。Packard TopCount中で、ルシフェラーゼ活性の測定として、発光を検出した。試験物質の存在下での転写活性を、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性と比較して、発光の倍率変化として表した。ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd.UK）を用いて、ＥＣ５０値を計算した。
式（Ｉ）の化合物は、上記のアッセイの少なくとも一つにおいて（ＥＣ５０又はＩＣ５０）、１nM〜１００μM、好ましくは１nM〜１０μM、より好ましくは１nM〜１μMの活性を有する。
例えば、以下の化合物は、結合アッセイにおいて、以下のＩＣ５０値を示した。
実施例 ＬＸＲα結合 ＬＸＲβ結合
ＩＣ５０［μmol/l］ ＩＣ５０［μmol/l］
４ １８．０ ０．７２
８ ４．１ ０．７７
８７ １５．６ ２．８
これらの結果は、上述の試験を用いることにより得られた。
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口、又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は懸濁剤又は注入液の剤形で、あるいは、局所的に、例としては軟膏、クリーム剤、又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式Ｉの化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日投与量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１回又は数回の一日投与量単位で、例えば１〜３回の投与量単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
実施例
略語：
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＨＢＴＵ＝２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＴＢＭＥ＝tert−ブチル−メチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
リガンド：
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ１） （６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−
２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−tert−
ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン）
２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ１） （６，６’−ジメトキシビフェニル−
２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−
フリルホスフィン）
ＢＩＴＩＡＮＰ２） ３，３’−ビス−ジフェニルホスファニル−１Ｈ，１’Ｈ−
［４，４’］−ビイソチオクロメニル
３，５−キシル，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ１）
（６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−
ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−tert−ブチル−４−
メトキシフェニル）ホスフィン）
１）リガンドは当該技術で既知であり、そして／又は、実施例又はEP 0 398 132、WO 92/16535、EP 0 104 375又はEP 0 580 331に記載のような方法に従って調製することができる。
２）Benincori, T.; Brenna, E.; Sannicolo, F.; Trimarco, L.; Antognazza, P.; Cesarotti, E.; Demartin, F.; Pilati, T. J. Org. Chem. 1996, 61, 6244.
実施例１
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
工程１： ＤＭＦ（２．５mL）中の４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［４９９７８０−１０−８］）（１００mg）を、１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（６２mg）、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（１２３mg）及びトリエチルアミン（１２４μL）を用いて周囲温度で５時間処理した。水を加え、相を分離して、無機相をtert−ブチル−メチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製して、３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（１４３mg）として得た。ＭＳ：５１１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２： エタノール（５mL）中の３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３３mg）の溶液に、エタノール（１mL）中の塩化水素の飽和溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン塩酸塩を白色の粗の固体として得た。ＭＳ：４１１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３： ＤＭＦ（１mL）中の［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン塩酸塩（４２mg）の溶液に、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２１．４mg）及びトリエチルアミン（４０μL）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製して、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン（４２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：５８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： ＴＨＦ（８００mL）中のベンジルアミン（６０．３mL）及びトリエチルアミン（９６．３mL）の溶液に、クロロアセチルクロリド（４５．８mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温に一晩温まるにまかせた。さらなるクロロアセチルクロリド（４．６mL）を加え、出発物質が検出されなくなるまで撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンから結晶化して、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−アセトアミド（７１．６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
工程２： ＤＭＦ（２００mL）中のＮ−ベンジル−２−クロロ−アセトアミド（２０ｇ）の溶液に、４−フルオロ−２−メチルアニリン（１３．３mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．２mL）を加えた。反応混合物を１００℃に一晩加熱し、室温に冷まし、混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。合わせた無機相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：２）により精製して、Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−アセトアミド（２０ｇ）を灰色の固体として、ＭＳ：２７３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程３： ＴＨＦ（５００mL）中のＮ−ベンジル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミノ）−アセトアミド（１７ｇ）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（４９９．４mL、ＴＨＦ中１M）の溶液を加えた。溶液を４時間加熱還流し、濃縮して、２M ＨＣｌとＴＢＭＥの混合物に再溶解した。無機相をＴＢＭＥで抽出し、有機相を２M ＨＣｌで洗浄した。合わせた無機相のｐＨを、濃ＮａＯＨを加えてｐＨ １１に調整し、溶液をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（１５．１ｇ）を粗生成物として得た。ＭＳ：２５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４： トルエン（１５０mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ’−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（１５．１ｇ）に、トルエン（３５０mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．８mL）及び２，３−ジブロモプロピオン酸エチルエステル（２５．６１mL）を加えた。反応混合物を１３５℃に１８時間加熱し、室温に冷まし、沈殿した固体を濾過により除去した。溶液を濃縮し、粗物質をＴＢＭＥに再溶解し、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９７：３）に付して、４−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．５ｇ）を黄色の油状物、ＭＳ：３５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）として、そして１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．３ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５： 酢酸エチル（１０mL）中の４−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４９mg）及び酢酸（１mL）の存在下で水素化した。触媒を除去した後、溶媒を蒸発させて、残留物をＤＭＦ（８mL）に溶解し、出発物質がＴＬＣにより検出されなくなるまで、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２８０μL）及びトリエチルアミン（１．９６mL）を用いて周囲温度で処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製して、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体（７５０mg）として得た。ＭＳ：４４１．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程６： テトラヒドロフラン（２０mL）中の４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（７３０mg）の溶液に、清澄な溶液を得るまで、１M ＬｉＯＨ水溶液（１６．６mL）及びメタノールを加えた。混合物を還流下で１時間撹拌し、１M ＫＨＳＯ４（２０mL）を加えて、無機相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４１１．０（［Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ］−）。
工程７： 実施例１、工程１と同様にして、ＤＭＦ中の４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸、１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン、ＨＢＴＵ及びトリエチルアミンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５８４．７（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例３
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（５−クロロ−オルト−トリル）−ピペラジンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６０４．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例４
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン二塩酸塩から、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６２４．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例５
（−）−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（実施例４）を、移動相としてｎ−ヘプタン／３０％エタノールを使用するChiralpak ADのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離して、（＋）−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンをオフホワイトの固体として得、ＭＳ：６２４．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）、及び（−）−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：６２４．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例６
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７１．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例７
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン
工程１〜４： 実施例２、工程１〜４と同様にして、ベンジルアミン、クロロアセチルクロリド、アニリン及び２，３−ジブロモプロピオン酸エチルエステルから、４−ベンジル−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：３２５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５： 実施例２、工程５と同様にして、４−ベンジル−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドから、４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：４０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程６： 実施例２、工程６と同様にして、４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：３７５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７： 実施例１、工程１と同様にして、４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩から、［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５８９．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例８
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５４８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５６８．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例１０
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１〜４： 実施例２、工程１〜４と同様にして、ベンジルアミン、クロロアセチルクロリド、ｏ−トルイジン及び２，３−ジブロモプロピオン酸エチルエステルから、４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを橙色の油状物として調製した。ＭＳ：３３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５： 実施例２、工程５と同様にして、４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：４２２．９（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程６： 実施例２、工程６と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸を明黄色の固体として調製した。ＭＳ：３９３．３（［Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ］−）。
工程７： 実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン二塩酸塩から、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６０６．６（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例１１
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（５−クロロ−オルト−トリル）−ピペラジンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを明黄色の固体として調製した。ＭＳ：５８６．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例１２
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを明黄色の固体として調製した。ＭＳ：５６７．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例１３
［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： ジクロロエタン（４０mL）中の１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチル（１０ｇ）の溶液に、ジクロロエタン（１４mL）中の１−クロロクロロギ酸エチル（４．７３mL）の溶液をアルゴン下、０℃で、１０分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗物質をエタノールに溶解し、一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテル（×２）及びＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を水相に加え、無機相をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。次に、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１−ベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを粗生成物として得た。ＭＳ：２４８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２： ＤＭＦ（１３mL）中の１−ベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３００mg）の溶液を、トリエチルアミン（０．５mL）及び３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２７４．６mg）を用いて室温で２時間処理した。水を加え、無機層を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを無色の油状物（４１７mg）として得た。ＭＳ：４１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程３： 実施例２、工程６と同様にして、１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を調製し、それを更に精製しないで次の反応に付した。ＭＳ：３８９．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程４： 実施例１、工程１と同様にして、１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５６３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４
（−）−［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを、移動相としてｎ−ヘプタン／２５％イソプロパノールを使用するChiralpak ADのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離して、（＋）−［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを無色の油状物、ＭＳ：５６３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋として、そして（−）−［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを無色の油状物として得た。ＭＳ：５６３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１５
［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例１、工程１と同様にして、１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［２１５５９７−６７−４］）及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２： 実施例１３、工程１〜２と同様にして、（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５６７．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例１６
［１−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１３工程１〜２と同様にして、（１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリドから、［１−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１７
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： ＤＭＦ（５mL）中のＮ−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ：［１２９７９９−１５−１］）（１ｇ）の溶液に、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．９５ｇ）及びトリエチルアミン（１．７１mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により精製して、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルを白色の泡状物（１．６６ｇ）として得た。ＭＳ：４３６．３（［Ｍ＋ＮＨ４、１Ｃｌ］＋）。
工程２： 実施例２、工程６（周囲温度）と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ２−メチルエステルから、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４０３．２（［Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ］−）。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンから、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７７．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程４： エタノール（２１．８mL）中の４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．１８ｇ）の溶液に、エタノール（２１．８mL）中の飽和ＨＣｌ溶液を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶液を濃縮して、残留物をＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルの混合物に溶解した。無機相を酢酸エチル（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを粗生成物（１．７９ｇ）として得た。ＭＳ：４７７．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程５： アセトン（４mL）中の［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（１００mg）の溶液に、炭酸セシウム（８２mg）を加え、続いて１−ブロモプロパン（２１μL）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により精製して、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物（７５mg）として得た。ＭＳ：５１９．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例１８
［１−ブチル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１７、工程５と同様にして、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び１−ブロモブタンから、［１−ブチル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３３．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例１９
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１７、工程５と同様にして、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び１−ブロモペンタンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５４７．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２０
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１７、工程５と同様にして、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び１−ブロモ−２−メチルプロパンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３３．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２１
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１７、工程５と同様にして、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び（２−ブロモエチル）−ベンゼンから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを無色の油状物として調製した。ＭＳ：５８１．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２２
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１〜３： 実施例１７、工程１〜３と同様にして、Ｎ−１−Ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ：［１２９７９９−１５−１］）、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンから、４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７７．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程４： エタノール（１６．４mL）中の４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．６４ｇ）の溶液に、エタノール（１６．４mL）中の飽和ＨＣｌの溶液を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮して、［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩を得た。ＭＳ：４７７．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程５： アセトン（４mL）中の［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（１００mg）の溶液に、炭酸セシウム（２５４mg）を加え、続いて１−ブロモペンタン（２７μL）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。さらなる炭酸セシウム（１２７mg）及び１−ブロモペンタン（１４μL）を加え、撹拌を還流下で一晩続けた。水を加え、反応混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１）により精製して、［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として得た。ＭＳ：５４７．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２３
