[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU224959B1 - Sulfonylamino-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Sulfonylamino-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU224959B1
HU224959B1 HU9801044A HUP9801044A HU224959B1 HU 224959 B1 HU224959 B1 HU 224959B1 HU 9801044 A HU9801044 A HU 9801044A HU P9801044 A HUP9801044 A HU P9801044A HU 224959 B1 HU224959 B1 HU 224959B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
HU9801044A
Other languages
English (en)
Inventor
Burkhard Dr Haase
Manfred Dr Schudok
Wilfried Dr Schwab
Werner Dr Thorwart
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of HU9801044D0 publication Critical patent/HU9801044D0/hu
Publication of HUP9801044A2 publication Critical patent/HUP9801044A2/hu
Publication of HUP9801044A3 publication Critical patent/HUP9801044A3/hu
Publication of HU224959B1 publication Critical patent/HU224959B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány új szulfonil-aminokarbonsav-származékokra, ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az EP 0 606 046, WO 95/35276, WO 96/27583 és WO 96/33172 számú iratok aril-szulfon-amino-hidroxámsav-származékokat és ezek mátrix-fémproteináz-inhibitor hatását ismertetik. Egyes aril-szulfon-aminokarbonsav-származékok köztitermékként alkalmazhatók trombininhibitorok előállítására (EP 0 468 231 számú irat) és aldóz-reduktáz-inhibitorok előállítására (EP 0 305 947 számú irat). Az EP 0 757 037 számú irat szerint a szulfonil-aminokarbonsav-származékok fémproteináz-inhibitor hatással rendelkeznek.
Ismert, hogy az aril-szulfonil-csoport hatásosan megvédi az α-aminokarbonsav-származékok aminocsoportját (R. Roemmele, H. Rapoport: J. Org. Chem. 53, 2367-2371 1988).
A kötőszöveti betegségek kezelésére alkalmas vegyületek kutatása során azt találtuk, hogy a találmány szerinti szulfonil-aminokarbonsav-származékok hatékonyan gátolják a mátrix-fémproteinázokat. Ennek során különösen a sztromelizin (mátrix-fémproteináz 3) és a neutrofil kollagenáz (MMP-8) gátlásáról van szó, mivel ez a két enzim jelentős szerepet tölt be a porcszövetek fontos részét képező proteoglikán lebontásában (A. J. Fosang és munkatársai: J. Clin. Invest. 98, 2292-2299 1996).
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek sztereoizomer formái és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben R1 jelentése
1. fenilcsoport,
2. fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituens lehet
2.1.1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy ciklusos szénláncú alkilcsoport,
2.2. hidroxilcsoport,
2.3. 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
2.4. 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport,
2.5. (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1 —4 szénatomos alkil-oxi)-csoport,
2.6. halogénatom,
2.7. trifluor-metil-csoport,
2.8. cianocsoport,
2.9. nitrocsoport,
2.10. HO-C(O)- képletű csoport,
2.11. 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport,
2.12. metilén-dioxo-csoport,
2.13. R4-(R5)N-C(O)- általános képletű csoport,
2.14. R4-(R5)N-általános képletű csoport, vagy
3. 3.1-3.15. pont szerinti heteroaromás csoport, amelyek adott esetben a 2.1 .-2.14. pont alatt leírt módon szubsztituálva lehetnek,
3.1. pírról,
3.2. pirazol,
3.3. imidazol,
3.4. triazol,
3.5. tiofén,
3.6. tiazol,
3.7. oxazol,
3.8. izoxazol,
3.9. piridin,
3.10. pirimidin,
3.11. indol,
3.12. benzotiofén,
3.13. benzimidazol,
3.14. benzoxazol,
3.15. benzotiazol,
R2, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
1. hidrogénatom,
2. 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3. 1-6 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport,
4. fenil-(CH2)n— képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben egy vagy kettő 2.1-2.12. pont szerinti szubsztituenssel szubsztituálva lehet, vagy -NH-C(O)-(1-3 szénatomos alkil) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
5. pikolilcsoport, vagy
6. R4 és R5 a gyűrűállású aminocsoporttal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy szénatom helyett oxigénatomot, kénatomot vagy -NH- képletű csoportot tartalmazhat, vagy a 4-7 tagú gyűrű két szomszédos szénatomja egy benzolgyűrű részét képezi,
R3 jelentése
1. 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport,
2. R2-S(O)n-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol n értéke a fenti, és R2 jelentése a fenti 2-5. pontban megadott,
3. R2—S(O)(=NH)-(1—6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti 2-5. pontban megadott,
4. (a) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
W jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom,
5. -(CH2)m-P(O)(OH)-(1-3 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy
6. R6-C(O)-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R6 jelentése
1. 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2. HO-C(O)-CH(R3)-NH- képletű csoport, ahol R3 jelentése
2.1. hidrogénatom,
2.2. 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet,
2.3.2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport,
2.4. R2-O-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott,
2.5. R2-S(O)n-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R2 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott,
HU 224 959 Β1
2.6. R2-S(O)(=NH)-(1-6 szénatomos alkil)— képletű csoport, ahol
R2 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott,
2.7. (a) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
W jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom,
2.8. fenil-(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és adott esetben a —(CH2)m— lánc egyik hidrogénatomja helyett hidroxilcsoport állhat, és a fenilcsoport adott esetben egy vagy két szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet
2.8.1. valamely 2.1.-2.14. pontban megadott szubsztituens,
2.8.2. -O-(CH2)m-fenil képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben egy vagy kettő 2.1-2.14. pont alatt megadott szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és m értéke 0,1,2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy
2.8.3. -C(O)-(CH2)m-fenil képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben a
2.8.2. pontban megadott módon szubsztituálva lehet, és ahol m értéke a 2.8.2. pontban megadott,
2.9. heteroaril-(CH2)m-képletű csoport, amely heteroarilcsoportként valamely 3.1-3.15. pontban megadott csoportot tartalmaz, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és adott esetben a -(CH2)m- lánc egyik hidrogénatomja helyett hidroxilcsoport állhat, és ahol a heteroarilcsoport adott esetben egy vagy két szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet
2.9.1. valamely 2.1-2.14. pontban megadott szubsztituens,
2.9.2. -CH(O) képletű csoport,
2.9.3. -SO2-fenil képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben a 2.8.2. vagy
2.8.3. pontban definiált módon szubsztituálva lehet,
2.9.4. O-(CH2)m-fenil képletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy
2.10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(1-3 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 0,1,2, 3, 4, 5 vagy 6,
3. fenilcsoport, amely adott esetben a 2.1-2.14. pontban definiált módon szubsztituálva lehet,
4. heteroarilcsoport, ahol a heteroarilcsoport a
3.1-3.15. pontban definiált csoport lehet és adott esetben a 2.1-2.14. pontban definiált módon szubsztituálva lehet,
5. R4-(R5)N-NH- képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti,
6. R2O- képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti
2-5. pontban megadott,
7. R4-(R5)N- képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott, azzal a megszorítással, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
