[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ295527B6 - Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ295527B6
CZ295527B6 CZ19981438A CZ143898A CZ295527B6 CZ 295527 B6 CZ295527 B6 CZ 295527B6 CZ 19981438 A CZ19981438 A CZ 19981438A CZ 143898 A CZ143898 A CZ 143898A CZ 295527 B6 CZ295527 B6 CZ 295527B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
carbon atoms
phenyl
Prior art date
Application number
CZ19981438A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ143898A3 (cs
Inventor
Werner Dr. Thorwart
Wilfried Dr. Schwab
Manfred Dr. Schudok
Burkhard Dr. Haase
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ143898A3 publication Critical patent/CZ143898A3/cs
Publication of CZ295527B6 publication Critical patent/CZ295527B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Popisují se sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém symboly R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., A, B a X nabývají významů definovaných v nárocích, vhodné k profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zesílená aktivita metaloproteinas odbourávajících matrix. Dále se popisuje způsob přípravy těchto sloučenin a léčivo, které je obsahuje.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sulfonylaminokarboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
V přihláškách EP 0 606 046, WO 95/35276 a WO 96/27583 jsou popsány arylsulfonaminohydroxamové kyseliny a jejich působení jako inhibitorů matricové metaloproteinasy. Zvláštní arylsulfonaminokarboxylové kyseliny slouží jako meziprodukty k přípravě inhibitorů thrombinu (EP 0 468 231) a inhibitorů aldosa-reduktasy (EP 0 305 947). V přihlášce EP 0 757 037 je popsáno rovněž působení derivátů sulfonylaminokarboxylových kyselin jako inhibitorů metaloproteinasy.
Dále se jako účinná chránící skupina aminové funkce α-aminokarboxylových kyselin osvědčila arylsulfonylová skupina (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
Při výzkumu prováděném s cílem nalézt účinné sloučeniny k léčení onemocnění vazivové tkáně bylo nyní zjištěno, že silnými inhibitory matricových metaloproteinas jsou sulfonylaminokarboxylové kyseliny podle vynálezu. Přitom je zvláštní význam přičítán inhibici stromelysinu (matricové metaloproteinasy 3) a neutrofílové kolagenasy (MMP-8), jelikož oba tyto enzymy se v rozhodující míře podílí na odbourávání proteoglykanu, jako důležité složky chrupavčité tkáně (A. J. Fosang a kol., J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292 až 2299).
Podstata vynálezu
Vynález se tudíž týká sloučenin obecného vzorce I ? f íř
-N-CH— C-OH (I)/ ve kterém
R1 představuje
1. fenylovou skupinu,
2. fenylovou skupinu, která je jednou nebo dvakrát substituována
2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.2. hydroxyskupinou,
2.3. skupinou alkyl-C(O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
2.4. skupinou alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku,
-1 CZ 295527 B6
2.5. skupinou alkyl-O-alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
2.6. halogenem,
2.7. trifluormethylovou skupinou,
2.8. kyanoskupinou,
2.9. nitroskupinou,
2.10. karboxylovou skupinou,
2.11. skupinou alkyl-O-C(O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
2.12. methylendioxoskupinou,
2.13. skupinou R4-(R5)N-C(O)-, či
2.14. skupinou R4-(R5)N-, nebo
3. heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího následující skupiny 3.1. až 3.15.:
3.1. pyrrolovou skupinu,
3.2. pyrazolovou skupinu,
3.3. imidazolovou skupinu,
3.4. triazolovou skupinu,
3.5. thiofenovou skupinu,
3.6. thiazolovou skupinu,
3.7. oxazolovou skupinu,
3.8. isoxazolovou skupinu,
3.9. pyridinovou skupinu,
3.10. pyrimidinovou skupinu,
3.11. indolovou skupinu,
3.12. benzothiofenovou skupinu,
3.13. benzimidazolovou skupinu,
3.14. benzoxazolovou skupinu, a
3.15. benzothiazolovou skupinu,
-2CZ 295527 B6 přičemž tato heteroaromatická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. skupinu HO-C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
4. skupinu fenyl-(CH2)n-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14. nebo skupinou -NH-C(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
5. pikoly lovou skupinu, nebo
6. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto čtyř- až sedmičlenného kruhu součástí benzenového zbytku,
R3 představuje
1. přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