［１−ブチル−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例２０、工程５と同様にして、［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩及び１−ブロモブタンから、［１−ブチル−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３３．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２４
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
アルゴン下でオーブン乾燥させたフラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．６mg）、ナトリウム tert ブチラート（４０mg）及び２（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６．３mg）を入れた。次に、塩基性条件下での抽出により［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩から、前に調製したトルエン（５mL）中の［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン（１００mg）を加え、続いてトルエン（３mL）中のブロモベンゼン（５５μL）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、相を分離し、無機物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ３：１；ISOLUTE フラッシュ ＮＨ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、ｎ−ヘプタンで粉砕して、［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として得た。ＭＳ：５５３．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２５
［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例２、工程５と同様にして、４−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として調製した。ＭＳ：４４１．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程２： 実施例２、工程６と同様にして、４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を白色の固体として調製した。ＭＳ：４１０．９（［Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ］−）。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン二塩酸塩から、［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６２６．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２６
［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（実施例２５、工程２）及び１−（５−クロロ−オルト−トリル）−ピペラジンから、［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６０４．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２７
［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（実施例２５、工程２）及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンから、［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５８４．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２８
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
工程１： 実施例２、工程５と同様にして、４−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：４５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２： 実施例２、工程６と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を白色の固体として調製した。ＭＳ：４２７．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジクロロフェニル）−ピペラジン二塩酸塩から、［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６４１．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例２９
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（５−クロロ−オルト−トリル）−ピペラジンから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６２１．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例３０
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６０１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３１
［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［８７３９４−６３−６］）から、［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３２
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
工程１： 実施例２、工程５と同様にして、４−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル及び８−キノリンスルホニルクロリドから、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：４５８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程２： 実施例２、工程６と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を白色の固体として調製した。ＭＳ：４２８．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジクロロフェニル）−ピペラジンジヒドロ−クロリドから、［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６４２．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例３３
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（５−クロロ−オルト−トリル）−ピペラジンから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６２１．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例３４
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジメチルフェニル）−ピペラジンから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：６０２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３５
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−メタノン
工程１： 実施例２、工程６と同様にして、４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１０、工程１〜４）から、４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸を白色の固体として調製した。ＭＳ：３０９．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程２： 実施例１、工程１と同様にして、４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩から、（４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５２２．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程３： 実施例２、工程５と同様にして、（４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及びイソ−プロピルスルホニルクロリドから、［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３９．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例３６
［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例３５、工程３と同様にして、（４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び４−ビフェニルスルホニルクロリドから、［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６４９．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例３７
３−｛３−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３５、工程３と同様にして、４−ベンジル−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン及び２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−スルホニルクロリドから、３−｛３−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３８
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン
工程１： 実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（実施例２、工程５）及びＮ−Ｂｏｃ ピペラジンから、４−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：５８０．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程２： 実施例１７、工程４と同様にして、４−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：４８１．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程３：アセトニトリル（１mL）中の［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（６０mg）、３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（１８．１μL）及びトリエチルアミン（２０．８μL）を、マイクロ波で１７０℃に加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：２）により精製して、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノンを黄色の油状物として得た。ＭＳ：５８７．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例３９
［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン
工程１： 実施例１３、工程２と同様にして、１−ベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として調製した。ＭＳ：４２３．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程２： 実施例２、工程６と同様にして、１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルから、１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：５９３．０（［Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ］−）。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び１−Ｂｏｃ−ピペラジンから、４−［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５６２．８（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程４： 実施例３８、工程２と同様にして、４−［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４６３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程５： 実施例３８、工程３と同様にして、［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン及び３−クロロ−２，５−ジメチルピラジンから、［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノンを黄色の油状物として調製した。ＭＳ：５６９．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例４０