8. heteroaril-(CH2)m-NH- képletű csoport, ahol a heteroarilcsoport a 3.1.-3.15. pontban definiált csoport lehet és adott esetben a 2.1-2.14. pontban definiált módon szubsztituálva lehet, m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy (1-4 szénatomos alkil)-COOH-képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R2 és R3 jelentése a kapcsolódó atomokkal együtt egy (II) általános képletű, gyűrűállású karboxilcsoportot tartalmazó gyűrűs csoport, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3, és adott esetben a (II) általános képletű gyűrű szénatomjain egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-(CH2)m- képletű csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol m értéke 0,1,2, 3, 4, 5 vagy 6,
A jelentése
a) kovalens kötés,
b) -CH=CH- képletű csoport vagy
c) -C=C- képletű csoport,
B jelentése -(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke
0,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése
1. fenilcsoport vagy
2. fenilcsoport, amely az alábbi szubsztituensek egyikével szubsztituálva van;
2.1.1- 6 szénatomos egyenes, elágazó vagy ciklusos szénláncú alkilcsoport,
2.2. hidroxilcsoport,
2.3.1- 6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
2.4. 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport,
2.5. (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1—4 szénatomos alkil-oxi)-csoport,
2.6. halogénatom,
2.7. trifluor-metil-csoport vagy
2.8. R4-(R5)N- képletű csoport,
R2, R4, R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
1. hidrogénatom vagy
2. 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése
1. R2-S(O)n-(1-6 szénatomos-alkil) képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(CH2)n— képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, vagy
2. R6-C(O)-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R6 jelentése
1. R2O- képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
2. R4-(R5)N-képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti 1. vagy 2. pontban megadott, azzal a megszorítással, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R4 és R5 jelentése a gyűrűállású aminocsoporttal együtt 5-6 tagú
HU 224 959 Β1 gyűrű, amelyben adott esetben egy szénatom helyett oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport állhat, vagy az 5-6 tagú gyűrű két szomszédos szénatomja egy benzolgyűrű részét képezi,
R2 és R3 jelentése a kapcsolódó atomokkal együtt egy (II) általános képletű, gyűrűállású karboxilcsoportot tartalmazó gyűrű, ahol r értéke 1 vagy 2, és adott esetben a (II) általános képletben a gyűrű szénatomjai fenilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
A jelentése kovalens kötés,
B jelentése -(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke 0,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében
R1 jelentése
1. fenilcsoport vagy
2. fenilcsoport, mely a következő szubsztituensek valamelyikével szubsztituálva van:
2.1. halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom,
2.2. R4-(R5)N- képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
2.2.1. 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
2.2.2. R4 és R5 jelentése a gyűrűállású aminocsoporttal együtt 5-6 tagú gyűrű, amelyben adott esetben egy szénatom helyett oxigénatom vagy nitrogénatom állhat,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése
1. R6-C(O)-(2-3 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R6 jelentése
1. R4-(R5)N- képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, azzal a megszorítással, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és lehet
1.1. hidrogénatom,
1.2. 1-3 szénatomos alkilcsoport,
1.3. fenil-(CH2)— képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben egy vagy kettő
2.1-2.12. pontban definiált csoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 0, 1 vagy 2,
1.4. R4 és R5 a gyűrűállású aminocsoporttal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy szénatom helyett oxigénatomot vagy -NH- képletű csoportot tartalmazhat,
A jelentése kovalens kötés,
B jelentése -(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke 0,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport.
Az R4 és R5 jelentésében megadott, és a gyűrűállású aminocsoporttal együtt képzett 4-7 tagú gyűrű, ahol az egyik szénatom helyett oxigénatom, kénatom vagy
-NH- képletű csoport állhat, előnyösen olyan csoport, amely levezethető például az azetidinből, pirrolból, pirrolinból, piridinből, azepinből, piperidinből, oxazolból, izoxazolból, imidazolból, indolinból, pirazolból, tiazolból, izotiazolból, diazepinből, tiomorfolinból, pirimidinből vagy pirazinból. A halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. Az alkilcsoport vagy alkenilcsoport olyan szénhidrogéncsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú. A ciklusos alkilcsoport lehet például 3-6 tagú monociklusos csoport, így ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport. Az alkenilcsoport egy vagy több kettős kötést tartalmaz.
A kémiai reakciókhoz alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek sztereoizomer formái és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói előállítására oly módon, hogy
a) egy (lll) általános képletű aminokarbonsav-származékot, a képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott, egy (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben R1, A és B jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott, Y jelentése halogénatom, imidazolilcsoport vagy -OR8 képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, bázis jelenlétében, vagy adott esetben vízmegkötő szer jelenlétében, vagy
b) egy (V) általános képletű aminokarbonsav-észter-származékot, a képletben R2, R3 és R8 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk a fent megadott körülmények között, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk az R8 csoport lehasításával, előnyösen bázis vagy sav jelenlétében, vagy
c) egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben n értéke 0,1 vagy 2, egy E védőcsoport segítségével egy (Vili) általános képletű vegyületté alakítunk, ezt (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal a fent megadott körülmények között egy (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a (IX) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk az E és R8 csoportok megfelelő hasítóreagens segítségével történő lehasításával, vagy
d) valamely a), b) vagy c) eljárás segítségével előállított, és kémiai szerkezete alapján enantiomer formákban előforduló (I) általános képletű vegyületet enantiomertiszta savval vagy bázissal végzett sóképzéssel, királis állófázison végzett kromatografálással vagy királis enantiomertiszta vegyületekkel, így aminosawal végzett származékká alakítással, és az így kapott diasztereomerek szétválasztásával és a királis segédcsoport lehasításával tiszta enantiomerekké választunk szét, vagy
e) amely a), b), c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet tiszta formában izolálunk, vagy savas vagy bázikus csoportok jelenléte esetében fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítunk.
HU 224 959 Β1
E védőcsoportként előnyösen alkalmazhatók a peptidkémiából ismert nitrogén-védőcsoportok. Példaként említhetők az uretán típusú védőcsoportok, benzil-oxi-karbonil-csoport (Z), terc-butil-oxi-karbonil-csoport (Boc), 9-fluorenil-oxi-karbonil-csoport (Fmoc), allil-oxi-karbonil-csoport (Aloc) vagy a savamid típusú védőcsoportok, így formilcsoport, acetilcsoport vagy trifluor-acetil-csoport, továbbá az alkil típusú védőcsoportok, így benzilcsoport.
Az R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén egy természetes α-aminosav jellemző csoportját tartalmazó (III) általános képletű vegyületekre példaként említhető a glicin, alanin, valin, leucin, izoleucín, fenil-alanin, tirozin, triptofán, szerin, treonin, cisztein, metionin, aszparagin, glutamin, lizin, hisztidin, arginin, glutaminsav és aszparaginsav. A természetes és nem természetes α-aminosavak R3 oldalláncában előforduló funkciós csoportok, így aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, merkaptocsoport, guanidilcsoport, imidazolilcsoport vagy indolilcsoport, alkalmazható védett állapotban is.
