JP4456811B2 - ケタール交換反応による、１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１，１２−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンまたはその２１−イソブチレートの製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、公知のグリココルチコイドを製造するための新規方法に関し、この場合、これは医薬品を製造するための医薬品工業において使用される。
【０００２】
背景技術
国際特許出願ＷＯ９４２２８９９では、新規プレドニゾロン誘導体およびこれを製造するための方法が記載されている。この方法においては、１６−ヒドロキシプレドニゾロンを、シクロヘキサンアルデヒドと反応させる。ドイツ特許出願ＤＥ４１２９５３５では、新規グリココルチコイドおよびこれを製造するための方法が記載されている。方法は、プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−ジヒドロキシ化合物を、その１６，１７−ジエステル誘導体の形で、アルデヒド（たとえばシクロヘキサンアルデヒド）と反応させ、好ましい最終生成物を得ることを含む。
【０００３】
発明の開示
本発明は、式１
【０００４】
【化３】

【０００５】
［式中、Ｒは水素（Ｈ）またはイソブチリル［ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］である］の化合物を、主にエピマー的に純粋な形で製造するための方法に関する。
【０００６】
式１の化合物は、簡単な方法で良好な収率で、かつ驚くべきことに、出発材料として、１６，１７−ジヒドロキシ化合物または１６，１７−ジエステルよりもむしろ、相当する１６．１７−ケタール、特に１６，１７−アセトニド誘導体を使用した場合に、エピマー的に高い純度で得られることが見出された。
【０００７】
したがって、本発明は、主にエピマー的に純粋な形で、式１の化合物を製造するための方法に関し、この場合、この方法は、式２
【０００８】
【化４】

【０００９】
［式中、
Ｒは水素（Ｈ）またはイソブチル［ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２］であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルである］の化合物を、シクロヘキサンアルデヒドと反応させることを含む。
【００１０】
好ましくは、方法は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれの場合においてメチル（ＣＨ_３）である、これらの式２の化合物を用いておこなう。
【００１１】
反応は、適した溶剤、たとえば、エーテル、たとえばジオキサン、ジイソプロピルエーテル、エステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、硝酸化炭化水素、たとえばニトロメタン、２−ニトロプロパンまたは好ましくは１−ニトロプロパン中で実施するか、あるいは、溶剤を用いずに、触媒量かさもなければかなり多量の酸、たとえば鉱酸、たとえば四フッ化ホウ酸または特に過塩素酸、またはスルホン酸、特にメタンスルホン酸を添加して、有利には０℃〜６０℃の温度で実施する。
【００１２】
式２の１６−ヒドロキシプレドニゾロンケタールと、シクロヘキサンアルデヒドとの反応によって、通常はエピマー混合物が得られる。しかしながら、驚くべきことに、反応は本発明によって、適した反応条件で、式１中で好ましくかつ示されたＲ−エピマーが生じる程度に調整される。したがって、本発明による“主にエピマー的に純粋な形”は、化合物１において、Ｒが水素（Ｈ）であるＲ−エピマー（Ｃ−２２での絶対的な立体配置に基づく）が、全収量に対して、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９７％で生じることを意味する。
【００１３】
Ｒ−エピマーの主な製造方法に関しては、たとえば以下の条件が好ましい：
溶剤としては、ハロゲン化炭化水素（たとえば、塩化メチレンまたはクロロホルムとして）または硝酸化炭化水素（たとえばニトロメタン、２−ニトロプロパンまたは好ましくは１−ニトロプロパン）であり、かつ触媒としては、メタンスルホン酸（１０℃〜４０℃の温度で）または３５〜７０％濃度、特に６０〜７０％濃度の過塩素酸（０℃〜４０℃、好ましくは１５℃〜３０℃、特に２０℃〜２５℃の温度である）である。
【００１４】
Ｒ−エピマーが、反応条件に関して達成可能なものよりもより純粋な形であることが好ましい場合には、適した分離工程および精製工程、たとえば、分取ＨＰＬＣ、または国際特許出願ＷＯ９８０９９８２に記載されたような分別晶出を、反応に引き続いて行ってもよい。
【００１５】
以下の例は本発明を詳細に例証する：
実施例
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）−１１．２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］］
デソニド ２０ｇを、１−ニトロプロパン ７０ｍｌ中に懸濁し、かつ、ゆっくりと７０％濃度の過塩素酸 １２．６ｍｌおよびシクロヘキサンアルデヒド ６．６ｇで氷冷して処理した。反応混合物を室温で一晩に亘って撹拌し、その後に濾過した。フィルターケークを、ＤＭＦ９０ｍｌ中に溶解し、かつ溶液を撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム溶液に滴加した。沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、かつ、乾燥させた。Ｒ−／Ｓ−エピマー比 ９７．８／２．２のを有する標題化合物 １９ｇが得られた。

Claims (5)

1. 式１
   

   

   ［式中、Ｒは水素（Ｈ）である］の化合物を、９５％以上のエピマー的に純粋な形で製造するための方法において、
   式２
   

   

   ［式中、Ｒは水素（Ｈ）］であり、
   Ｒ１はメチル（ＣＨ_３）であり、かつ
   Ｒ２はメチル（ＣＨ_３）である］
   の化合物とシクロヘキサンアルデヒドとを、
   触媒として過塩素酸を使用し、
   溶媒として１−ニトロプロパンを使用して、
   ０〜４０℃の温度で、
   反応させることを特徴とする、式１の化合物を製造する方法。
2. 過塩素酸が６０％〜７０％の濃度である、請求項１に記載の方法。
3. 反応を１５〜３０℃の温度でおこなう、請求項１又は２に記載の方法。
4. 反応を２０〜２５℃の温度でおこなう、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 式１の化合物が、１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１β，１６α（Ｒ）］］である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。