［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン
工程１： 実施例２、工程５と同様にして、４−ベンジル−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル及びイソ−プロピルスルホニルクロリドから、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エステルを無色の油状物として調製した。ＭＳ：３７３．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
工程２： 実施例２、工程６と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸エステルから、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸を黄色の固体として調製した。ＭＳ：３４３．１（［Ｍ−Ｈ、１Ｃｌ］−）。
工程３：実施例１、工程１と同様にして、１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸及び４−（３−クロロフェニル）−ピペリジンから、［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５２２．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例４１
［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン
実施例１、工程１と同様にして、４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−カルボン酸及び３’，６’−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［５９２１５−４２−８］）から、［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５６９．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］＋）。
実施例４２
cis−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
工程１： cis−４−フェニルニペコチン酸塩酸塩（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［８５８４３０−４２−９］）（１９５mg）（トルエンに３回懸濁し、減圧下で蒸発させて水を除去した）をヘキサメチルジシラザン（４mL）に懸濁し、３時間還流した。溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＨＦ（４mL）に溶解した。３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１３mL）を加え、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、１時間後、溶媒を蒸発させた。残留物を水／酢酸エチル（３×）に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、cis−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ：３７４．３（Ｍ−Ｈ］）−。
工程２： 実施例１、工程１と同様にして、cis−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、cis−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の固体として調製した（融点１９２℃）。ＭＳ：５４８．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
実施例４３
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
cis−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを、移動相としてｎ−ヘプタン／２５％イソプロパノールを使用するChiralpak ADのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離して、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物、ＭＳ：５４８．３（［Ｍ＋Ｈ］）＋として、そして［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として得た。ＭＳ：５４８．３（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
実施例４４
［trans−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例１、工程１と同様にして、trans−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フェニル−ニペコチン酸（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［１７０８３８−４９−０］）及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、trans−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程２： 実施例２２、工程４と同様にして、trans−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、trans−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を白色の泡状物として調製した。ＭＳ：３７８．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程３： 実施例１、工程３と同様にして、trans−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［trans−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５５２．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例４５
［trans−１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、trans−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［８０４６６−７９−１］）から、［trans−１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３７．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
実施例４６
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
工程１： ２−メチルフェニル塩化亜鉛（ＴＨＦ（２００mL）中のｏ−トリル塩化マグネシウム（４４．０７mL）及び塩化亜鉛（８．８１ｇ）から前に調製した［８４１０９−１７−１］）の溶液に、ＴＨＦ（９０mL）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［１６１４９１−２５−４］）（１１．４ｇ）の混合物を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、氷でクエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、２M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ５：１）により精製して、４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３２．０（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程２： 実施例２、工程６と同様にして、４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルから、４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３１６．２（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程３： グローブボックスのオートクレーブに、４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（２．５ｇ）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（２４mg）、トリエチルアミン（１．１mL）及びメタノール（２５mL）を入れた。不斉水素化を、水素４０bar下、８０℃で６０時間実施した。室温に冷ました後、圧をオートクレーブから解放し、メタノール溶液をtert−ブチルメチルエーテル（３２０mL）で希釈し、１M水酸化ナトリウム水溶液（２×、３２０mL）で抽出した。水層を氷に注ぎ、氷冷２M塩酸水溶液でｐＨ １に酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘプタンから粉砕して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：３１８．２。
工程４： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４９２．３（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程５： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を無色の油状物として調製した。ＭＳ：３９２．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程６： 実施例１、工程３と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−メトキシベンゼン−スルホニルクロリドから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５６２．５（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
実施例４７
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５６６．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例４８
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４７０．１（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
実施例４９
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［１９７９００−７７−９］）及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４７８．２８（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程２： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を粗生成物として調製した。ＭＳ：３９２．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程３： 実施例１、工程３と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼン−スルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５５２．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例５０
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４５６．３（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
実施例５１
［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［１９７９００−８４−８］）及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４７８．２７（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程２： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を調製して、それを続く反応に直接付した。ＭＳ：３７８．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程３： 実施例１、工程３と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼン−スルホニルクロリドから、［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５５２．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例５２
