JP4909656B2 - Dna解析用デバイス、dna解析装置 - Google Patents
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Description
まず、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他の蛋白質、核酸、cDNA、DNA、mRNAなど、抽出、単離などによって生体から採取され、あるいは、化学的、化学修飾などの処理が施された生体由来の物質であって、解析対象なる生体由来の物質であるサンプルDNA(以下、正常DNAという)を、緑色(G)の蛍光を発する蛍光物質であるCy3(最大励起波長が約532nm、最大蛍光波長が約570nm)で標識し、癌に侵されている異常な生体由来の物質であるサンプルDNA(以下、被検検体DNAという)を、赤色(R)の蛍光を発する蛍光物質であるCy5(最大励起波長が約635nm、最大蛍光波長が約670nm)で標識する。
DNA解析用デバイス1は、半導体基板であるn型シリコン基板5上の行方向とこれに直交する列方向に配列された多数の画素部100aを備える撮像素子100と、撮像素子100の光入射側の表面に配列されて固定された多数のDNA断片200からなるマイクロアレイとを備える。マイクロアレイを構成する多数のDNA断片200の各々と、多数の画素部100aの各々とは1対1に対応している。
信号読み出し部8は、pウェル層6内に形成されたn型不純物領域によって構成され、光電変換層14で発生した電荷を蓄積する蓄積ダイオード44と、ドレインが蓄積ダイオード44に接続され、ソースが電源Vnに接続されたリセットトランジスタ43と、ゲートがリセットトランジスタ43のドレインに接続され、ソースが電源Vccに接続された出力トランジスタ42と、ソースが出力トランジスタ42のドレインに接続され、ドレインが信号出力線45に接続された行選択トランジスタ41と、ドレインがn領域7に接続され、ソースが電源Vnに接続されたリセットトランジスタ46と、ゲートがリセットトランジスタ46のドレインに接続され、ソースが電源Vccに接続された出力トランジスタ47と、ソースが出力トランジスタ47のドレインに接続され、ドレインが信号出力線49に接続された行選択トランジスタ48とを備える。
(有機光電変換層(有機層)の説明)
有機層は光電変換部位、電子輸送部位、正孔輸送部位、電子ブロッキング部位、正孔ブロッキング部位、結晶化防止部位、層間接触改良部位等の積み重ねもしくは混合から形成される。有機層は有機p型化合物または有機n型化合物を含有することが好ましい。有機p型半導体(化合物)は、ドナー性有機半導体(化合物)であり、主に正孔輸送性有機化合物に代表され、電子を供与しやすい性質がある有機化合物をいう。さらに詳しくは2つの有機材料を接触させて用いたときにイオン化ポテンシャルの小さい方の有機化合物をいう。したがって、ドナー性有機化合物は、電子供与性のある有機化合物でアレイばいずれの有機化合物も使用可能である。例えば、トリアリールアミン化合物、ベンジジン化合物、ピラゾリン化合物、スチリルアミン化合物、ヒドラゾン化合物、トリフェニルメタン化合物、カルバゾール化合物、ポリシラン化合物、チオフェン化合物、フタロシアニン化合物、シアニン化合物、メロシアニン化合物、オキソノール化合物、ポリアミン化合物、インドール化合物、ピロール化合物、ピラゾール化合物、ポリアリーレン化合物、縮合芳香族炭素環化合物(ナフタレン誘導体、アントラセン誘導体、フェナントレン誘導体、テトラセン誘導体、ピレン誘導体、ペリレン誘導体、フルオランテン誘導体)、含窒素ヘテロ環化合物を配位子として有する金属錯体等を用いることができる。なお、これに限らず、上記したように、n型(アクセプター性)化合物として用いた有機化合物よりもイオン化ポテンシャルの小さい有機化合物であればドナー性有機半導体として用いてよい。
有機層は、乾式成膜法あるいは湿式成膜法により成膜される。乾式成膜法の具体的な例としては、真空蒸着法、スパッタリング法、イオンプレーティング法,MBE法等の物理気相成長法あるいはプラズマ重合等のCVD法が挙げられる。湿式成膜法としては、キャスト法、スピンコート法、ディッピング法、LB法等が用いられる。p型半導体(化合物)、又は、n型半導体(化合物)のうちの少なくとも一つとして高分子化合物を用いる場合は、作成の容易な湿式成膜法により成膜することが好ましい。蒸着等の乾式成膜法を用いた場合、高分子を用いることは分解のおそれがあるため難しく、代わりとしてそのオリゴマーを好ましく用いることができる。一方、本実施形態において、低分子を用いる場合は、乾式成膜法が好ましく用いられ、特に真空蒸着法が好ましく用いられる。真空蒸着法は抵抗加熱蒸着法、電子線加熱蒸着法等の化合物の加熱の方法、るつぼ、ボ−ト等の蒸着源の形状、真空度、蒸着温度、基盤温度、蒸着速度等が基本的なパラメ−タ−である。均一な蒸着を可能とするために基盤を回転させて蒸着することは好ましい。真空度は高い方が好ましく10−4Torr以下、好ましくは10−6Torr以下、特に好ましくは10−8Torr以下で真空蒸着が行われる。蒸着時のすべての工程は真空中で行われることが好ましく、基本的には化合物が直接、外気の酸素、水分と接触しないようにする。真空蒸着の上述した条件は有機膜の結晶性、アモルファス性、密度、緻密度等に影響するので厳密に制御する必要がある。水晶振動子、干渉計等の膜厚モニタ−を用いて蒸着速度をPIもしくはPID制御することは好ましく用いられる。2種以上の化合物を同時に蒸着する場合には共蒸着法、フラッシュ蒸着法等を好ましく用いることができる。
対向電極は正孔輸送性光電変換膜または正孔輸送層から正孔を取り出すことが好ましく、金属、合金、金属酸化物、電気伝導性化合物、またはこれらの混合物などを用いることができる材料である。画素電極は電子輸送性光電変換層または電子輸送層から電子を取り出すことが好ましく、電子輸送性光電変換層、電子輸送層などの隣接する層との密着性や電子親和力、イオン化ポテンシャル、安定性等を考慮して選ばれる。これらの具体例としては酸化スズ、酸化亜鉛、酸化インジウム、酸化インジウムスズ(ITO)等の導電性金属酸化物、あるいは金、銀、クロム、ニッケル等の金属、さらにこれらの金属と導電性金属酸化物との混合物または積層物、ヨウ化銅、硫化銅などの無機導電性物質、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリピロールなどの有機導電性材料、シリコン化合物およびこれらとITOとの積層物などが挙げられ、好ましくは、導電性金属酸化物であり、特に、生産性、高導電性、透明性等の点からITO、IZOが好ましい。膜厚は材料により適宜選択可能であるが、通常10nm以上1μm以下の範囲のものが好ましく、より好ましくは30nm以上500nm以下であり、更に好ましくは50nm以上300nm以下である。
無機の光電変換素子としては結晶シリコン、アモルファスシリコン、GaAsなどの化合物半導体のpn接合またはpin接合が一般的に用いられる。積層型構造としてUS特許5965875号に開示されている方法を採用することができる。すなわちシリコンの吸収係数の波長依存性を利用して積層された受光部を形成し、その深さ方向で色分離を行う構成である。この場合、シリコンの光進入深さで色分離を行っているため積層された各受光部で検知するスペクトル範囲はブロードとなる。しかしながら、前述した有機層を上層に用いることにより、すなわち有機層を透過した光をシリコンの深さ方向で検出することにより色分離が顕著に改良される。特に有機層にG層を配置すると有機層を投下する光はB光とR光になるためにシリコンでの深さ方向での光の分別はBR光のみとなり色分離が改良される。有機層がB層またはR層の場合でもシリコンの電磁波吸収/光電変換部位を深さ方向で適宜選択することにより顕著に色分離が改良される。有機層が2層の場合にはシリコンでの電磁波吸収/光電変換部位としての機能は基本的には1色で良く、好ましい色分離が達成できる。
信号読み出し部については特開昭58−103166、特開昭58−103165、特開2003−332551等を参考にすることができる。半導体基板上にMOSトランジスタが形成された構成や、あるいは、素子としてCCDを有する構成を適宜採用することができる。例えばMOSトランジスタを用いた光電変換素子の場合、電極を透過した入射光によって光導電膜の中に電荷が発生し、電極に電圧を印加することにより電極と電極との間に生じる電界によって電荷が光導電膜の中を電極まで走行し、さらにMOSトランジスタの電荷蓄積部まで移動し、電荷蓄積部に電荷が蓄積される。電荷蓄積部に蓄積された電荷は、MOSトランジスタのスイッチングにより電荷読出し部に移動し、さらに電気信号として出力される。これにより、フルカラーの画像信号が、信号処理部を含む固体撮像装置に入力される。
一定量のバイアス電荷を蓄積ダイオードに注入して(リフレッシュモード)おき、一定の電荷を蓄積(光電変換モード)後、信号電荷を読み出すことが可能である。受光素子そのものを蓄積ダイオードとして用いることもできるし、別途、蓄積ダイオードを付設することもできる。
信号の読み出しについてさらに詳細に説明する。信号の読み出しは、通常のカラー読み出し回路を用いることができる。受光部で光/電気変換された信号電荷もしくは信号電流は、受光部そのものもしくは付設されたキャパシタで蓄えられる。蓄えられた電荷は、X−Yアドレス方式を用いたMOS型撮像素子(いわゆるCMOSセンサ)の手法により、画素位置の選択とともに読み出される。他には、アドレス選択方式として、1画素づつ順次マルチプレクサスイッチとデジタルシフトレジスタで選択し、共通の出力線に信号電圧(または電荷)として読み出す方式が挙げられる。2次元にアレイ化されたX−Yアドレス操作の撮像素子がCMOSセンサとして知られる。これは、X−Yの交点に接続された画素に儲けられたスイッチは垂直シフトレジスタに接続され、垂直操走査シフトレジスタからの電圧でスイッチがオンすると同じ行に儲けられた画素から読み出された信号は、列方向の出力線に読み出される。この信号は水平走査シフトレジスタにより駆動されるスイッチを通して順番に出力端から読み出される。
出力信号の読み出しには、フローティングディフュージョン検出器や、フローティングゲート検出器を用いることができる。また画素部分に信号増幅回路を設けることや、相関二重サンプリング(Correlated Double Sampling)の手法などにより、S/Nの向上をはかることができる。
信号処理には、ADC回路によるガンマ補正、AD変換機によるデジタル化、輝度信号処理や、色信号処理を施すことができる。色信号処理としては、ホワイトバランス処理や、色分離処理、カラーマトリックス処理などが挙げられる。NTSC信号に用いる際は、RGB信号をYIQ信号の変換処理を施すことができる。
信号読み出し部は電荷の移動度が100cm2/volt・sec以上であることが必要であり、この移動度は、材料をIV族、III−V族、II−VI族の半導体から選択することによって得ることができる。その中でも微細化技術が進んでいることと、低コストであることからシリコン半導体(Si半導体共記す)が好ましい。信号読み出しの方式は数多く提案されているが、何れの方式でも良い。特に好ましい方式はCMOS型あるいはCCD型のデバイスである。更に本実施形態の場合、CMOS型の方が高速読み出し、画素加算、部分読み出し、消費電力などの点で好ましいことが多い。
画素電極と蓄積ダイオードとを連結するコンタクト部位はいずれの金属で連結してもよいが、銅、アルミ、銀、金、クロム、タングステンの中から選択するのが好ましく、特に銅が好ましい。有機光電変換素子を複数積層した場合には、各有機光電変換素子毎に蓄積ダイオードを設け、各有機光電変換素子の画素電極と蓄積ダイオードとをコンタクト部位で接続する必要がある。
本実施形態のDNA解析用デバイスは、公知の集積回路などの製造に用いるいわゆるミクロファブリケーションプロセスにしたがって製造することができる。基本的には、この方法は活性光や電子線などによるパターン露光(水銀のi,g輝線、エキシマレーザー、さらにはX線、電子線)、現像及び/又はバーニングによるパターン形成、素子形成材料の配置(塗設、蒸着、スパッタ、CVなど)、非パターン部の材料の除去(熱処理、溶解処理など)の反復操作による。
2 光源
3 DNA解析装置
4 ボード
5 n型シリコン基板
100 撮像素子
100a 画素部
200 DNA断片
6 pウェル層
7 n型不純物領域
8 信号読み出し部
9 ゲート絶縁層
10,12,17 絶縁層
11 R励起光カットフィルタ
13 画素電極
14 有機光電変換層
15 対向電極
16,19 保護層
18 G励起光カットフィルタ
20,21,24 配線
22 電極パッド
23 モールド樹脂
25 端子
Claims (15)
- DNA解析を行うためのDNA解析用デバイスであって、
同一面上に配列された多数の画素部を有する撮像素子と、
前記撮像素子の光入射側の表面に配列されて固定されたマイクロアレイとを備え、
前記多数の画素部の各々が、半導体基板上に積層されたそれぞれ異なる波長域の光を検出してそれに応じた電荷を発生する複数種類の光電変換部を含み、
前記複数種類の光電変換部が、同一被写体からの光を受光可能に積層され、
前記複数種類の光電変換部の各々は、当該光電変換部で検出する波長域の光に感度のある同一面上に配列された少なくとも1つの光電変換素子で構成され、
前記DNA解析時において、前記マイクロアレイを構成する多数のDNA断片の各々は、それぞれ異なる波長の励起光によって励起して蛍光を発する複数種類の蛍光物質の各々によって標識された複数のサンプルDNAが結合されるものであり、
前記複数種類の光電変換部の各々は、異なる前記蛍光物質から発せられる蛍光を検出するものであり、
前記励起光によって前記蛍光物質から発せられる蛍光を検出する前記光電変換部に当該励起光が入射するのを防止する励起光入射防止手段を備えるDNA解析用デバイス。 - 請求項1記載のDNA解析用デバイスであって、
前記マイクロアレイを構成する多数のDNA断片の各々と、前記多数の画素部の各々とが1対1に対応しているDNA解析用デバイス。 - 請求項1又は2記載のDNA解析用デバイスであって、
前記複数種類の光電変換部が、それぞれ1つの光電変換素子で構成されるDNA解析用デバイス。 - 請求項1〜3のいずれか1項記載のDNA解析用デバイスであって、
前記画素部に含まれる前記複数種類の光電変換部が、一対の電極と前記一対の電極間に挟まれた有機光電変換層とを含む有機の光電変換素子で構成される少なくとも1つの有機の光電変換部と、前記半導体基板内に形成された無機の光電変換素子で構成される少なくとも1つの無機の光電変換部とを含むDNA解析用デバイス。 - 請求項4記載のDNA解析用デバイスであって、
前記撮像素子が、前記有機の光電変換素子の上方にALCVD法によって形成された前記有機の光電変換素子を保護するための保護層を備えるDNA解析用デバイス。 - 請求項5記載のDNA解析用デバイスであって、
前記保護層が、無機材料からなるDNA解析用デバイス。 - 請求項5記載のDNA解析用デバイスであって、
前記保護層が、無機材料からなる無機層と、有機ポリマーからなる有機層との2層構造であるDNA解析用デバイス。 - 請求項4〜7のいずれか1項記載のDNA解析用デバイスであって、
前記複数種類の光電変換部が、前記有機の光電変換部と前記無機の光電変換部の2つであるDNA解析用デバイス。 - 請求項8記載のDNA解析用デバイスであって、
前記有機の光電変換素子が、赤色又は緑色の波長域の光に感度を有し、
前記無機の光電変換素子が、緑色又は赤色の波長域の光に感度を有するDNA解析用デバイス。 - 請求項9記載のDNA解析用デバイスであって、
前記有機の光電変換素子が、緑色の波長域の光に感度を有し、
前記無機の光電変換素子が、赤色の波長域の光に感度を有するDNA解析用デバイス。 - 請求項8〜10のいずれか1項記載のDNA解析用デバイスであって、
前記励起光入射防止手段が、第1の励起光カットフィルタと第2の励起光カットフィルタにより構成され、
前記第1の励起光カットフィルタは、前記無機の光電変換部と前記有機の光電変換部との間に設けられて、前記無機の光電変換部で検出される蛍光を発する前記蛍光物質を励起するための励起光の透過を防止し、
前記第2の励起光カットフィルタは、前記有機の光電変換部の上方に設けられて、前記有機の光電変換部で検出される蛍光を発する前記蛍光物質を励起するための励起光の透過を防止するDNA解析用デバイス。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載のDNA解析用デバイスであって、
前記複数種類の光電変換部の各々で発生した電荷に応じた信号をCCD又はCMOS回路によって読み出す信号読み出し部を備えるDNA解析用デバイス。 - 請求項12記載のDNA解析用デバイスであって、
前記信号読み出し部がCMOS回路によって前記信号を読み出すものであり、
前記複数種類の光電変換部で前記CMOS回路の一部が共通化されているDNA解析用デバイス。 - 請求項1〜13のいずれか1項記載のDNA解析用デバイスであって、
前記マイクロアレイが、ハイブリダイゼーションによってDNA解析を行うためのものであるDNA解析用デバイス。 - 請求項1〜14のいずれか1項記載のDNA解析用デバイスと、
前記マイクロアレイが形成された前記撮像素子の表面に対して斜めから光を出射する光出射手段とを備えるDNA解析装置。
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