CN100404545C - 具有规定粒径的结晶环缩松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备具有有利的粒径的结晶环缩松的新方法以及涉及在生产药学制剂特别是局部使用的药学制剂方面的用途。用该新方法制备得到的结晶环缩松具有有利的空气动力学性能，并且可以进一步制备成可吸入式或经鼻服用的药学制剂而无需进一步的机械微粉化。
Description
发明领域
本发明涉及制备具有有利的粒径和粒径分布的结晶环缩松(ciclesonide)的新方法以及涉及在生产药学制剂特别是局部使用的药学制剂方面的用途。用该新方法制备得到的结晶环缩松具有有利的性能，特别是在进一步生产可吸入式或经鼻服用的药学制剂方面。
已知技术背景
US4605517涉及一种制备具有控制粒径的甾族化合物的方法，其包括将甾族化合物溶解在有机溶剂中，通过将得到的溶液与甾族化合物的非溶剂进行混合来使该甾族化合物沉淀，并且在混合时控制混合时间和搅拌程度。
Sjoestroem等人[J.Pharm.Sci(1993)，82(6)，584-9]描述了一种通过在水包油乳液中进行沉淀的方法来制备水微溶性活性化合物小微粒的方法。为此，将甾族化合物乙酸胆甾醇酯和β-谷甾醇溶解在有机溶剂中，并在表面活性剂存在下与水一起制备成乳液。有机溶剂的蒸发产生粒径降至25nm的甾族化合物沉淀。
Hem等人[J.Pharm.Sci(1967)，56(2)，229-233]描述了皮质甾醇在超声中进行结晶的机理。
EP 142309 A2描述了一种制备活性化合物的方法，该方法通过将该活性化合物溶解在有机溶剂中并与非溶剂进行混合。为此，将环氧司坦溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入水。用这种方法得到的沉淀其粒径在一个很窄的尺寸范围内。
Ruch等人[Journal of Colloid and Interface Science(2000)，229(1)，207-211]描述了一种在超声浴中进行沉淀来制备粒径在微米范围的布地缩松微粒的方法。为此，将水加入在超声中的布地缩松溶液中直到得到沉淀或者，当布地缩松是溶解在溶剂混合物中时，将多余的挥发性溶剂在室温下挥发。
WO 90/03782涉及一种制备细分固体的方法，通过将固体溶解在一种液体载体溶剂中以形成一种注射液，并且将该注射液加到逆溶剂中来制备，该逆溶剂为超临界流体、压缩的液化气体或浓蒸汽。
WO92/08730描述了一种结晶有机物质尤其是甾族化合物的方法。为此，将该甾族化合物溶解在亲脂性溶剂、亲水性溶剂和表面活性物质的三元混合物中，并且进行结晶。这就是说通过用非机械的方法得到了预定的并且是均匀的粒径。
WO 00/38811描述了一种制备具有规定粒径分布的结晶微粒，特别是具有适合吸入粒径的微粒的设备。
环缩松是一种化合物的INN名称(国际非专有名称)，化学名称为16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R)]。DE-A 41 29 535公开了具有抗炎作用的环缩松和其它差向异构的孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮16，17-乙缩醛21-酯的制备，其在环乙缩醛环上有丁基、异丙基、仲丁基、环己基或苯基，并且其C-21羟基被乙酰基或异丁酰基酰化。还描述了通过制备高压液相色谱(HPLC)方法来从R/S混合物开始对相应的R差向异构体进行分离。国际专利申请WO98/09982 A1描述了一种通过分级结晶的方法来进行环缩松R差向异构体的差向异构体富集的方法。为此，将环缩松以R/S混合物的形式在沸点温度下溶解在合适的水可混溶性有机溶剂中，加入水，并将该混合物冷却至室温。然而，然后必须要将用这种方法得到的R差向异构体富集的环缩松进行机械微粉化以获得适合吸入的药学制剂的粒径及分布。这需要在环缩松的化学合成过程中来得到作为该方法产物的活性化合物，其中活性化合物已经是具有适合于直接进行下一步吸入性制剂加工的粒径和分布的形式。这可能免除了额外的机械微粉化过程以及由此可以避免机械微粉化所带来的可能缺点(例如污染的危险、太小微粒的形成、与结晶结构相比由微粉化产品的无定型结构而产生的吸水增加)。
发明描述
已经惊奇地发现，环缩松在水可混溶性溶剂中的溶解并且随后将该环缩松溶液加入到水中来得到的结晶环缩松-其与在WO98/09982 A1-中描述的方法得到的环缩松相比较-具有适合吸入的粒径。因此可能在进一步的制备可吸入性药学制剂过程中省却机械微粉化。
因此本发明涉及制备具有规定粒径的结晶形式的式I化合物的方法，
式I
该方法包括以下步骤：
a)制备式I化合物在合适的水可混溶性有机溶剂中的溶液；
b)向水中加入a)中得到的溶液和
c)分离形成的式I化合物沉淀。
式I化合物的化学名称是16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]。该化合物的R差向异构体(基于C-22上的绝对构型)具有INN(国际非专有名称)环缩松。根据本发明术语式I化合物包括纯的R差向异构体、纯的S差向异构体和以任何混合比例的R/S差向异构体的混合物以及式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。
本发明方法的过程从主要是R差向异构体(基于C-22上的绝对构型)形式的式I化合物开始是有利的。在根据本发明的上下文中主要是差向异构纯的形式是指存在至少90％，优选至少95％，特别是至少97％，特别优选至少99％的R差向异构体。主要是R差向异构体形式的这种式I化合物可以通过例如类似于在WO02/38584中所描述的合成方法并且随后进行酰化作用得到或者用制备型HPLC或通过如国际专利申请WO 98/09982中所描述的式I化合物的R/S差向异构体混合物的分级结晶来得到。
当进行本发明的方法时，将式I化合物溶解在合适的水可混溶性有机溶剂中。根据本发明所提到的合适的水可混溶性有机溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，丙酮，四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)及其以任何比例混合的混合物。在此期间溶剂具有在10℃至该溶剂的沸点之间的温度是有利的，优选在15℃至比该溶剂沸点低10℃的温度，特别是15℃至35℃，特别优选从20℃至25℃，并且该溶剂非常特别优选在室温(即溶剂温度与进行该方法的房间的温度相应)。随后可有利地在搅拌下将该溶液加入到水中并且同时保持住该溶剂的温度。加入时特别优选是以滴加的方式进行。水的温度根据本发明优选在10℃至50℃，优选15℃至40℃，非常特别优选20℃至30℃。在一个优选的实施方案中，水是在室温(即在与进行该方法的房间的温度相应)。溶解式I化合物所使用的溶剂的量取决于溶剂的性质和温度。使用至少足以使式I化合物完全溶解的溶剂是有利的，优选稍微再多点。本发明方法中所使用的水的量以使溶解的式I化合物在加入水后能够定量沉淀来进行选择是有利的。
形成的沉淀根据本发明优选通过将沉淀移出溶液的方法分离，特别是通过过滤沉淀、用水洗涤沉淀且随后进行干燥的方法来分离。
本发明方法得到的式I化合物具有规定的粒径。根据本发明规定的粒径是指适合吸入的粒径和微粒分布。适合吸入的形式是指具有空气动力学直径为1至10μm，优选在1至5μm范围，特别优选在1至3μm范围的粒径。本文中优选的制剂是粒径测定显示X50[单位：μm]为小于或等于10，优选7.5，非常优选3，特别优选2的制剂。根据本发明特别强调X50在1.8至2.0的范围。粒径测定中的X50是指所有微粒总体积的50％的微粒直径小于所述值。粒径分布的测定可以通过例如用已知的方法在固体物质上作激光衍射的方法来进行。根据本发明粒径分布优选是根据例如在Sympatec HELOS-激光衍射仪或等效仪器中所使用的干测试方法进行测定的(Sympatec HELOS-激光衍射仪上的仪器参数可按如下来设置，例如：测试时间(5s)，时基(1000ms)，参考测试持续时间(5s)，测试范围/透镜(R2 0.25/0.45..87.5μm)，初始条件(启动按钮后0.000s)，分散模块(RHODOS+VIBRI)，评价模式(HRLD)，床高(2mm)，输出(50％)，分散压(3.50巴，实际测量压力的允许变化是3.30巴至3.70巴以及Fraunhofer衍射图表的评价)。
根据本发明给出了优选的式I化合物的结晶可吸入形式，该化合物具有粒径在1.5μm至7.5μm，优选1.75μm至6.5μm，特别优选1.85μm至5.5μm，特别是2至5μm范围的最大比例的微粒。(该范围是指吸入时由于其粒径尺寸而没有直接沉积在嘴或喉中或者由于其细度而再呼出的可吸入的部分)。本发明一个示例性的实施方案是其中最大55％(体积)的微粒小于或等于1.85μm，且至少75％(体积)小于或等于4.5μm的式I化合物的结晶可吸入形式。优选的化合物并不是微粉化形式。根据本发明微粉化形式是指该化合物进行了机械微粉化步骤(如机械研磨)。
式I化合物可以以本身已知的方式来制备，例如在DE-A 41 29 535中所描述的。可选地，式I化合物还可从式II所示的相应的21-羟基化合物开始
通过用合适的酰化试剂进行酰化作用来制备。这种21-羟基化合物在例如WO95/24416和WO 02/38584中有所描述。在这种情况下的酰化作用可以以本领域熟练技术人员所公知的方法例如WO 98/09982中所描述的方法来进行。
因此本发明还涉及一种制备具有规定粒径的结晶形式的式I化合物的方法，
式I
该方法包括以下步骤：
a)通过用合适的酰化试剂来对式II化合物进行酰化作用来制备式I化合物；
b)通过向溶解在合适的水可混溶性有机溶剂中的式I化合物的溶液中加入水的方法或通过加热式I化合物在合适的水可混溶性有机溶剂和水的混合物中的悬浮液的方法将a)中得到的式I化合物进行结晶；
c)从水/溶剂混合物中移除得到的式I化合物的R差向异构体富集的沉淀；
d)如果需要重复步骤b)；
e)制备在步骤c)得到的化合物在合适的水可混溶的有机溶剂中的溶液；
f)向水中加入e)中得到的溶液以及
g)分离形成的式I化合物沉淀。
为进行本发明方法的步骤a)、b)和c)，有利地在升高的温度下，特别是在所使用溶剂的沸点下，将式I的R/S差向异构体混合物溶解在合适的水可混溶性有机溶剂中。随后有利地在搅拌下在保持住该升高的温度特别是沸点温度的情况下向该溶液中加入水并且在水加完之后在搅拌下进行冷却，优选冷却到室温。可选地，式I的R/S差向异构体混合物可以悬浮在水与合适的水可混溶性有机溶剂的混合物中并且通过加热，特别是加热至该溶剂混合物的沸点来溶解。随后将该溶液在搅拌下冷却，优选冷却至室温。冷却有利地是在较慢的情况下进行，优选在2至10小时内冷却。可有利地通过加入晶核(例如晶种)，优选在各种情况下都使用式I的纯R差向异构体的晶种来影响随后的分级结晶。本发明方法步骤b)中可提到的合适的水可混溶性有机溶剂的例子是丙酮或特别是醇例如异丙醇、正丙醇、甲醇和优选的乙醇，以及其任何混合比例的混合物。对于溶解0.18mol式I的R/S差向异构体混合物，使用190-700ml，优选300-400ml的合适的水可混溶性有机溶剂是有利的。水与水可混溶性有机溶剂的体积比优选在0.1-1[v/v]范围，特别是在0.25-0.75[v/v]范围。
随后从溶液中将式I的R差向异构体富集的R/S差向异构体混合物的移除[步骤c)]通过用本领域技术人员已知的方式来进行，特别是通过过滤的方式。
本发明方法的过程可有利地从R差向异构体已经富集的，例如R差向异构体含量≥75％，特别是≥85％的式I化合物开始。此外，步骤a)中的酰化作用通过用本领域技术人员已知的方式来进行，例如在实施例中所描述的通过与合适的酰化试剂如异丁酸酐来进行酰化作用。
通过本发明方法得到的具有规定粒径的式I结晶化合物还可以进一步加工成药学制剂(优选没有进一步的微粉化步骤)，其中与其它药学活性化合物结合也是合适的。式I化合物是以其本身或优选以与合适的药物赋形剂相结合的形式在药学制剂中使用的，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、膏剂、乳剂、混悬液、凝胶或溶液的形式，其中活性化合物的含量在0.1至95％是有利的。提到的优选药学制剂是通过肺和通过粘膜尤其是鼻粘膜来局部给药的那些。
适合用于所需药学制剂的赋形剂是本领域技术人员在其专业知识基础上所熟悉的。除了溶剂、胶凝剂、软膏基质和其它活性化合物载体以外，可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂或促渗剂。
通过本发明方法得到的式I化合物优选以吸入的形式给药用来治疗呼吸道疾病。为此，式I化合物以粉末形式直接给药或者以含有它的雾化溶液或者悬浮液的形式来给药。为此该物质优选以气雾剂的形式通过吸入给药，其固体、液体或混合组分的气雾剂微粒具有0.5至10μm，有利地为2至6μm的直径。
气雾剂可通过例如压力操纵喷嘴喷雾器或超声喷雾器来产生，但是有利地通过推进气体操纵的计量气雾剂或使用无推进气体的来自吸入性胶囊的微粉化活性化合物来产生。
依赖于所用的吸入器体系，该药学制剂除了活性化合物以外还包括必需的赋形剂例如推进气如HFA 134a或227)、溶剂(如乙醇)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、加香剂、填料(如粉末吸入器所用的乳糖)或合适的其它活性化合物。
适合于吸入或适合于鼻粘膜给药的环缩松药学制剂以及其生产在例如US6120752、US 6264923、W001/028562、WO01/028563或DE 19541689中有所描述。该药学制剂可以通过本领域技术人员公知的方法来生产。通常，将活性物质(即式I化合物，如果需要，可与其它活性化合物结合)与由一种或多种赋形剂组成的载体相混合。在这种情况下，活性化合物通常在固体和/或液体载体中被细分并且然后再制成所需的药学制剂。
为了吸入目的，大量的器械可供采用，该器械能够产生最佳粒径气雾剂以及能够使用尽可能适合患者的吸入方法来服用。除了使用附件(隔离片、扩张器)和梨形容器(如
)和用于计量的气雾剂的自动传送驱动器(
)外，还可采用一系列技术解决方案，特别是对于粉末吸入器(如
或在EP 0 505 321、EP 407028、EP 650410、EP 691865、EP 725725、WO 99/21601、US 6120752或US 6264923中描述的技术)，用其可以实现活性化合物的最佳服用。
关于经鼻给药药学制剂的组合物和生产，参考例如WO 01/28562和WO01/28563。
下面的实施例非限制性地对本发明作进一步描述。RT代表室温，min代表分钟，h代表小时，m.p.代表熔点，且abs.代表无水。
实施例
1.具有规定粒径的结晶16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-
1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]的制备
将16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]在表中所列的温度下溶解在合适量的乙醇中。在所列出的水温下将溶液以滴加的形式加入到所述量的水中，同时在剧烈搅拌下保持该温度。抽滤滤出沉淀，用水洗涤并干燥。
表中的X50通过在Sympatec HELOS-激光衍射仪或等效仪器[参数：测试时间(5s)，时基(1000ms)，参考测试持续时间(5s)，测试范围/透镜(R2 0.25/0.45..87.5μm)，初始条件(启动按钮后0.000s)，分散模块(RHODOS+VIBRI)，评价模式(HRLD)，床高(2mm)，输出(50％)，分散压(3.50巴，实际测量压力的允许变化是3.30巴至3.70巴以及Fraunhofer衍射图表的评价)中使用干测试方法通过激光衍射来进行测定。与WO 98/09982中所描述的结晶方法形成对比，没有观察到差向异构体的富集。
| 实施例 | 乙醇(ml/g) | 乙醇温度(℃) | 水(ml/g) | 水温(℃) | 产率(％) | X<sub>50</sub>(μm) |
| 1 | 5 | RT | 25.5 | RT | 94 | 2.0 |
| 2 | 7.5 | RT | 25.5 | RT | 95 | 1.8 |
| 3 | 7.5 | RT | 12.5 | RT | 95-98 | 1.9 |
| 4 | 7.5 | RT | 7.5 | RT | 96 | 2.0 |
| 5 | 7.5 | RT | 12.5 | 10 | 94-96 | 1.6 |
| 6 | 7.5 | RT | 12.5 | 30 | 92-95 | 1.9 |
| 7 | 7 | RT | 10 | RT | 97 | 1.8 |
| 8 | 7 | RT | 12 | 40 | 97 | 1.8 |
| 9 | 6 | RT | 10 | 20 | 90-97 | 1.8 |
| 10 | 6 | RT | 6 | 20 | 97 | 2.0 |
| 11 | 2.2 | 50 | 6 | 20 | 96-98 | 1.8 |
| 12 | 2.2 | 50 | 10 | 20 | 96 | 2.8 |
| 13 | 3 | 40 | 7 | 20 | 96 | 2.1 |
| 14 | 4 | 30 | 8 | 20 | 96 | 1.8 |
| 15 | 4 | 30 | 8 | 30 | 96-97 | 1.9 |
| 16 | 10 | 20 | 10 | 20 | 97 | 1.9 |
2.通过WO 98/09982中描述的方法进行16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11- 羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]的差向 异构体富集
2.1将316g(584mmol)的16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]，在此后称作A(粗产品，油状，R/S差向异构体比例约为90/10)，溶解在1.1升的abs.乙醇中并且在沸腾的情况下，加入700ml水。在剧烈搅拌下将该混合物降到RT，并抽滤滤出沉淀，用500ml的abs.乙醇/水＝2/1洗涤并在50℃下在真空烘箱中干燥5h。
产率：237g(438mmol，75％)的A，R/S差向异构体比例约为95/5。
m.p.199-201℃
将产物溶解在900ml的abs.乙醇中，并且在沸腾的情况下，加入650ml水，并按上述方法分离得到产品。
产率：209g(386.5mmol，88％)的A，R/S差向异构体比例约为97/3。
m.p.201-203℃
将产物溶解在800ml的abs.乙醇中，并且在沸腾的情况下，加入450ml水，并按上述方法分离得到产品。
产率：178g(329mmol，85％)的A，R/S差向异构体比例约为98.5/1.5。
m.p.205-206℃
将产物溶解在600ml的abs.乙醇中，并且在沸腾的情况下，加入350ml水，并按上述方法分离得到产品。
产率：161g(298mmol，90.5％)的A，R/S差向异构体比例＞99.5/0.5。
m.p.206.5-207℃
2.2将1.5g(2.77mmol)的A(R/S差向异构体比例约为89/11)溶解在3ml的abs.甲醇中并且在沸腾的情况下，加入1ml水。在搅拌下将该混合物降到RT，并抽滤滤出沉淀，用少量的甲醇/水＝3/1洗涤并按如上条件进行干燥。
产率：1.21g(80.6％)的A，R/S差向异构体比例约为93∶7。
2.3将5g(9.25mmol)的A(R/S差向异构体比例约为91.5/8.5)溶解在15ml的沸异丙醇中，并加入10ml水。在搅拌下将该混合物降到RT，并抽滤滤出沉淀，用少量的异丙醇/水＝2/1洗涤并按如上条件进行干燥。
产率：4g(80％)的A，R/S差向异构体比例约为94/6。
2.4将1.5g(2.77mmol)的A(R/S差向异构体比例约为89/11)溶解在4ml的沸丙酮中，并加入1ml水。在搅拌下使混合物降到RT，并抽滤滤出沉淀，用少量的丙酮/水＝2/1洗涤并按如上条件进行干燥。
产率：1.12g(75％)的A，R/S差向异构体比例约为95/5。
3.通过WO 98/09982中描述的分级结晶方法得到的16，17-[(环己基亚甲基) 双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α (R，S)]的X 50 值
下表包含通过WO 98/09982中描述的方法得到的16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]的X50值(见实施例2)。X50通过合适的方法测定得到。乙醇/水这列数据为结晶时所使用的乙醇与水的体积比。
| 实施例 | 乙醇/水 | X<sub>50</sub>(μm) |
| 1 | 1/0.65 | 26.57 |
| 2 | 1/0.55 | 33.79 |
| 3 | 1/0.6 | 35.25 |
| 4 | 1/0.7 | 21.82 |
| 5 | 1/0.4 | 37.02 |
| 6 | 1/0.8 | 20.83 |
结果：通过WO 98/09982中描述的方法得到的16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]具有明显较高的X50值。这些值并不在适合吸入的粒径的X50值范围之内。
4.通过酰化作用制备起始式I化合物
A：16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾- 1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]
将10g的16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]11，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]和6g碳酸钾悬浮在50ml丙酮中，并且在搅拌下加入4.4ml异丁酸酐，并且将该混合物在回流下加热2.5h。在冷却至RT后，向该悬浮液中缓慢地加入100ml水。将产品抽滤过滤，用水洗涤并干燥。R差向异构体的富集按如上方法进行。
粗产物的产率：11.4g(是理论产率的99.3％)16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]
式I化合物的差向异构体比率的测定
差向异构体比率通过HPLC来测定。
HPLC条件：
柱填充材料：Hypersil C18，5μm，125×4.6mm
检测器波长：242nm
样品浓度：0.5-1.5mg/ml
加载体积：20μl
流速：1ml/min
烘箱温度：20℃
化合物A：洗脱液水(45％)/乙醇(55％)
Claims (19)
1.制备不经进一步微粉化步骤可得到的，粒径的特征在于X50在1.8至2.0μm范围的结晶形式的式I化合物，16，17-[(环己基亚甲基)双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮[11β，16α(R，S)]的方法，
式I
该方法包括以下步骤：
a)制备式I化合物在合适的水可混溶性有机溶剂中的溶液；
b)向水中加入a)中得到的溶液和
c)分离形成的式I化合物沉淀。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于合适的水可混溶性有机溶剂是醇。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇或其以任何比例混合的混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的醇是乙醇。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于水可混溶性有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于合适的水可混溶性有机溶剂的温度在15℃至比该溶剂沸点低10℃的范围。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于合适的水可混溶性有机溶剂的温度与该方法所进行时的室温相应。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于水的温度在10℃至50℃。
9.根据权利要求7的方法，其特征在水的温度与该方法所进行时的室温相应。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于式I化合物中R差向异构体的比例为至少90％。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于式I化合物中R差向异构体的比例为大于95％。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于式I化合物是环缩松。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于将步骤c)后得到的沉淀随后进行干燥。
14.制备不经进一步微粉化步骤可得到的，粒径的特征在于X50在1.8至2.0μm范围的结晶形式的根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)用合适的酰化试剂来对式II化合物进行酰化作用来制备式I化合物；
式II
b)通过向溶解在合适的水可混溶性有机溶剂中的式I化合物的溶液中加入水的方法或通过加热式I化合物在合适的水可混溶性有机溶剂和水的混合物中的悬浮液的方法将a)中得到的式I化合物进行结晶；
c)从水/溶剂混合物中移除得到的式I化合物的R差向异构体富集的沉淀；
d)如果需要重复步骤b)；
e)制备在步骤c)得到的化合物在合适的水可混溶性有机溶剂中的溶液；
f)向水中加入e)中得到的溶液以及
g)分离形成的式I化合物沉淀。
15.根据权利要求14的方法，其中步骤b)和e)中所使用的有机溶剂是相同的溶剂。
16.具有特征为X50在1.8至2.0μm范围的粒径的结晶环缩松，该环缩松不是微粉化形式。
17.包含根据权利要求16的化合物的药物组合物，其中所述化合物是与药学上可接受的赋形剂一起以固体微粒的形式存在。
18.根据权利要求17的药物组合物，其为该化合物的水悬浮液。
19.根据权利要求17的药物组合物，其为干粉。
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