Ha az R3 oldalláncban imidazolmaradék található, akkor védőcsoportként alkalmazható a szulfonamidképzéshez használt (IV) általános képletű szulfonsavszármazék, amely bázis, így nátrium-hidroxid jelenlétében is lehasítható.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, melyek képletében R2 és R3 jelentése a kapcsolódó atomokkal együtt (II) képletű csoport, (III) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen alkalmazható a prolin, 3- vagy 4-hidroxi-prolin, piperidin-2-karbonsav, piperazin-2-karbonsav és hexahidropiridazin-3-karbonsav, ahol elsősorban a piperazin-2-karbonsav 4-helyzetében található nitrogénatom Z védőcsoporttal, például benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal a C eljárás ismertetésénél megadott módon védve lehet, vagy R7 csoporttal szubsztituálva lehet.
A (IV) általános képletű szulfonsavszármazékok előállításához kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatók a (Xa)—(Xg) általános képletű szulfonsavszármazékok vagy ezek sói, a képletekben R9 jelentése valamely 2.1-2.14. pontban megadott csoport.
Az (Xa) és (Xb) általános képletű aril-szulfonsav-származékok előállításához a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie 9, 450-546. oldalon ismertetett szulfonilezőeljárást használjuk koncentrált kénsavval, adott esetben katalizátor, kén-trioxid vagy addíciós vegyületei vagy halogén-szulfonsav, így klór-szulfonsav jelenlétében. A (Xb) általános képletű difenil-éter-származék előállításához előnyösen koncentrált kénsavat és oldószerként ecetsavanhidridet [C. M. Suter: J. Am. Chem. Soc. 53, 1114 (1931)] vagy feleslegben alkalmazott klór-szulfonsavat [J. P. Bassin, R. Cremlyn és F. Swinbourne: Phosphorus, Sulfur and Silicon 72, 157 (1992)] alkalmazunk. Az (Xc), (Xd) és (Xe) általános képletű szulfonsavszármazékok ismert módszerekkel előállíthatók. Ennek során előnyösen a megfelelő aril-alkil-halogenidet szulfittal, így nátrium-szulfittal vagy ammónium-szulfittal reagáltatjuk vizes vagy vizes/alkoholos oldatban, mely reakció szerves ammóniumsókkal, így tetra-butil-ammónium-kloriddal gyorsítható.
(IV) általános képletű szulfonsavszármazékként előnyösen alkalmazhatók a szulfonsav-kloridok. Ezek előállításához a megfelelő szulfonsavat vagy ennek sóját, például nátrium-, ammónium- vagy piridiniumsóját ismert módon foszfor-pentakloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatjuk adott esetben oldószer, így foszfor-oxi-triklorid vagy inért oldószer, így metilén-klorid, ciklohexán vagy kloroform jelenlétében, és 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti reakció-hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű szulfonsavszármazékok és a (III), (V) vagy (VII) általános képletű aminosavak (a), (b) vagy (c) eljárás szerinti reakcióját előnyösen a Schotten-Baumann-reakció szerint végezzük. Bázisként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, valamint alkálifém-acetátok, -hidrogén-karbonátok és -karbonátok, valamint aminok. A reakciót előnyösen vízben vagy vízzel elegyedő vagy nem elegyedő oldószerben, így tetrahidrofuránban (THF), acetonban, dioxánban vagy acetonitrilben végezzük. A reakció-hőmérséklet általában -10 °C és +50 °C közötti. Ha a reakciót vízmentes közegben végezzük, akkor oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, metílén-kloridot, acetonitrilt vagy dioxánt használunk bázis, így trietil-amin, N-metil-morfolin, N-etil- vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében, és adott esetben katalizátorként Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében.
Eljárhatunk úgy is, hogy a (III), (IV) vagy (VII) általános képletű aminokarbonsavat először szililezőszer, így bisztrimetil-szilil-trifluor-acetamid (BSTFA) segítségével szililezett származékká alakítjuk, és ezt reagáltatjuk a szulfonsavszármazékkal.
A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületekből és ezek sztereoizomer formáiból a fiziológiailag alkalmazható sókat önmagában ismert módon állítjuk elő. A karbonsavszármazékok bázikus reagensekkel, így hidroxidokkal, karbonátokkal, hidrogén-karbonátokkal, alkoholátokkal, valamint ammóniával vagy szerves bázisokkal, így trimetil- vagy trietil-aminnal, etanol-aminnal vagy trietanol-aminnal, valamint bázikus aminosavakkal, így lizinnel, ornitinnel vagy argininnel stabil alkálifém-, alkáliföldfém-, vagy adott esetben szubsztituált ammóniumsókká alakíthatók. A bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek erős savakkal stabil savaddíciós sókká alakíthatók. Ennek során előnyösen alkalmazhatók a különböző szervetlen vagy szerves savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, 4-brómbenzolszulfonsav, ciklohexil-amido-szulfonsav, trifluor-metil-szulfonsav, ecetsav, oxálsav, borkősav, borostyánkősav vagy trifluor-ecetsav.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag alkalmazható sóját és/vagy adott esetben sztereoizomer formáját tartalmazza gyógyszerészetileg és fiziológiai5
HU 224 959 Β1 lag alkalmazható hordozóanyag, adalék anyag és/vagy további hatóanyag és/vagy segédanyag mellett.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan betegségek megelőzésére és kezelésére, melyek lefutásában jelentős szerepet játszik a mátrixlebontó fémproteinázok fokozott aktivitása. Példaként említhetők a degeneratív ízületi betegségek, így degeneratív ízületi bántalom, csigolyalazulás, meniszkuszsérülés, pateilasérülés vagy ínszalagszakadás után bekövetkező ízületi trauma vagy hosszabb ízületi pihentetés után fellépő porcsorvadás, valamint kötőszöveti betegségek, így kollagénbetegség, fog körüli betegség, sebgyógyulási zavarok és a mozgásszervek krónikus betegségei, így gyulladásos, immunológiai vagy anyagcserezavaron alapuló akut és krónikus ízületi gyulladás, ízületi betegség, gerincfájdalom és a csont anyagcseréjének zavarai, továbbá fekélyképződés, ateroszklerózis és szűkület. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá gyulladások, rákos betegségek, rákos áttételképződés, leromlás, étvágytalanság és szeptikus sokk kezelésére.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában orálisan vagy parenterálisan, továbbá rektálisan vagy transzdermálisan adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására oly módon, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg és fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal és adott esetben további megfelelő hatóanyaggal, adalék anyaggal vagy segédanyaggal keverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
A megfelelő szilárd vagy galenikus készítményformákra példaként említhető a granulátum, por, drazsé, tabletta, (mikro)kapszula, szuppozitórium, szirup, szaft, szuszpenzió, csepp vagy injektálható oldat, valamint szabályozott hatóanyag-leadású preparátum, melyek előállításához a szokásos segédanyagokat, így hordozóanyagot, szétesést elősegítő anyagot, kötőanyagot, bevonatot, duzzadást elősegítő anyagot, csúsztatószert, ízesítőanyagot, édesítőszert és oldásközvetítőt alkalmazunk. A leggyakrabban alkalmazott segédanyagokra példaként említhető a magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit és más cukor, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, cellulóz és ezek származékai, állati és növényi olajok, így csukamájolaj, napraforgóolaj, földimogyoró-olaj vagy szezámolaj, polietilénglikol és oldószerek, így steril víz és egy- vagy többértékű alkoholok, például glicerin.