［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程３と同様にして、４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒としてＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＴＩＡＮＰを使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３１８．４（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程２： ＴＨＦ（３０mL）中のトリフェニルホスフィン（２．６６ｇ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．５８mL）を０℃で加えた。３０分後、メタノール（１．５８mL）及びＴＨＦ（３０mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルの溶液を０〜５℃で連続して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルを加えて、相を分離した。無機物をtert−ブチルメチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルを無色のガム状物として得た。ＭＳ：３３４．１（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程３： 無水トルエン（６mL）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（２００mg）とナトリウムメトキシド（６５mg）の混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（３mL）と２M水酸化ナトリウム水溶液（３mL）の混合物に溶解した。室温で５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで２回に分けて洗浄した。水層を０℃に冷却し、氷冷１M ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ １〜２に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ：３１８．４（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程４： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：４９２．１（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程５： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＭＳ：３９２．３（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程６： 実施例１、工程３と同様にして、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−メトキシベンゼン−スルホニルクロリドから、［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の固体として調製した。ＭＳ：５６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程１〜２と同様にして、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［１６１４９１−２５−４］）及び４−フルオロフェニル臭化亜鉛から、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：３２０．５（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程２： 実施例４６、工程３と同様にして、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒として［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］を使用して、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：３２２．５（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、（−）−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５１６．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程４： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩を白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４１６．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程５： 実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５９０．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例５４
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６２４．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例５５
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程３と同様にして、４−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒として［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（３，５−キシル、４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ））］を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：３２２．５（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程２： 実施例５２、工程２〜３と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルをオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ：３２２．５（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ：５１６．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程４： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩を白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４１６．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程５： 実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５９０．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例５６
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５９０．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例５７
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５５７．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例５８
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程１と同様にして、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［１６１４９１−２５−４］）及び２−フルオロ−４−メチルフェニル臭化亜鉛（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［７３７７９７−１４−７］）から、４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：３５０．４（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程２： 実施例４６、工程２と同様にして、４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルから、４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３３４．２（Ｍ−Ｈ］）−。
工程３： 実施例４６、工程３と同様にして、４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ ２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒として［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］を使用して、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：３３６．２（Ｍ−Ｈ］）−；［α］Ｄ＝−６２．８２（ｃ＝０．９６２ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
工程４： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３０．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程５： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩を粗生成物として調製した。ＭＳ：４３０．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程６： 実施例１、工程３と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６０４．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝＋１４．０３（ｃ＝０．４４２ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例５９
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６０４．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−８．８（ｃ＝０．６５９ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例６０
（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６３８．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−１３．６３（ｃ＝０．４７７ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例６１
（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７１．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝＋０．６７（ｃ＝０．４４６ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例６２
（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例１、工程３と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−プロパンスルホニルクロリドから、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３６．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−１６．２２（ｃ＝０．７４６ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例６３
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例５２、工程２〜３と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［１９７９００−８４−８］）から、（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：３０４．３（Ｍ−Ｈ］）−。
工程２： 実施例１、工程１と同様にして、３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｃａｓ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［６５２９７１−２０−５］）を白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５００．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程３： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４００．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程４： 実施例１、工程３と同様にして、塩基としてｉＰｒ２ＮＥｔ、及び溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を使用し、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼン−スルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７２．１５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例６４
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６０６．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例６５
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３９．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例６６
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程１と同様にして、４−ｏ−トリル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒として［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（ＢＩＴＩＡＮＰ））］を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：３１８．２（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程２： 実施例５２、工程２〜３と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３１８．４（［Ｍ−Ｈ］）−。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５１２．５（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程４： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を粗生成物として調製した。ＭＳ：５１２．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程５： 実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼン−スルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５８６．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例６７
