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MXPA04011691A - Moduladores del receptor x anilino hepaticos. - Google Patents

Moduladores del receptor x anilino hepaticos.

Info

Publication number
MXPA04011691A
MXPA04011691A MXPA04011691A MXPA04011691A MXPA04011691A MX PA04011691 A MXPA04011691 A MX PA04011691A MX PA04011691 A MXPA04011691 A MX PA04011691A MX PA04011691 A MXPA04011691 A MX PA04011691A MX PA04011691 A MXPA04011691 A MX PA04011691A
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MX
Mexico
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ethyl
hydroxy
trifluoro
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA04011691A
Other languages
English (en)
Inventor
J Kalman Monica
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
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Abstract

La presente invencion esta dirigida a los moduladores selectivos de LXR, pequenos compuestos moleculares que corresponden a la Formula I, y adicionalmente esta dirigida a un proceso para el tratamiento de una condicion en un mamifero, que es modulada por LXR usando una dosis terapeuticamente efectiva en un compuesto de la Formula I.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR X ANILINO HEPÁTICOS ANTECEDENTES Los receptores X hepáticos (denotados en sus siglas en inglés como LXR, "Liver X-Receptor") son receptores nucleares que regulan el metabolismo de varios lípidos importantes, incluyendo colesterol y ácidos biliares. La mayor parte del colesterol en el plasma es transportado sobre tres clases de lipoproteínas principales: colesterol VLDL (C-VLDL), colesterol LDL (C-LDL) y colesterol HDL (C-HDL). El colesterol total es la suma de las tres lipoproteínas. Tanto el C-VLDL y el C-LDL están asociados con procesos arterogénicos, mientras que se cree que el C-HDL facilita la eliminación de colesterol de los tejidos (por ejemplo, placas arteroescleróticas) y en consecuencia tiene un efecto protector sobre la enfermedad coronaria. Los LXR representan un novedoso punto de intervención para regular el transporte de colesterol en sentido reverso, es decir, la eliminación de colesterol de las células / tejidos periféricos y su posterior canalización por el hígado para su desecho. La eliminación del colesterol celular requiere el transporte activo del colesterol libre a través de la membrana plasmática y sobre las partículas de HDL. Esta transferencia de colesterol desde dentro de la célula y sobre el HDL en el plasma es mediada por la proteína transportadora del cásete 1 de unión de ATP (ABCA1). La observación de que LXR es un activador transcripcional clave de ABCA1 en el macrofago, sugiere que la inducción de LXR conducirá a un aumento en la descarga del macrofago. Adicionalmente, se sabe que el LXR regula la inducción de otros genes involucrados en RCT como la proteína transportadora de éster de colesterol (CETP) y apoE , lo que sugiere que la activación de la vía de acceso también conducirá a una canalización aumentada de colesterol por el hígado. Por eso, la activación de LXR por un ligando de molécula pequeña conducirá a una regulación ascendente de ABCA1 e inducción de la vía de transporte de colesterol reverso, aumentando así la descarga de colesterol al C-HDL y reduciendo el contenido de colesterol de las placas arteroescleróticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención está dirigida a los moduladores de LXR que son compuestos de moléculas pequeñas que corresponden a la fórmula (I) y los isómeros, tautómeros, sales y profármacos de los mismos.
(Fórmula I) en donde: b es 0-3; RT es hidrógeno, o alquilo, heterociclo, o alcarilo opcionalmente sustituidos; R2 y R3 son hidrógenos independientemente o alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o tioalquilo opcionalmente sustituidos; uno de R2 y R3 junto con R1 y los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, o R2 y R3 junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; Z es -COZZL -C(0)Z,, -C(0)ZI, -CH(OH)Z.,, -CHaOZ,, -CH2OC(0)Z1, o -?????,??, y y y Z2 independientemente son hidrógeno, o alquilo, heterociclo, o alcarilo opcionalmente sustituidos; Sin embargo, cuando R1 es hidrógeno y uno de R2 y R3 es hidrógeno, el otro de R2 y R3 no es hidrógeno o metilo. Otros fines de la invención serán evidentes en parte y en parte se señalarán en lo sucesivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En general, la presente invención está dirigida a compuestos de molécula pequeña que corresponden a la fórmula (I) y cada una de las otras fórmulas discutidas en la presente, los isómeros, tautómeros, sales y profármacos de los mismos y su uso como moduladores de LXR. En particular, los moduladores de LXR pueden ser usados en el tratamiento de arterosclerosis, dislipidemia, diabetes, mal de Alzheimer o mal de Niemann-Pick. En general, R, es hidrógeno o alquilo, heterociclo, o alcarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se seleccionan entre halógeno, haloaiquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados de carboxilo, amino, arilo y heteroanlo. En otra modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se seleccionan entre halógeno, haloaiquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, amino, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, R, puede ser hidrógeno, metilo, metilo sustituido (por ejemplo trifluorometilo), etilo, etilo sustituido (por ejemplo trifluoroetilo y 2-metoxietilo), propilo y similares; en una modalidad similar, Ri es metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o 2-metoxietilo. Alternativamente, Ri puede ser cicloalquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, Ri puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc., opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, RT puede ser bencilo y otro alcarilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi y similares; por ejemplo, R, puede ser bencilo, 4-metilbencilo, 4-etoxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-halobencilo, 2-halobencilo, 3,4-di-halobencilo y similares.
Alternativamente, Ri, junto con R4 y los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo fundido (con el anillo al cual R4 se muestra unido en la fórmula 1); por ejemplo, R-, junto con R4 y los átomos a los cuales ellos están unidos pueden formar un anillo fundido. Alernativamente, Ri junto con uno de R2 y los átomos a los cuales ellos están unidos pueden formar un anillo de pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituida. En una modalidad, Z es -0?2?,, -CH2NZ1Z2, -C(0)Z,, -CH(OH)Z1 f -CHaOZ!, -CH2OC(0)Z.,, o -C(0)NZ1Z2, y Z, y Z2 independientemente son hidrógeno, o alquilo, heterociclo, o alcarilo opcionalmente sustituidos. En una modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados de carboxilo, amino, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, amino, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, en una modalidad, Z es -C02Z, y Z, es metilo, etilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z puede ser -CH2NZ1Z2, en donde Z, y Z2 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi y otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido y similares. Alternativamente, Z puede ser -C(0)Z en donde Zt es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH(OH)Z1, en donde ?? es hidrógeno, metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH2OZL donde ?? es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente. Alternativamente, Z es -CH20C(0)Z1, en donde Z1 es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes mencionados anteriormente. Alternativamente, Z es -C(0)NZ1Z2, en donde Z^ y Z2 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi u otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido y similares. En una modalidad adicional de la presente invención, los moduladores de LXR corresponden a la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno y R2 y R3 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido. En esta modalidad, por ejemplo, los compuestos corresponden a la fórmula II: en donde: el anillo denominado X es un anillo carbocíclico o heterocíclico; cada R independientemente es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro o alquiltio; d es 0 - 3; y b, R, y Z son como se definió en referencia a la fórmula I. En una modalidad de este tipo, en la cual los moduladores de LXR corresponden a la Fórmula II, el anillo X puede definir un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6, más típicamente de 5-6 miembros. Por ejemplo, el anillo X puede ser un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo; alternativamente el anillo S puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes (es decir, cuando d>0 y Rx es distinto de hidrógeno) seleccionados, por ejemplo, entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroalquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxílicos, aminio, arilo y heteroarilo. Adicionalmente, cuando d es al menos dos y Rx es distinto de hidrógeno, dos de los sustituyentes R" pueden combinarse para formar un anillo fundido (por ejemplo, donde los dos sustituyentes Rx definen un anillo fundido que comprende una unión metileno-dioxi o etileno-dioxi). En una modalidad de este tipo, en la cual los moduladores de LXR corresponden a la fórmula II, R-¡ es hidrógeno, o un alquilo o alcarilo opcionalmente sustituidos, en esta modalidad, por ejemplo, R, puede ser hidrógeno, acilo, alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos. En una modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos, se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxílicos, amino, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, amino, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, Ri puede ser hidrógeno, metilo, metilo sustituido (por ejemplo trifluorometilo), etilo, etilo sustituido (por ejemplo trifluoroetilo y 2^metoxietilo), propilo y similares; en una modalidad de este tipo, R, es metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o 2-metoxietilo. Alternativamente, R^ puede ser cicloalquilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, Ri puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc., opcionalmente sustituido con alguno de los sustituyentes antes mencionados. Alternativamente, Ri puede ser bencilo u otro alcarilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi y similares; por ejemplo, Ri puede ser bencilo, 4-metilbencilo, 4-etoxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-halobencilo, 2-halobencilo, 3,4-dihalobencilo y similares. Alternativamente, R, junto con R4 y los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo fundido (con el anillo al cual se muestra unido R4 en la fórmula I); por ejemplo, junto con R4 y los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo fundido. Adicionalmente, en cada una de estas modalidades alternativas, el anillo X puede definir un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 - 6, típicamente de 5 - 6 miembros, como se describió previamente. En una modalidad de este tipo, en la cual los moduladores de LXR corresponden a la fórmula II, Z es -C02Z -CHaNZ^a, -C(0)Z1, -CHÍOh Z!, -CH2OZi , -CHSOCÍOJZL O -C(0)NZiZ2, y Zi y Z2 independientemente son hidrógeno, o alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos. En una modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxílicos, amino, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, amino, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, en una modalidad, Z es -0?2?·? y Z-i es metilo, etilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z puede ser -CH2NZ1Z2 en donde Z-, y Z2 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi y otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido, y similares. Alternativamente, Z puede ser -C(0)Z! en donde ? es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH(OH)Zi, en donde Zi es hidrógeno, metilo, etilo propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -Cf-^OZ,, en donde Z^ es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH2OC(0)Z1, en donde Zi es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -C(0)NZiZ2, en donde y Z2 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi u otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido y similares. Adicionalmente, en cada una de estas modalidades alternativas, el anillo X puede definir una anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 - 6, más típicamente de 5 - 6 miembros como se describió previamente. En una modalidad alternativa, los moduladores de LXR corresponden a la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno, y Ri junto con uno de 2 y Rj y los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo heterocíclico. En esta modalidad, los compuestos corresponden a la fórmula III: (Fórmula III) en donde: el anillo denominado V es un anillo heterocíclico; Cada Rv independientemente es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro o alquiltio; d es 0 - 3; y b, R3 y Z , son como se definió en referencia a la fórmula I.
En una modalidad de este tipo, en la cual los moduladores de LXR corresponden a la fórmula III, el anillo V puede definir un anillo heterocíclico, más típicamente un anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros. Por ejemplo, el anillo V puede ser pirrolidina o piperidina. en cada una de estas modalidades, el anillo V puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes (es decir, cuando d>0 y R es distinto de hidrógeno) seleccionados, por ejemplo, entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxílicos, amino, arilo y heteroarilo. Adicionalmente, cuando d es al menos dos y R es distinto de hidrógeno, dos de los sustituyentes Rv pueden combinarse para formar un anillo fundido (por ejemplo, en donde los dos sustituyentes Rv definen un anillo fundido que comprende una unión metileno-dioxi o etileno-dioxi). En una modalidad de este tipo, en la cual los moduladores LXR corresponden a la fórmula III, Z es -002??, -CH2NZ1Z2, -C(0)Z1, -Ch OHJZ,, -CHÍ-OZ,, -CHJOCÍOJZL o -CÍOJNZiZa, y Z, y Z2 independientemente son hidrógeno, o alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos. En una modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos, se selecciona entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxílicos, amino, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos se selecciona entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, amino, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, en una modalidad, Z es -CO2Z1 y ? es metilo, etilo y otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z puede ser -CH2NZiZ2, en donde Z-i y Z2 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi u otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido y similares. Alternativamente, Z puede ser -C(0)Zi, en donde Z-¡ es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH(OH)Zi, en donde ?¦> es hidrógeno, metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -Ch^OZ,, en donde ?? es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH2OC(0)Z1, en donde 7.^ es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -C(0)NZ1Z2, en donde Z-i y Z2 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi u otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido y similares. Adicionalmente, en cada una de estas modalidades alternativas, el anillo V puede definir un anillo heterocíclico, más típicamente un anillo heterocíclico de 5 - 6 miembros como se describió previamente. En una modalidad adicional, los moduladores de LXR corresponden a la fórmula I, en donde R, y i junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico fundido. En esta modalidad, por ejemplo, los compuestos corresponden a la fórmula IV: (Fórmula IV) en donde: cada R 0 independientemente es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro o alquiltio; y R3 independientemente es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o tioalquilo; d es O - 3, y b, R2, ¾ y Z son como se definió en referencia a la fórmula I. En una modalidad de este tipo, en la cual los moduladores de LXR corresponden a la fórmula IV, d es cero (o dicho de otra forma, d es mayor que cero, pero cada R,0 es hidrógeno). En otra modalidad similar, de es 1 y R10 es hidroxi, cloro, fluoro, metilo, trihalometilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano o similar. Adicionalmente, cuando d es al menos dos y R10 es distinto de hidrógeno, dos de los sustituyentes R10 pueden combinarse para formar un anillo fundido (por ejemplo, en donde los dos sustituyentes R10 definen un anillo fundido que comprende una unión metileno-dioxi o etileno-dioxi). En una modalidad de este tipo, en la cual los moduladores de LXR corresponden a la fórmula IV, Z es -C02Z -CH2NZ.,Z2, -C(0)Z,, -CH(OH)Z,, -CH2OZ,, -CH2OC(0)Z.,, 0 -C(0)NZ1Z2, y ?t y Z2 independientemente son hidrógeno, o alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos. En una modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituido, se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxílicos, amino, arilo y heteroarilo. En otra modalidad, el (los) sustituyente(s) del alquilo, heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituido, se seleccionan entre halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro, alquiltio, amino, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, en una modalidad, Z es -C02Zi y Z^ es metilo, etilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z puede ser -CH2NZ1Z2, en donde Z-, y Z2 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi u otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido y similares. Alternativamente, Z puede ser —C(0)Zi, en donde Z, es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -??(??)?! en donde Z-, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo y otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH2OZL en donde Z-¡ es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CH2OC(0)Zi , en donde Z-, es metilo, etilo, propilo u otro alquilo inferior; en cada una de estas modalidades el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados. Alternativamente, Z es -CÍOJNZ^, en donde Z, y Z2 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo u otro alquilo inferior, metoxi y otro alcoxi inferior, bencilo, bencilo sustituido y similares. Otro aspecto de la presente invención son los profármacos de los compuestos que corresponden a las fórmulas discutidas en la presente, los cuales se convierten bajo condiciones fisiológicas en el fármaco biológicamente activo mediante cualquiera de una cantidad de mecanismos químicos y biológicos. En términos generales, estos mecanismos de conversión de profármacos son hidrólisis, reducción, oxidación, y eliminación. Un aspecto adicional de la presente invención lo constituye la conversión del profármaco en el fármaco biológicamente activo mediante la eliminación de la porción profármaco. Generalmente hablando, en esta modalidad la porción profármaco se elimina bajo condiciones fisiológicas con una reacción química o biológica. La eliminación tiene como resultado la separación de la porción profármaco y la liberación del fármaco biológicamente activo. Cualquier compuesto de la presente invención que corresponda a cualquiera de las fórmulas discutidas aquí puede ser objeto de cualquier combinación de los mecanismos detallados anteriormente para convertir el profármaco en el compuesto biológicamente activo. Por ejemplo, un compuesto particular puede someterse a hidrólisis, oxidación, eliminación, y reducción, para convertir el profármaco en el compuesto biológicamente activo. Igualmente, un compuesto particular puede someterse a uno solo de estos mecanismos para convertir el profármaco en el compuesto biológicamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautomérica, geométrica o estereoisomérica. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis- y trans-geométricos, isómeros E- y Z-, enantiómeros R-y S-, diaestereómeros, d-isómeros, l-isómeros, las mezclas racémlcas de los mismos y otras mezclas de los mismos, mientras caigan dentro del alcance de cualquiera de las fórmulas discutidas aquí. Los términos "cis" y "trans", como se usan aquí, denotan una forma de isomerismo geométrico en la cual dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrán cada uno un átomo de hidrógeno del mismo lado del doble enlace ("cis"), o en lados opuestos del doble enlace ("trans"). Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilo, e implican la inclusión de formas geométricas cis y trans o "E" y "Z". Más aún, algunos de los componentes descritos contienen uno o más estereocentros e implican la inclusión de R, S, y mezclas de formas R y S para cada estereocentro presente.
FORMULACIÓN Las sales ilustrativas farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de ácidos fórmico, acético, propíónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antaranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico, y galacturónico. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se usan en conexión con la presente Invención, incluyen sales de ion metálico y sales de ion orgánico. Las sales de ion metálico más preferidas incluyen, pero no se limitan a, sales apropiadas de metales alcalinos (grupo la), sales de metales alcalino-térreos (grupo lia) y otros Iones metálicos fisiológicamente aceptables. Estas sales pueden hacerse a partir de iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas pueden hacerse a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietllamina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden ser preparadas por conocedores de la materia por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, los ésteres de alquilo de los moduladores de LXR.
Los moduladores del receptor X hepático (LXR) descritos en la presente invención, pueden usarse para tratar, prevenir o reducir la arterosclerosis. Sin estar atado a una teoría particular, se cree actualmente que la activación de los LXR por medio de un pequeño ligando molecular, conducirá a una regulación ascendente de ABCA1 e inducción de la vía de transporte reverso de colesterol, aumentando de esta forma la descarga de colesterol al C-HDL y reduciendo el contenido de colesterol de las placas arteroescleróticas.
ADMINISTRACIÓN Para los métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto humano o animal, y preferiblemente es un sujeto que necesita de prevención y/o tratamiento de arterosclerosis. El sujeto puede ser un sujeto humano que está en riesgo de sufrir arterosclerosis. El sujeto puede estar en riesgo de sufrir arterosclerosis debido a predisposición genética, estilo de vida, dieta, exposición a agentes causantes del desorden, exposición a agentes patogénicos y similares. En general, por lo tanto, un aspecto de la presente invención es la administración de una composición que comprende un modulador del receptor X hepático o una sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento, prevención o eliminación de deposición de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos. La cantidad de modulador LXR que se usa, estará generalmente en la escala desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 miligramos por día por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/día-kg), más preferible desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 50 mg/día-kg, aún más preferible desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/día-kg. Los conocedores de la materia, sin embargo, apreciarán que las dosis pueden determinarse también con la guía de The Farmacoloaical Basis of Terapeutics, de Goodman y Goldman, novena edición (1996), apéndice II, pp.1707-1711 y de The Farmacológica! Basis of Terapeutics, décima edición (2001), apéndice II, pp. 475-493. Adicionalmente, los moduladores de LXR de la presente invención pueden ser suministrados en una composición terapéutica de forma que la cantidad preferida se suministre mediante una sola dosis, una sola cápsula, por ejemplo, o mediante hasta cuatro, o más, formas de dosis simples. La composición o composiciones farmacéuticas de LXR, análogas, producto de hidrólisis, metabolito o precursor, pueden ser administradas enteralmente y parenteralmente. La administración parenteral incluye los métodos subcutáneo, intramuscular, intradérmico, intramamario, intravenoso, y otros conocidos en la técnica. La administración enteral incluye solución, tabletas, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas con cubierta entérica, y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar a la temperatura del cuerpo o cerca de ella.
Las frases "terapéuticamente efectiva" y "efectiva para el tratamiento, prevención o reducción", pretenden calificar la cantidad de cada agente LXR y su uso en la terapia de LXR, para lograr el objetivo de reducir la severidad y/o frecuencia de incidencia de los síntomas asociados a la arterosclerosis, al tiempo que se evitan los efectos colaterales adversos típicamente asociados con terapias alternativas. En particular, la composición farmacéutica de un modulador de LXR y en conexión con el (los) método(s) de la presente invención, puede ser administrada oralmente, por ejemplo, como tabletas, tabletas recubiertas, grageas, pildoras, pastillas, chicles, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, o jarabes o elíxires. Las composiciones para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservativos, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente estéticas y apetitosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes aceptables farmacéuticamente que son útiles para la fabricación de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegradores, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma de acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin cubierta, o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y de esta forma proporcionar una acción sostenida en un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material para retrasar el tiempo, como monoestearato de glicerilo o diestearato de g I i ce ri lo - Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en donde los ingredientes activos están mezclados con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina; o como cápsulas de gelatina blanda, en donde los ingredientes activos están presentes como tales, o mezclados con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas pueden producirse de forma que contengan los materiales activos en mezcla con excipientes útiles para la manufactura de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, carboximetilcelulosa, met i I celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, porlvinilpirrolidona, goma de tragacanto, y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxiacetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan-polioxietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, o uno o más agentes endulzantes, como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se puede agregar agentes endulzantes como los mencionados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden preservarse por la adición de un antioxidante, como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, suministran el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes y o humectantes apropiados están ejemplificados por todos los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes endulzantes, saborizantes y colorantes. Los jarabes y elíxires que contienen la nueva combinación pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden contener también un demulsificante, un conservador, y agentes saborizantes y colorantes. La presente composición farmacéutica de moduladores de LXR en conexión con el presente método inventivo, también puede ser administrada parenteralmente, ya sea subcutáneamente, o por vía intravenosa, o intramuscular, o intraesternal, o mediante técnicas de infusión, en la forma de suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con las técnicas conocidas, usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores apropiados que han sido mencionados anteriormente, u otros agentes aceptables. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico aceptable parenteralmente, por ejemplo como una solución en 1,3- butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que puede emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Adicionalmente, los aceites fijos, estériles, son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo los sintéticos mono- o diglicéridos. Adicionalmente, los ácidos grasos poliinsaturados n-3 pueden encontrar uso en la preparación de inyectables. La presente composición farmacéutica de moduladores de LXR y en conexión con el presente método inventivo, también puede ser administrada por inhalación, en la forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores, o por vía rectal, en la forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal y en consecuencia se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de los moduladores de LXR y en conexión con el presente método inventivo, pueden ser administradas también de forma tópica, en la forma de parches, cremas, ungüentos, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones. Por supuesto, las composiciones de la presente invención pueden ser administradas por vías de administración distintas de la administración tópica. También, como se mencionó anteriormente, los moduladores de LXR, y pueden ser administrados separadamente, con cada agente administrado por cualquiera de las vías de administración mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los moduladores de LXR pueden ser administrados oralmente en cualquiera de las formas mencionadas anteriormente (por ejemplo, en forma de cápsula) mientras que el agente es administrado tópicamente (por ejemplo, como una crema). Las dosis diarias pueden variar dentro de límites amplios y serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, para la administración a adultos, una dosis diaria apropiada ha sido descrita anteriormente, pese a que puede excederse los límites que fueron identificados como preferidos, si es conveniente. La dosis diaria puede ser administrada como una sola dosis o en dosis divididas. La composición farmacéutica opcionalmente puede contener, además del modulador de LXR, otro agente lípido modulador como estatina, resina, niacina u otro inhibidor de absorción de colesterol. Alternativamente, estos otros agentes lipidos moduladores pueden ser administrados separadamente pero en conjunto con el modulador de LXR como parte de una co-terapia.
SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante una variedad de métodos. La anilina (i) puede ser funcionalizada con hexafluoroacetona para producir anilina (ii), seguida por una alquilación reductiva para formar (iii) (Esquema 1, Método A). Otros compuestos de la presente invención pueden ser preparados por alquilación reductiva de (i) para formar (iv), alquilación para dar (v) seguida por tratamiento con hexafluoroacetona para obtener (vi) (Esquema 1, Método B). Se puede preparar otros compuestos de la presente invención por alquilación de (vii) para obtener ( i i i ) seguido por tratamiento con hexafluoroacetona para formar (x) (Esquema 2, Método C). Alternativamente, (ix) puede ser formado por reacción con hexafluoroacetona para obtener (x), el cual es alquilado luego para producir (ix) (Esquema 2, Método D). Se puede preparar otros compuestos de la presente invención a partir de anilina (xi) o (ii) (Esquema 3). La anilina (xii) puede hacerse reaccionar con diazomalonato de dimetilo para formar (xiii). Luego se puede completar hidrólisis de éster, descarboxilación y esterificación para obtener (xiv). Se puede preparar otros compuestos de la presente invención mediante la adición de un aldehido o cetona y cianuro de trimetilsililo a la anilina (ii) para obtener (xv), el cual luego es esterificado para obtener (xvi) (Esquema 4). Se puede preparar otros compuestos de la presente invención por reacción de anilina (ii) con cianohidrina de acetona, para formar (xvii), el cual luego es esterificado para obtener (xviii) (Esquema 5).