A gyógyszerkészítményeket általában dózisegységek formájában szereljük ki és adagoljuk, ahol minden egység hatóanyagként meghatározott mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. Szilárd dózisegységek, így tabletta, kapszula, drazsé vagy szuppozitórium esetében ez a dózis legfeljebb 1000 mg, előnyösen mintegy 50-300 mg, míg injekciós oldat esetében legfeljebb 300 mg, előnyösen mintegy 10-100 mg.
Egy közel 70 kg testtömegű felnőtt beteg esetében a napi dózis az alkalmazott (I) általános képletű vegyület hatékonyságától függően mintegy 20-1000 mg, előnyösen mintegy 100-500 mg. Bizonyos esetekben alkalmazhatók azonban ennél nagyobb vagy kisebb napi dózisok is. A szükséges napi dózis adagolható egyszerre egyedi dózisegység formájában, vagy több részletben, kisebb dózisegységek formájában.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban az 1H-NMR-spektrumokat 200 MHz Varian típusú készüléken vettük föl, belső standardként általában tetrametil-szilán (TMS) alkalmazásával és szobahőmérsékleten. A felhasznált oldószert minden esetben megadjuk. A végterméket általában tömegspektroszkópiás módszerekkel (FAB- vagy ESI-MS) analizáljuk. Az alkalmazott rövidítések magyarázatát megadjuk, vagy megfelelnek a szokásos konvencióknak.
1. példa
N-(Fenoxi-benzil-szulfonil)-homoszerin (a eljárás) g (54,9 mmol) D.L-homoszerin-laktont jeges hűtés közben 50 ml NaOH-oldattal és 50 ml tetrahidrofuránnal (THF) elegyítünk. Az elegyhez 5 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 16,0 g (59,5 mmol) fenil-oxibenzolszulfonsav-klorid 50 ml THF-ben felvett elegyét csepegtetjük, melynek során az adagolás közepén 7,1 g (54,9 mmol) diizopropil-etil-amint adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 1 éjszakán keresztül kevertetjük, majd 2 n sósavval pH=5,5 értékre állítjuk, és jégecettel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Jégecet/petroléter elegyből átkristályosítva 18,3 g (az elméleti 73%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 134 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): 1,6-1,85 (m, 2H); 3,2-3,45 (m,
3H); 3,75-3,95 (m, 1H); 7,0-8,1 (m, 9H).
2. példa (2R)-1-(4-Klór-bifenil-szulfonil)-4-cisz-hidroxi-prolin (a eljárás) g (15,2 mmol) D-cisz-hidroxi-prolint száraz acetonitrilben oldunk, és 12,1 ml (46,7 mmol, 3,1 ekvivalens) BSTFA-val (bisztrimetil-szilil-trifluor-acetamid) 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 4,4 g (15,2 mmol) 4-klór-bifenil-szulfonsav-klorid 15 ml acetonitrilben felvett elegyét adjuk hozzá, és további 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ennek során sűrű, fehér csapadék formájában O-szililezett és N-szulfonilezett vegyület válik le. A szuszpenziót lehűtjük, és a leválás teljessé tétele után a csapadékot elválasztjuk, és csökkentett nyomáson alaposan szárítjuk. A kitermelés kvantitatív.
Deszililezéshez 100 mg O-szililezett vegyületet 10 ml metanolban felveszünk, és 10 ml 1 n sósavval 100 mg kálium-fluorid hozzáadása után 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 61 mg (az elméleti 84%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, 1H-NMR (DMSO-d6): 1,8-2,2 (m, 2H); 3,15 (m, 1H);
3,3 (dd, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,3 (dd, 1H); 7,6; 7,8 (2d,
4H); 7,9 (s, 4H).
HU 224 959 Β1
29. példa (R)-N-(4-Klór-bifenil-szulfonil)-triptofán (b eljárás) a) (R)-N-(4-Klór-bifenil-szulfonil)-triptofán-metilészter
5,1 g (20 mmol) D-triptofán-metil-észter-hidroklorid 5 50 ml száraz acetonitrilben felvett szuszpenziójához 2,0 g (20 mmol) trietil-amint adunk és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 6,2 ml (24 mmol) BSTFA-t adunk hozzá, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5,75 g (20 mmol) 4-klór-bife- 10 nil-szulfonsav-klorid 50 ml acetonitrilben felvett elegyét adjuk hozzá, további 2,0 g TEA-t csepegtetünk hozzá, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után kevertetés közben 100 ml 1 n sósavval hígítjuk. A kivált kristályos 15 csapadékot metanol/víz elegyből átkristályosítva 6,8 g (az elméleti 92%-a) cím szerinti metil-észter-származékot kapunk, olvadáspont 189 °C.
b) (R)-N-(4-Klór-bifenil-szulfonil)-triptofán
2,34 g (5 mmol) a) pont szerinti metil-észter-származék 30 ml metanolban felvett oldatához 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 6 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 1 n sósavval pH=6 értékre állítjuk, melynek során 1,8 g (az elméleti 81 %-a) cím szerinti karbonsavszármazékot kapunk kristályos formában, olvadáspont 138-140 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): 2,8-2,92 (m, 1H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,83-3,97 (m, 1H), 6,85-7,8 (m, 13H), 8,3 (d, 1H), 10,75 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
Az 1., 2. és 29. példában leírt módon állíthatók elő az 1. táblázatban megadott vegyületek.
1. táblázat
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
1. η°'^ιΛ» 'OuO Racemát 134
2. 382,1 (M-1)
3. Λ 162-164
4. □ Λ 128-130
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
5. Racemát 396,1
6. Racemát 352,1 (M-1)
7. JM 0,0 = rAY Királis 356,1
8. j? Királis hO WO 202-203
9. 9* j? Királis Η,ί^γ^ΟΗ H*W> -wo 96-98
10. ^rvr cr^Z Királis 400,1 (M-1)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
11. Királis HC* 180-186 (amorf) 409,2
12. H»'*» /“· 115-125 (amorf) 373,1
13. °<y'OH Királis 70-76 (amorf) 363,0
14. Racemát 442,1
15. I Királis ο ,o s 416,1 (M-1)
16. □XcH, Királis 432,0 (M-1)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
17. cfA/ Királis 432,0 (M-1)
18. V f Racemát 473,1
19. ? Racemát 457,0
20. CrG^ Királis 159-162 449,1
21. Or^ 482,0 (M-1)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS(M+H)
22. ..ΛΓ° /vVy* Királis 520,1 (M-1)
23. S Királis ,..OÍ< 520,1
24. -UV'· HJD·^ Racemát 230,0 (amorf) 485,3
25. 9 OO : Királis 430,1
26. Racemát 408,0
27. /> Királis >200 (bomlik)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
28. l'8 ο o 5 r*A 472,1
' Királis
29. X Királis Orvy 455,1 (M-1)
30. & H ~A, Ki.ais Hfs+0 •'Π.Ό 183-185
31. 0 J? Királis I 120-122
r b
32. n 462,1 (M-1)
X °V° X OJ, Királis
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
33. 9 ο o i Racemát 476,1
34. D,L-Treodiasztereomer elegy 454,1 (M-1)
35. 04 ff CILJ HN^*° *itXO Racemát 176
36. Diasztereomer elegy 436,0 (M-1)
37. OH M 0#VxP^ ° ° Királis 0 S-lzomer 186,7 348,1 (M-1)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
38. Γ H íT'T ^Királis o R-lzomer >55 (amorf) 350,1
T
39. fl Királis /''XH Λ^οη 384,0 (M-1)
X A T o
40. H 121-127 (amorf) 393,2
0Jk Ύ Királis
41. VJ o 472,1
jQT « Királis
42. 0 474,1
f « A
Γ T H o
Királis
43. -o ‘n y5^ n) 105 439,1 (M-1)
<Λ,Λ
HOX 0 Királis
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
44. Ο O \V/ : rrvr Királis 383,1
45. X; 169-171
46. 165,0 (amorf) 407,2 (M-1)
47. xvx I <Λ> Racemát 227-230 439,2
48. <Χ-θ Racemát 212-214
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS(M+H)
49. I ο' *ο Királis 213-215 406,2
50. CH H Királis 1 0**0 266,0 483,2
51. °γ^ O O - V ryVT cr^·^ Királis 395,1 (M-1)
52. T ransz-diasztereomer pár 428,1 (M-1)
53. o. ο o V^n (2S,3R)-lzomer 442,2 (M-1)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
54. V * D, L-T reod iasztereomer pár 472,1 (M-1)
55. o y—oh ÓZ Racemát 174,5-175,5 346,1
56. H,C—< O 0 CM. S-lzomer 93-95 477,2
: M oX
LJ Királis
57. 0 0 JL-A S-lzomer 183,4 363,2
°XM ‘OH
A
Királis
O
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
58. R Királis Mtf'] fl ho JL L Jí ii 1 TT *** # a> M^.^° A, X ' ö S-lzomer 159-161 495,2
59. Királis F S-lzomer 205-207 378,2
60. Királis Jr o^Nim γ-γ S-lzomer 145-146 362,1 (M-H)
61. o o 0<r 0 .. Királis ó R-lzomer 155-158 362,1 (M-H)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
62. Jl Királis T S-lzomer 121 538,2
63. 0 V—OH \_/ Racemát 195-196 337,2
64. /k Királis d X r 1 S-lzomer 138-139 304,1
65. 1 ÍTo^ ''Aj? Racemát >230 (bomlik) 485,3
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
66. Λ R-lzomer 258-260 464,2
67. j? Királis >'8^ΤΛοη % NH Φ' o R-lzomer 155,5-156,5 357,1
68. Királis CjüjC*™ γ=° / N R-lzomer 131-134 412,1
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
69. O O I II Racemát 238-239 473,1/475,1
o*f 1 1 N ^X H
α
70. O Q v. II Λ II Klr,,lls ΗΟ'^^^γΧ^Χ^ΟΗ S-lzomer >108 (bomlik) 407,2
% >H 1 0
rí
xN\
71. ΗΝχ Hj °γΊ « Királis ? a- R-lzomer >145 (bomlik) 490,3
9 a-
-N*
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
72. O 0 fi fi Királis ΗϊΝ-χΜ'> ?*o R-lzomer 179-180,5 363,1
74. h Királis ΌΟ (l S-lzomer 187,5-188,5 473,2
75. z o °=< o kk S-lzomer 232-233 484,2
76. />H o = s = o φ o Racemát 234-236 (bomlik) 508,2
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
77. 0 0 Királis ho OH O—s=o ó Φ ö S-lzomer >220 (bomlik) 433,3
78. HN. H \*° Racemát >230 (bomlik) 508,2
79. . « ^Királis £ H o4 Γ^ι S-lzomer 234,5-235,5 439,2
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
80. ott rí S-lzomer >228 (bomlik) 508,3
ö
81. Királis --- = H 0>L S-lzomer 240,5-241,5 (bomlik) 482,3
82. 0 κ,χ^γ'-χ^γ0 %O o4 Racemát 171,5-172 378,2
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
83. o Királis od S-lzomer 250-250,5 496,2
84. o Királis = H ’V od S-lzomer 245-245,5 497,2
85. f Királis £ H %./* S-lzomer 265 507,3
86. s H S-lzomer 220 464,0
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
87. 5 H *1 ο 1 Cl S-lzomer >245 (bomlik) 491,0
88. í^il Racemát 417,1
O 0 v 1 «, a H *
89. % χ-*4 Királis S-lzomer 219-221 469,2
90. Királis O p = H °% /NH 0^1 Lj) S-lzomer >245 (bomlik) 526,3
o
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
91. S-lzomer >258 (bomlik) 457,0
rí M
UsJ·*
Királis
92. O Királis S-lzomer 123,5-124,5 511,2
hn'S 0
ho^JL > Y^OH
0 zíK rnHNK UJ \s«° o*
L> γ^Ί EJ
93. Királis S-lzomer >250,0 (bomlik) 436,3
I
EJ
°5SS HN*' % -7½¾
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
94. Királis S-lzomer 111-112 545,2
ι^Ί
HOS H sZ Y Π Ii 1
O o
95. IL^J S-lzomer >110 (bomlik) 492,2
HO 0=Λ HNZ 0 9 H = Királis AW > ο o
H/4'
96. n Királis S-lzomer >245 (bomlik) 491,0
ÍJ
HOX H Ιι 1
o o I <
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS(M+H)
97. Királis ι^Ί HNX % S-lzomer >290 (bomlik) 440,1
98. Királis HN^®% y- Ϋ^ΎΊΟ S-lzomer >155 (bomlik) 465,0 (M-1)
99. Γή Királis °^s «Ζ*0 ι ϊ UA H S-lzomer >230 (bomlik) 496,2
100. Királis °«4 hn'% y—χ 0 ° S-lzomer 182,6-183,5 462,9 (M-1)
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
101. 1 Λ Királis ι^Ί O=ss HNZ % 0 O S-lzomer >130 (bomlik) 532,2 (M-1)
102. F'VxX 1 NH oudW S-lzomer 456,1
103. jL/_ch» a*° i xy^-kx* M ° a^kx Racemát 469,1
104. Királis HO^^CHj %° f ,VA0H ^yV H ö S-lzomer 432,1
HU 224 959 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Képlet Megjegyzés Olvadáspont (°C) MS (M+H)
105. h Racemát 469,2
Y V Y N' IJ H zk^OH O
106. <irális R-lzomer 513,2
xr1 0 $ V 'o-ch,
107. í j 1^· °v*° l' /A J H o Királis R-lzomer 583,2
108. c Fx V J Q 0 Racemát 489,1
Farmakológiai példa
Humán sztromelizin és neutrofil kollagenáz katalitikus dómén enzimatikus aktivitásának meghatározása
A sztromelizinenzimet (MMP-3) és a neutrofil kollagenázenzimet (MMP-8) Ye és munkatársai: Biochemistry 31, 11 231-11 235 (1992) szerint állítjuk elő. Az enzimaktivitás vagy az enziminhibitor-hatás vizsgálatához 70 μΙ pufferoldatot és 10 μΙ enzimoldatot 10 μΙ 10 térfogat%-os vizes dimetil-szulfoxid-oldattal inkubálunk 15 percen keresztül, ahol a dimetil-szulfoxid-oldat adott esetben enziminhibitort tartalmaz. Ezután 10 μΙ 10 térfogat%-os vizes dimetil-szulfoxid-oldatot adunk hozzá, amely 1 mmol/l szubsztrátumot tartalmaz, és az enzimreakciót fluoreszcens spektroszkopikusan 328 nm [ex/393 nm (em)j hullámhosszon mérjük.
Az enzimaktivitást az extinkció növekedésében ábrázoljuk az idő függvényében. A 2. táblázatban megadott IC50-értékek az enzim 50%-os gátlásához szükséges inhibitorkoncentrációt adják meg.
A pufferoldat összetétele: 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Németország), 0,1 mol/l Tris/HCI, 0,1 mol/l NaCI, 0,01 mol/l CaCI2 és 0,1 mol/l piperazin-N,Nbisz(2-etán-szulfonsav), pH=6,5.
HU 224 959 Β1
Az enzimoldat 5 pg/ml Ye és munkatársai szerint előállított enzimdomént tartalmaz. A szubsztrátoldat 1 mmol/l fluorogén szubsztrátumként (7-metoxi-kumarin-4-il)-acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’,4'-dinitro-fenil)-L-2,3-diamino-propionil-Ala-ArgNH2-t (Bachem, Heidelberg, Németország) tartalmaz.
2. táblázat
Példaszám Sztromelizin ICrf) (mol/l) Neutrofil kollagenáz IC50 (mol/l)
1. 4-10-7 1-10-8
2. 1-10-7 9-10-8
3. 2-10-5 2-10-7
6. 2-10-7 2-10-8
7. 2-10-7 4-10-8
8. 3-10-7 1-10-8
9. 3-10-7 2-10-8
10. 9-10-8 MO-8
11. 9-10-8 3-10-9
15. 1-10-7 1-10-8
16. 7-10-8 7-10-θ
17. 1-10-7 2-10-8
19. 5-10-7 5-10-8
20. 4-10-7 2-10-8
23. 1-10-« 6-10-7
25. 2-10-7 4-10-8
26. 4-10-7 4-10-8
27. 2-10-7 1-10-8
28. 3-10-7 6-10-8
29. 8-10-8 9-10-8
31. 1-10-6 5-10-8
32. 2-10-7 4-10-8
34. 2-10-7 2-10-8
35. 1-10-7 1-10-8
36. 2-10-7 1-10-8
40. 7-10-8 2-10-8
41. 2-10-7 3-10-8
42. 4-10-7 3-10-8
44. 9-10-8 1-10-8
51. 5-10-8 5-10-9
55. 8-10-7 4-10-8
56. 3-10-8 5-10-8
58. 4-10-8 6-10-9
60. 6-10-7 2-10-8
61. 4-10-7 2-10-8
62. 7-10-9 2-10-8
63. 3-10-8 6-10-7
65. 1-10-7 3-10-8
66. 2-10-8 2-10-8
Példaszám Sztromelizin ICcn (mol/l) Neutrofil kollagenáz IC50 (mol/l)
67. 1-10-6 2-10-7
68. 4-10-7 1-10-7
69. mo-8 4-10-9
70. 1-10-7 3-10-8
71. 1-10-θ 2-10-θ
72. 6-10-7 2-10-8
73. 3-10-7 2-10-8
74. ι-ίο-7 1-10-8
75. 3-10-7 2-10-8
76. 5-10-8 3-10-θ
77. 4-10-9 4-10-9
78. 2-10-8 2-10-8
79. 2-10-8 4-10-9
80. 7-10-9 2-10-9
81. 1-10-8 2-10-9
82. 1-10-7 1-10-8
83. 1-10-8 2-10-8
84. 5-10-6 2-10-θ
85. 3-10-6 3-10-8
86. 3-10-7 1-10-8
87. 3-10-8 5-10-9
88. 1-10-7 7-10-9
89. 3-10-7 2-10-8
90. MO-8 2-10-θ
91. 3-10-7 1-10-8
92. 3-10-8 4-10-9
93. 2-10-7 2-10-8
94. 2-10-7 3-10-8
95. 3-10-7 2-10-8
96. 6-10-7 2-10-8
97. 1-10-6 3-10-8
98. 4-10-7 3-10-8
99. 7-10-7 5-10-8
100. 5-10-7 2-10-8
101. 4-10-8 4-10-9
104. 4-10-8 5-10-9
105. 3-10-8 1-10-8
107. 4-10-8 1-10-8
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

1. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy ezek sztereoizomer formái és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben
R1 jelentése
1. fenilcsoport,
HU 224 959 Β1
2. fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenssel szubsztituálva van, ahol a szubsztituens lehet
2.1. 1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy ciklusos szénláncú alkilcsoport,
2.2. hidroxilcsoport,
2.3. 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
2.4. 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport,
2.5. (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1 —4 szénatomos alkil-oxi)-csoport,
2.6. halogénatom,
2.7. trifluor-metil-csoport,
2.8. cianocsoport,
2.9. nitrocsoport,
2.10. HO-C(O)- képletű csoport,
2.11.1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport,
2.12. metilén-dioxo-csoport,
2.13. R4-(R5)N-C(O)- általános képletű csoport,
2.14. R4-(R5)N- általános képletű csoport, vagy
3. 3.1.-3.15. pont szerinti heteroaromás csoport, amelyek adott esetben a 2.1-2.14. pont alatt leírt módon szubsztituálva lehetnek,
3.1. pírról,
3.2. pirazol,
3.3. imidazol,
3.4. triazol,
3.5. tiofén,
3.6. tiazol,
3.7. oxazol,
3.8. izoxazol,
3.9. piridin,
3.10. pirimidin,
3.11. indol,
3.12. benzotiofén,
3.13. benzimidazol,
3.14. benzoxazol,
3.15. benzotiazol,
R2, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
1. hidrogénatom,
2. 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3. 1-6 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport,
4. fenil-(CH2)n— képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben egy vagy kettő 2.1-2.12. pont szerinti szubsztituenssel szubsztituálva lehet, vagy -NH-C(O)-(1-3 szénatomos alkil) képletű csoporttal szubsztituálva lehet, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
5. pikolilcsoport, vagy
6. R4 és R5 a gyűrűállású amínocsoporttal együtt 4-7 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy szénatom helyett oxigénatomot, kénatomot vagy -NH- képletű csoportot tartalmazhat, vagy a 4-7 tagú gyűrű két szomszédos szénatomja egy benzolgyűrű részét képezi,
R3 jelentése
1. 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport,
2. R2-S(O)n-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol n értéke a fenti, és R2 jelentése a fenti 2-5. pontban megadott,
3. R2-S(O)(=NH)-(1-6 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti 2-5. pontban megadott,
4. (a) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
W jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom,
5. -(CH2)m-P(O)(OH)-(1-3 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy
6. R6-C(O)-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R6 jelentése
1. 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2. HO-C(O)-CH(R3)-NH- képletű csoport, ahol R3 jelentése
2.1. hidrogénatom,
2.2.1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet,
2.3. 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport,
2.4. R2O-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott,
2.5. R2-S(O)n-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R2 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott,
2.6. R2-S(O)(=NH)-(1-6 szénatomos alkil)— képletű csoport, ahol
R2 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott,
2.7. (a) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
W jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom,
2.8. fenil-(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és adott esetben a -(CH2)m- lánc egyik hidrogénatomja helyett hidroxilcsoport állhat, és a fenilcsoport adott esetben egy vagy két szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet
2.8.1. valamely 2.1-2.14. pontban megadott szubsztituens,
2.8.2. O-(CH2)m-fenil képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben egy vagy kettő 2.1-2.14. pont alatt megadott szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy
2.8.3. -C(O)-(CH2)m-fenil képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben a 2.8.2. pontban megadott módon szubsztituálva lehet, és ahol m értéke a 2.8.2. pontban megadott,
2.9. heteroaril-(CH2)m- képletű csoport, amely heteroarilcsoportként valamely
3.1.-3.15. pontban megadott csoportot tartalmaz, ahol m értéke 0, 1,2, 3, 4,
HU 224 959 Β1
5 vagy 6, és adott esetben a -(CH2)mlánc egyik hidrogénatomja helyett hidroxilcsoport állhat, és ahol a heteroarilcsoport adott esetben egy vagy két szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet
2.9.1. valamely 2.1-2.14. pontban megadott szubsztituens,
2.9.2. -CH(O) képletű csoport,
2.9.3. -SO2-fenil képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben a 2.8.2. vagy 2.8.3. pontban definiált módon szubsztituálva lehet,
2.9.4. -O-(CH2)m-fenil képletű csoport, ahol m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy
2.10. -(CH2)m-P(O)(OH)-(1-3 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
3. fenilcsoport, amely adott esetben a
2.1- 2.14. pontban definiált módon szubsztituálva lehet,
4. heteroarilcsoport, ahol a heteroarilcsoport a
3.1- 3.15. pontban definiált csoport lehet és adott esetben a 2.1-2.14. pontban definiált módon szubsztituálva lehet,
5. R4-(R5)N-NH- képletű csoport, ahol R4 és
R5 jelentése a fenti,
6. R2O- képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti 2-5. pontban megadott,
7. R4-(R5)N- képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti 1-5. pontban megadott, azzal a megszorítással, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
8. heteroaril-(CH2)m-NH- képletű csoport, ahol a heteroarilcsoport a 3.1-3.15. pontban definiált csoport lehet és adott esetben a 2.1.-2.14. pontban definiált módon szubsztituálva lehet, m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, vagy (1-4 szénatomos alkil)-COOH-képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R2 és R3 jelentése a kapcsolódó atomokkal együtt egy (II) általános képletű, gyűrűállású karboxilcsoportot tartalmazó gyűrűs csoport, ahol r értéke 0, 1, 2 vagy 3, és adott esetben a (II) általános képletű gyűrű szénatomjain egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-(CH2)m— képletű csoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
A jelentése
a) kovalens kötés,
b) -CH=CH- képletű csoport vagy
c) -C=C- képletű csoport,
B jelentése -(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke 0,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport, oxigénatom vagy kénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében
R1 jelentése
1. fenilcsoport vagy
2. fenilcsoport, amely az alábbi szubsztituensek egyikével szubsztituálva van:
2.1.1-6 szénatomos egyenes, elágazó vagy ciklusos szénláncú alkilcsoport,
2.2. hidroxilcsoport,
2.3. 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport,
2.4. 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoport,
2.5. (1-6 szénatomos alkil-oxi)-(1—4 szénatomos alkil-oxi)-csoport,
2.6. halogénatom,
2.7. trifluor-metil-csoport vagy
2.8. R4-(RS)N- képletű csoport,
R2, R4, R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
1. hidrogénatom vagy
2. 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése
1. R2-S(O)n-(1-6 szénatomos-alkil) képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(CH2)n- képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1, vagy
2. R6-C(O)-(1-6 szénatomos alkil)- képletű csoport, ahol R6 jelentése
1. R2O- képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
2. R4-(R5)N-képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti 1. vagy 2. pontban megadott, azzal a megszorítással, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R4 és R5 jelentése a gyűrűállású aminocsoporttal együtt 5-6 tagú gyűrű, amelyben adott esetben egy szénatom helyett oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport állhat, vagy az 5-6 tagú gyűrű két szomszédos szénatomja egy benzolgyűrű részét képezi,
R2 és R3 jelentése a kapcsolódó atomokkal együtt egy (II) általános képletű, gyűrűállású karboxilcsoportot tartalmazó gyűrű, ahol r értéke 1 vagy 2, és adott esetben a (II) általános képletben a gyűrű szénatomjai fenilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
A jelentése kovalens kötés,
B jelentése -(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke 0,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében
R1 jelentése
1. fenilcsoport vagy
2. fenilcsoport, mely a következő szubsztituensek valamelyikével szubsztituálva van:
2.1. halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom,
2.2. R4-(R5)N- képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
2.2.1. 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
HU 224 959 Β1
2.2.2. R4 és R5 jelentése a gyűrűállású aminocsoporttal együtt 5-6 tagú gyűrű, amelyben adott esetben egy szénatom helyett oxigénatom vagy nitrogénatom állhat,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése
1. R6-C(O)-(2-3 szénatomos alkil) képletű csoport, ahol R6 jelentése
1. R4-(R5)N- képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, azzal a megszorítással, hogy R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, és lehet
1.1. hidrogénatom,
1.2. 1-3 szénatomos alkilcsoport,
1.3. fenil-(CH2)~ képletű csoport, amely fenilrészében adott esetben egy vagy kettő 2.1.-2.12. pontban definiált csoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 0, 1 vagy 2,
1.4. R4 és R5 a gyűrűállású aminocsoporttal együtt 5-6 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy szénatom helyett oxigénatomot vagy -NHképletü csoportot tartalmazhat,
A jelentése kovalens kötés,
B jelentése -(CH2)m- képletű csoport, ahol m értéke 0, X jelentése -CH=CH- képletű csoport.
4. A (VI) általános képletű vegyületek és/vagy ezek sztereoizomer formái és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben R1, A, X, B, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képlet értelmezésénél megadott, R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport.
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (III) általános képletű aminokarbonsav-származékot, a képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott, egy (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben R1, A és B jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott, Y jelentése halogénatom, imidazolilcsoport vagy -OR8 képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, bázis jelenlétében, vagy adott esetben vízmegkötő szer jelenlétében, vagy
b) egy (V) általános képletű aminokarbonsav-észter-származékot, a képletben R2, R3 és R8 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk a fent megadott körülmények között, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk az R8 csoport lehasításával, előnyösen bázis vagy sav jelenlétében, vagy
c) egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben n értéke 0, 1 vagy 2, egy E védőcsoport segítségével egy (Vili) általános képletű vegyületté alakítunk, ezt (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal a fent megadott körülmények között egy (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a (IX) általános képletű vegyületet (I) általános képletű vegyületté alakítjuk az E és R8 csoportok megfelelő hasítóreagens segítségével történő lehasításával, vagy
d) valamely a), b) vagy c) eljárás segítségével előállított, és kémiai szerkezete alapján enantiomer formákban előforduló (I) általános képletű vegyületet enantiomertiszta savval vagy bázissal végzett sóképzéssel, királis állófázison végzett kromatografálással vagy királis enantiomertiszta vegyületekkel, így aminosavval végzett származékká alakítással, és az így kapott diasztereomerek szétválasztásával és a királis segédcsoport lehasításával tiszta enantiomerekké választunk szét, vagy
e) amely a), b), c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet tiszta formában izolálunk, vagy savas vagy bázikus csoportok jelenléte esetében fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítunk.
6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben legalább egy, 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, gyógyszerészetileg és fiziológiailag alkalmazható hordozóanyag, adalék anyag és/vagy más hatóanyag és segédanyag mellett.
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása, lefutása során a mátrixlebontó metalloproteinázok fokozott aktivitását mutató betegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás degeneratív ízületi betegségek, így degeneratív ízületi bántalom, csigolyalazulás, ízületi trauma után vagy meniszkuszsérülést, patellasérülést vagy ínszalagszakadást követő, hosszabb nyugalmi állapot után fellépő porcsorvadás, kötőszöveti betegségek, így kollagénbetegség, fog körüli betegség, sebgyógyulási zavarok és a mozgásszervek krónikus betegségei, így gyulladásos, immunológiai vagy anyagcserezavaron alapuló akut és krónikus ízületi gyulladás, ízületi betegség, gerincfájdalom és a csont anyagcserezavarai, fekély képződés, ateroszklerózis és szűkület kezelésére, valamint gyulladások, rákos betegségek, tumoráttételeződés, leromlás, étvágytalanság és szeptikus sokk kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg és fiziológiailag alkalmazható hordozóanyaggal és adott esetben további megfelelő hatóanyaggal, adalék anyaggal és segédanyaggal keverünk, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU9801044A 1997-05-09 1998-05-08 Sulfonylamino-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them HU224959B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19719621A DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1997-05-09 Sulfonylaminocarbonsäuren

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9801044D0 HU9801044D0 (en) 1998-07-28
HUP9801044A2 HUP9801044A2 (hu) 1999-06-28
HUP9801044A3 HUP9801044A3 (en) 2000-09-28
HU224959B1 true HU224959B1 (en) 2006-04-28

Family

ID=7829102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801044A HU224959B1 (en) 1997-05-09 1998-05-08 Sulfonylamino-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6451824B1 (hu)
EP (1) EP0877018B1 (hu)
JP (1) JP4177483B2 (hu)
KR (1) KR100572494B1 (hu)
CN (1) CN1280267C (hu)
AR (1) AR012674A1 (hu)
AT (1) ATE238984T1 (hu)
AU (1) AU732723B2 (hu)
BR (1) BR9801606B1 (hu)
CA (1) CA2237099C (hu)
CZ (1) CZ295527B6 (hu)
DE (2) DE19719621A1 (hu)
DK (1) DK0877018T3 (hu)
ES (1) ES2195220T3 (hu)
HU (1) HU224959B1 (hu)
ID (1) ID20807A (hu)
PL (1) PL191876B1 (hu)
PT (1) PT877018E (hu)
RU (1) RU2193027C2 (hu)
TR (1) TR199800815A2 (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505968A (en) 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
DE59903329D1 (en) 1998-07-16 2002-12-12 Aventis Pharma Gmbh Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6492394B1 (en) * 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
WO2000051993A2 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058278A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. β-AMINO ACID DERIVATIVES
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
CZ20023145A3 (cs) 2000-03-21 2003-01-15 The Procter And Gamble Company Heterocyklický postranní řetězec obsahující N-substituované inhibitory metaloproteas a farmaceutický přípravek s jejich obsahem
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
CA2404076A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
CN1366524A (zh) * 2000-04-07 2002-08-28 三星电子株式会社 磺胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂
GB0103303D0 (en) * 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
BRPI0410349A (pt) * 2003-05-12 2006-05-30 Pfizer Prod Inc inibidores de benzamida do receptor p2x7
EP1493740A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
BRPI0512781A (pt) * 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
CA2572119A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
KR101682427B1 (ko) * 2008-12-23 2016-12-05 아쿠일루스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 통증 및 기타 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
WO2016097001A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (hu) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
DK0766664T3 (da) * 1994-06-22 2000-07-31 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) * 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
CZ291659B6 (cs) * 1995-11-17 2003-04-16 Warner-Lambert Company Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz
CZ298814B6 (cs) * 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
NZ332711A (en) * 1996-05-17 2000-06-23 Warner Lambert Co Biphenylsulfonylamino carboxylic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800815A3 (tr) 1998-11-23
RU2193027C2 (ru) 2002-11-20
HU9801044D0 (en) 1998-07-28
KR100572494B1 (ko) 2007-04-25
JP4177483B2 (ja) 2008-11-05
CN1280267C (zh) 2006-10-18
CA2237099A1 (en) 1998-11-09
US7160903B2 (en) 2007-01-09
DE59808121D1 (de) 2003-06-05
US6451824B1 (en) 2002-09-17
EP0877018B1 (de) 2003-05-02
PL191876B1 (pl) 2006-07-31
TR199800815A2 (en) 1998-11-23
CZ295527B6 (cs) 2005-08-17
AU6482398A (en) 1998-11-12
BR9801606B1 (pt) 2010-07-27
HUP9801044A3 (en) 2000-09-28
BR9801606A (pt) 1999-05-18
DE19719621A1 (de) 1998-11-12
JPH1160551A (ja) 1999-03-02
AR012674A1 (es) 2000-11-08
PL326216A1 (en) 1998-11-23
AU732723B2 (en) 2001-04-26
PT877018E (pt) 2003-09-30
KR19980086847A (ko) 1998-12-05
ES2195220T3 (es) 2003-12-01
ATE238984T1 (de) 2003-05-15
CA2237099C (en) 2010-08-10
HUP9801044A2 (hu) 1999-06-28
DK0877018T3 (da) 2003-08-25
CN1205328A (zh) 1999-01-20
CZ143898A3 (cs) 1998-11-11
US20030087945A1 (en) 2003-05-08
ID20807A (id) 1999-03-11
EP0877018A1 (de) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224959B1 (en) Sulfonylamino-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
ES2277382T3 (es) Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
HU221015B1 (hu) Aril-szulfonamido-helyettesített hidroxámsavak, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT72088A (en) Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
HU215440B (hu) Eljárás cikloalkil-szubsztituált glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
HRP20010443A2 (en) Sulfonamide hydroxamates
EP1975153A2 (en) Protease inhibitors
CA2696237A1 (fr) Derives de l&#39;indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100655632B1 (ko) Ｎ-아릴설포닐 아미노산 오메가 아미드
PH26415A (en) Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids and process for their preparation
EP3040329B1 (en) Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
AU2001278188B2 (en) Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors
RU2224762C2 (ru) Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
Van Poecke et al. Synthesis, modeling and evaluation of 3′-(1-aryl-1 H-tetrazol-5-ylamino)-substituted 3′-deoxythymidine derivatives as potent and selective human mitochondrial thymidine kinase inhibitors
MXPA98003661A (en) Acids sulfonilaminocarboxili
EP4217065A1 (en) Novel potassium channel inhibitors
MXPA98003660A (en) Acidos diaminocarboxilicos sustitui
MXPA01000400A (en) Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees