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JP4177483B2 - スルホニルアミノカルボン酸 - Google Patents

スルホニルアミノカルボン酸 Download PDF

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JP4177483B2 JP16270698A JP16270698A JP4177483B2 JP 4177483 B2 JP4177483 B2 JP 4177483B2 JP 16270698 A JP16270698 A JP 16270698A JP 16270698 A JP16270698 A JP 16270698A JP 4177483 B2 JP4177483 B2 JP 4177483B2
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サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Description

【０００１】
本発明は、新規なスルホニルアミノカルボン酸、その製法および医薬としてのその使用に関するものである。
特許出願ＥＰ ０ ６０６ ０４６、ＷＯ ９５／３５２７６およびＷＯ ９６／２７５８３には、アリールスルホンアミドヒドロキサム酸およびマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤としてのこれらの化合物の作用が記載されている。特定のアリールスルホンアミドカルボン酸は、トロンビン阻害剤（ＥＰ ０ ４６８２３１）およびアルドースレダクターゼ阻害剤（ＥＰ ０ ３０５ ９４７）の製造のための中間体として使用されている。また、特許出願ＥＰ ０ ７５７ ０３７には、メタロプロティナーゼ阻害剤としてのスルホニルアミノカルボン酸誘導体の作用が記載されている。
さらに、アリールスルホニル基はα−アミノカルボン酸のアミノ官能基の有効な保護基として有用であることが証明されている（R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53(1988) 2367-2371)。
【０００２】
結合組織疾患を処理するための有効な化合物の研究過程において、本発明によるスルホニルアミノカルボン酸はマトリックスメタロプロティナーゼの強力な阻害剤であることが見出された。ストロメリシン（マトリックスメタロプロティナーゼ３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）の酵素は、プロテオグリカンの分解における軟骨組織の重要な構成成分として実質的にかかわりをもっているので（A.J. Fosang等、J. Clin. Invest. 98(1996) 2292-2299)、特定の価値はこれらの両酵素の阻害にある。
【０００３】
従って本発明は、式Ｉ
【化１２】
Figure 0004177483
の化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性形態および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容性し得る塩に関するものである。
【０００４】
上記式において、
Ｒ1は、１．フェニル、
２．１個または２個の
2.1. 線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
2.2. ヒドロキシル、
2.3. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6. ハロゲン、
2.7. −ＣＦ3、
2.8. −ＣＮ、
2.9. −ＮＯ2、
2.10. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.11. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12. メチレンジオキソ、
2.13. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−または
2.14. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
によって置換されたフェニル、または
【０００５】
３．未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換された以下の群3.1〜3.15
3.1. ピロール、
3.2. ピラゾール、
3.3. イミダゾール、
3.4. トリアゾール、
3.5. チオフェン、
3.6. チアゾール、
3.7. オキサゾール、
3.8. イソオキサゾール、
3.9. ピリジン、
3.10. ピリミジン、
3.11. インドール、
3.12. ベンゾチオフェン、
3.13. ベンズイミダゾール、
3.14. ベンズオキサゾールまたは
3.15. ベンゾチアゾール
からのヘテロ芳香族基であり、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なり、そして
１. 水素原子、
２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
３. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
４. フェニル−(ＣＨ2)n−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されているかまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルによって置換されており、そしてｎは整数０、１または２である）または
５. ピコリル
であり、または
６. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって、４〜７−員環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよく、そして４〜７−員環の２個の隣接する炭素原子は、ベンジル基の一部であってもよい）を形成し、
Ｒ3は、１. 水素原子、
２. (Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル（アルキルは未置換そして（または）アルキル基の水素原子は−ＯＨによって置換されている）、
３. (Ｃ2〜Ｃ10)−アルケニル−（アルケニルは線状または分枝鎖状である）、
４. Ｒ2−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
５. Ｒ2−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（式中、ｎは上述した定義を有する）、
６. Ｒ2−Ｓ(Ｏ)(＝ＮＨ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
【０００６】
７. 式
【化１３】
Figure 0004177483
（式中、ｎは整数０、１または２であり、そしてＷは窒素、酸素または硫黄原子である）、
８. フェニル−(ＣＨ2)m−〔式中、ｍは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そして（または）−(ＣＨ2)m−鎖の水素原子は−ＯＨによって置換されており、そしてフェニルは未置換または１個または２個の
8.1. 2.1〜2.14に記載されたような基、
8.2. −Ｏ−(ＣＨ2)m−フェニル（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、２、３、４、５または６である）、
8.3. −Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)m−フェニル（式中、フェニルは8.2に定義した通りである）
によって置換されている〕、
９. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−〔式中、ヘテロアリールは3.1〜3.15に定義した通りであり、ｍは上述した通りであり、そして（または）−(ＣＨ2)m−鎖の水素原子は−ＯＨによって置換されており、そしてヘテロアリールは未置換または１個または２個の
9.1. 2.1〜2.14に記載したような基、または
9.2. −ＣＨ(Ｏ)、
9.3. −ＳＯ2−フェニル（式中、フェニルは未置換または８.２または8.3に定義した通りである）、
9.4. −Ｏ−(ＣＨ2)m−フェニル
によって置換されている〕、
１０. −(ＣＨ2)m−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（式中、ｍは上述した通りである）、または
【０００７】
１１. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル〔式中、Ｒ6は、
１. 水素原子、
２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは線状、分枝鎖状または環状である）、
３. フェニル（フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載したような置換分によって置換されている）、
４. ヘテロアリール（ヘテロアリールは、3.1〜3.15に定義した通りであり、そして（または）2.1〜2.14に記載した置換分によって置換されているか、または−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−ＣＯＯＨによって置換されている）、
５. ＨＯ−、
６. Ｒ2Ｏ−（式中、Ｒ2は上述した定義を有する）、
７. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した通りである）、
８. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−ＮＨ−（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.15に記載した通りであり、そして（または）2.1〜2.14に記載したように置換されており、そしてｍは上述した通りである）、
９. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−ＮＨ−（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した通りである）、または
１０. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ3)−ＮＨ−（式中、Ｒ3は上述した通りである）である〕であり、または
【０００８】
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、式II
【化１４】
Figure 0004177483
｛式中、ｒは整数０、１、２または３であり、そして（または）環中の炭素原子の１個は−Ｏ−、−Ｓ−または−(Ｒ7)Ｎ−〔式中、Ｒ7は、
１. 水素原子、
２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
３. 未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されたフェニル、
４. 未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されたベンジルまたは
５. Ｒ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−（式中、Ｒ2は上述した定義を有する）である〕によって置換されており、そして（または）式IIの環中の炭素原子は、１個または複数個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、フェニル−、フェニル−(ＣＨ2)m−または−ＯＨによって置換されている｝の環カルボキシル基を有する環を形成し、
Ａは、(ａ) 共有結合、
(ｂ) −Ｏ−、
(ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−または
(ｄ) −Ｃ≡Ｃ−
であり、
Ｂは、(ａ) −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは上述した定義を有する）、
(ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)p（式中、ｐは１〜５の整数である）または
(ｃ) −ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である。
Ｒ1が、１．フェニル、または
【０００９】
２．１個の
2.1. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは、線状、環状または分枝鎖状である）、
2.2. −ＯＨ、
2.3. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6. ハロゲン、
2.7. −ＣＦ3または
2.8. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
によって置換されたフェニルであり、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
１. 水素原子または
２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−であり、
Ｒ3は、１. (Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−（アルキルは線状、分枝鎖状または環状であり、そして（または）アルキル基の水素原子は−ＯＨによって置換されている）、
【００１０】
２. Ｒ2−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（式中、Ｒ2は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−またはフェニル−(ＣＨ2)n−であり、そしてｎは整数０または１である）、
３. フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そして（または）−(ＣＨ2)m−鎖の水素原子は、−ＯＨによって置換されておりそしてｍは整数１、２、３、４または５である）、
４. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−〔式中、ヘテロアリールは3.3、3.5、3.6、3.9または3.11に記載された定義を有し、そして（または）2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されており、そして（または）−(ＣＨ2)m−鎖の水素原子は−ＯＨによって置換されており、そしてｍは整数１、２、３または４である）または
５. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル〔式中、Ｒ6は、
１. −ＯＨ、
２. Ｒ2Ｏ−（式中、Ｒ2は上述した通りである）、
３. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した通りである）であるか、または
４. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５〜６−員環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよく、または５〜６−員の隣接する炭素原子はベンジル基の一部であってもよい）を形成する〕であり、
【００１１】
６. Ｒ2およびＲ3は式II〔式中、ｎは整数１または２であり、そして（または）環中の炭素原子の１個は−Ｏ−または−(Ｒ7)Ｎ−によって置換されており、そしてＲ7は、
１. 水素原子、
２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
３. 未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されているフェニル、
４. 未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されているベンジルまたは
５. Ｒ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−（式中、Ｒ2は上述した通りである）であり、そして（または）式IIの環中の炭素原子は、１個のフェニルまたは−ＯＨによって置換されている〕の環カルボキシル基を有する環を形成し、
Ａが、(ａ) 共有結合または
(ｂ) −Ｏ−であり、
Ｂが、(ａ) −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは整数０、１または２である）または
(ｂ) −Ｏ−(ＣＨ2)p（式中、ｐは整数１または２である）であり、そして
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物が好ましい。
【００１２】
Ｒ1が、１. フェニルまたは
２. １個の
2.1. ハロゲン、特に塩素または弗素、または
2.2. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
2.2.1. (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または
2.2.2. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５〜６−員を形成し、炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−または−Ｎ−によって置換されていてもよい）
によって置換されているフェニルであり、
【００１３】
Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3が１. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリールは3.5、3.11または3.13に定義した通りであり、そしてヘテロアリールは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個の置換分によって置換されており、そしてｍは整数１または２である）、または
２. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ2〜Ｃ3)−アルキル｛式中、Ｒ6は、
１. −ＯＨ、
２. Ｒ2−Ｏ−（式中、Ｒ2は上述した通りである）、または
３. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−〔式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
3.1. 水素原子、
3.2. (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−、
3.3. フェニル−(ＣＨ2)n−（フェニルは、未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｎは整数０、１または２である）であるか、
3.4. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５〜６−員環を形成し、炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよく、またはインドリン基を形成し、または
3.5. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ3)−ＮＨ−（Ｒ3は上述した通りである）である〕である｝であり、
Ａは共有結合であり、
Ｂは−(ＣＨ2)o−（式中、ｏは０である）そして
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１４】
“Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４〜７−員の環を形成し、そして（または）炭素原子の１個は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されている”なる表現は、例えばアゼチジン、ピロール、ピロリン、ピリジン、アゼピン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、インドリン、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアゼピン、チオモルホリン、ピリミジンまたはピラジンから誘導された基を意味し、“ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。“アルキル”または“アルケニル”なる用語は、炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である炭化水素基を意味する。環状アルキル基は、例えば３〜６員の単環式系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。さらに、アルケニル基はまた数個の二重結合を有することができる。化学反応の出発物質は既知であるかまたは文献から既知の方法によって容易に製造することができる。
【００１５】
さらに、本発明は式Ｉの化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性形態および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を製造する方法に関するものでありそしてこの方法は、
(ａ) 塩基の存在下、または場合によっては脱水剤の存在下において、式III
【化１５】
Figure 0004177483
（式中、Ｒ2およびＲ3は式Ｉにおいて定義された通りである）のアミノカルボン酸を式IV
【化１６】
Figure 0004177483
〔式中、Ｒ1、ＡおよびＢは式Ｉにおいて定義された通りであり、そしてＹは、ハロゲン原子、イミダゾリルまたは−ＯＲ8（式中、Ｒ8は水素原子、適当である場合は置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニルまたはベンジルである）である〕のスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化合物を得るか、または
【００１６】
(ｂ) 式Ｖ
【化１７】
Figure 0004177483
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ8は、上述した定義を有する）のアミノカルボン酸エステルを、上述した条件下で、式IVのスルホン酸誘導体と反応させて式VI
【化１８】
Figure 0004177483
の化合物を得、そして好ましくは塩基または酸の存在下において基Ｒ8を除去することによって式VIの化合物を式Ｉの化合物に変換するか、または
【００１７】
(ｃ) 式VII
【化１９】
Figure 0004177483
（式中、ｎは整数０、１または２である）の化合物を保護基Ｅによって反応させて、式VIII
【化２０】
Figure 0004177483
の化合物を得、式VIIIの化合物を、上述した条件下において式IVのスルホン酸誘導体を使用して、式IX
【化２１】
Figure 0004177483
に変換し、次いで、適当な開裂試薬によって保護基Ｅおよび基Ｒ8を除去して、式IXの化合物を式Ｉの化合物に変換するか、または
【００１８】
(ｄ) 方法(ａ)、(ｂ)または(ｃ)によって製造されたその化学的構造のためにエナンチオマー形態で存在する式Ｉの化合物を、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相上のクロマトグラフィーまたはアミノ酸のようなキラルのエナンチオマー的に純粋な化合物による誘導化、このようにして得られたジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去によって、純粋なエナンチオマーに分割するか、または
(ｅ) 方法(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)によって製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合においては、それを生理学的に許容し得る塩に変換することからなる。
使用される適当な保護基Ｅは、好ましくはペプチド化学において慣用的に使用されているＮ−保護基、例えばウレタン型の保護基、ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)、ｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、９−フルオレニルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、アリルオキシカルボニル(Ａｌｏｃ)または酸アミド型の保護基、特にホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチルおよびアルキル型の保護基、例えばベンジルである。
【００１９】
Ｒ2が水素原子であり、そしてＲ3が天然α−アミノ酸の特有の基である使用される式IIIの化合物は、好ましくはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸である。側鎖Ｒ3中にアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプト、グアニジル、イミダゾリルまたはインドリルのような官能基を有する天然のそしてまた非天然のα−アミノ酸の場合においては、この基はまた保護することができる。
Ｒ3におけるイミダゾールの場合においては、スルホンアミド形成に使用される式IVのスルホン酸誘導体は、例えばイミダゾール窒素の保護基として役立ち、これは特に水酸化ナトリウム溶液のような塩基の存在下に再び除去することができる。
【００２０】
Ｒ2およびＲ3が一緒になって構造式IIの環を形成する式Ｉの化合物を製造するためには、使用される式IIIの出発物質は、例えばプロリン、３−または４−ヒドロキシプロリン、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペラジン−２−カルボン酸およびヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸であり、そして特に、ピペラジン−２−カルボン酸の４−位の窒素は、方法変形(ｃ)に記載したように保護基Ｚ、例えばベンジルオキシカルボニルまたは第３ブチルオキシカルボニルによってまたは基Ｒ7によって置換しうる。
【００２１】
式IVのスルホン酸誘導体の製造に使用される出発物質は、好ましくは、式Ｘ、例えば
【化２２】
Figure 0004177483
（式中、Ｒ9は２.１〜２.１４に記載されたような基である）のスルホン酸またはこれらのスルホン酸の塩である。
【００２２】
式ＸａおよびＸｂのアリールスルホン酸の製造に際しては、Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie”〔Methods of Organic Chemistry〕、Volume 9, 450-546頁に記載されているように、場合によっては触媒、三酸化硫黄およびその付加化合物の存在下において濃硫酸を使用するスルホン化法またはハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸を使用するスルホン化法を使用するのが好ましい。特に、式Ｘｂのジフェニルエーテルの場合においては、溶剤としての無水酢酸および濃硫酸の使用（例えば、C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53(1931) 1114 参照）または過剰のクロロスルホン酸を使用する反応（J.P. Bassin, R. CremlynおよびF. Swinbourne；Phosphorus, Sulfur and Silicon 72（1992）157）が適当であることが証明された。式Ｘｃ、ＸｄまたはＸｅによるスルホン酸は、適当なアリールアルキルハライドを、水性または水性／アルコール性溶液中で、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸アンモニウムのような亜硫酸塩と反応させることによってそれ自体既知の方法で製造することができ、そして反応をテトラ有機アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムクロライドの存在下において促進することができる。
【００２３】
使用される式IVによるスルホン酸誘導体は、特にスルホニルクロライドである。これらの化合物の製造に際しては、一般に２０℃〜使用される反応媒質の沸点の反応温度で、溶媒の不存在下またはオキシ三塩化燐のような溶媒または塩化メチレン、シクロヘキサンまたはクロロホルムのような不活性溶媒の存在下に、相当するスルホン酸またはその塩、例えばナトリウム、アンモニウムまたはピリジニウムの塩を既知の方法で五塩化燐または塩化チオニルと反応させる。
【００２４】
方法変形(ａ)、(ｂ)または(ｃ)による式IVのスルホン酸誘導体と式III、ＶまたはVIIのアミノ酸との反応は、有利には、ショッテン・バウマン反応の方法で進行する。このために適当な塩基は、特にアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムであるが、アルカリ金属の酢酸塩、酸性炭酸塩、炭酸塩およびアミンもまた使用される。反応は、水中でまたは水−混和性または不混和性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジオキサンまたはアセトニトリル中で行われる。反応温度は一般に、−１０℃〜５０℃に保持される。反応を無水の媒質中において実施する場合は、触媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−またはジイソプロピルエチルアミンの存在下におけるテトラヒドロフランまたは塩化メチレン、アセトニトリルまたはジオキサンが特に使用される。
他の変形においては、式III、ＶまたはVIIのアミノカルボン酸を、はじめにビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）のようなシリル化剤によって、そのシリル化形態に変換し、次いでこれらの化合物をスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化合物を得る。
【００２５】
塩を形成することのできる式Ｉの化合物（その立体異性体を包含する）生理学的に許容し得る塩は、それ自体既知の方法で得られる。塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、酸性炭酸塩、アルコレートそしてまたアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミンまたは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンを使用する場合は、カルボン酸は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合によっては置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有している場合は、強酸を使用して安定な酸付加塩を製造することもできる。これに適した酸は、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００２６】
本発明はまた、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤、添加剤および（または）他の活性化合物および補助剤と一緒に、式Ｉの化合物および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）式Ｉの化合物の任意の立体異性形態の少なくとも１種の化合物の有効な量を含有する医薬に関するものである。
【００２７】
薬理学的性質のために、本発明による化合物は、疾患の過程においてマトリックス−分解メタロプロティナーゼの活性の増加が関与するすべての疾患の予防および治療に適している。これらは、変形性関節疾患、例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷または半月または膝蓋骨損傷または靭帯の裂傷後の関節の比較的長い不動化後の軟骨分解を包含する。さらにこれらはまた、結合組織の疾患、例えば膠原症、歯根膜疾患、創傷治癒疾患および運動機構の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的または代謝的に関連した急性および慢性の関節炎症、関節症、筋痛症および骨代謝の疾患を包含する。さらに、式Ｉの化合物は、潰瘍化、アテローム性動脈硬化症および狭窄症の治療に適している。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、癌疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不良および敗血症ショックの治療に適している。本発明による医薬は、一般に、経口的または非経口的に投与される。直腸的または経皮的投与もまた可能である。
【００２８】
本発明はまた、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤および適当ならば他の適当な活性化合物、添加剤または補助剤を使用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物を適当な投与形態にすることからなる医薬の製法に関するものである。
【００２９】
適当な医薬製剤は、例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、点滴剤または注射溶液そしてまた活性化合物を持続的に放出する製剤であり、そしてこれらの製剤においては、慣用の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑走剤または滑沢剤、風味料、甘味剤および可溶化剤が使用される。しばしば使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油または胡麻油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールなどである。
【００３０】
医薬製剤は、好ましくはそれぞれの単位が活性成分として本発明による式Ｉの化合物の特定の投与量を含有する投与単位で製造されそして投与される。錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤のような固体の投与単位においては、この投与量は約１０００mgまで、好ましくは約５０〜３００mgであってよく、そしてアンプル形態の注射溶液においては、約３００mgまで、好ましくは約１０〜１００mgであってよい。
【００３１】
体重約７０kgの成人患者の治療に対しては、式Ｉによる化合物の効能によって、約２０〜１０００mg、好ましくは約１００〜５００mgの一日当たりの投与量が適用される。しかしながら、場合によっては、より高いまたはより低い一日当たりの投与量を適用することができる。一日当たりの投与量は、個々の投与単位、さもなければいくつかのより小さい投与単位の形態で一回の投与によって、および小分けした投与量を特定の時間間隔で多数回投与することによって投与することができる。
【００３２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは一般に、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して室温（ＲＴ）で、Varianからの２００MHz装置上で記録した。それぞれの場合において使用された溶剤を示した。一般に、最終生成物は質量分析法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）によって決定した。温度データは℃で示した。ＲＴは、室温（２２〜２６℃）を意味する。略号は説明通りであるかまたは慣例に相当する。
【００３３】
実施例１
Ｎ−（フェノキシベンゼンスルホニル）ホモセリン
（方法変形(ａ)によって製造）
Ｄ,Ｌ−ホモセリンラクトン１０ｇ（５４.９ミリモル）を氷冷しながら、１ＮＮａＯＨ ５０mlおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mlで処理する。ＴＨＦ ５０ml中のフェノキシベンゼンスルホニルクロライド１６.０ｇ（５９.５ミリモル）を撹拌しながら、５℃で滴加し、半量の添加後に、反応混合物をジイソプロピルエチルアミン７.１ｇ（５４.９ミリモル）で処理する。一夜撹拌した後、混合物を２Ｎ ＨＣｌを使用してpH＝５.５に調節し、そして酢酸エチルで数回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後に濾過しそして減圧下で蒸発する。氷酢酸／石油エーテルから再結晶して上述した化合物を得る。
収量：１８.３ｇ（理論値の７３％）。融点：１３４℃。
1H-NMR（DMSO-d6）：1.6-1.85(m, 2H), 3.2-3.45(m, 3H), 3.75-3.95(m, 1H), 7.0-8.1(m, 9H)。
【００３４】
実施例２
(２Ｒ)−１−（４−クロロビフェニルスルホニル）−４−シス−ヒドロキシプロリン
（方法変形(ａ)によって製造）
Ｄ−シス−ヒドロキシプロリン２ｇ（１５.２ミリモル）を、乾燥アセトニトリルに溶解し、そしてＢＳＴＦＡ（ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド）１２.１ml（４６.７ミリモル、３.１当量）と一緒に２時間加熱還流する。それから混合物を、アセトニトリル１５ml中の４−クロロビフェニルスルホニルクロライド４.４ｇ（１５.２ミリモル）で処理しそしてさらに４時間還流下におく。Ｏ−シリル化−Ｎ−スルホン化化合物の濃厚な白色沈澱が形成する。懸濁液の冷却および沈澱の完了後に、これを濾去しそして減圧下でよく乾燥する。反応の収率は定量的である。
【００３５】
脱シリル化するために、Ｏ−シリル化化合物１００mgをメタノール（ＭｅＯＨ）１０mlにとり、そしてＫＦ １００mgを添加した１Ｎ ＨＣｌ １０mlと一緒に室温（ＲＴ）で２時間撹拌する。沈澱を吸引濾過し、そして減圧下で乾燥して上述した生成物を得る。
収量：６１mg（理論値の８４％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.8-2.2(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.3(dd, 2H), 4.0(m, 1H), 4.3(dd, 1H), 7.6, 7.8(2d, 4H), 7.9(s, 4H)。
【００３６】
実施例２９
(Ｒ)−Ｎ−（４−クロロビフェニルスルホニル）トリプトファン
（方法変形(ｂ)によって製造）
２９(ａ) (Ｒ)−Ｎ−（４−クロロビフェニルスルホニル）トリプトファンメチルエステル
Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩５.１ｇ（２０ミリモル）を、乾燥アセトニトリル５０mlに懸濁し、トリエチルアミン２.０ｇ（２０ミリモル）で処理し、そしてＲＴで撹拌する。ＢＳＴＦＡ ６.２ml（２４ミリモル）の添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌し、それからアセトニトリル５０ml中の４−クロロビフェニルスルホニルクロライド５.７５ｇ（２０ミリモル）およびＴＥＡ ２.０ｇを滴加しそして混合物を８０℃に２時間保持する。ＲＴに冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ １００mlを反応混合物に撹拌下で添加して結晶性沈澱を沈降させる。メタノール／水から再結晶して、上述したメチルエステルを得る。
収量：６.８ｇ（理論値の９２％）。融点：１８９℃。
【００３７】
２９(ｂ) (Ｒ)−Ｎ−（４−クロロビフェニルスルホニル）トリプトファン
上記のメチルエステル２.３４ｇ（５ミリモル）をメタノール３０mlに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ １０mlの添加後、４０℃で６時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌを使用して溶液をpH＝６に調節して、上述したカルボン酸を結晶性形態で得る。
収量：１.８ｇ（理論値の８１％）。融点：１３８℃〜１４０℃。
1H-NMR（DMSO-d6）：2.8-2.92(m, 1H), 3.0-3.12(m, 1H), 3.83-3.97(m, 1H), 6.85-7.8(m, 13H), 8.3(d, 1H), 10.75(s, 1H), 12.4(s, 1H)。
以下の表１に示した実施例の化合物は、実施例１、２および２９と同様にして製造した。
【００３８】
【表１】
Figure 0004177483
【００３９】
【表２】
Figure 0004177483
【００４０】
【表３】
Figure 0004177483
【００４１】
【表４】
Figure 0004177483
【００４２】
【表５】
Figure 0004177483
【００４３】
【表６】
Figure 0004177483
【００４４】
【表７】
Figure 0004177483
【００４５】
【表８】
Figure 0004177483
【００４６】
【表９】
Figure 0004177483
【００４７】
【表１０】
Figure 0004177483
【００４８】
【表１１】
Figure 0004177483
【００４９】
【表１２】
Figure 0004177483
【００５０】
【表１３】
Figure 0004177483
【００５１】
【表１４】
Figure 0004177483
【００５２】
【表１５】
Figure 0004177483
【００５３】
【表１６】
Figure 0004177483
【００５４】
【表１７】
Figure 0004177483
【００５５】
【表１８】
Figure 0004177483
【００５６】
【表１９】
Figure 0004177483
【００５７】
【表２０】
Figure 0004177483
【００５８】
【表２１】
Figure 0004177483
【００５９】
【表２２】
Figure 0004177483
【００６０】
【表２３】
Figure 0004177483
【００６１】
【表２４】
Figure 0004177483
【００６２】
【表２５】
Figure 0004177483
【００６３】
【表２６】
Figure 0004177483
【００６４】
【表２７】
Figure 0004177483
【００６５】
【表２８】
Figure 0004177483
【００６６】
【表２９】
Figure 0004177483
【００６７】
【表３０】
Figure 0004177483
【００６８】
薬理学的実施例
ヒトのストロメリシンおよび好中球コラゲナーゼの触媒ドメインの酵素活性の製造および測定
２種の酵素−ストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Ye等（Biochemistry；31（1992）11231-11235）によって製造した。酵素活性または酵素阻害剤作用を測定するために、場合によっては酵素阻害剤を含有していてもよい１０ｖ／ｖ％の強度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlを使用して、緩衝溶液７０μlおよび酵素溶液１０μlを１５分インキュベートする。基質１ミリモル／Ｌを含有する１０ｖ／ｖ％の強度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlの添加後、酵素反応を蛍光スペクトロスコピー（３２８nm(ex)／３９３nm(em)によってモニターする。
【００６９】
酵素活性は、吸光増加／分として示される。表２に示されたＩＣ50値は、それぞれの場合において、酵素の５０％阻害を与える阻害剤の濃度として測定される。
【００７０】
緩衝溶液は、０.０５％のBrij（Sigma, Deisenhofen, Germany）そしてまたトリス／ＨＣｌ ０.１モル／Ｌ、ＮａＣｌ ０.１モル／Ｌ、ＣａＣｌ2 ０.０１モル／Ｌおよびピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス〔２−エタンスルホン酸〕０.１モル／Ｌを含有する（pH＝６.５）。
【００７１】