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６２０．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例６８
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５５３．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例６９
［（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程１と同様にして、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［１６１４９１−２５−４］）及び２，４−ジフルオロフェニル臭化亜鉛から、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２： 実施例４６、工程２と同様にして、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルから、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。３３８．１（Ｍ−Ｈ）−。
工程３： 実施例４６、工程３と同様にして、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒として［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（ＢＩＴＩＡＮＰ））］を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３４０．１（［Ｍ−Ｈ］）−；［α］Ｄ＝＋６１．９０（ｃ＝０．８０６ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
工程４： 実施例５２、工程２〜３と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ）又は（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルをオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ：３４０．４（［Ｍ−Ｈ］）−；［α］Ｄ＝−８．１１（ｃ＝０．２７１ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
工程５： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３４．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程６： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩を粗生成物として調製した。ＭＳ：４３４．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程７： 実施例６３、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６０７．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−６６．８（ｃ＝０．４３４ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例７０
（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７５．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−６６．７６（ｃ＝０．４５４ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例７１
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．：［１９７９００−７７−９］）及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４９８．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程２： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を粗生成物として調製した。ＭＳ：３９８．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程３： 実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼン−スルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７２．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７２
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６０６．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７３
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３９．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７４
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び２−プロパンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５０４．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７５
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４７６．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７６
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（実施例４６、工程３）及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５１２．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程２： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩を粗生成物として調製した。ＭＳ：４１２．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程３： 実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼン−スルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５８６．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７７
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６２０．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７８
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５５３．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例７９
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：４９０．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
実施例８０
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程１〜２と同様にして、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［１６１４９１−２５−４］）及び４−フルオロ−６−メチルフェニル臭化亜鉛（４−フルオロ−６−メチルフェニルマグネシウムブロミド及び塩化亜鉛から前に調製した）から、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３３４．３（Ｍ−Ｈ］）−。
工程２： 実施例４６、工程３と同様にして、４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒として［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］を使用して、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：３３６．２（Ｍ−Ｈ］）−；［α］Ｄ＝−５２．５３（ｃ＝０．６４３ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
工程３： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３０．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程４： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを粗生成物として調製した。ＭＳ：４３０．４（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程５： 実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６０４．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−３２．１３（ｃ＝０．４２６ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８１
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６３８．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−６０．７５（ｃ＝０．４２３ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８２
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７１．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−４９．９２（ｃ＝０．５３５ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８３
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５０８．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−７７．８６（ｃ＝０．４３４ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８４
［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
工程１： 実施例４６、工程１と同様にして、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステル（ＣＡＳ Ｒｅｇ． Ｎｏ．［１６１４９１−２５−４］）及び２，４−ジフルオロフェニル臭化亜鉛から、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：３５４．２（［Ｍ＋Ｈ］）＋。
工程２： 実施例４６、工程２と同様にして、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−メチルエステルから、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３３８．０（Ｍ−Ｈ］）−。
工程３： 実施例４６、工程３と同様にして、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルから、エナンチオ選択的水素化のための触媒として［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（ＢＩＴＩＡＮＰ））］を使用して、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを白色の固体として調製した。ＭＳ：３４０．１（Ｍ−Ｈ］）−；［α］Ｄ＝−６１．３３（ｃ＝０．４７３ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
工程４： 実施例１、工程１と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル及び１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジンから、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５３４．２（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程５： 実施例２２、工程４と同様にして、（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩を粗生成物として調製した。ＭＳ：４３４．５（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋。
工程６： 実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び３−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６０８．０（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝＋１０．７１（ｃ＝０．３９２ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８５
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：６４２．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−２２．８６（ｃ＝０．４４２ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８６
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及びピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩から、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５７５．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−５．０９（ｃ＝０．７４６ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８７
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５１２．１（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−４４．３８（ｃ＝０．３８８ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例８８
［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
実施例６３、工程４と同様にして、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩及び２−プロパンスルホニルクロリドから、［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ：５４０．３（［Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ］）＋；［α］Ｄ＝−３６．２７（ｃ＝０．６２３ｇ／１００mL、ＣＨＣｌ３）。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水 全量を１．０mlにするのに適切な量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
調味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005220858
    ［式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
    Ｒ２は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
    Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ５は、一緒に結合して、又はＲ６及びＲ７は、一緒に結合して、又はＲ８及びＲ９は、一緒に結合して、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ４−Ｒ５−、−Ｒ６−Ｒ７−、−Ｒ８−Ｒ９−及び／又は−Ｒ１０−Ｒ１１−は、−（ＣＨ２）２−６−であり：
    アリールは、フェニル又はナフチルであり；
    ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、モルホリニル及びオキセタニルより選択され；そして
    ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、キノリニル、チオフェニル、ピリジニル及びピラジニルより選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＹがＮである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１が、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキル（ここで、アリールは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ１が、低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１が、ｎ−ブチル、フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル又は２，４−ジフルオロ−フェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ２が、低級アルキル、アリール、又はイソオキサゾリル、キノリニル、チオフェニル及びピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ２が、低級アルキル、フェニル、又はキノリニル及びピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ２が、メチル、イソプロピル、３−メトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、キノリン−８−イル又はピリジン−３−イルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ３が、アリール、又はピリジニル及びピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ３が、フェニル又はピラジニル（ここで、フェニル又はピラジニルは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ３が、２，５−ジメチル−フェニル、２−メチル−５−クロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル又は３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が水素である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （−）−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （−）−［１−ベンジル−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１−ベンジル−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−プロピル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１−ブチル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−イソブチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェネチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ペンチル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１−ブチル−４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ３−｛３−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    ［１−ベンジル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    シス−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［トランス−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［トランス−１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
    ［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    （３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    （３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｏ−トリル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル）−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、及び
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  16. ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１−フェニル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１−ブチル−４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−イル］−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（キノリン−８−スルホニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（プロパン−２−スルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    ［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−ｏ−トリル−ピペラジン−２−イル］−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    （３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    ［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ｏ−トリル−ピペリジン−３−イル］−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    （３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、及び
    ［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［（３Ｓ，４Ｓ）又は（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. ａ）式（II）：
    Figure 0005220858
    で示される化合物を、式（III）：
    Figure 0005220858
    で示される化合物と反応させる工程、又は
    ｂ）式（IV）：
    Figure 0005220858
    で示される化合物を、化合物Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ：
    （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１〜１６のいずれかに定義したとおりである）と反応させる工程を含む、請求項１〜１６のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  18. 請求項１７に記載の方法により製造される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  19. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
  20. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  21. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  22. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
  23. 脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
  24. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
  25. 脂質レベルの増大、コレステロールレベルの増大、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
JP2010520529A 2007-08-13 2008-08-04 新規ピペラジンアミド誘導体 Expired - Fee Related JP5220858B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114219 2007-08-13
EP07114219.4 2007-08-13
PCT/EP2008/060213 WO2009021868A2 (en) 2007-08-13 2008-08-04 Novel piperazine amide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010535834A JP2010535834A (ja) 2010-11-25
JP5220858B2 true JP5220858B2 (ja) 2013-06-26

Family

ID=40298643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010520529A Expired - Fee Related JP5220858B2 (ja) 2007-08-13 2008-08-04 新規ピペラジンアミド誘導体

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8288541B2 (ja)
EP (1) EP2188266B1 (ja)
JP (1) JP5220858B2 (ja)
KR (1) KR101171507B1 (ja)
CN (2) CN101778831B (ja)
AR (1) AR067904A1 (ja)
AU (1) AU2008288537B2 (ja)
BR (1) BRPI0815479A2 (ja)
CA (1) CA2695088C (ja)
CL (1) CL2008002356A1 (ja)
ES (1) ES2393822T3 (ja)
MX (1) MX2010001742A (ja)
PE (1) PE20090592A1 (ja)
RU (1) RU2454412C2 (ja)
TW (1) TWI364420B (ja)
WO (1) WO2009021868A2 (ja)
ZA (1) ZA201001061B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103517908A (zh) 2010-09-07 2014-01-15 Seoul大学校产学协力财团 二倍半萜化合物及其用途
CN103172635B (zh) * 2011-12-21 2016-04-27 上海医药工业研究院 哌嗪或哌啶类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
JP6378630B2 (ja) 2012-03-02 2018-08-22 ラレキサー セラピューティクス，インク 皮膚の疾患、障害、および異常の治療のための肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子
EP4218935A1 (en) 2012-08-13 2023-08-02 The Rockefeller University Lxrbeta agonist for the treatment of cancer
MX371343B (es) 2013-09-04 2020-01-27 Ralexar Therapeutics Inc Moduladores del receptor x hepatico (lxr).
MX2016002930A (es) 2013-09-04 2016-12-02 Ralexar Therapeutics Inc Moduladores del receptor x hepatico (lxr).
WO2015106164A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
CN109069461A (zh) 2016-01-11 2018-12-21 洛克菲勒大学 与髓源性抑制细胞相关的病症的治疗方法
CA3223869A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
CA3078981A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
AU2020401286A1 (en) 2019-12-13 2022-06-23 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
KR20220152159A (ko) * 2021-05-07 2022-11-15 엠비디 주식회사 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US530238A (en) * 1894-12-04 Guard for lathes
DK350383A (da) 1982-08-27 1984-02-28 Hoffmann La Roche Phosphorforbindelser
EP0398132B1 (de) 1989-05-18 1995-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphorverbindungen
DK0530335T3 (da) 1991-03-15 1996-10-14 Hoffmann La Roche Disphosphonsyrederivater som mellemprodukter til fremstillingen af diphosphinligander
US5256321A (en) 1992-07-10 1993-10-26 The Lubrizol Corporation Grease compositions
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
CN1164232A (zh) * 1994-09-26 1997-11-05 曾尼卡有限公司 作为抗血栓形成剂或抗凝血剂的氨基杂环衍生物
TR199900303T2 (xx) * 1996-08-14 1999-06-21 Zeneca Limited �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�.
MXPA04011691A (es) 2002-05-24 2005-09-12 Pharmacia Corp Moduladores del receptor x anilino hepaticos.
RU2335496C2 (ru) * 2002-06-29 2008-10-10 Центарис Гмбх Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний
EP1599447A1 (en) * 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
FR2869904B1 (fr) * 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
DE102005000666B3 (de) * 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2142533B1 (en) * 2007-03-30 2011-11-16 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazolidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US8288541B2 (en) 2012-10-16
TW200916463A (en) 2009-04-16
PE20090592A1 (es) 2009-05-03
KR20100043096A (ko) 2010-04-27
RU2010108943A (ru) 2011-09-20
ZA201001061B (en) 2010-11-24
KR101171507B1 (ko) 2012-08-07
CA2695088C (en) 2013-03-12
WO2009021868A2 (en) 2009-02-19
US20090048264A1 (en) 2009-02-19
CA2695088A1 (en) 2009-02-19
MX2010001742A (es) 2010-03-10
CL2008002356A1 (es) 2009-05-29
AR067904A1 (es) 2009-10-28
BRPI0815479A2 (pt) 2015-02-10
JP2010535834A (ja) 2010-11-25
EP2188266B1 (en) 2012-10-17
WO2009021868A3 (en) 2009-04-09
AU2008288537A1 (en) 2009-02-19
AU2008288537B2 (en) 2011-03-24
ES2393822T3 (es) 2012-12-28
EP2188266A2 (en) 2010-05-26
TWI364420B (en) 2012-05-21
CN101778831A (zh) 2010-07-14
RU2454412C2 (ru) 2012-06-27
CN103772299A (zh) 2014-05-07
CN101778831B (zh) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5220858B2 (ja) 新規ピペラジンアミド誘導体
US20220112159A1 (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
JP5165748B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体
KR100979577B1 (ko) 2형 진성 당뇨병의 치료를 위한11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서1-설폰일-피페리딘-3-카복실산 아마이드 유도체
JP6820282B2 (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
RU2606635C2 (ru) Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20121009

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121016

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130115

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130205

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130306

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160315

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees