JP5067569B2 - マニピュレータ及びマニピュレータシステム - Google Patents

Description

本発明は、細胞や卵等の微小対象物に対する操作を行うマニピュレータ及びマニピュレータシステムに関する。

バイオテクノロジ分野において顕微鏡観察下で卵や細胞に精子やＤＮＡ溶液を注入（インジェクション）するなどのように卵等の微小な対象物に微細な操作を行うマイクロマニピュレーションシステムが知られている（例えば、特許文献１参照）。顕微鏡の視野内でマイクロマニピュレータを用いて微小針（キャピラリ）を操作することにより被検体に対して例えば遺伝子組み換え操作やICSI(卵細胞質内精子注入法)等の顕微受精操作の微細操作が行われる。

特許文献２には、ICSI(卵細胞質内精子注入法)の際に、圧電アクチュエータを使用し、ガラスキャピラリの中には水銀を入れていることが記載されている。また、従来、インジェクタに直接同軸上に圧電アクチュエータを装着し、ICSI(卵細胞質内精子注入法)操作し、駆動はフットスイッチにより制御している。
特開２００５−２５８４１３号公報 特表２００２−５２４０５４号公報

特許文献２のように、従来、ICSI操作時に使用するインジェクションガラスキャピラリ内には水銀を封入することが多いが、水銀は有害であり、使用上の危険も高いため、その取り扱いには特別な注意が必要である。また、従来、ICSI時の穿孔動作のとき用いられる圧電アクチュエータは、インジュクタに取り付けられているが、取り付け具合（圧電アクチュエータとインジェクタの芯あわせや固定具合等）によって動作特性が変わる場合があった。

また、従来、インジェクタに取り付けられているガラスキャピラリを交換する際に、マニピュレータを大きく動かしたり、インジェクタをマニピュレータから取り外したりする作業が必要であり、再度ガラスキャピラリを設置する際の調整作業が面倒であった。

本発明は、上述のような従来技術の問題に鑑み、インジェクションキャピラリに水銀を使用せずにICSI(卵細胞質内精子注入法)等のインジェクション操作が可能なマニピュレータ及びマニピュレータシステムを提供することを目的とする。

上記目的を達成するために、本実施形態によるマニピュレータは、外周側にねじ部を有するねじ軸と、回転軸をその軸方向への移動を自在に支持するとともに前記回転軸を回転駆動するモータと、前記回転軸に固定されて前記ねじ軸にねじ結合され、前記ねじ軸をその軸方向への移動を自在に支持するねじ要素と、圧電素子への印加電圧に応じて前記回転軸をその軸方向に沿って微動駆動させる微動機構と、を有するアクチュエータと、前記ねじ軸を介して取り付けられて前記軸方向に直線往復駆動されるキャピラリと、を備え、前記キャピラリの先端部分に不活性液体を充填し、前記圧電素子の駆動により前記キャピラリ内の不活性液体を移動させることを特徴とする。

このマニピュレータによれば、キャピラリの先端部分に充填した不活性液体を圧電素子の駆動により移動させることで、水銀を使用せずにICSI等のインジェクション操作が可能となる。なお、不活性液体としては、フッ素系不活性液体が好ましい。

上記マニピュレータにおいて前記キャピラリは、先端部分の近傍に折れ曲がり部を有し、前記不活性液体をその界面が前記折れ曲がり部よりも上側に位置するように充填することが好ましい。

また、前記不活性液体の代わりにポリタングステン酸ナトリウム溶液を充填するようにしてもよい。この場合、ポリタングステン酸ナトリウムの比重を調整した溶液であることが好ましい。

また、前記アクチュエータは、前記回転軸を回転自在に支持するように前記回転軸の外周に配置された軸受と、前記軸受と前記圧電素子とが収容されるハウジングと、を有することが好ましい。

また、前記アクチュエータは少なくとも２つの信号波形モードで駆動可能であることが好ましい。

また、前記キャピラリは前記アクチュエータに装着されるインジェクタのインジェクションキャピラリであり、前記圧電素子の駆動により前記インジェクションキャピラリが微小対象物に対しインジェクション操作を行うように構成できる。

本実施形態によるマニピュレータシステムは、上述のインジェクション操作を行うマニピュレータと、前記微小対象物を保持するキャピラリを駆動する別のマニピュレータと、を備える。

このマニピュレータシステムによれば、別のマニピュレータで駆動されるキャピラリで保持される微小対象物に対し水銀を使用せずにICSI等のインジェクション操作が可能となる。

なお、マニピュレータシステムにおいて、前記インジェクションキャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部を備え、前記操作部が前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記インジェクション操作の少なくとも一部の動作が行われるように構成することができる。

本発明のマニピュレータ及びマニピュレータシステムによれば、インジェクションキャピラリに水銀を使用せずにICSI(卵細胞質内精子注入法)等のインジェクション操作が可能である。

以下、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。図１は本実施形態を示すマニピュレータシステムの構成図である。図１において、マニピュレータシステム１０は、顕微鏡観察下で卵や細胞等の微小な対象物である試料に人口操作を実施するためのシステムとして、顕微鏡ユニット１２と、ホールディング用マニピュレータ１４と、インジェクション用マニピュレータ１６と、を備えており、顕微鏡ユニット１２の両側にマニピュレータ１４、１６が分かれて配置されている。

顕微鏡ユニット１２は、撮像素子としてのカメラ１８、顕微鏡２０、試料台を備え、試料台上にベース２２が配置されている。このベース２２の直上に顕微鏡２０が配置される構造となっている。なお、顕微鏡２０とカメラ１８とは一体構造となっており、図示は省略したが、ベース２２に向けて光を照射する光源を備えている。

ベース２２上には例えば試料（図示せず）を含む溶液が収容される。この状態で、ベース２２上の試料に顕微鏡２０から光が照射され、ベース２２上の試料（例えば、細胞や卵）で反射した光が顕微鏡２０に入射すると、細胞や卵に関する光学像は、顕微鏡２０で拡大されたあとカメラ１８で撮像されるようになっており、カメラ１８の撮像による画像を基に試料を観察することができる。

マニピュレータ１４は、図１に示すように、Ｘ軸‐Ｙ軸‐Ｚ軸の３軸構成のマニピュレータとして、ピペット２４、Ｘ‐Ｙ軸テーブル２６、Ｚ軸テーブル２８、Ｘ‐Ｙ軸テーブル２６を駆動する駆動装置３０、Ｚ軸テーブルを駆動する駆動装置３２を備えて構成されている。ピペット２４の先端には、毛細管チップであるホールディング用のキャピラリ２５が取り付けられている。

ピペット２４は、Ｚ軸テーブル２８に連結され、Ｚ軸テーブル２８は、Ｘ‐Ｙ軸テーブル２６上に上下動自在に配置され、駆動装置３０、３２はコントローラ４３に接続されている。

Ｘ‐Ｙ軸テーブル２６は、駆動装置３０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル２８は、駆動装置３２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されている。Ｚ軸テーブル２８に連結されたピペット２４は、Ｘ‐Ｙ軸テーブル２６とＺ軸テーブル２８の移動にしたがって３次元空間を移動領域として移動し、ベース２２上の細胞などを保持するように構成されている。

マニピュレータ１６は、直交３軸構成のマニピュレータとして、ピペット（インジェクションピペット）３４と、Ｘ‐Ｙ軸テーブル３６と、Ｚ軸テーブル３８と、Ｘ‐Ｙ軸テーブル３６を駆動する駆動装置４０と、Ｚ軸テーブル３８を駆動する駆動装置４２を備え、ピペット３４は、Ｚ軸テーブル３８に連結され、Ｚ軸テーブル３８は、Ｘ‐Ｙ軸テーブル３６上に上下動自在に配置され、駆動装置４０、４２は、コントローラ４３に接続されている。ピペット３４の先端にはガラス製のインジェクションキャピラリ３５が取り付けられている。

Ｘ‐Ｙ軸テーブル３６は、駆動装置４０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル３８は、駆動装置４２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されている。Ｚ軸テーブル３８に連結されたピペット３４は、Ｘ‐Ｙ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８の移動にしたがって３次元空間を移動領域として移動し、ベース２２上の試料に人工操作を行うように構成されている。このように、マニピュレータ１４、１６はほぼ同一構成であり、以下、ピペット３４が連結されたマニピュレータ１６を例に挙げて説明する。

Ｘ‐Ｙ軸テーブル３６は、駆動装置４０の駆動（モータ）により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル３８は、駆動装置４２の駆動（モータ）により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されているとともに、ベース２２上の細胞や卵を、針を挿入するための挿入対象とするピペット３４を連結している。

すなわち、Ｘ‐Ｙ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８は、駆動装置４０、４２の駆動により、ベース２２上の卵や細胞などを含む３次元空間を移動領域として移動し、ピペット３４を、例えば、ピペット３４の先端側からベース２２上の細胞（試料）に対して、針を挿入するための挿入位置まで粗動駆動する粗動機構（３次元軸移動テーブル）として構成されている。

また、Ｚ軸テーブル３８とピペット３４との連結部は、ナノポジショナとしての機能を備えている。ナノポジショナは、ピペット３４を設置している方向へ自在に移動可能に支持するとともに、さらに、ピペット３４をその長手方向（軸線方向）に沿って微動駆動するように構成されている。

具体的には、Ｚ軸テーブル３８とピペット３４との連結部には、ナノポジショナとして、微動機構４４を備えている。

圧電アクチュエータの微動機構４４は、図２乃至図４に示すように、圧電アクチュエータの本体を構成するハウジング４８を備えており、ほぼ筒状に形成されたハウジング４８内には、ピペット３４を駆動対象として、外周側にねじ部を有するねじ軸５２と、ねじ軸５２を囲む中空状の回転軸５４が挿通されている。ハウジング４８はその底部がベース５６に固定されている。

ねじ軸５２の先端側には、治具５８を介してピペット３４の根元側が連結されており、ねじ軸５２の中程には、ねじ軸５２外周のねじ部とねじ結合されるねじ要素としてのボールねじナット（ＢＳナット）６０が装着され、治具５８とねじ軸５２との間にはスライダ６２が連結されている。スライダ６２はベース５６とほぼ直交する方向に配置され、切り欠き６４を間にしてリニアガイド６６に連結されている。リニアガイド６６はベース５６底部側に配置され、ベアリング６８を介して、ねじ軸５２の軸方向に沿って移動自在にベース５６に連結されている。

すなわち、リニアガイド６６は、ねじ軸５２の軸方向の移動に合わせて、ねじ軸５２の先端側を支持したスライダ６２を、ベース５６に沿って往復動させるようになっている。この際、ねじ軸５２のうちボールねじナット６０よりもピペット３４側の部位が、スライダ６２を介してリニアガイド６６でスライド自在に支持されるので、ねじ軸５２の直線運動をピペット３４へ伝達することができる。

ボールねじナット６０は、回転軸５４の軸方向一端側（先端側）の段部５４ａに固定されているとともに、ねじ軸５２外周のねじ部とねじ結合され、ねじ軸５２がその軸方向に沿って往復動（直線運動）するのを自在に支持するようになっている。すなわち、ボールねじナット６０は、回転軸５４の回転運動をねじ軸５２の直線運動に変換するための要素として構成されている。

回転軸５４の軸方向他端側は、中空モータ７０内の回転部に連結している。中空モータ７０のハウジング７４は、その底部側がベース５６に弾性体としてのゴムワッシャ７６を介してボルト７８が固定されている。中空モータ７０が駆動されると回転軸５４が回転し、回転軸５４の回転運動がボールねじナット６０を介してねじ軸５２に伝達され、ねじ軸５２がその軸方向に沿って直線運動するようになっている。なお、モータ７０と回転軸５４との連結にカップリングを使用してもよい。

一方、回転軸５４の段部５４ａに隣接して、軸受８０、８２が内輪間座８４を間にして収納されている。軸受８０、８２は、それぞれ内輪８０ａ、８２ａと、外輪８０ｂ、８２ｂと、内輪と外輪間に挿入されたボール８０ｃ、８２ｃを備え、各内輪８０ａ、８２ａが回転軸５４の外周面に嵌合され、各外輪８０ｂ、８２ｂがハウジング４８の内周面に嵌合され、回転軸５４を回転自在に支持するようになっている。軸受８０、８２は、内輪間座８４を間にし、回転軸５４にロックナット８６により固定されている。軸受８０は、ハウジング４８内の段部５４ａと円環状のスペーサ９０と当接することにより、回転軸５４の軸方向への移動が規制されるようになっている。軸受８２の外輪８２ｂとハウジング４８の蓋８８との間に、円環状の圧電素子９２と円環状のスペーサ９０が圧入されている。

また、各軸受８０、８２、圧電素子９２は、スペーサ９０の長さを調節し、蓋８８を閉めることにより、予圧が付与される。

具体的には、スペーサ９０の長さを調整し、蓋８８を閉めると、その位置に応じた締結力が軸受８２と軸受８０の外輪８２ｂ、８０ｂに、軸方向に沿った押圧力として予圧が付与されるとともに、同時に圧電素子９２にも予圧が付与される。これにより、軸受８０、８２および圧電素子９２に所定の予圧が付与され、軸受８０、８２の外輪間に軸方向間の距離としての間隙９４が形成される。

圧電素子９２は、リード線（図示せず）を介して制御回路としてのコントローラ４３に接続されており、コントローラ４３からの電圧に応じて回転軸５４の長手方向（軸方向）に沿って伸縮する圧電アクチュエータの一要素として構成されている。すなわち、圧電素子９２は、コントローラ４３からの印加電圧に応答して、回転軸５４の軸方向に沿って伸縮し、回転軸５４をその軸方向に沿って微動させるようになっている。回転軸５４が軸方向に沿って微動すると、この微動がねじ軸５２を介してピペット３４に伝達され、ピペット３４の位置が微調整されることになる。

上記構成において、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動するに際しては、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８を粗動駆動して、インジェクションピペット３４をベース２２上の卵や細胞に近づけて位置決めしたあと、微動機構４４を用いてピペット３４を微動駆動することとしている。

具体的には、ピペット３４にインジェクションキャピラリ３５をセッティングするに際しては、図５に示すように、顕微鏡作業箇所に配置されたベース２２からピペット３４を退避させる状態になるように、マニピュレータ１４，１６を駆動する。これにより、ピペット３４にインジェクションキャピラリ３５をセッティングする際、十分な作業スペースが得られる。

インジェクションキャピラリ３５をピペット３４に取り付けた後は、コントローラ４３からの指令により、マニピュレータ１４、１６を駆動し、図６に示すように、インジェクションキャピラリ３５が取り付けられたピペット３４を顕微鏡作業箇所であるベース２２上へ移動させる。このときの作業方法はジョイスティック４７やボタン４３Ｂを用いたりする方法を用いることもできる。

インジェクションキャピラリ３５を顕微鏡作業箇所に移動させる際、１回目（初めての）の操作の場合、顕微鏡視野倍率を低倍にし、アクチュエータを駆動することで、顕微鏡２０の視野内にインジェクションキャピラリ３５が確認でき次第、アクチュエータの駆動を停止する。

このあと、コントローラ４３の画像処理を利用し、アクチュエータを駆動することで、顕微鏡２０の視野内に、インジェクションキャピラリ３５を最適位置へ移動し、アクチュエータの駆動を停止する。このとき、１回目の操作の際に駆動したアクチュエータの移動量をコントローラ４３に記憶する。このとき必要であれば、ＸＹＺの駆動系も駆動しても良い。

次に、マニピュレータ１６を操作し、シャーレの交換あるいはインジェクションキャピラリ３５の交換が必要になった場合、アクチュエータを駆動し、顕微鏡作業箇所からインジェクションキャピラリ３５を退避させるための操作を行う。このときボタン４３Ｂの操作により、インジェクションキャピラリ３５をセッティングした位置まで駆動しても良いし、ジョイステック４７などを用いて任意の位置まで退避するようにしてもよい。

一方、再度、顕微鏡作業箇所へインジェクションキャピラリ３５を移動する場合、１回目にセッティングした際の位置をコントローラ４３が記憶しているため、マニピュレータ１６で、容易にインジェクションキャピラリ３５の位置を調整することが可能になる。

また一連の細胞操作作業中にインジェクションキャピラリ３５を交換する必要があった場合でも
、ピペット３４をマニピュレータ１６から外すことなく、インジェクションキャピラリ３５をセッティングすることが可能となるので、作業効率を向上することができる。

インジェクションキャピラリ３５として、その形状が均一なものを使用する場合は、本発明に係るマニピュレータ１６を用いることで、従来のものよりも効率を向上させることができる。

またインジェクションキャピラリ３５の形状にばらつきがある場合でもピペット３４をアクチュエータ（ねじ軸５２）の駆動によって直線往復運動させることができるため、インジェクションキャピラリ３５の位置を微細に調整することができる。

またインジェクションキャピラリ３５が卵や細胞の挿入位置に位置決めされたときには、圧電素子９２にインジェクション用の電圧を印加し、微動機構４４を微動駆動することで、ピペット３４によるインジェクション動作を行うことができる。この際、圧電素子９２からピペット３４を支持する治具５８までの間には弱いばね要素を配置していないため、高い応答性を得ることが可能である。

本実施形態においては、軸受８０、８２のうち軸受８０の内輪８０ａと外輪８０ｂの変位量であって、圧電素子９２の変位の半分の変位量がピペット３４の変位量に設定されているため、圧電素子９２には微動変位量の２倍の変位を与えるための制御電圧と初期設定電圧とを加算した微動用電圧を印加することになる。

例えば、圧電素子９２に２ｘの伸びが生じたときには、この伸びによる押圧力は微動制御を行う前の予圧荷重に加えて軸受８２の外輪８２ｂを押圧し、軸受８０の外輪８０ｂを軸方向に移動させ、軸受８０、８２の各外輪間の間隙９４が２ｘ分更に狭くなって圧電素子９２の軸方向の伸びを吸収する。

この間隙９４の変位は、弾性変形に伴って軸受８０、８２がそれぞれ軸方向にｘずつ変位し、軸受８０の外輪８０ｂが軸方向に合わせて２ｘ変位することにより生じる。

逆に、圧電素子９２が２ｘ縮むと、押圧力が減少し、軸受８０、８２の弾性変形がそれぞれｘずつ減少し、間隙９４が広がる方向に、軸受８０の外輪８０ｂが軸方向に合わせて２ｘ変位することになり、圧電素子９２の縮む分を吸収する。

このように、間隙９４の変位ｘを軸受８０、８２がｘずつ分けて吸収するので、軸受８０、８２を互いに押圧する力がバランスしたときに、軸受８０、８２の内輪８０ａ、８０ｂが回転軸５４と共に軸方向にｘ変位する。これにより、回軸軸５４にねじ軸５２を介して連結されたピペット３４が軸方向にｘだけ変位する。つまり、圧電素子９２の２ｘの半分の変位量がピペット３４の微動変位量となってピペット３４が挿入位置に挿入される。ピペット３４が挿入位置に位置決めされたあと、圧電素子９２にインジェクション用電圧を印加すると、ピペット３４がインジェクション動作を行うことになる。

本実施形態によれば、中空モータ７０の駆動に伴う回転軸５４の回転運動をボールねじナット６０を介して直線運動に変換してねじ軸５２に伝達し、中空モータ７０の粗動駆動に伴うねじ軸５２の直線運動によってピペット３４をその軸方向に沿って粗動駆動し、微動機構４４の微動駆動に伴うねじ軸５２の直線運動によってピペット３４をその軸方向に沿って微動駆動させるようにしたため、ピペット３４にインジェクションキャピラリ３５を取り付けるだけで、ピペット３４を直線運動させることができ、顕微鏡作業箇所に配置されたベース２２へ向けてピペット３４を移動させたり、ベース２２からピペット３４を退避させたりする際に、煩雑な作業を不要とすることができる。

次に、本実施形態による圧電アクチュエータの別の例について図７を参照して説明する。図７は、本実施形態による別の圧電アクチュエータの平面から内部を見た断面図である。

図７の圧電アクチュエータは、上述のアクチュエータの構造においてＢＳねじ軸にインジェクション用のピペット保持部材を固定したものである。すなわち、図２〜図４の圧電アクチュエータと基本的に同一の構成であるが、ボールねじナットに接続している回転軸を省略してボールねじナットと一体化し、ＢＳねじ軸を中空にし、中空のＢＳねじ軸内にピペット保持部材を配置して固定したものである。

図７の圧電アクチュエータは、上述の微動機構４４として使用可能であり、ほぼ筒状に形成されたハウジング１１０内には、外周側にボールねじ（ＢＳねじ）部を有する中空のねじ軸１２２と、ねじ軸１２２の外周のねじ部とねじ結合されるねじ要素としてのボールねじナット（ＢＳナット）１２１とが挿通されている。

図７のように、ハウジング１１０の内周側であってボールねじナット１２１の外周側には、軸方向先端側から、軸受１１１と、軸受１１２と、内輪間座１１３と、ロックナット１１４と、間座１１７と、圧電素子１１５と、が軸方向に並ぶように配置されている。軸受１１１と軸受１１２と内輪間座１１３とは、図３の軸受８０、８２、内輪間座８４と同様の構成である。

ボールねじナット１２１のつば部１２１ａが軸受１１１の内輪１１１ｂの側面に当接し、つば部１２１ａとロックナット１１４との間で軸受１１１の内輪１１１ｂと軸受１１２の内輪１１２ｂとが内輪間座１１３を挟んでロックナット１１４の締め付けにより固定されている。

軸受１１１は外輪１１１ａの側面がハウジング１１０のつば部１１０ａに当接するように配置されている。また、全体が円環状で断面Ｌ字形の間座１１７が軸受１１２の外輪１１２ａの側面に当接しかつロックナット１１４の収容空間を形成するように配置されている。円環状の圧電素子１１５が軸受１１２の外輪１１２ａに間座１１７を介して配置される。間座１１７は圧電素子１１５の変位を軸受１１２の外輪１１２ａへ伝達する。軸受１１１，１１２と圧電素子１１５には、間座１１７の軸方向の寸法を調整し、蓋１１６をハウジング１１０に取り付けることで予圧が付与される。

ボールねじナット１２１の回転軸部１２１ｂは、ハウジング１１０の蓋１１６の外側まで延在し、中空モータ１２０内の回転部に連結し、中空モータ１２０の回転により回転駆動される。ハウジング１１０及び中空モータ１２０は、図２〜図４と同様にしてベース５６に固定されている。

ボールねじナット１２１は、ハウジング１１０により軸受１１１，１１２を介して回転可能に支持されており、回転軸部１２１ｂがねじ軸１２２の外周のねじ部とねじ結合され、中空モータ１２０の回転により回転軸部１２１ｂとともに回転しながら、ねじ軸１２２がその軸方向に沿って往復動（直線運動）することを支持する。このように、ボールねじナット１２１は、回転軸部１２１ｂの回転運動をねじ軸１２２の直線運動に変換するための要素として構成されている。

中空のねじ軸１２２内にはピペット保持部材１３０の直線状の円筒部１３１が挿通し、ねじ軸１２２の中空内に円筒部１３１がねじ固定や接着固定等により固定されている。ピペット保持部材１３０は、内部に図２〜図４のようなピペットを保持し保護しており、その先端側にはインジェクションキャピラリ３５が取り付け固定され、その後端側には卵や細胞等へのインジェクションのための溶液を送るチューブ１３２が接続されている。

中空モータ１２０の回転によりボールねじナット１２１が回転することで、ボールねじナット１２１とねじ結合したねじ軸１２２がピペット保持部材１３０とともに直線運動し、インジェクションキャピラリ３５が図の矢印方向に直線的に往復動する。また、圧電素子１１５は、図１のコントローラ４３からの印加電圧に応答して、ねじ軸１２２の軸方向に沿って伸縮し、ねじ軸１２２をピペット保持部材１３０とともにその軸方向に沿って微動させる。ねじ軸１２２が軸方向に沿って微動すると、インジェクションキャピラリ３５も軸方向に微動し、インジェクションキャピラリ３５の位置を微調整できる。

図７の圧電アクチュエータは、図１のインジェクション用マニピュレータ１６に上述の微動機構４４として適用されることで、図１〜図６と同様にして、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８を粗動駆動してインジェクションキャピラリ３５をベース２２上の卵や細胞に近づけて位置決めした後、インジェクションキャピラリ３５を微動駆動することができる。

図７の圧電アクチュエータによれば、図２〜図４ではボールねじナットに回転軸が取り付けられているが、図７では回転軸が不要であり、部品を削減でき、組立も容易化できるため、安価に提供できる。また、ピペット保持部材１３０と圧電素子１１５とを同軸上に配置できるとともに、圧電素子１１５とピペット保持部材１３０との位置関係も可能な限り近づけることができるので、圧電素子１１５の動作を効率よくインジェクションキャピラリ３５へ伝達することができる。

また、図７の圧電アクチュエータの微動機構４４により、電動でガラスキャピラリの微細な位置決め（セッティング）が可能になる。また、アクチュエータ内には、ばね要素として軸受１１１，１１２及びボールねじナット１２１のボールねじしか存在しないため、従来よりも高剛性のアクチュエータを実現でき、位置決めの際の応答性が向上する。

また、ボールねじナット１２１が回転するナット回転型のアクチュエータにピペット保持部材１３０を取付けており、インジェクションキャピラリ３５をセッティングする際に、操作者はピペット保持部材１３０やマニピュレータ１６に触ることなく、図７の圧電アクチュエータを駆動することでインジェクションキャピラリ３５を顕微鏡作業箇所から退避させ、逆に、顕微鏡作業箇所へ移動させることが可能となる。

また、図７のナット回転型アクチュエータ内に圧電素子１１５が配置されているため、圧電素子がピペット保持部材に直付けされておらず、このため、ピペット保持部材１３０の取付け時の煩雑な作業が不要となる。

次に、本実施形態による圧電アクチュエータのさらに別の例について図８を参照して説明する。図８は、本実施形態によるさらに別の圧電アクチュエータの平面から内部を見た断面図である。

図８の圧電アクチュエータは、図７の構成と比べ、ピペット保持部材１３０の外周上にボールねじ（ＢＳ）のねじ加工を施し、中空のねじ軸１２２を省略した以外は、基本的な構成は同一である。すなわち、ピペット保持部材１３０は外周がＢＳねじ加工された直線状の円筒部１３３を有し、ボールねじナット１２１は、直線状の円筒部１３３の外周のねじ部とねじ結合されている。図８の圧電アクチュエータは、図７と同様に駆動され、図１のインジェクション用マニピュレータ１６に上述の微動機構４４として適用される。

図８の圧電アクチュエータによれば、図７と同様の作用効果を得ることができるとともに、中空のねじ軸１２２を省略できるので、図７の中空のねじ軸１２２とピペット保持部材１３０との組立作業が不要となり、部品点数の削減につながるとともに、組み立ても容易となるから、安価に提供できる。

次に、インジェクションキャピラリ３５について図９を参照して説明する。図９は図１，図６のインジェクションキャピラリ３５の先端部分を拡大して示す図である。

図９のように、インジェクションキャピラリ３５は、先端部３５ａに折れ曲がり部３５ｂを有し、上述のようにベース２２に対しセッティングされると、先端部３５ａがベース２２に対し略平行に位置決められ、折れ曲がり部３５ｂから斜め上方に延びるようになっている。

インジェクションキャピラリ３５内にはフッ素系不活性液体３５ｃが充填され、封入される。フッ素系不活性液体３５ｃの封入量は、図９のようにインジェクションキャピラリ３５が設置されたとき、折れ曲がり部３５ｂよりもその界面３５ｄが上側に位置する程度が好ましい。

フッ素系不活性液体３５ｃは、化学的に安定な特性を有し、例えば、フロリナート（登録商標）を用いることができ、優れた電気絶縁性と熱伝導性を有し、高温、低温を問わず各種溶剤に溶解しない、完全に不活性で金属、プラスチック、ゴム等を侵さない、表面張力が非常に低く（12〜18 dynes/cm 25℃）浸透性がすぐれている、不燃性、無毒、無臭で安全である、といった性質を有しているとされている。なお、インジェクションキャピラリ３５内に封入する物質はポリタングステン酸ナトリウムの比重を調整した溶液を使用してもよい。

図５，図６のピペット３４をインジェクタとして構成し、その先端にインジェクションキャピラリ３５を取り付けるが、本実施形態では、図２〜図４のように、インジェクタに直接圧電アクチュエータを取付ける構造ではないので、容易にインジェクタを圧電アクチュエータに装着可能である。また、圧電アクチュエータは微動機構４４によりインジェクタを移動させる機能を有し、インジェクションキャピラリ３５の交換が容易になっている。

次に、上述のマニピュレータシステム１０における駆動制御について図１０，図１１，図１２を参照して説明する。図１０は図１のコントローラ４３内の圧電素子制御系を示すブロック図である。図１１は圧電素子９２を駆動するトリガ信号（ａ）とトリガ信号に対応して出力する１周期波形の印加電圧（ｂ）、及び同じくトリガ信号（ｃ）とトリガ信号に対応して出力するバースト波形の印加電圧（ｄ）を概略的に示す図である。図１２は図１のコントローラに各種操作のために接続されるジョイスティック４７の具体例を示す斜視図である。

図１のマニピュレータシステム１０の操作のため、図１，図１０のように、コントローラ４３に接続された図１２のようなジョイスティック４７を主に用いることができ、マニピュレータ１４，１６に対し１つずつ用意する。２台のジョイスティック４７により、図１のマニピュレータシステム１０のマニピュレータ１４，１６を操作することができる。

ジョイスティック４７は、図１２のように、複数のボタン４７ａ〜４７ｇとハンドル４７ｈとレバー４７ｉとを有する。ハンドル４７ｈは、右方向Ｒ、左方向Ｌに傾斜させる（倒す）ことで図１の駆動装置３０，４０を駆動しマニピュレータ１４，１６をＸ軸方向、Ｙ軸方向に駆動でき、回転させる（ひねる）ことで駆動装置３２，４２を駆動しＺ軸方向に駆動できる。また、各ボタン４７ａ〜４７ｇに各機能の操作を割り当てることができ、例えば、ボタン４７ａに図１１（ａ）、（ｃ）のトリガ信号の発生を割り当て、レバー４７ｉに図１１（ｂ）の１周期波形と図１１（ｄ）のバースト波形との切り替えを割り当てる。レバー４７ｉを上側位置Ａにしてボタン４７ａを押すと、１周期波形の印加電圧が出力し、また、下側位置Ｂにしてボタン４７ａを押すと、バースト波形の印加電圧が出力する。これらの割り当ては、操作者の好みに応じて適宜変更可能である。

図１２のジョイスティック４７においてレバー４７ｉを上側位置Ａにしてボタン４７ａを押すと、図１１（ａ）のトリガ信号Ｃが発生し、図１０の信号発生器１０１に入力され、そのＣＨ１から信号が発生し、アンプ１０２を介して図１１（ｂ）のような１周期波形の印加電圧が図３の圧電アクチュエータの圧電素子９２に出力する。

また、ジョイスティック４７のレバー４７ｉを下側位置Ｂに切り替えてボタン４７ａを押すと、図１１（ｃ）のトリガ信号Ｄが発生し、図１０の信号発生器１０１に入力され、そのＣＨ２から信号が発生し、アンプ１０２を介して図１１（ｄ）のようなバースト波形の印加電圧が図３の圧電アクチュエータの圧電素子９２に出力する。

ジョイスティック４７のボタン４７ａを押し続けている間、トリガ信号の出力が所定時間間隔で継続して、印加電圧が間欠的に発生し圧電素子９２が間欠的に駆動され、ボタン４７ａの操作を止めると、トリガ信号の出力は停止するようになっている。トリガ信号は、図１１（ａ）、（ｃ）では矩形波表示であるが、波形は他の形式であってもよい。圧電素子９２への印加電圧の波形は、トリガ信号を受けるたびに、図１１（ｂ）のように所定波形を１周期分出力する形式でもよいし、図１１（ｄ）のようにバースト出力形式でもよい。

本実施形態のマニピュレータシステム１０によるICSI(卵細胞質内精子注入法)のときの穿孔操作について図１３を参照して説明する。図１３は卵に対しインジェクションキャピラリ３５が穿孔操作を行う様子を概略的に示す図であり、図１１（ａ）または（ｃ）のトリガ信号ＣまたはＤの発生前（１）、１回発生後（２）、２回発生後（３）、３回発生後（４）のインジェクションキャピラリ３５内の不活性液体の位置を概略的に示す図である。

本実施形態のマニピュレータシステム１０によりICSI(卵細胞質内精子注入法)を行う場合、図１３（１）のように、マニピュレータ１６を操作してホールディング用のキャピラリ２５で卵ＤＤを保持し、インジェクションキャピラリ３５を卵ＤＤに接近させる。

次に、ジョイスティック４７のボタン４７ａを押し続けると、図１１（ａ）または（ｃ）のようにトリガ信号ＣまたはＤが所定の時間間隔で発生し、そのトリガ信号に対応して、図１１（ｂ）または（ｄ）のように印加電圧（２）、（３）、（４）が間欠的に発生し、圧電素子９２に印加されて、圧電素子９２が間欠的に駆動される。圧電素子９２が駆動するたびに、図１３（２）、（３）、（４）のように、インジェクションキャピラリ３５の先端部３５ａ内のフッ素系不活性液体３５ｃが図１３の方向Ｈに移動し、フッ素系不活性液体３５ｃの先端側の界面３５ｅが卵ＤＤ側に動く。かかるこの現象を用い、ICSI(卵細胞質内精子注入法)のときに卵ＤＤの透明帯や納胞膜の穿孔操作をすることができる。

以上のように、本実施形態によれば、インジェクションキャピラリ３５の先端部分に充填した化学的に安定なフッ素系不活性液体を圧電アクチュエータの圧電素子９２の駆動により移動させることで、取り扱いに特別な注意が必要な水銀を使用せずにICSI等のインジェクション操作が可能となる。

また、図１２のような２台のジョイスティック４７を操作することで、図１のマニピュレータ１４，１６を操作できるので、従来のようにフットスイッチで操作する必要がなく、両手でジョイスティック４７を操作するのみでICSIが可能となる。

以上のように本発明を実施するための最良の形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で各種の変形が可能である。例えば、本実施形態の圧電アクチュエータは、図２〜図６のような微動機構４４を有するものとして説明したが、図７や図８の圧電アクチュエータを有してもよく、この場合は、圧電素子１１５に対し図１１（ｂ）、（ｄ）のような印加電圧が出力し、図１３と同様のインジェクション操作を行うことができる。

本実施形態によるマニピュレータシステムの構成を概略的に示す図である。 図１のマニピュレータシステムに使用可能な圧電アクチュエータの正面図である。 図２のＡ−Ａ線に沿う断面図である。 図２の圧電アクチュエータの斜視図である。 図１のマニピュレータを顕微鏡作業箇所へ導入する前の状態を示す斜視図である。 図１のマニピュレータを顕微鏡作業箇所へ配置したときの状態を示す斜視図である。 本実施形態による別の圧電アクチュエータを平面から内部を見た断面図である。 本実施形態によるさらに別の圧電アクチュエータの平面から内部を見た断面図である。 図１，図６のインジェクションキャピラリ３５の先端部分を拡大して示す図である。 図１のコントローラ４３内の圧電素子制御系を示すブロック図である。 圧電素子９２を駆動するトリガ信号（ａ）とトリガ信号に対応して出力する１周期波形の印加電圧（ｂ）、及び同じくトリガ信号（ｃ）とトリガ信号に対応して出力するバースト波形の印加電圧（ｄ）を概略的に示す図である。 図１のコントローラに各種操作のために接続されるジョイスティック４７の具体例を示す斜視図である。 本実施形態において卵に対しインジェクションキャピラリ３５が穿孔操作を行う様子を概略的に示す図であり、図１１（ａ）または（ｃ）のトリガ信号ＣまたはＤの発生前（１）、１回発生後（２）、２回発生後（３）、３回発生後（４）のインジェクションキャピラリ３５内の不活性液体の位置を概略的に示す図である。

符号の説明

１０ マニピュレータシステム、１４ ホールディング用マニピュレータ、マニピュレータ、１６ インジェクション用マニピュレータ、マニピュレータ、２５ ホールディング用のキャピラリ、３４ インジェクションピペット、インジェクタ、３５ インジェクションキャピラリ、３５ａ 先端部、３５ｂ 折り曲がり部、３５ｃ フッ素系不活性液体、３５ｄ 界面、４３ コントローラ、４４ 微動機構、４７ ジョイスティック、４７ａ ボタン、４８ ハウジング、９２ 圧電素子、１１５ 圧電素子、ＤＤ 卵

Claims (7)

1. 外周側にねじ部を有するねじ軸と、回転軸をその軸方向への移動を自在に支持するとともに前記回転軸を回転駆動するモータと、前記回転軸に固定されて前記ねじ軸にねじ結合され、前記ねじ軸をその軸方向への移動を自在に支持するねじ要素と、圧電素子への印加電圧に応じて前記回転軸をその軸方向に沿って微動駆動させる微動機構と、を有するアクチュエータと、
   前記ねじ軸を介して取り付けられて前記軸方向に直線往復駆動されるキャピラリと、を備え、
   前記キャピラリの先端部分に不活性液体を充填し、前記圧電素子の駆動により前記キャピラリ内の不活性液体を移動させることを特徴とするマニピュレータ。
2. 前記キャピラリは、先端部分の近傍に折れ曲がり部を有し、前記不活性液体をその界面が前記折れ曲がり部よりも上側に位置するように充填する請求項１に記載のマニピュレータ。
3. 前記不活性液体の代わりにポリタングステン酸ナトリウム溶液を充填する請求項１または２に記載のマニピュレータ。
4. 前記アクチュエータは、前記回転軸を回転自在に支持するように前記回転軸の外周に配置された軸受と、前記軸受と前記圧電素子とが収容されるハウジングと、を有する請求項１乃至３のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
5. 前記アクチュエータは少なくとも２つの信号波形モードで駆動可能である請求項１乃至４のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
6. 前記キャピラリは前記アクチュエータに装着されるインジェクタのインジェクションキャピラリであり、前記圧電素子の駆動により前記インジェクションキャピラリが微小対象物に対しインジェクション操作を行う請求項１乃至５のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
7. 請求項６に記載のマニピュレータと、
   前記微小対象物を保持するキャピラリを駆動する別のマニピュレータと、を備えるマニピュレータシステム。

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