酵素溶液はYe等によって製造された酵素ドメインの１種５μg／mlを含有する。基質溶液は蛍光発生物質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２′,４′−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, Heidelberg, Germany）１ミリモル／Ｌを含有している。
【００７２】
【表３１】
Figure 0004177483
【００７３】
【表３２】
Figure 0004177483
【００７４】
【表３３】
Figure 0004177483

Claims (3)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004177483
    の化合物または式Ｉの化合物の立体異性形態または式Ｉの化合物の生理学的に許容性し得る塩。
    上記式において、
    Ｒ1は、１．フェニル、
    ２．１個または２個の
    2.1. 線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
    2.2. −ＯＨ、
    2.3. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
    2.4. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
    2.5. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
    2.6. ハロゲン、
    2.7. −ＣＦ3、
    2.8. −ＣＮ、
    2.9. −ＮＯ2、
    2.10. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
    2.13. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−または
    2.14. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
    によって置換されたフェニル、または
    ３．未置換または2.1〜2.14に記載された置換分によって置換された以下の群3.1〜3.15
    3.1. ピロール、
    3.2. ピラゾール、
    3.3. イミダゾール、
    3.4. トリアゾール、
    3.5. チオフェン、
    3.6. チアゾール、
    3.7. オキサゾール、
    3.8. イソオキサゾール、
    3.9. ピリジン、
    3.10. ピリミジン、
    3.11. インドール、
    3.12. ベンゾチオフェン、
    3.13. ベンズイミダゾール、
    3.14. ベンズオキサゾールまたは
    3.15. ベンゾチアゾール
    からのヘテロ芳香族基であり、
    Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なり、そして
    １. 水素原子、
    ２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
    ４. フェニル−(ＣＨ2)n−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載された１個または２個の置換分によって置換されているかまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルによって置換されており、そしてｎは整数０、１または２である）
    であり、または
    ６. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって、４〜７−員環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよく、そして４〜７−員環の２個の隣接する炭素原子は、ベンジル基の一部であってもよい）を形成し、
    Ｒ3は、
    ２. Ｒ2−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（式中、ｎは１または２であり、Ｒ2は上述した２〜５の定義を有する）、
    ３. Ｒ2−Ｓ(Ｏ)(＝ＮＨ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（ここで、Ｒ2は上述した２〜５の定義を有する）、
    ４. 式
    Figure 0004177483
     （式中、ｎは整数０、１または２であり、そしてＷは窒素、酸素または硫黄原子である）、
    ５. −(ＣＨ2)m−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル（式中、ｍは整数０、１、２、３、４、５または６である）、または
    ６. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル｛式中、Ｒ6は、
    １. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
    ２. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ3)−ＮＨ−［式中、Ｒ3は
    2.1. 水素原子、
    2.2. (Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル（アルキルは未置換またはアルキル基の水素原子は−ＯＨによって置換されることができる）、
    2.5. Ｒ2−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（式中、ｎは整数０、１または２であり、Ｒ2は上述した１〜５の定義を有する）、
    2.8. フェニル−(ＣＨ2)m−〔式中、ｍは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そして−(ＣＨ2)m−鎖の水素原子は−ＯＨによって置換されることができる〕、
    2.9. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−〔式中、ヘテロアリールは3.1〜3.15に定義した通りであり、ｍは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そして−(ＣＨ2)m−鎖の水素原子は−ＯＨによって置換されることができ、そしてヘテロアリールは未置換または１個または２個の
    2.9.1. 2.1〜2.14に記載した基
    によって置換されている〕、
    ４. ヘテロアリール（ヘテロアリールは、3.1〜3.15に定義した通りであり、そして2.1〜2.14に記載した置換分によって置換されることができる）、
    ５. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−ＮＨ−（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した通りである）、
    ６. Ｒ2Ｏ−（式中、Ｒ2は上述した２〜５の意義を有する）、
    ７. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した１〜５の意義を有するが同時に水素原子ではない）、または
    ８. ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−ＮＨ−（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.15に記載した通りであり、そして2.1〜2.14に記載した置換分によって置換されることができ、そしてｍは整数０、１、２、３、４、５または６である）｝であり、または
    Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、式II
    Figure 0004177483
    ｛式中、ｒは整数０、１、２または３であり、そして環中の炭素原子の１個は−Ｏ−によって置換されてよく、そして式IIの環中の炭素原子は、１個または複数個の(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、フェニル−、フェニル−(ＣＨ2)m−または−ＯＨ（式中、ｍは整数０、１、２、３、４、５または６である）によって置換されることができる｝の環カルボキシル基を有する環を形成し、
    Ａは、(ａ) 共有結合であり、
    Ｂは、(ａ) −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは整数０である）であり、そして
    Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−または硫黄原子である。
  2. Ｒ1が、１．フェニル、または
    ２．１個の
    ２.１. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは、線状、環状または分枝鎖状である）、
    ２.２. −ＯＨ、
    ２.３. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
    ２.４. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
    ２.５. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
    ２.６. ハロゲン、
    ２.７. −ＣＦ3または
    ２.８. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
    によって置換されたフェニルであり、
    Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が同一または異なり、そして
    １. 水素原子または
    ２. (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−であり、
    Ｒ3が、
    １. Ｒ2−Ｓ(Ｏ)n−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（式中、Ｒ2は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−またはフェニル−(ＣＨ2)n−であり、そしてｎは整数１である）、
    ２. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル〔式中、Ｒ6は、
    １. Ｒ2Ｏ−（式中、Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルである）、または
    ２. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は上述した１〜２の意義を有し、ただし両者が同時に水素であることはなく、またはＲ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５〜６−員環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよく、または５〜６−員環の隣接炭素原子はベンジル基の一部であってもよい）を形成する〕であり、または
    Ｒ2およびＲ3はそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって式II〔式中、ｎは整数１または２であり、そして環中の炭素原子の１個は−Ｏ−によって置換されることができ、そして式IIの環中の炭素原子は、１個のフェニルまたは−ＯＨによって置換されることができる〕の環カルボキシル基を有する環を形成し、
    Ａが、(ａ) 共有結合であり、
    Ｂが、(ａ) −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは整数０である）であり、そして
    Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ1が、１. フェニルまたは
    ２. １個の
    2.1. ハロゲン、または
    2.2. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
    2.2.１. (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または
    2.2.2. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５〜６−員環を形成し、炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−または−Ｎ−によって置換されていてもよい）
    によって置換されているフェニルであり、
    Ｒ2が、水素原子であり、
    Ｒ3が、
    １. Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ2〜Ｃ3)−アルキル｛式中、Ｒ6は、
    １. Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−〔式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、但し、両者が同時に水素であることはなく、そして
    1.1. 水素原子、
    1.2. (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−、
    1.3. フェニル−(ＣＨ2)n−（フェニルは、未置換または2.1〜2.14に記載された１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｎは整数０、１または２である）であるか、
    1.4. Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５〜６−員環を形成し、炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよく、またはインドリン基を形成し、または
    1.5. ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ3)−ＮＨ−（Ｒ3はヘテロアリール−(ＣＨ2)m−であり、ここでヘテロアリールは3.5、3.11または3.13で定義したものであり、ヘテロアリールは未置換であるかまたは2.1〜2.14に記載した１個の置換分によって置換されており、ｍは１または２である）である〕である｝であり、
    Ａが共有結合であり、
    Ｂが、−(ＣＨ2)o−（式中、ｏは０である）、そして
    Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の式Ｉの化合物。
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