Se puede preparar otros compuestos de la presente invención por adición de anilina (xii) a acrilato de etilo para obtener (xix) (Esquema 6). Se puede preparar otros compuestos de la presente invención mediante reacción de amina sustituida (xx) con diacetato de trifenilbismuto y acetato de cobre (II) para formar (xi) seguido por tratamiento con hexafluoroacetona para obtener (xxii) (Esquema 7).
Se puede preparar otros compuestos de la presente invención por alquilación del alcohol (xxviii). Alternativamente el alcohol (xxvii) puede ser O-acilado y tratado con hexafluoroacetona para obtener el éster (xxix) (Esquema 9). Se puede preparar otros compuestos de la presente invención por adición de reagente de Grignard a la amida Weinreb (xxx) para obtener la cetona (xxxi). La cetona (xxxi) puede ser reducida de la forma usual para obtener el alcohol (xxxii) (Esquema 10). ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 25 ESQUEMA 8 XXIII XXIV 10 ESQUEMA 9 i.wcoa 15 20 ESQUEMA 10 25 DEFINICIONES El término "acilo" como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo, denota la porción formada por eliminación del grupo hidroxilo del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)- en donde R es Ra, RaO-, RaS-, o RaRbN-, Rz y Rb independientemente son hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo y "-" denota el punto de unión. El término "acilamino" como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno, por ejemplo, RC(0)N(Rc)- en donde R es como se definió en referencia al término "acilo", Rc es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido, y "-" denota el punto de unión. El término "aciloxi" como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno (-O), por ejemplo, RC(0)0-en donde R es como se definió en referencia al término "acilo" y "-" denota el punto de unión. El término "aciltio" como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de azufre (-S-), por ejemplo, RC(0)S- en donde R es como se definió en referencia al término "acilo" y "-" denota el punto de unión.
El término "alcarilo" como se usa aquí solo o como parte de otro grupo denota una porción mezclada al q u i I o/a ri I o , siendo el punto de unión la porción alquilo, por ejemplo, bencil (-CH2C6H5, en donde "-" denota el punto de unión). El término "amlno" como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo debe denotar una amina primaria, secundaria o terciaria que opcionalmente puede ser hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heteroátomo sustituido. Están específicamente incluidos los nitrógenos de aminas secundarias o terciarias que son miembros de un anillo heterocícl ico. También están incluidos específicamente, por ejemplo, los grupos amino secundarios o terciarios sustituidos por una porción acilo. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" como se usan aquí, describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estas porciones también incluyen porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidas con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique otra cosa, estas porciones preferiblemente comprenden 1 a 20 átomos de carbono. Las porciones "hidrocarbilo sustituido" descritas en la presente, son porciones hidrocarbilo que están sustituidas con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono es sustituido con un heteroátomo como nitrógeno, oxigeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales acétales, ésteres y éteres. El término "heteroátomo" debe interpretarse como átomos distintos de carbono e hidrógeno. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo descritos en la presente preferiblemente tienen contenido de alquilo inferior de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta, ramificada o cíclica e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquenilo descritos en la presente preferiblemente son alquenilos inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta, ramificada o cíclica e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquinilo descritos en la presente preferiblemente son alquinilos inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, ¡sobutinilo, hexinilo, y similares.
El término "aromático" debe interpretarse como arilo o heteroaromático. Los términos "arilo" o "ar" como se usan aquí, solos o como parte de otro grupo denotan grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo, como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido, o naftilo sustituido. El fenilo y fenilo sustituido son los arilos más preferidos. Los términos "halógeno" o "halo", como se usan aquí, solos o como parte de otro grupo, denotan grupos opcionalmente sustituidos, totalmente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferiblemente tiene uno o dos átomos de oxígeno, uno o dos átomos de azufre, y/o uno a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar unido al resto de la molécula mediante un carbono o heteroátomo. Los heterociclos que sirven como ejemplo incluyen hateroaromáticos como furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes que sirven como ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, ceto, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ésteres y éteres.
El término "heteroaromático" como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroaromático preferiblemente tiene 1 o 2 átomos de oxígeno, 1 o 2 átomos de azufre, y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar unido al resto de la molécula mediante un carbono o heteroátomo. Los heteroaromáticos que sirven como ejemplo incluyen furilo, tíenilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes que sirven como ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, ceto, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ésteres y éteres. Como se usa aquí, una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosis o cantidad efectiva que va a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración para el sujeto, las cuales son suficientes para obtener un efecto terapéutico según puede ser determinado fácilmente por un conocedor de la materia, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. La dosis o cantidad efectiva que va a ser administrada a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto pueden ser determinadas fácilmente por un conocedor de la materia mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para determinar la cantidad efectiva o dosis, el profesional que practica el diagnóstico considera una cantidad de factores, incluyendo, pero no limitándose a, la potencia y duración de la acción de los compuestos usados; la naturaleza y severidad de la enfermedad que va a ser tratada, así como también el sexo, edad, peso, estado general de salud y respuesta individual del paciente que va a ser tratado, y otras circunstancias relevantes. La frase "terapéuticamente efectivo" indica la capacidad de un agente para prevenir, o reducir la severidad del desorden o sus síntomas indeseables, al tiempo que evita los efectos colaterales asociados típicamente con las terapias alternativas. El término "cantidad farmacológicamente efectiva" debe interpretarse como aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano, que se está tratando de obtener. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa aquí con el significado de que el agente o adyuvante es apropiado para su uso en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, pero no están limitados a, sales de metales alcalinos apropiadas, sales de metales alcalino-térreos y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Los iones que sirven como ejemplo incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamnia, dietilamina, N, N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, diatanolamina, etilenodiamina, meglumina, (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables que sirven como ejemplo incluyen, sin limitación, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico y similares. El término "sujeto" para propósitos de tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal que necesite tratamiento, prevención o inhibición de un desorden mediado por LXR. El sujeto típicamente es un sujeto humano. A menos que se indique otra cosa aquí, el término "sustituido" como se usa, por ejemplo, en conexión con cualquiera de las porciones descritas aquí, debe interpretarse como porciones que son sustituidas con una porción hidrocarbilo, una porción hidrocarbilo sustituida, un heteroátomo, o un heterociclo. Por ejemplo, los sustituyentes incluyen porciones en las cuales un átomo de carbono es sustituido con un heteroátomo como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, ásteres y éteres. Oras formas dentro del alcance de las modalidades de la presente, serán evidentes para un conocedor de la materia en consideración a la especificación o práctica de la invención como se discute aquí. Se pretende que la especificación sea considerada como ejemplo solamente, estando indicado por las modalidades el alcance y espíritu de la invención. Como puede hacerse varios cambios en los métodos y composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención, queda entendido que toda la materia contenida en esta solicitud será interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitante. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
EJEMPLO 1 3-({4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETIL1FENIL1 AMI NO)-B UTANO ATO DE ETILO PASO 1 2- (4-AMINOFENIL)-1.1.1,3.3.3-HEXAFHJOROPROPAN-2-OL Se calentó una solución clara de anilina (4.3 mL, 47 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (85 mg, 0.45 mmol) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo a 90°C y se anadió trihidrato de hexafluoroacetona (7mL, 50 mmol) durante 15 minutos por jeringa. Luego de la adición, se aumentó la temperatura a 130°C y la solución resultante fue agitada durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos fueron lavados con solución saturada de NaHC03 y luego con salmuera. Se secó la solución sobre MgS04 y el solvente se separó in vacuo. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (4:1 hexanos/EtOAc) para obtener el producto de titulación como un sólido blanco cristalino (5.5 g, 45%). S (ES + ) m/z 260(MH + ) PASO 2 3- ({4-í2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETIL1FENIL1 AMINOl-BUTANOATO DE ETILO.
El producto del paso 1 (500 mg, 1.9 mmol) y actoacetato de etilo (0.27 mL, 2.1 mmol) se combinó y se disolvió en metanol (10 mL) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió ácido acético glacial (0.13 mL, 2.1 mmol) seguido por cianobrohidruro de sodio (194 mg, 3.1 mmol). Después de agitar durante 18 horas, se concentró la solución ¡n vacuo y el aceite resultante se disolvió en acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (440 mg, 61%): pf=103°C. RMN con 1H (CDCI3) S 7.43 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.17 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 374 (MH + ). Análisis calculado para C1SH17 03F6: C, 48.26; H, 4.59; N.3.75. Encontrado: C, 47.95; H, 4.45; N, 3.58.
EJEMPLO 2 N- ETIL-N-{4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIPROXI-1-(TRIFLUO OMETIL) ETIL1 FENIL1-ALANINATO DE ETILO.
PASO 1 N-FENILALANINATO DE ETILO Se preparó como un aceite amarillo claro de la forma en que se indicó en el ejemplo 1, paso 2 (41%) , con excepción de que la anilina fue sustituida por 2-4-aminofenil)- ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol. MS (ES + ) m/z 194 (MH*).
PASO 2 N-METIL-N-FENILALANINATO DE ETILO A una solución de N-fenilalaninato de etilo (2g, 10.3 mmol) en DMF (103 mi) se le añadió carbonato de potasio en polvo (2.6 g, 18.5 mmol), seguido por iodometano (1.03 ml_, 16.6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 3 días. Se enfrió la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, diluida con 1 de HCL y acetato de etilo. El producto fue extraído 3 veces con acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04), y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (8:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un aceite incoloro (725 mg, 34%). MS (ES + ) m/z 208 (MH+).
PASO 3 N-METIL-N-M-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETILl FENIL>- ALA NIÑATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 1 paso 1, con la excepción de que el N-metil-N-fenilalaninato se sustituyó por anilina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite incoloro (85%): pf=103°C. RMN con H (CDCI3) d 7.56 (d, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.44 (br s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.24 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 374 ( H + ). Análisis calculado para C15Hi7N03F6: C, 48.26; H, 4.59; N,3.75. Encontrado: C, 47.98; H, 4.38; N, 3.63.
EJEMPLO 3 2-METIL-N-f4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETIL1 FENI -ALANINATO DE ETILO.
PASO 1 2-METIL-2-({4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETILIFENILT-AMINOIPROPANONITRILO.
Se calentó por reflujo durante 24 horas una solución de 2-(4-am¡nofenil)-1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Oakwood, 5.0 g. 19.3 mmol) y cianohidrina de acetona (3.6 mL, 39.8 mmol) en THF (19 mi). Después de su enfriamiento, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó varias veces con salmuera. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como polvo blanco (2.76 g, 44%). MS (ES + ) m/z 327 (??').
PASO 2 2- ETIL-N-H-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETIL1 FENILl-ALANINATO DE ETILO Se añadió el producto del paso 1 (1g, 3.07 mtnol) a ácido sulfúrico (0.8 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. Se añadió etanol absoluto (1.8 mL) y la solución resultante se calentó por reflujo durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se trató con 1 M NaOH hasta obtener un pH = 8. El producto fue extraído con acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (MgS04), y concentrados in vacuo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido rosa claro (45%): pf = 93°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.58 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.50 (br s, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.29 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 374 (MH + ). Análisis calculado para C15H17N03Fe: C, 48.26; H, 4.59; N.3.75. Encontrado: C, 48.00; H, 4.51; N, 3.59.
EJE PLO 4 1-f4-r2,2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUORO ETIL) ETIL1 FENI -PIPERIDINO-2-CARBOXILATO DE ETILO PASO 1 1-FENIL-PIPERIDINO-2-CARBOXILATO DE ETILO Se añadió diacetato de trifenilbismuto (2 g, 3.5 mmol) y acetato de cobre (ll)(58 mg, 0.3 mmol) a una solución de pipecolinato de etilo en CH2CI2 (16 mL). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con varias porciones de CH2CI2. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron (MgS04). La concentración in vacuo dio como resultado un aceite incoloro (850 mg, crudo). MS (ES + ) m/z 234 (MH + ).
PASO 2 1-{4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETIL1 FENIL1-PIPERIDINO-2-CARBOXILATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 1 paso 1, con la excepción de que el 1 -fenilpiperid¡no-2-carboxilato de etilo se sustituyó por anilina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite incoloro (21%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.51 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.04 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 400 (MH + ). Análisis calculado para C15H17N03F6: C, 51.13; H, 4.80; N.3.51. Encontrado: C, 50.85; H, 4.75; N, 3.40.
EJEMPLO 5 N-(2,2,2-TRIFLUOROETIL¾-N-{4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRI FLU ORO METI L)-ETI L1 FENIL1GLICINATO DE ETILO PASO 1 1,1,1.3.3.3-HEXAFLUORO-2-{4-r2.2.2-TRIFLUOROETIO)AMINO- FENIL PROPAN-2-OL Se añadió anhídrido trifluoroacético (4.4 mL, 31.2 mmol) a una suspensión de 2-(4-aminofenil)-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Oakwood, 8.4 g, 28.4 mmol) en CH2CI2 (75 mL), con un embudo de adición durante 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se saturó con NaHC03, y salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para obtener la amida intermedia como un sólido blanco. La amida se disolvió en THF anhidro (75 mL) y durante 30 minutos se añadió hidruro de litio y aluminio (solución de 1 M en THF, 75 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución se calentó por reflujo durante 18 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente en argón con acetato de etilo. Se añadió agua cuidadosamente, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. El aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó varias veces con salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron ( gS04) y se concentraron, para obtener el compuesto titulado como un aceite amarillo (5.6 g, 58%). S (ES + ) m/z 342 (MH + ).
PASO 2 2-((2.2.2-TRIFLUOROETIL) -r2.2.2-TRIFLUORO-1-HID OXI-1-(TRIFLUORO ETIL)-ETILI FE NI LIA MINO )M ALON ATO DE DIMETILO Se combinó el producto del paso 1 (500 mg, 1.47 mmol), diazomalonato de dimetilo (220 mg, 1.4 mmol, preparado por Synthetic Comm., 17(14), 1709-16 (1987)), y acetato de rodio (65 mg, 0.015 mmol) y se disolvió en CH2CI2 (12 mL). La mezcla resultante se calentó por reflujo durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (4:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un aceite incoloro (626 mg, 95%). MS (ES + ) m/z 472 (MH + ).
PASO 3 N-(2,2.2-TRIFLUOROETIL)-N-l4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HID OXI-1- (TRIFLUOROMETID-ETILI FENIL1GLICINA Se disolvió el producto del paso 2 (660 mg, 1.4 mmol) en metanol (14 mL) y se añadió 1 M NaOH (7mL). Después de calentar la mezcla en reacción a 60°C durante 18 horas, se enfrió y se añadió 1 M HCL hasta alcanzar un pH = 3. Se extrajo el di-ácido en acetato de etilo, se secó (MgS04) y se concentró. Se disolvió el aceite resultante en DMSO (3 mL) y se calentó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo seguido por 1M HCL. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El ácido titulado se aisló como un sólido blanco (431 mg, 77%) MS (ES + ) m/z 400 (MH + ).
PASO 4 N-(2.2.2-TRIFLUOROETIL)-N-f4-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETID-ETIL1 FENI GLICINATO DE ETILO Se disolvió el producto del paso 3 (300 mg, 0.75 mmol) en D F (4 mL) y se añadió carbonato de potasio en polvo (207 mg, 1.5 mmol). Se añadió trifilato de etilo (0.1 mL, 0.75 mmol) lentamente, con una jeringa, y la solución resultante se agitó durante 2 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado, se secó ( gSO,) y se concentró in vacuo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (311 mg, 97%): pf = 67°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.47 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.30 (t, 3H). S (ES + ) m/z 428 (MH + ). Análisis calculado para C15H17N03F6: C, 42.17; H, 3.30; N, 3.28. Encontrado: C, 42.30; H, 2.99; N, 3.16.
EJEMPLO 6 N-ETIL-N-H-r2,2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL)- ETIL1 FENILIGLICI ATO DE ETILO PASO 1 N-ETIL-N-FENILGLICINATO NaH (224 mg, 5.6 mmol de 60% de dispersión) se lavó 3 veces con hexanos y se secó mediante aspiración al vacío. Se añadió una solución de éster etílico de N-fenilglicina (1g, 5.6 mmol) al NaH seco, en THF (28 mL) a 0°C. Después de agitar durante 1.5 horas, se añadió triflato de etilo (0.7 mL, 5.6 mmol) con una jeringa. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1 M HCI y salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (4:1 hexanos(EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo ligero (200 mg, 17%). MS (ES + ) m/z 208 (MH*).
PASO 2 N-ETIL-N-H-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL)- ETIL1 FENIDGLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 1 paso 1, con la excepción de que el N-etil-N-fenilglicinato de etilo se sustituyó por anilina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite incoloro (87%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.51 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.51 (m, 3H), 1.26 (m, 6H). S (ES + ) m/z 374 (??'). Análisis calculado para C15Hi7N03F6: C, 48.28; H, 4.59; N, 3.75. Encontrado: C, 48.40; H, 4.96; N, 3.65.
EJEMPLO 7 N-METIL-N-(4-r2.2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIH- ETIL1 FENIL1GLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 2 pasos 2 y 3, con la excepción de que se usó N-fen¡lglicinato en lugar de N- fenilalaninato de etilo. El compuesto titulado se obtuvo como un sólido amarillo (74%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.46 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.17 (t, 3H). Análisis calculado para C14Hi5N03F6: C, 46.80; H, 4.21; N, 3.90. Encontrado: C, 47.78; H, 4.06; N, 3.86. HRMS (MH + ) Calculado: 360.1047. Encontrado: 360.1034.
EJEMPLO 8 CLORHIDRATO DE F E I L({ 4-r2,2,2-TRIFLUORO-1 -Hl DROXI-1 - TRIFLUOROMETIH-ETIL1 FE NI DAMI NO) ACETATO DE METILO A una solución de 2-(4-aminofenil)-1 ,1 ,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Oakwood, 1.5 g, 5.8 mmol) en THF (25 mL) se le añadió b¡s(trimetil)amida de litio (116 mL de una solución de 10M en THF). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió -bromofenilacetato de metilo (1.3 g, 5.8 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se secó ( gSO,) y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (4:1 hexanos/EtOAc), dio la base libre del compuesto titulado. Se acidificó una solución de la base libre en CH2CI2 (20 mL) con4N HCI en dioxano. Se añadió hexano y la sal de clorhidrato se recolectó por filtración, y se secó para producir el compuesto titulado (50 mg, 2%). RMN con 1H (DMSO-d6) d 7.45 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.72 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.62 (s, 3H). MS (ES + ) m/z 408 (MH*).
EJEMPLO 9 N-{4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ET I Ll F ENI L) - FE NI L ALA NIÑATO DE METILO PASO 1 3-FENIL-2-({4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ET1L1FENIL>-AMINO)PROPANONITRILO A una mezcla de fenilacetaldehído (0.7 mL, 5.8 mmol) y cianuro de trimeti I si I il o (0.8 mL, 6.0 mmol) en CH2CI2, se le añadió 2-(4-aminofenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Oakwood, 1.6 g, 6.1 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de la reacción con CH2CI y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron varias veces con agua, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (8:1 hexanos/EtOAc), dio como resultado el compuesto titulado como un sólido amarillo pálido (1.4 g, 63%). MS (ES + ) m/z 389 (MH*).
PASO 2 N-{4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- ÍTRIFLUOROMETIDETILIFENILI-FENILALANIN ATO DE METILO Se añadió ácido sulfúrico al producto del paso 1 (1.4 g, 3.65 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se añadió metanol (2 ml_) y la solución se calentó por reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 1M NaOH hasta que se alcanzó un pH = 8. La solución fue extraída con acetato de etilo y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA: CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (768 mg, 50%). RMN con H (CDCI3) d 7.47 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.25 (br s, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H). MS (ES + ) m/z 422 (MH + ). Análisis calculado para C19H17N03F6 + 0.1 H20: C, 53.93; H, 4.10; N, 3.31. Encontrado: C, 53.73; H, 3.92; N, 3.54. EJEMPLO 10 (4-CLOROFENILH{4-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- ( T Rl F LUO RO M ETI L) ET I L1 - FE NIL1AMI NO) ACETATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 9, con la excepción de que se sustituyó el 4-clorobenzaldehído por fenilacetaldehído. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA: CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo claro (4%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.37 (m, 4?), 7.28 (m, 2H), 6.48 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (br s, 1H). MS (ES + ) m/z 442 (MH*). Análisis calculado para C, SH , 4N 03FeCI : C, 48.94; H, 3.19; N, 3.17. Encontrado; C.48.86; H, 3.01; N, 2.95.
EJEMPLO 11 (3.4-DICLOROFENIH({4-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRI FLU PROMETI DETILT-FENILIAMI NO) ACETATO DE METILO Se preparó en la forma del ejemplo 9, con la excepción de que se sustituyó el 3,4-diclorobenzaldehído por fenilacetaldehído. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite incoloro (22%). RMN con H (CDCI3) d 7.52 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.28 (dd, 1H), 6.49 (d, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (br s, 1H). MS (ES + ) m/z 476 (MH*). Análisis calculado para C18H13N03F6Cl2: C, 45.40; H, 2.75; N, 2.94. Encontrado: C, 45.19; H, 2.86; N, 2.66.
EJEMPLO 12 (4-METILFENIL)( -r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRI FLU ORO METIDETIL1-FE NI L}AMINO> ACETATO DE METILO Se preparó en la forma del ejemplo 9, con la excepción de que se sustituyó el -tolualdehído por fenilacetaldehído. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (68%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.35 (d,2H), 7.29 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.15 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H),. MS (ES + ) m/z 422 (MH + ). Análisis calculado para C19H17N03Fe + 0.1 TFA: C, 53.29; H, 3.98; N, 3.24. Encontrado: C, 53.30; H, 4.16; N, 3.13.
EJEMPLO 13 PROPIONATO DE 2-( ETIL(4-f2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETIL1FENIL>AMINO)ETILO PASO 1 PROPIONATO DE 2-rMETIL(FENIL)AMIN01ETlLO A una solución de 2-[metil(fenil)amino]etanol (500 mg, 3.3 mmol) en CH2CI2 (17 mL) se le añadió trietilamina (1.4 mL, 9.9 mmol) y posteriormente se añadió cloruro de propionilo (0.4 mL, 5.0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó varias veces con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para obtener el compuesto titulado (700 mg, rendimiento cuantitativo). MS (ES + ) m/z 208 (MhT).
PASO 2 PROPIONATO DE 2-(METILH-r2.2.2-TRIFLUORO-1 -HIDROXI-1 - (TRI F LUO ROM ETI DETI LIFE NI L1AMI NO) ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 1, paso 1, con la excepción de que se sustituyó el propionato de 2-[metil(fenil)-aminojetilo por anilina. La purificación mediante cromatografía instantánea (2:1 hexanos/EtOAc), dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (48%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.44 (d,2H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.17 (q, 2H), 1.00 (t, 3H). Análisis calculado para C15H17 FeN03: C, 48.26; H, 4.59; N, 3.75. Encontrado: C, 48.18; H, 4.64; N, 3.78. HRMS (MH*). Calculado: 374.1191. Encontrado: 374.1196.
EJEMPLO 14 N-METIL-N-(4-r2,2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL ETIL1FENIL1-BETA-ALANINATO PASO 1 1,1.1.3.3.3-HEXAFLUORO-2-r4-(METILAMIN PIFEN IL1PROPAN-2-OL Se preparó en la forma del ejemplo 1, paso 1, con la excepción de que se sustituyó la N-metilanilina por anilina. La purificación mediante cromatografía instantánea (4:1 hexanos/EtOAc), dio como resultado el compuesto titulado como un sólido amarillo (85%). MS (ES+) m/z 274 (MH+) PASO 2 N-METIL-N-{4-r2,2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETI L1FENI L - BETA-AL ANI NATO Al producto del paso 1 (1.26 g, 4.6 mmol) se le añadió acrilato de etilo (0.55 mL, 5.1 mL) y ácido acético glacial (0.02 mL, 0.3 mmol). Después de calentar la mezcla de la reacción por reflujo durante 18 horas, se enfrió la solución a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron varias veces con agua, se secaron (Na2S04), y se concentraron in vacuo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (1.25 g, 73%): pf = 77°C. RMN con 1 H (CDCI3) d 7.49 (d,2H), 6.78 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.26 (br s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 1.14 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 374 (MH*). Análisis calculado para Ci5H17N03F6: C, 48.26; H, 4.59; N, 3.75. Encontrado: C, 47.95; H, 4.67; N, 3.73.
EJEMPLO 15 N-(2-METOXIETIL)-N-{4-r2.2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETIL1-FENIL>GLIClN ATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 2, pasos 2 y 3, con la excepción de que se sustituyó el éter metílico de 2 bromoetilo por iodometano y se agregó catalizador de Nal a la mezcla de la reacción. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA: CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite verde (30%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.43 (d,2H), 6.62 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.56 (br s, 4H), 3.28 (s, 3H), 1.20 (t, 3H). Análisis calculado para C16H19N04F6 + 0.2 H20: C, 47.23; H, 4.81; N, 3.44. Encontrado: C, 47.26; H, 5.04; N, 3.45. HRMS(MH + ). Calculado: 404.1297. Encontrado; 404.1312.
EJEMPLO 16 N-(4CLO OBE CIL)-N- 4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETI L1 FENIL1-G LICI N ATO DE ETILO PASO 1 N-(4-CLOROBENCIL)-N-FENILGLICINATO DE ETILO Se disolvió éster etílico de N-fenilglicina (781 mg, 4.3 mmol), cloruro de 4-clorobenci lo (690 mg, 4.3 mmol) y yoduro de sodio (64 mg) en tolueno (7mL) bajo argón. Se calentó la reacción en un baño de grafito a 80°C durante 24 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con 1 M HCI seguido por salmuera. Se secó la solución sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. La purificación del aceite resultante mediante cromatografía instantánea (10:1 hexanos/EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un aceite verde. MS (ES + ) m/z 304 (MH*).
PASO 2 N-(4CLOROBENCIU-N-f4-r2.2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRI FL UOROM ETI DETI LIFE NI LI-GLICI NATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 1, paso , con la excepción de que se sustituyó el N-(4-clorobencil)-N-fenilglicinato de etilo por anilina. La purificación mediante cromatografía instantánea (5:1 hexanos/EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (19%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.42 (d,2H), 7.24(d, 2H), 7.15 (d,2H), 6.59 (d,2H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.02 (s,2H), 1.20 (t, 3H). Análisis calculado para CaoH^NOsFeCI + 0.4 H20: C, 50.36; H, 3.97; , 2.94. Encontrado: C, 50.49; H, 4.31; N, 2.80. HRMS (MhT) Calculado: 470.0958. Encontrado: 470.0980.
EJEMPLO 17 N-(3.4-DICLOROBENCIL)-N-l4-r2.2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETILl-FENIUGLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 16, con la excepción de que se sustituyó el cloruro de 3,4-diclorobencilo por cloruro de 4-clorobencilo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite incoloro (31%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.54 (d,2H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.67 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (q, 3H), 4.12 (s, 2H), 1.30 (t,3H). Análisis calculado para C2oHi7N03FeCI2 + 0.4 H20: C, 46.97; H, 3.51; N, 2.74. Encontrado: C, 46.92; H, 3.80; N, 2.57. HRMS(MH + ). Calculado: 504.0568. Encontrado; 504.0586.
EJEMPLO 18 N-(4-METILBENCIL)-N-{4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIDETILl-FENIDGLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 16, con la excepción de que se sustituyó el cloruro de 4-metilbencilo por cloruro de 4-clorobencilo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (2%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.47 (d,2H), 7.15 (s, 4H), 6.70 (d, 2H), 7.15 (s, 4H), 6.70 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (t,3H). MS (ES + ) m/z 450 (MH + ). EJEMPLO 19 N-BENCIL-N-{4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIDETILI-FENIDGLICIN ATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 16, con la excepción de que se sustituyó el bromuro de bencilo por cloruro de 4-clorobencilo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (42%): pf = 116°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.51(d,2H), 7.48-7.33 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.73 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.29 (br s, 1H), 1.29 (t,3H). MS (ES + ) m/z 436 (MH + ). Análisis calculado para C2oH19N03F6: C, 55.18; H, 4.40; N, 3.22. Encontrado: C, 54.79; H, 4.22; N, 3.12.
EJEMPLO 20 N-METIL-N- 4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETILT-FENILIGLICINA El ejemplo 7 (162 mg, 0.45 mmol) se disolvió en THF (5mL) y se añadió 1 M LiOH (2.5 mL). Se agitó vigorosamente la reacción durante 18 horas. Después de la adición de 1M HCI (2.5 mL), se concentró la reacción in vacuo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (70%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.44(d,2H), 6.78 (d, 2H), 3.94 (br s, 3H), 2.94 (s,3H). S (ES + ) m/z 332 (MH*). Análisis calculado para C 2Hi , N03Fe + 1.3 TFA + 1 H20: C, 35.25; H, 2.90; N, 2.82. Encontrado: C, 35.14; H , 3.01 ; N, 2.77 EJEMPLO 21 N-(2-CLOROBENCIL)-N-f4-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- ÍTRIFLUOROMETIL)ETII_l-FENIL)GLICIN ATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 2, pasos 2 y 3, con la excepción de que se sustituyó el bromuro de 2-clorobencilo por iodometano y se añadió catalizador de Nal a la mezcla en reacción. La purificación mediante cromatografía instantánea (6:1 hexanos/EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un sólido amarillo (38%): pf = 146°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.52 (d,2H), 7.43 (m,1H), 7.23 (m,3H), 6.64 (d,2H), 4.73 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.15 (s,2H), 1.30 (t, 3H). Análisis calculado para C2oHi8N03FeCI + 0.3 H20: C, 50.55; H, 3.95; N, 2.95. Encontrado: C, 50.62; H, 4.08; N, 2.98. HRMS (MH+) Calculado: 470.0958.
Encontrado: 470.0970.
EJEMPLO 22 N-(PIRIDlN-3-ILMETIL)-N-{4-í2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIDETILl-FENIDGLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 2, pasos 2 y 3, con la excepción de que se sustituyó la 3-(bromometil)piridina por iodometano y se añadió catalizador de Nal a la mezcla en reacción. La purificación mediante cromatografía instantánea (1:1 hexanos/EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un sólido amarillo (73%): pf = 55°C. RMN con H (CDCI3) d 8.55 (br s, 1H), 8.50 (d,1H), 7.86 (br d, 1H), 7.58 (d,2H), 7.42 (m,1H), 6.68 (d, 2H), 4.72 (s,2H), 4.25 (q, 2H), 4.15 (s,2H), 1.28 (t, 3H). Análisis calculado para Ci9Hi8N203F6: C, 52.30; H, 4.16; N, 6.42. Encontrado: C, 52.32; H, 4.27; N, 6.40. HRMS (MH*) Calculado: 437.1300. Encontrado: 437.1316.
EJEMPLO 23 1.1.1.3.3.3-HEXAFLUORO-2-(4-r(2-HIDROXIETIL)( ETIL)AIIINOl FENIL1PROPAN-2-OL Se disolvió n-metil-n-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]-fenil}-glicinato de etilo (272 mg, 0.76 mmol) en THF anhidro (5 mL) bajo argón y se añadió 1 M de solución de hidruro de litio y aluminio en THF (1.1 mL, 1.1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se enfrió lentamente con acetato de etilo y luego se diluyó con H20. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua seguida de salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El aceite resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea (4:1 hexanos/EtOAc), para obtener el compuesto titulado como un aceite amarillo (176 mg, 73%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.56 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.06 (s, 3H). Análisis calculado para C12H13N02F6 + 0.1 H20: C, 45.18; H, 4.17; N, 4.39. Encontrado: C, 45.01; H, 4.05; N, 4.28. HRMS (MH*) Calculado: 318.0918.
Encontrado: 318.0929. EJEMPLO 24 2-?4-G(2-???????????????????01 FENID-1 ,1 , 1 ,3.3,3- HEXAFLUOROPROPAN-2-OL PASO 1 2-[METIL(FENIL)A INOTETANOL Se preparó en la forma del ejemplo 23, con la excepción de que se sustituyó el N-metlI-N-fenilglicinato de etilo por N-met¡l-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 - hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo La purificación mediante cromatografía instantánea (1:1 hexanos/EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (89%): MS (ES + ) m/z 152 (MH + ).
PASO 2 N-(2-ETOXIETIL¾-N-[METIL-N-FENILA INA A una solución del producto del paso 1 (850 mg, 506 mmol) en DMSO (4 mL) y KOH (1.2g, 22.0 mmol) se le añadió bromuro de etilo (0.85 mL, 11.4 mmol). Después de agitar durante 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con CH2CI2 (3X). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgS04), se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto titulado como un aceite amarillo (950 mg, 95%). MS (ES + ) m/z 180 (MH + ).
PASO 3 2- 4-f(2-ETOXIETIL)ÍMETIL)AMIN01 FENI -1 , 1.1.3,3.3- HEXAFLUOROPROPAN-2-OL Se preparó en la forma del ejemplo 1, paso 1, con la excepción de que se sustituyó el N-(2-etoxietil)-N-metil-N-fenilamina por anilina. La purificación mediante cromatografía instantánea (8:1 hexanos/EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (18%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.68 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.72 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.32 (t, 2H). Análisis calculado para C14H17N02F6 + 0.2 TFA: C, 46.99; H, 4.71; N, 3.81. Encontrado: C, 47.26; H, 4.92; N, 3.77. HRMS (MH*) Calculado: 346.1242. Encontrado: 346.1235.
EJEMPLO 25 2-(METILf4-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIH ETIL1FENILlAMINO)-PROPAN-1-OL Se preparó en la forma del ejemplo 23, con la excepción de que se sustituyó el N-met¡l-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}alaninato de etilo por N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hldroxi- 1 -(trifluorometil)etil]fenil}-glicinato de etilo. La purificación mediante cromatografía instantánea (4:1 hexanos/EtOAc) dio como resultado el compuesto titulado como un aceite rosa (84%). RMN con H (CDCI3) d 7.48 (d, 2H), 6.86 (br d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.03 (d, 3H). Análisis calculado para C13H15N02F6: C, 47.14; H, 4.56; N, 4.23. Encontrado: C, 46.89; H, 4.61; N, 3.93. HRMS (MhP) Calculado: 332.1085. Encontrado: 332.1073.
EJEMPLO 26 N-1-BENCIL-N-2-M-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HID OXI-1- (TRIFLUOROMETIL) ETIL1FENIL ALANI AMIDA Se combinó N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]fenil}alanina (164 mg, 045 mmol), bencilamina (0.05 mL, 0.46 mmol), hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (PyBroP, 222 mg, 0.47 mmol), y ?,?-diisopropiletilamina (0.25 mL, 1.4 mmol) en CH2CI2 (5 mL) bajo argón y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con CH2CI2 y se lavó con MaHC03 saturado seguido por salmuera. Se secó la solución sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. Se purificó el aceite resultante por cromatografía instantánea (2:1 hexanos/EtOAc) para obtener el compuesto titulado como un sólido amarillo ceroso (53 mg, 28%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.45 (d, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.57 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.81 (q, 1H), 1.48 (d, 3H). Análisis calculado para C19H18N202F6 + 0.2 H20: C, 53.83; H, 4.37; N, 6.61. Encontrado: C, 53.82; H, 4.35; N, 6.54. HRMS (MH + ) Calculado: 421.1351. Encontrado: 421.1374.
EJEMPLO 27 1-(M-r2.2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETI L1 FENI L}AMI NO) -CICLO PE NTANOCARBOXI LATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 4, con la excepción de que se sustituyó el 1 -aminociclopentano-carboxilato de etilo por pipecolinato de etilo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como una película incolora (9%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.41(d,2H), 6.68 (d, 2H), 4.07 (q, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.04 (t,3H). Análisis calculado para C17H19N03F6: C, 51.13; H, 4.80; N, 3.51. Encontrado: C, 50.87; H, 4.95; , 3.38. HRMS (MH*) Calculado: 400.1365. Encontrado: 400.1360.
EJEMPLO 28 1-({4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETILTFENIL>AMINO)-CICLOHEXANOCARBOXILATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 9, con la excepción de que se sustituyó la ciclohexanona por fenilacetaldehído. La purificación mediante cromatografía instantánea (6:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un semisólido blanco (72%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.55 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.24 (q, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.24 (t, 3H). Análisis calculado para CsHjiNC Fe: C, 52.30; H, 5.12; N , 3.39. Encontrado: C, 52.19; H, 5.52; N, 3.35. HRMS (MH + ) Calculado: 414.1531. Encontrado: 414.1519.
EJEMPLO 29 N~1~-BENCIL-N-2~METIL-N-~2~f4-r2,2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIU ETIL1FENIL1GLICIN AMIDA Se preparó en la forma del ejemplo 26, con la excepción de que se sustituyó la N-metil-n-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}glicina por N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 - hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}alanina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 80:20 H20/TFA:CH3CN a 20:80 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un polvo blanco (65%). R N con 1H (CDCI3) d 7.57 (d,2H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.05 (s, 3H). Análisis calculado para C19H18N202F6: C, 54.29; H, 4.32; N, 6.66. Encontrado: C, 53.96; H, 4.51; N, 6.57. HRMS (MH*) Calculado: 421.1391. Encontrado: 421.1377.
EJEMPLO 30 N~1~-BENCIL-N~3~METIL-N— 3-?-G2.2, 2-TRIFLUORO-1 -HIDROXI-1 ¦ (TRIFLUOROMETIL) ETIL1FENIL1-BETA-ALANIN AMIDA PASO 1 N -METI L-N-{4-r2.2.2-TRIFLUORO-1 -HIDROXI-1 -(TRIFLUO OMETIL) ETIL1FENILV-BETA-ALANINA Se preparó en la forma del ejemplo 20, paso 3, con la excepción de que se sustituyó el N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}-beta-alaninato de etilo por N-{2-met¡l-4-[2,2,2-tr¡fluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorome ti l)e ti l]fe ni l}a la niñato de etilo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 80:20 H20/TFA: CH3CN a 20:80 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (99%). MS (ES + ) m/z 346 (MH*).
PASO 2 N-1--BENCIL-N~3~METIL-N-~3~ 4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL) ETIL1 FE NI L} - B ET A-AL A IN AMIDA Se preparó en la forma del ejemplo 26, con la excepción de que se sustituyó la N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fen¡l}-beta-alanina por N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluoromet¡l)etil]fenil}alanina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA: CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un polvo blanco (60%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.90 (d,2H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.37 (d, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.84 (t, 2H). Análisis calculado para C20H20N2O2F6: C, 55.30; H, 4.64; N, 6.45. Encontrado: C, 55.04; H, 4.76; N, 6.50. HRMS (MH*) Calculado: 435.1524. Encontrado: 435.1520.
EJEMPLO 31 re-r2,2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1 -(TRIFLUOROMETIL) ETIL1-3.4- PIHIDROQUINOLIN-1(2H)-IL1ACETATO DE ETILO PASO 1 1,1,1,3,3,3-HEXAFLUORO-2-(1,2,3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6- IL)PROPAN-2-OL Se preparó en la forma del ejemplo 1, paso 1, con la excepción de que se sustituyó la 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina por anilina. La purificación mediante cromatografía instantánea (6:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un sólido blanco (78%). MS (ES + ) m/z 300 ( H + ).
PASO 2 F6-f2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETI -3.4- DIHIDROQUINOLIN-1(2H)-ILTACETATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 5, pasos 2 - 2, con la excepción de que se sustituyó el 1 , 1 , ,3,3,3-hexafluoruro-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)propan-2-ol por 1,1,1 , 3,3,3- hexafluoru ro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}propan-2-ol. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (42%): pf = 66.5°C. R N con 1H (CDCI3) d 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 386 (MH + ). Análisis calculado para C16H17N03F6: C, 49.88; H, 4.45; N, 3.64. Encontrado: C, 49.81; H, 4.62; N, 3.51. HRMS (MH*) Calculado: 386.1191. Encontrado: 386.1208.
EJEMPLO 32 N~1~-METOXI-N~1~N~2~-DIMETIL-N~2--f4-f2.2.2-TRIFLUORO-1- HIDROXI-I-(TRIFLUOROMETIL) ETIL1FENIL1GLICIN AMIDA Se preparó en la forma del ejemplo 26, con la excepción de que se sustituyó la N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}glicina por N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trif luorometil)etil]fenil}alanlna y se sustituyó la ?,?-dimetilhidroxilamina por bencilamina. La purificación mediante cromatografía instantánea (4:1 EtOAc/hexanos) produjo el compuesto titulado como un sólido blanco (96%): pf = 121°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.50 (d,2H),6.69 (d, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). RMN con 13C (CDCI3) d 172.7, 150.3, 127.5, 116.9, 111.6, 61.5, 53.0, 39.5. MS (ES + ) m/z 375 (MH*).
EJEMPLO 33 1-(METI 4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETILlFENIL)A INO)-PENTAN-2-ONA A una solución de N~1 ~metoxi-N~1 ~n~2~dimetil-N~2~-{4- [2,2,2-trifluoro-1 -h¡droxi-1-(trifluoromet¡l)et¡l]fenil}glicinam¡da (240 mg, 0.64 mmol) en CH2CI2 (3.5 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió lentamente una solución de cloruro de propilmagnesio (16. mL, 2M en Et20). Después de agitar 3 horas, la mezcla de la reacción se colodó en 1M HCI y se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (2:1 EtOAc/hexanos) produjo el compuesto titulado como un sólido ceroso amarillo oscuro (110 mg, 48%). R N con 1H (CDCI3) d 7.51 (d,2H), 6.62 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.64 (q, 3H), 0.92 (t, 3H). RMN con 13C (CDCI3) d 209.0, 149.8, 127.6, 117.0, 111.4, 62.2, 41.5, 39.6, 16.9, 13.7. MS (ES + ) m/z 358 (MH + ).
EJEMPLO 34 1-(METIL 4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETI ETI FENIL>AMINO)-PENTAN-2-OL A una solución de 1 -(metil{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-etil]fenil}amino)-pentan-2-ona (52 mg, 0.15 mmol) en metanol a -78°C, se le añadió borohidruro de sodio (17 mg, 0.44 mmol). Se permitió el calentamiento de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (4:1 EtOAc/hexanos) produjo el compuesto titulado como un aceite incoloro (40 mg, 74%). R N con 1H (CDCI3) d 7.51 (d,2H), 6.80 (d, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30 (dq, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.39-1.52 (m, 4H), 0.96 (t, 3H). RMN con 3C (CDCI3) S 151.0, 127.4, 116.8, 112.1, 69.4, 60.0, 39.3, 36.8, 18.9, 14.1. MS (ES + ) m/z 360 (MH + ).
EJEMPLO 35 N-METIL-N-M-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- TRIFLUOROMETIL)- ETIL1FENI GLICINATO DE 4-CLOROBENCILO PASO 1 N-METIL-N-FENILGLICINATO DE ETILO Se disolvió N-fenilglicinato de etilo (2g, 11.1 mmol) en tolueno (4.5 mL) y se añadió yodometano (0.35 mL, 5.6 mmol). Después de calentar a 70°C durante 4 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica varias veces con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (10:1 hexanos/EtOAc) produjo un rendimiento cuantitativo del compuesto titulado como un aceite amarillo claro. MS (ES + ) m/z 194 (MH + ).
PASO 2 N-METIL-N-FENILGLICI A Se disolvió el producto del paso 1 (1.1 g, 5.6 mmol) en metanol (50 ml_) y se añadió 1 M NaOH (17 mi). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió solución de ácido cítrico al 10% hasta alcanzar un pH = 4. Se extrajo varias veces con EtOAc. Se lavó varias veces la capa orgánica con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para obtener un rendimiento cuantitativo del compuesto titulado como un aceite amarillo. S (ES + ) m/z 166 (MH*).
PASO 3 N -METI L- -FE NILGLICI ATO DE 4-CLOROBENCILO Se disolvió el producto del paso 2 (220 mg, 1.3 mmol), en DMF (7 mL) y se añadió CS2C03 (652 mg, 2.0 mmol), seguido por cloruro de 4-clorobencilo (214 mg, 1.3 mmol). Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de la reacción con EtOAc y se lavó varias veces con salmuera. Se secó la capa orgánica (Na2S04), se filtró y se concentró para obtener el compuesto titulado como un aceite amarillo (68%). MS (ES + ) m/z 290 (MH + ).
PASO 4 N- ETIL-N-f4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL)- ETIL1FENI GLICINATO DE 4-CLOROBENCILO Se preparó en la forma del ejemplo 1, paso 1, con la excepción de que se sustituyó el N-metil-N-fenilglicinato de 4-clorobencilo por anilina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite incoloro (12%): pf = 66.5°C. R N con 1H (CDC ) d 7.52 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.68 /d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.08 (s, 3H). RMN con 3C (CDCI3) d 170.4, 149.7, 134.4, 133.8, 129.6, 128.8, 127.5, 117.4, 111.8, 66.0, 54.2, 39. MS (ES + ) m/z 456 (??-G). HRMS (MH+) Calculado: 456.0814. Encontrado: 456.0818 EJEMPLO 36 N-METIL-N-H-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-ÍTRIFLUOROMETIL)- ETI LIFE NI LiGLICI NATO DE 2-ETOXIETILO Se preparó en la forma del ejemplo 35, con la excepción de que se sustituyó el éter etílico de 2-bromoetilo por cloruro de 4-clorobencilo. La purificación medíante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (51%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.45 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.22 (dt, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.54 (dt, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.12 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 404 (MH+). Análisis calculado para C, 47.65; H, 4.75; N, 3.47. Encontrado: C, 47.36; H, 4.74; N , 3.45. HRMS (MH + ) Calculado: 404.1313. Encontrado: 404.1316.
EJEMPLO 37 N-IVIETIL-N-U-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL)- ETILIFENIDGLICIN ATO DE 2-METOXIETILO Se preparó en la forma del ejemplo 35, con la excepción de que se sustituyó el éter metílico de 2-bromoetilo por cloruro de 4-clorobencilo. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite amarillo (59%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.45 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.22 (dt, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.51 (dt, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). MS (ES + ) m/z 390 (MH + ). Análisis calculado para C15H17N04Fe: C, 45.56; H, 4.30; N, 3.50. Encontrado: C, 45.83; H, 4.68; N, 3.53. HRMS (MH*) Calculado: 390.1142. Encontrado: 390.1146.
EJEMPLO 38 N2-METIL-N\ N -BISr4-(N-METIL-N-H-í2.2.2-TRIFLUORO-1- H[DROXI- TRIFLUOROMETIL)-ETIL1FENILlGLICIL)MORFOLIN-3- ILT-N2- -r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETIL1FENIL1GLICIN AMIDA Se preparó en la forma del ejemplo 26, con la excepción de que se sustituyó la N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}glicina por N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 - hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}alanina y se sustituyó la morfolina por bencilamina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA: CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (46%): pf = 149°C. N con 1H (DMSO-d6) d 7.38 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (s, 3H). RMN con 3C (DMSO-d6) d 167.4, 150.5, 127.4, 116.8, 111.4, 66.1, 52.4, 39.0. MS (ES + ) m/z 401 (MH + ). HRMS (MH + ) Calculado: 401.1313. Encontrado: 401.1309.
EJEMPLO 39 N2-METIL-N1. N1-BISri-(N- ETIL-N- 4-r2.2.2-TRIFLUORO-1- HIDROXI-1- TRIFLUOROMETIL)-ETIL1FENIL GLICIL)PIRROLIDIN-2- ILl-N2-M-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) Se preparó en la forma del ejemplo 26, con la excepción de que se sustituyó la N-metil-N-{4-[2, 2, 2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - (trif luorometil)etil]fen¡l}glicina por N-{4-[2, 2, 2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]fenil}alanina y se sustituyó la pirrolidina por bencilamina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (33%): pf = 184°C. RMN con 1H (D SO-d6) d 8.25 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3,46 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.92 (dt, 2H), 1,76 (dt, 2H). Análisis calculado para CieHi8N202F6: C, 50.00; H, 4.72; N, 7.29. Encontrado: C, 49.84; H, 4.95; N, 7.24. HR S (MH*) Calculado: 385.1364. Encontrado: 385.1367.
EJEMPLO 40 N-(2.4-DICLOROBENCIL)N-f4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL) ETIUFENILIGLICIN ATO DE ETILO PASO 1 2-(4-[(2.4-DICLOROBENCIL)AMIN01FENIL>-1,1,1.3.3,3- HEXAFLUOROPROPAN-2-OL Se agitó una solución de 2-(4-am¡nofenil)-1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Oakwood, 1g, 3.9 mmol) y 2,4-diclorobenzalde ído en metanol ( 21 mL) a temperatura ambiente. Luego de 18 horas, se añadió ácido acético glacial (0.24 mL, 4.25 mmol) y cianoborohidruro de sodio (388 mg, 4.25 mmol). Después de agitar durante 18 horas adicionales, se concentró la mezcla in vacuo y se disolvió el residuo en EtOAc. La capa orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó Na2S0 ), se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (4:1 hexanos/EtOAc) produjo un rendimiento cuantitativo del compuesto titulado como un sólido blanco ceroso (1.6 g, 99%). MS (ES+) m/z 418 ( H + ), 420 ( + 2).
PASO 2 N-í2.4-DICLOROBENCIL)N-H-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-ÍTRIFLUOROMETIH ETI LIFE NILiGLICIN ATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 5, pasos 2 -4, con la excepción de que se sustituyó el 2-{4-[(2,4-diclorobencil)amino]fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluoro ropan-2-ol por 1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}propan-2-ol. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (58%): pf = 11VC. RMN con 1H (CDCI3) d 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.37 (t, 3H). MS (ES+) m/z 504 (MH + ), 506 ( + 2). Análisis calculado para C2oH17N03CI2F6: C, 47.64; H, 3.40; N, 2.78. Encontrado: C, 47.35; H, 3.57; N, 2.73. HRMS (M*) Calculado: 504.0581. Encontrado: 504.0582.
EJEMPLO 41 N-(3-CLOROBENCILl-N-(4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HtDROXI-1- (TRIFLUOROMETIH-ETIL1FENIL1GLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 40, con la excepción de que se sustituyó el 3-clorobenzaldehido por 2,4-diclorobenzaldehido. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA: CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (68%): pf = 81.5°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.38 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.17 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 470(MH + ). Análisis calculado para C2oH18N03CIF6: C, 51.13; H, 3.86; N, 2.98. Encontrado: C, 50.95; H, 4.05; N, 2.99. HRMS (M + ) Calculado: 470.0980. Encontrado: 470.0976.
EJEMPLO 42 N-(4-ETOXIBENCIL)-N-H-f2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETID-ETILIFENILIGLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 40, con la excepción de que se sustituyó el 4-etoxibenzaldehido por 2,4-diclorobenzaldehido. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un aceite incoloro (79%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.51 (d, 2H), 7.20 (d,2H), 6.88 (dd, 2H), 6.77 (dd, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.28 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 502 (M+ Na). Análisis calculado para C22H23N04Fe: C, 55.12; H, 4.84; N, 2.92. Encontrado: C, 54.92; H, 4.90; N, 2.93. HRMS (M + Na) Calculado: 502.1446. Encontrado: 502.1448.
EJEMPLO 43 N- 4-METOXIBENCIL)-N-f4-r2,2.2-TRIFLUORO-1-HID OXI-1- (TRIFLUOROMETID-ETILIFENILIGLICINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 40, con la excepción de que se sustituyó el 4-metoxibenzaldehido por 2,4-diclorobenzaldehido. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (67%): pf = 68°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.51 (d, 2H), 7.21 (d,2H), 6.90 (dd, 2H), 6.77 (dd, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.28 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 488 (M+ Na). Análisis calculado para C21H21 O F6: C, 54.20; H, 4.55; N, 3.01. Encontrado: C, 54.03; H, 4.65; N, 3.04. HRMS (M + Na) Calculado: 488.1289. Encontrado: 488.1289.
EJEMPLO 44 TRIFLUORO ACETATO DE 1 -BENCIL-4-({4-r2.2.2- TRIFLUORO-1-HIPROXI-1-(TRIFLUOROMETI ETIL.nAMINO) PIPERIDINO-4-CARBOXILATO DE ETILO PASO 1 1-BENCIL-4-(l4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIDETILIFENIL)-AMINO) Pl PERI DI NO-4- CARBON1TRILO A una solución agitada del -bencil-4-piperidona (1.3 mL, 7.0 mmol) y 2-(4-am¡nofemil)-1 ,1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (Oakwood, 2.0 g, 7.7 mmol) en ácido acético glacial, se le añadió cianuro de trimetil s i I i I o (0.9 mL, 7.0 mmol) durante 50 minutos. Después de 30 minutos, la reacción se vació en una mezcla de hielo (6.5 g) y NH4OH (6.5 mL). Se añadió NH4OH adicional hasta que el pH fue igual a 10. El producto se extrajo con CH2CI2 (3X), luego se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró para obtener el compuesto titulado como un sólido de color crudo (3.4 g, rendimiento cuantitativo). MS (ES + ) m/z 458 (??').
PASO 2 ÁCIDO 1-BE CIL-4-(H-r2.2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUORO ETIUETIL1FENI -AMINO) PIPERIDINO-4- CARBOXÍLICO Se disolvió el producto del paso 1 (1.0 g, 2.19 mmol) en 3M NaOH (16.2 mL) y se le añadió H202 (5.7 mL, 30 wt%). Se calentó la mezcla de la reacción a 90°C durante 18 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con EtOAc. Se enfrió la capa acuosa a 0°C y se añadió 6N HCI hasta obtener un pH = 4. Se extrajo el producto con EtOAc (3X) y los combinados orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se concentraron. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 80:20 H20/TFA:CH3CN a 20:80 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (500 mg, 48%). MS (ES + ) m/z 477 (MH + ).
PASO 3 Se preparó en la forma del ejemplo 5, paso 4, con la excepción de que se sustituyó el ácido 1 -bencil-4-({4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)-piperidino-4-carboxílico por N-(2,2,2-trifluoroetil)-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 - (trifluorometil)-etil]fenil]glicina. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 90:10 H20/TFA:CH3CN a 50:50 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido de color crudo (50 mg, 30%). RMN con 1H (mezcla de rotómeros, DMSO-d<¡) d 9.63 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 750 (m, 5H), 7.37 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.04 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 505 (MH*). Análisis calculado para C24H2e 203Fe + 1.4 TFA + 1H20: C, 47.19; H, 4.34; N, 4.11. Encontrado: C, 47.40; H, 4.61; N, 3.86. HRMS (MH*) Calculado: 505.1926. Encontrado: 505.1942.
EJEMPLO 45 4-({4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL)ETIL1FENIL>AMINO)-TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4- CARBOXILATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 44, con la excepción de que se sustituyó la tetrahidro-4h-piran-4-ona por 1-bencil-4-plperidona. No fue necesaria ninguna purificación. El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro (92%). RMN con 1H (DMSO-de) d 8.27 (s, 1H), 7.33 (d,2H), 6.58 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.65 (m, 4H),2.05 (m, 4H), 1.06 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 416 (MH + ). Análisis calculado para C17H190 Fe: C, 49.16; H, 4.61; N, 3.37. Encontrado: C, 49.03; H, 4.92; N, 3.11. HRMS (MH + ) Calculado: 416.1297. Encontrado: 416.1297.
EJEMPLO 46 TRIFLUORO ACETATO DE 1.1-DIOXIDO DE 4-(f4-r2.2.2-TRIFLUORO- 1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL)ETIL1FENIL)-AMINO)- ETRAHIDRO-2H-TIOPIRA -4-CARB OXI LATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 44, con la excepción de que se sustituyó la tetrahidro-piran-4-ona por 1-bencil-4-piperidona. No fue necesaria ninguna purificación. El producto se obtuvo como un sólido amarillo claro (92%). R N con 1H (D SO-d6) d 8.32 (s, 1H), 7.38 (d,2H), 6.63 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.08 (t, 3H). MS (ES + ) m/z 464 (MH*). Análisis calculado para CirHi9 S05F6 + 0.1 H20: C, 43.89; H, 4.16; N, 3.01. Encontrado: C, 44.12; H, 4.52; N, 2.61. HRMS (MH + ) Calculado: 464.0966. Encontrado: 464.0969.
EJEMPLO 47 1-(BENCILf4-f2.2.2-TRIFLUO O-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETILlFENIUAMINO¾PENTAN-2-OL Se preparó en la forma del ejemplo 34, con la excepción de que se sustituyó la 1 -(bencil{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}amino)pentan-2-ona por 1 - (metí l{4-[2, 2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - (trifluorometil)etiljfen i l}amino)-pentan-2-ona. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 60:40 H20/TFA:CH3CN a 0:100 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido amarillo ceroso (34%). RMN con H (CDCI3) d 7.48 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 1.50 (m, 4H), 0.97 (t, 3H). Análisis calculado para C2iH23 02Fe + 0.1 TFA + 0.5H2O: C, 55.64; H, 5.35; N, 3.06. Encontrado: C, 55.71; H, 5.56; N, 2.73. HRMS (MH*) Calculado: 436.1711. Encontrado: 436.1728.
EJEMPLO 48 1- 2,2,2-TRIFLUOROETILU4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIPROXI-1- (TRIFLUOROMETI ETI FENIL)AMINO)PENTAN-2-OL Se preparó en la forma del ejemplo 34, con la excepción de que se sustituyó la 1 -((2,2,2-trifluoroetil){4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)pentan-2-ona por 1-(metil{4-[2,2,2-trifluoro-1 - idroxi-1 - (trifluorometil)etil]-fenil}amino)-pentan-2-ona. La purificación mediante HPLC de fase reversa usando una elución de gradiente de 80:20 H20/TFA:CH3CN a 50:50 H20/TFA:CH3CN a 254 nm, dio como resultado el compuesto titulado como un sólido blanco (71%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.48 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.05 (q,2H), 3.98 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 1.42 (m, 4H), 0.91 (t, 3H). Análisis calculado para CieH18N02F9: C, 44.97; H, 4.25; N, 3.28. Encontrado: C, 44.77; H, 4.49; N, 3.19. HR S (MH + ) Calculado: 428.1272. Encontrado: 428.1289.
EJEMPLO 49 4-TERT-BUTIL-1-(f4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETIL1FENIL1AMINO)CICLOHEXANOCARBOXILA Se preparó en la forma del ejemplo 9, con la excepción de que se sustituyó la 4-tert-butilciclohexanona por fenilacetaldehido. La purificación por cromatografía instantánea (5:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un sólido blanco (26%): pf = 107°C. RMN con 1H (CDCI3) d 7.34 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 4.07 (q,2H), 2.16 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.78 (s, 9H). Análisis calculado para C22H29N03F6: C, 56.29; H, 6.23; N, 2.98. Encontrado: C, 56.03; H, 6.58; N, 2.84. HRMS (MH + ) Calculado: 470.2130, encontrado. Encontrado: 470.2145 EJEMPLO 50 4- ETIL-1-(f4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1- (TRIFLUOROMETIL)ETIL1FENIL>A INO)CICLOHEXANOCARBOXILA TO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 9, con la excepción de que se sustituyó la 4-met¡lciclohexanona por fenilacetaldehido. La purificación por cromatografía instantánea (8:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un sólido amarillo (38%): pf = 142.6°C. R N con H (CDCI3) d 7.33 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 4.07 (t,2H), 2.10 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.85 (d, 3H). Análisis calculado para C^H^ OaFe: C, 53.40; H, 5.42; N, 3.28. Encontrado: C, 53.29; H, 5.50; N, 3.18. HR S (MH+) Calculado: 126.1504, encontrado. Encontrado: 426.1518.
EJEMPLO 51 1-{4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-fTRIFLUOROMETIL) ETIL1FENID-D-PROLINATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 4, con la excepción de que se sustituyó el éster etílico de D-prolina por pipecolinato de etilo. La purificación por cromatografía instantánea (8:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un aceite amarillo (23%). RMN con H (D SO-d6) d 8.31 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 6.55 (d,2H), 4.31 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.17 (t, 3H). Análisis calculado para C16H17N03F6: C, 49.88; H, 4.45; N, 3.64. Encontrado: C, 49.74; H, 4.72; N, 3.49. HRMS (MH + ) Calculado: 386.1191. Encontrado: 386.1206.
EJEMPLO 52 1-l4-r2.2.2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETILTFENID-L-PROLIN ATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 4, con la excepción de que se sustituyó el éster etílico de L-prolina por pipecolinato de etilo. La purificación por cromatografía instantánea (6:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un aceite amarillo (32%). RMN con 1H (DMSO-d6) d 8.30 (s, 1 H), 7.42 (d, 2H), 6.55 (d,2H), 4.31 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.27 (m, 1 H), 2.06 (m, 4H), 1.17 (t, 3H). Análisis calculado para 016?17?03?ß + 0.3 H20: C, 49.19; H, 4.54; N, 3.59. Encontrado: C, 49.19; H, 4.60; N, 3.56. HRMS (MH + ) Calculado: 386.1191. Encontrado: 386.1202.
EJEMPLO 53 1-{4-r2,2,2-TRIFLUORO-1-HIDROXI-1-(TRIFLUOROMETIL) ETI L1FEN I LI-L-PROLI N ATO DE ETILO Se preparó en la forma del ejemplo 4, con la excepción de que se sustituyó el bromuro de 4-(trifluorometil)benc¡lo por cloruro de 4-cromobencilo. La purificación por cromatografía instantánea (10:1 a 5:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto titulado como un aceite amarillo (30%). RMN con 1H (CDCI3) d 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.30 (t, 3H). Análisis calculado para C21Hl8N03F9: C, 50.11; H, 3.60; N , 2.78. Encontrado: C, 50.01; H, 3.98; N, 2.61. HRMS ( H + ) Calculado: 504.1221. Encontrado: 504.1227.
EJEMPLO 54 ENSAYO DE TRANS ACTIVACIÓ DEL GENE INFORMADOR DE LXR Se cotransfectaron células hepáticas humanas (Huh-7) con un gene informador (pGal4-RE), en donde el gene de transcripción de luciferasa está dirigido por el elemento de respuesta Gal4, y una construcción de gene quimérico de receptor X hepático (Gal4 -LXR el cual comprende una secuencia de ADN que codifica una proteína híbrida del dominio del enlace del ligando LXR (LXR ) y el dominio del enlace de ADN Gal 4 (Gal4oBD). La transfección se realizó en placas de cultivo usando reagente LipofectAMINE2000. Las células transfectadas se recolectaron 20 horas después y se resuspendieron en un medio de ensayo que contenía medio PR I 1640, 2% de suero deficiente en lipoproteína fetal bovina, 100 unidades/mL de penicilina y 100µ9/??? de estreptomicina. En la búsqueda de agonistas de LXR, las células transfectadas se suministraron en una placa de ensayo (placa para cultivo de tejidos de 384 cavidades, blanca) que contenía los compuestos de la prueba a 10µ? finales de concentración, y se incubaron durante 24 horas. Los efectos de los compuestos de prueba sobre la activación de LXRLBD y por lo tanto la transcripción de luciferasa, fueron determinados midiendo la actividad luciferasa usando un sustrato para ensayo de Steady-Glo. Los resultados de la actividad luciferasa están expresados como la inducción de pliegue relativa a los controles DIVISO. Los compuestos que mostraron inducción de pliegue >10 se probaron después nuevamente y se determinó la EC50 como la concentración necesaria para producir 50% de la actividad luciferasa máxima. Se encontró que cada uno de los compuestos de los ejemplos 1-53 tenía una EC50 de menos de 50 µ?.

Claims (4)

REIVINDICACIONES: Lo que se reivindica es: 1. Un compuesto de la Fórmula I: (Fórmula I) caracterizado porque: b es 0-3; R, es hidrógeno, acilo o alquilo heterociclo o alcarilo opcionalmente sustituidos; R2 y R3 son hidrógenos independientemente o alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o tioalquilo opcionalmente sustituidos; uno de R2 y R3 junto con R, y los átomos a los cuales están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, o R2 y R3 junto con el átomo al cual están unidos pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R4 es hidrógeno o junto con R, y los átomos a los cuales están unidos, puede formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; Z es -C02Z -CH2NZ1Z2, -C{0)Z -CH(OH)Z,, -CHaOZ,, -CH2OC(0)Z,, o -C(0)NZ1Z2, y Z y Z2 independientemente son hidrógeno, o alquilo, heterociclo, o alcarilo opcionalmente sustituidos; Sin embargo, cuando Ri es hidrógeno y uno de R2 y 3 es hidrógeno, el otro de R2 y no es hidrógeno o metilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es un grupo bencilo sustituido o no sustituido. 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 es un grupo benzoilo sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es -C02H. 5. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es-CCOJNZíZa y Z( y Z2 son como se definió en la reivindicación 1. 6. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es -C02Z^ y Z, es como se definió en la reivindicación 1. 7. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es -CH(OH)Z, y Z1 es como se definió en la reivindicación 1. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 que corresponde a la Fórmula II: caracterizado porque: el anillo denotado como X es un anillo carbocíclico o heterocíclico; cada R independientemente es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, nitro o alquiltio; d es 0 - 3; y R, y Z son como se definió en referencia a la reivindicación 1. 9. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque Rt es un grupo bencilo sustituido o no sustituido. 10. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque es un grupo benzoilo sustituido o no sustituido. 11. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque Z es -C02H. 12. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque Z es -C(0)NZ Z2, y Z-i y Z2 son como se definió en la reivindicación 1. 13. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque Z es -C02Z.i V es como se definió en la reivindicación 1. 14. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque Z es -CH(OH)Zi y Z-, es como se definió en la reivindicación 1. 15. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque el anillo denotado como X es un anillo carbocíclico. 16. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque el anillo denotado como X es un anillo heterocíclico. 17. Un compuesto de la reivindicación 1 que corresponde a la Fórmula III: en donde: el anillo denotado como V es un anillo heterocíclico; cada Rv independientemente es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro o alquiltio: d es 0 - 3; y b, R3 y Z son como se define en referencia a la reivindicación 1. 22. El compuesto de la reivindicación 21, caracterizado además porque Z es -C02H. 23. El compuesto de la reivindicación 21, caracterizado además porque Z es -C(0)NZ1Z2 y Z, y Z2 son como se define en la reivindicación 1. 24. Un compuesto de la reivindicación 1, que corresponde a la Fórmula IV: (Fórmula IV) en donde: cada independientemente es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro o alquiltio; y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o tioalquilo: d es 0 - 3, y b, R2, R3 y Z son como se definió en referencia a la reivindicación 1. 25. Un compuesto seleccionado entre los compuestos del grupo que consiste en: N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 -(trifluorometil)etil] -feniljalaninato de etilo; 2-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil] -fenil}alaninato de etilo; 1-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-fenil}-piperidino-2-carboxilato de etilo; N-(2,2,2-trifluoroetil)-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluoro-metil)et¡l]fenil}glicinato de etilo; N-etil-N-{4-[2,2,2-trifiuoro-1-hidrox¡-1-(trifluoromet¡l)etil] -fenil}gl ici nato de etilo; N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil] -fenil}glicinato de etilo; Clorhidrato de f e n i I -{4-[2 ,2 ,2-t r if luoro- 1 -hidrox¡-1 -(trifluorometil)etil] -fenil}amino)acetato de metilo; N-{4-[2,2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 -(trif luorometil )etil]fenil}-fenilalaninato de metilo; (4-clorofen il)({4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidrox¡-1 -(trif luorometil) -etil]fenil}amino)acetato de metilo; (3, 4-diclorof en i l)({4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-etil]fenil}amino)acetato de metilo; 3-({4-[2, 2, 2- trifluoro-1- hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil} amino)butanoato de etilo; N-me ti I- N -{4-[2, 2, 2-trif I u oro- 1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil] -fenil}-beta-alaninato de etilo; -(4-clorobencil)-N-{4-[2 ,2, 2-trif luoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-etil]-fenil}glicinato de etilo; N-(3, 4-diclorobencil)-N-{4-[2, 2, 2-trif luoro-1 -hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo; N -(4-met i I be ncil)-N-{4-[2, 2, 2-trif luoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo; N-bencil-N-{4-[2,2, 2-trif luoro-1 -hidroxi-1 -(trif luorometil)-etil]fenil}glicinato de etilo; N-metil-N-{4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)-etil]fenil}glicina; 1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-{4-[(2-hidroxietil)(metil)amino] fenil}-propan-2-ol; 2-(metil-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil] fenil}-amino)propan-1-ol; N-1-bencil-N-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}alaninamida; 1 -({4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]fenil} amino)-ciclopentanocarboxilato de etilo; 1-({4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil} amino)-ciclohexanocarboxilato de etilo; N-1-bencil-N-2-metil-N-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}glicinamida; N-1 -bencil-N-3-metil-N-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1- (trifluorometil)etil]fenil}-beta-alaninamida; [6-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il]acetato de etilo; N-1-metoxi-N-1-N-2-dimetil-N-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 - (trifluoro-metil)etil]fenil}glicinamida; 1-(metil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-fenilamino)pentan-2-ona; 1-(metil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-fenilamino)pentan-2-ol; N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil] f en i l}g I ici n ato de 4-clorobencilo N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -h¡drox¡-1 -(trifluorometil)etil] fenil}glicinato de 2-etoxietilo. N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil] fenil}glicirtato de 2-metoxietilo; N2-metil-N1,N1-bis[4-(N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}glicil)morfolin-3-il]-N2-{4-[2,2,2-trifluoro-1 - hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]fenii}glicinamida; N2-metil-N ,N1-bis[1-(N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-h idroxi-1 - ( t r if I u o ro m et i I ) e t i I ] f e n i l}g I i ci I )p ¡ rro f i d i n-2 - i I] - N 2-{4-[2 , 2 , 2-trifluoro-1 -hidroxi-
1 - (trifluorometil)etil]fenil}glicinamida; N-(2,4-diclorobencil)-N-{4-[2,2,
2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}gl¡cinato de etilo; N-(
3-clorobencil)-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo; N-(4-etoxibencil)-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo; N-(4-metoxibencil)-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}gl¡cinato de etilo; Trifluoroacetato de 1 -bencil-4-({4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidrox¡-1 -(trifluorometil) etil]amino)piperidino-4-carboxilato de etilo;
4-({4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil} amino)-tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo; Trifluoroacetato de 1,1. dióxido de 4-({4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}amino)-tetrahidro-2H-tiopiran-4- carboxilato de etilo; 1 - be ncil{4-[2,2,2-trifluoro-1-h id rox¡-1 -(trifluorometil )etil] fenil}amino)-pentan-2-ol; 1 -((2,2, 2-trifluoroetil){4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil] fenil}amino)-pentan-2-ol; 4-tert-butil-1 ({4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidrox¡-1 -(trifluorometil) etil]fenil}amino)ciclohexanocarboxilato de etilo; 4-metil-1 ({4-[2,2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 -(trifluorometil) etil]fenil}amino)ciclohexanocarboxilato de etilo; 1 ({4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}-D-prolinato de etilo; 1 ({4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 -(trifluorometi I ) e t i I] f e n ¡ I }- L -prolinato de etilo; N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(triflu orometil)et i l]f en i I}-N-[4-(trifluorometil)bencil]gl¡cinato de etilo; N-(piridin-3-ilmetil)-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo; N-(2-cl oro be ncil)-N-{4-[2, 2, 2-trif lu oro- 1 -hidroxi-1 -(tr¡fluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo; N-(2-metoxietil )-N-{4-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -hidroxi-1 - (trifluorometil)etil]fenil}glicinato de etilo; 2-{4-[(2-etoxietil)(metil)amino]fenil}-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro -propan-2-ol; Propionato de 2-(metil{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil] fenil}amino)etilo; (4-metilfeni l)({4-[2,2,2-trif luoro-1 -hidroxi- 1 -(trifluorometil)etil] fen¡l}amino)acetato de metilo; 26. Un método para tratar condiciones reguladas por el receptor X hepático en un mamífero que necesite un tratamiento de este tipo, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de modulador del receptor X hepático de acuerdo con la reivindicación 1. 27. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado además porque la condición tratada es arterosclerosis. 28. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado además porque la condición tratada es diabetes. 29. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado además porque la condición tratada es Mal de Alzheimer. 30. Un método de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizado además porque la condición tratada es Mal de Niemann-Pick.
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