2. skupinu R2-S(O)n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má n výše definovaný význam a R2 má významy uvedené výše pod body 2. až 5.,
3. skupinu R2-S(O)(=NH)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má R2 významy uvedené výše pod body 2. až 5.,
4. skupinu
alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, a
W znamená atom vodíku, kyslíku nebo síry,
5. skupinu -(CH2)m-P(O)(OH)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje celé číslo 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo
6. skupinu R6-C(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde
-3 CZ 295527 B6
R6 představuje
1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2. skupinou HO-C(O)-CH(R3)-NH-, kde
R3 představuje
2.1. atom vodíku,
2.2. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo/a je atom vodíku alkylové skupiny nahrazen hydroxyskupinou,
2.3. přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
2.4. skupinu R2-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má R2 významy uvedené výše pod body 1. až 5.,
2.5. skupinu R2-S(O)n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2 a R2 má významy uvedené výše pod body 1. až 5.,
2.6. skupinu R2-S(O)(=NH)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má R2 významy uvedené výše pod body 1. až 5.,
2.7. skupinu alkyl----s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, a
W znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry,
2.8. skupinu fenyl-(CH2)m-, kde m představuje celé číslo 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo/a je atom vodíku řetězce -(CH2)m- nahrazen hydroxyskupinou a fenylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
2.8.1 jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
2.8.2 skupinou -O-(CH2)m-fenyl, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo
2.8.3 skupinou -C(O)-(CH2)m-fenyl, kde jsou fenylová skupina a m definovány, jak je uvedeno v bodě 2.8.2,
2.9. skupinu heteroaryl-(CH2)m-, kde má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15., m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, jak je definováno výše, nebo/a je atom vodíku řetězce -(CH2)m- nahrazen hydroxyskupinou a heteroarylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
-4CZ 295527 B6
2.9.1 jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
2.9.2 skupinou-CH(O),
2.9.3 skupinou -SO2-fenyl, kde je fenylová část nesubstituovaná nebo má význam definovaný v bodech 2.8.2 či 2.8.3, nebo
2.9.4 skupinou -O-(CH2)m-fenyl, ve které m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo
2.10. skupinu -(CH2)m-P(O)(OH)-alkyl- s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje celé číslo 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6,
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
4. heteroarylovou skupinu, která má význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15. nebo/a je substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
5. skupinu R4-(R5)N-NH, kde mají symboly R4 a R5 výše definované významy,
6. skupinu R2O-, kde má symbol R2 význam definovaný výše pod body 2. až 5.,
7. skupinu R4-(R5)N-, kde mají symboly R4 a R5 významy definované výše pod body
1. až 5., avšak neznamenají současně atomy vodíku, nebo
8. skupinu heteroaiyl-(CH2)m-NH-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15., nebo/a je substituována, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo je substituována skupinou -alkyl-COOH s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo symboly R2 a R3 tvoří společně kruh, obsahující karboxylovou skupinu, obecného vzorce II
(II) , ve kterém r představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo/a je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-5CZ 295527 B6
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
4. benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
5. skupinu R2N-C(=NH)-, kde R2 má významy definované výše pod body 1. až 5., nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2)mnebo hydroxyskupinou, kde m představuje celé číslo 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6,
A znamená
a) kovalentní vazbu,
b) atom kyslíku,
c) skupinu -CH=CH- nebo
d) skupinu -C=C-
B představuje
a) skupinu -(CH2)m-, kde m přestavuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
b) skupinu -O-(CH2)p, kde p představuje celé číslo od 1 do 5, nebo
c) skupinu -CH=CH-, a
X představuje skupinu -CH=CH- atom kyslíku nebo atom síry, nebo/a stereoizomerních forem sulfonylaminokarboxylových kyselin obecného vzorce I nebo/a íyziologicky přijatelných solí sulfonylaminokarboxylových kyselin obecného vzorce I.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 představuje
1. fenylovou skupinu, nebo
2. fenylovou skupinu, která je jednou substituována
2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.2. hydroxyskupinou,
2.3. skupinou alkyl-C(O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
2.4. skupinou alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.5. skupinou alkyl-O-alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
2.6. halogenem,
-6CZ 295527 B6
2.7. trifluormethylovou skupinou, nebo
2.8. skupinou R4-(R5)N-, symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy
1. atom vodíku, nebo
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 představuje
1. skupinu R2-S(O)n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu fenyl-(CH2)n- a n je celé číslo 0 nebo 1, nebo
2. skupinu R6-C(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde
R6 představuje
1. skupinu R2O-, kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
2. skupinu R4-(R5)N-, kde mají symboly R4 a R5 významy definované výše pod body
1. a 2., avšak neznamenají současně atomy vodíku, nebo symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto pěti- až šestičlenného kruhu součástí benzenového zbytku, nebo symboly R2 a R3 společně tvoří kruh, obsahující karboxylovou skupinu, obecného vzorce II, ve kterém r představuje celé číslo 1 nebo 2, nebo/a je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku nebo skupinou -(R7)N-, a
R7 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno výše v bodech 2.1. až 2.14.,
4. benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno výše v bodech 2.1. až 2.14., nebo
5. skupinu R2N-C(=NH)-, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou substituovány fenylovou skupinou nebo hydroxyskupinou,
A znamená
a) kovalentní vazbu, nebo
b) atom kyslíku,
B představuje
a) skupinu -(CH2)m-, kde m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
b) skupinu -O-(CH2)p, kde p představuje celé číslo 1 nebo 2, a
X představuje skupinu -CH=CH-.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 představuje
1. fenylovou skupinu, nebo
2. fenylovou skupinu, která jej ednou substituována
2.1. halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo
2.2. skupinou R4-(R5)N-, kde symboly R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
2.2.1 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
2.2.2 symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, přičemž jeden z atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem nebo dusíkem,
R2 představuje atom vodíku,
R3 představuje
1. skupinu R6-C(O)-alkyl- se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde
R6 představuje
1. skupinu R4—(R5)N—, kde symboly R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, avšak neznamenají současně atom vodíku, představují vždy
1.1. atom vodíku,
1.2. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
1.3. skupinu fenyl-(CH2)n-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
1.4. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, nebo skupinou -NH-, nebo tvoří indolinový zbytek, nebo
-8CZ 295527 B6
1.5. skupinu HO-C(O)-CH(R3)-NH- kde R3 znamená skupinu heteroaryl(CH2)m- ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.5.,
3.11. nebo 3.13., a ve které je heteroaiylová část nesubstituována nebo jednou substituována, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 1 nebo 2,
A znamená kovalentní vazbu,
B představuje skupinu -(CH2)0- kde o má hodnotu 0, a
X představuje skupinu -CH=CHVýraz „symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH-“ zahrnuje například zbytky odvozené od azetidinu, pyrrolu, pyrrolidinu, pyridinu, azepinu, piperidinu, oxazolu, isoxazolu, imidazolu, indolinu, pyrazolu, thiazolu, isothiazolu, diazepinu, thiomorfolinu, pyrimidinu nebo pyrazinu. Termínem „halogen“ se míní fluor, chlor, brom nebo jod. Termínem „alkyl“ nebo „alkenyl“ se rozumí uhlovodíkové zbytky, jejichž uhlíkové řetězce jsou přímé nebo rozvětvené. Cyklickými alkylovými zbytky jsou například tří- až šestičlenné monocykly, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. Alkenylové zbytky mohou dále obsahovat rovněž více dvojných vazeb.
Výchozí látky pro níže uvedené chemické reakce jsou známé, nebo je lze snadno připravit na základě způsobů známých z literatury.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny, obecného vzorce I nebo/a stereoizomemí formy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se
a) aminokarboxylová kyselina obecného vzorce III
HN-CH-COOH ve kterém mají symboly R2 a R3 významy definované u obecného vzorce I, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV (IV) z ve kterém mají symboly R1, A a B významy definované u obecného vzorce I, a Y představuje atom halogenu, imidazolylovou skupinu nebo skupinu -OR8, kde R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou za přítomnosti báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo že se
-9CZ 295527 B6 (V) /
b) ester aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce V
ve kterém mají symboly R2, R3 a R8 výše definované významy, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV za výše definovaných podmínek za vzniku sloučeniny 5 obecného vzorce VI
d2 r3 .-» Oi? 0
R1- —A— V II I I II —B-S-N-CH—C- II 0 0—R8
(VI) f a sloučenina obecného vzorce VI se odštěpením zbytku R8, výhodně za přítomnosti báze nebo kyseliny, převede na sloučeninu obecného vzorce I, nebo že se
c) sloučenina obecného vzorce VII
(VII) ve kterém n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, zavedením chránící skupiny E převede na sloučeninu obecného vzorce VIII
(VIII) /
která se podrobí reakci se derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV za výše uvedených podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
-10CZ 295527 B6
(CÁn l^n'^Xacoor8 i o=s=o
X
A (IX) a poté se sloučenina obecného vzorce IX převede odštěpením chránící skupiny E a zbytku R8 pomocí vhodného reakčního činidla na sloučeninu obecného vzorce I, nebo že se
d) sloučenina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a), b) nebo c) způsobu, která se v důsledku své chemické struktury vyskytuje v enantiomemích formách, pomocí vytvoření soli s enantiomemě čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografíe na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enantiomemě čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerů a odštěpením chirálních pomocných skupin, rozdělí se čisté enantiomery, nebo že se
e) sloučenina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a), b), c) nebo d) způsobu, bud’ izoluje ve volné formě nebo se v případě přítomnosti kyselých nebo bazických skupin přemění na fyziologicky přijatelnou sůl.
Jako vhodné chránící skupiny E se přitom používají zejména chránící skupiny pro dusík obvyklé v chemii peptidů, například chránící skupiny urethanového typu, benzyloxykarbonylová skupina (Z), tórc-butyloxykarbonylová skupina (Boc), 9-fluorenyloxykarbonylová skupina (Fmoc) a allyloxykarbonylová skupina (Aloe), nebo skupiny typu skupin vytvářejících amidy kyselin, zejména formylová, acetylová nebo trifluoracetylová skupina, jakož i skupiny alkylového typu, například benzylová skupina.
Jako sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, ve kterých R2 představuje atom vodíku a R3 znamená charakteristický zbytek přirozené α-aminokyseliny, se výhodně používají glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová a kyselina asparagová. V případě přirozených, ale rovněž nepřirozených α-aminokyselin které v postranním řetězci R3 obsahují funkční skupinu, jako je aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina, může být tato skupina rovněž chráněna.
V případě přítomnosti imidazolového zbytku v R3 působí jako chránící skupina imidazolového dusíku například derivát sulfonové kyseliny obecného vzorce IV, použitý pro vytvoření sulfonamidu který lze znovu odštěpit zejména v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R2 a R3 společně tvoří kruh obecného vzorce II, se jako výchozí látky obecného vzorce III používají například prolin, 3- nebo 4hydroxyprolin, piperidin-2-karboxylová kyselina, piperazin-2-karboxylová kyselina a hexahydropyridazin-3-karboxylová kyselina, přičemž zejména atom dusíku v poloze 4 piperazin-2karboxylové kyseliny může být substituován chránící skupinou Z, například benzyloxy
-11 CZ 295527 B6 karbonylovou nebo Zerc-butyloxykarbonylovou skupinou, jak je popsáno ve variantě c) způsobu, nebo zbytkem R7.
Jako výchozí produkty pro přípravu derivátů sulfonových kyselin obecného vzorce IV se výhodně použijí sulfonové kyseliny nebo jejich soli obecných vzorců Xa - Xg
(Xf), ( xs) / kde R9 představuje zbytek definovaný v bodech 2.1. až 2.14.
K přípravě arylsulfonových kyselin obecných vzorců Xa a Xb se používá zejména sulfonační postup, který je popsán v práci Houben-Weyl „Mehoden der Organischen Chemie“, svazek 9, str. 450-546, za použití koncentrované kyseliny sírové popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, oxidu sírového a jeho adičních sloučenin nebo halogensulfonových kyselin, jako je kyselina
- 12CZ 295527 B6 chlorsulfonová. Zejména v případě difenyletheru obecného vzorce Xb se osvědčilo použití koncentrované kyseliny sírové a anhydridu kyseliny octové jako rozpouštědla (srov. C. M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), nebo reakce s nadbytkem kyseliny chlorsulfonové (J. P. Bassin, R. Cremlyn a F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157). Sulfonové kyseliny obecných vzorců Xc, Xd nebo Xe lze připravit o sobě známým způsobem, kdy se odpovídající arylalkylhalogenid podrobí reakci se siřičitany, jako je siřičitan sodný nebo siřičitan amonný, ve vodném nebo vodně-alkoholickém roztoku, přičemž reakci lze urychlit přítomností tetraorganoamoniových solí, jako je tetrabutylamoniumchlorid.
Jako deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce IV lze použít zejména chloridy sulfonových kyselin. K jejich přípravě se odpovídající sulfonové kyseliny, rovněž ve formě jejich solí, jako jsou sodné, amoniové nebo pyridiniové soli, podrobí známým způsobem reakci s chloridem fosforečným nebo thionylchloridem za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, jako je oxychlorid fosforečný, nebo inertního rozpouštědla, jako je methylenchlorid, cyklohexan nebo chloroform, obecně při reakčních teplotách od 20 °C do teploty varu použitého reakčního prostředí.
Reakce derivátů sulfonových kyselin obecného vzorce IV s aminokyselinami obecných vzorců III, V nebo VII podle variant a), b) nebo c) způsobu se výhodně provádí jako SchottenBaumannova reakce. Jako báze jsou přitom vhodné obzvláště hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, rovněž však acetáty, hydrogenuhličitany a uhličitany alkalických kovů a aminy. Reakce se provádí ve vodě nebo v rozpouštědle mísitelném či nemísitelném s vodou, jako je tetrahydrofuran, aceton, dioxan nebo acetonitril, přičemž reakční teplota se obecně udržuje mezi -10 °C a 50 °C. V případě, že se reakce provádí v bezvodém prostředí, používá se především tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, acetonitril nebo dioxan za přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfin nebo N-ethyl- nebo diisopropylethylamin, popřípadě za přítomnosti Ν,Ν-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru.
Podle jiné varianty lze aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce III, IV nebo VII nejprve převést pomocí silylačního činidla, jako je bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA), na jejich silylovanou formu, a tu poté podrobit reakci s deriváty sulfonových kyselin, za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Příprava fyziologicky přijatelných solí ze sloučenin obecného vzorce I schopných vytvářet soli, včetně jejich stereoizomemích forem, se provádí o sobě známým způsobem. Karboxylové kyseliny tvoří stabilní soli s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin nebo popřípadě substituované amoniové soli, a to s bazickými reakčními činidly, jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoxidy, jakož i amoniak nebo organické báze, například trimethyl- nebo triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo rovněž bazické aminokyseliny, například lysin, ornithin nebo arginin. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují bazické skupiny, lze se silnými kyselinami připravit rovněž stabilní adiční soli s kyselinami. Zde přicházejí v úvahu jak anorganické tak rovněž organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-benzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluourmethylsulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález se týká rovněž léčiv, která se vyznačují tím, že obsahují účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a popřípadě stereoizomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přísadou nebo/a jinými účinnými a pomocnými látkami.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k profylaxi a terapii takových onemocnění, na jejichž průběh se podílí zesílená aktivita metaloproteinas
-13CZ 295527 B6 odbourávajících matrix. Patří sem degenerativní onemocnění kloubů, jako jsou osteoarthrosy, spondylosy, úbytek chrupavky po chráněních kloubů nebo delších znehybnění kloubů po zraněních menisku nebo pately nebo přetržení vazů. Dále sem patří rovněž onemocnění vazivové tkáně, jako jsou kolagenosy, onemocnění periodontu, poruchy hojení ran a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické artritidy, arthropati, myalgie a poruchy kostního metabolismu. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k léčení ulcerace, atherosklerosy a stenos. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné rovněž k léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají orálně nebo parenterálně. Možná je rovněž rektální nebo transdermální aplikace.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy léčiva, který se vyznačuje tím, že se nejméně jedna sloučenina obecného vzorce I upraví s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami nebo pomocnými látkami, do vhodné aplikační formy.
Vhodnými pevnými nebo galenickými formami přípravků jsou například granuláty, prášek, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i preparáty s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, činidla vytvářející povlaky, nadouvadla, maziva nebo lubrikační činidla, chuťové přísady, sladidla nebo solubilizační přísady. Jako často používané pomocné látky je třeba uvést uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannitol a jiné cukry, mastek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škrob, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako je rybí tuk, slunečnicový, podzemnicový nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako například sterilní vodu a jedno- nebo vícemocné alkoholy, jako je glycerol.
Farmaceutické preparáty se připravují a podávají výhodně ve formě dávkovačích jednotek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určenou dávku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. V případě pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až zhruba 1000 mg, výhodně však zejména 50 až 300 mg, a v případě injekčních roztoků ve formě ampuli až zhruba 300 mg, zejména však zhruba 10 až 100 mg.
Při léčení dospělého pacienta o hmotnosti zhruba 70 kg, jsou však podle účinnosti konkrétní sloučeniny obecného vzorce I, indikovány denní dávky zhruba 20 až 1000 mg účinné látky, zejména zhruba 100 až 500 mg účinné látky. Podle velikostí lze však použít rovněž vyšší nebo nižší denní dávky. Denní dávku lze podat jak najednou ve formě jediné dávkovači jednotky, nebo rovněž více menších dávkovačích jednotek, tak rovněž podáním více rozdělených dávek v určitých intervalech.
Vynález ilustrují následující příklady. Hodnoty 'H-NMR-spekter byly získány na přístroji firmy Varian (200 MHz), zpravidla za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu a při teplotě místnosti. Použitá rozpouštědla jsou uvedena u každého konkrétního případu. Konečné produkty byly zpravidla testovány metodami hmotové spektrometrie (FAB (fast atom bombardment = ionizace rychlými neutrálními částicemi), ESI (elektrosprayová ionizace)). Teplota místnosti označuje teplotu 22 až 26 °C.
-14CZ 295527 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(fenoxybenzensulfonyl)homoserin (příprava podle varianty a) způsobu)
K lOg (54,9 mmol) D,L-homoserin-laktanu se za chlazení ledem přidá 50 ml IN hydroxidu sodného a 50 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 5 °C se za míchání přikape 16,0 g (59,5 mmol) chloridu fenyloxybenzensulfonové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu, přičemž po polovině přikapávání se k reakční směsi přidá 7,1 g (54,9 mmol) diisopropylethylaminu. Směs se míchá přes noc, poté se pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové upraví pH na hodnotu 5,5 a směs se vícekrát extrahuje ledovou kyselinou octovou. Smíchané organické fáze se po vysušení nad síranem sodným zfíltrují a odpaří za sníženého tlaku. Překrystalováním ze směsí ledové kyseliny octové a petroletheru se získá výše uvedená sloučenina. Výtěžek činí 18,3 g (73 % teorie). Teplota tání produktu je 134 °C.
JH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,6 - 1,85 (m, 2H), 3,2 - 3,45 (m, 3H), 3,75 - 3,95 (m, 1H), 7,0-8,l(m, 9H)
Příklad 2 (2R)-l-(4-chlorbifenylsulfonyl)-4-bis-hydroxyprolin (příprava podle varianty a) způsobu)
2g (15,2 mmol) D-cis-hydroxyprolinu se rozpustí v suchém acetonitrilu a spolu s 12,1 ml (46,7 mmol, 3,1 ekvivalentu) BSTFA (bistrimethylsilyltrifluoracetamidu) se po dobu 2 hodin zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Poté se přidá 4,4 g (15,2 mmol) chloridu 4-chlorbifenylsulfonové kyseliny v 15 ml acetonitrilu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 4 hodin. Vytvoří se hustá bílá sraženina sloučeniny silylované na kyslíku a sulfonované na dusíku. Po ochlazení suspenze a dokončení srážení se sraženina oddělí a dobře se vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek reakce je kvantitativní.
K provedení desilylace se 100 mg O-silylované sloučeniny vyjme 10 ml methanolu a míchá se s lOml IN kyseliny chlorovodíkové s přídavkem 100 mg fluorovodíku po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Odsátím sraženiny a jejím vysušením za sníženého tlaku se získá výše uvedený produkt. Výtěžek činí 61 mg (84 % teorie).
‘H-NMR (perdeuterodimethylsilfoxid): 1,8 - 2,2 (m, 2H), 3,15 (, 1H), 3,3 (dd, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H), 7,6, 7,8 (2d, 4H), 7,9 (s, 4H)
Příklad 29 (R)-N-(4-chlorbifenylsulfonyl)tryptofan (příprava podle varianty b) způsobu)
29a) Methylester (R)-N-(4-chlorbifenylsulfonyl)tryptofanu
5.1 (20 mmol) hydrochloridu methylesteru D-tryptofanu se suspenduje v 50 ml suchého acetonitrilu, přidá se 2,0 g (20 mmol) triethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po přidání
6.2 ml (24 mmol) BSTFA (bistrimethylsilyltrifluoracetamidu) se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C, poté se přikape 5,75 g (20 mmol) chloridu 4-chlorbifenylsulfonové kyseliny v 50 ml acetonitrilu a dalších 2,0 g triethylaminu a teplota směsi se udržuje po dobu 2 hodin na teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se za míchání k reakční směsi přidá 100 ml IN
-15 CZ 295527 B6 kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží krystalická sraženina. Překrystalováním ze směsi methanolu a vody se získá výše uvedený methylester.
Výtěžek činí 6,8 g (92 % teorie). Teplota tání produktu je 189 °C.
29b) (R)-N-(4-chlobifenylsulfonyl)tryptofan
2,34 g (5 mmol) výše uvedeného methylesteru se rozpustí v 30 ml methanolu a po přidání 10 ml IN hydroxidu sodného se směs míchá po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Upravením pH roztoku pomocí IN kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6 se získá výše uvedená karboxylová kyselina v krystalické formě.
Výtěžek činí 1,8 g (81 % teorie). Teplota tání produktu je 138 °C až 140 °C.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,8 - 2,92 (m, 1H), 3,0 - 3,12 (m, 1H), 3,83 - 3,97 (m, 1H), 6,85 - 7,8 (m, 13H), 8,3 (d, 1H), 10,75 (s, 1H), 12,4 (s, 1H)
Sloučeniny z příkladů uvedených v následující tabulce 1 se připraví analogicky k výše popsaným příkladům 1, 2 a 29. V této tabulce „MS“ znamená „hmotová spektrometrie“ a „t.t.“ znamená „teplota tání“.
-16CZ 295527 B6
Tabulka 1
př. vzorec pozn. t.t. (UC) MS (M+ H)
1 o Racemát 134
2 o, o 0 V-OH jT Jj OH CK 382,1 (M-1)
3 ? Xl.j3k 162-164
4 O Cr •Ίχσ- 128-130
5 0 ,Ο |ÝCH> Racema't 396,1
6 Γ cr*5·-'·^ Racemát 352,1 (M-1)
7 <Ή O. O í y-f-C ° _L I) chirální cr 356,1
- 17CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
8 o X chirální 202-203
HO' XX
L ,o 0 \ fl XX [i 1
II 0-U
9 Ol· 0 96-98
chirální
H,C' γ'^’ΟΗ
A
° ΥΊ
kA 0-V
10 S,CH, 400/1 (M-1)
o. p X
rX-Ύ
\/W π o
cX chirální
11 HP 180-186 409,2
xx (amorfní)
i
CH íf T
'SAx
P o'' 'o chirální
H><X
12 Λ —N XI » S-^X 4 chirální 115-125 (amorfní) 373,1
Λ·ο /H,
/-Z /~s
o
13 70-76 363,0
Y chirální (amorfní)
H.cx X xX''“
N---0
- 18CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (UC) MS (M+ H)
14 0 O I γίγ,,χΓ Racemát 442,1
15 °<s'^ o o chirální 416,1 (M-1)
16 O 0 rf^w chirální 432,0 (M-1)
17 O^Z«3 O O f fý-V >LJj chirální cr 432,0 (M-1)
18 H1C ?^NH 0,,° I Racemát 473,1
19 YN cEE crAJ Racemát 457,0
- 19CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
ΡΓ . vzorec pozn. t.t. (MC) MS (M+ H)
20 crdg· 159-162 449,1
O
chirální
21 F 482,0 (M-1)
o o £ JI chirální CT
22 ό 0 0 - z\ Az ° x £ | chirální 520,1 (M-1)
23 o 520,1
o o » ^Or a chirální
24 OH μύ ď '° H,C^ Racemát 230,0 (amorfní) 485,3
25 0 430,1
0 0 r (Ο^Ύ chirální
-20CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Př- vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
26 S——t 0 o o Y \\// 0 Racemát 408,0
27 jO O O i M 2 chirální >200 (rozklad)
28 Γ 3 o o -cr^r“ ci-^5^ chirální 472,1
29 2- 0. .0 ry3-·^ cr^ chirální 455,1 (M-1)
30 0 II chirální y\ >< //γ \ JI N, n O sy^i 183-185
31 0 chitální P b 120-122
-21 CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. | vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
32 JLJJ chirální 462,1 (M-1)
33 9 s o o l Racemát 476,1
34 O. ,ΟΤ*^ Na cr5^ směs DL-threodiastereomerů 454,1 (M-1)
35 CH 0 (Yíi“ SAJ1 '>γ-χ Racemát 176
36 HO jf / o o ''p3 aJU směs diastereatnerů 436,0 (M-1)
37 OH H0 J o' ''o chirální 0 S4zomer 186,7 348,1 (M-1)
-22CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př - vzorec pozn. t.t. A) MS (M+ H)
38 R-lzomer >55 350,1
O (amorfní)
OH
X A Á
0 o% chirální
39 0 384,0 (M-1)
o O Ach
V A .OH
r ΊΓ N ][
JU o
chirální
cť
40 H.C BH 121-127 393,2
(amorfní)
OH A55*·
HC\ ť A chirální
41 0 0 O Aaa 472,1
v I CH U
fYY' v \A ^A
A AJ 0
cr U chirální
42 0 0 474,1
AA Ao
A JU 0 0
chirální
43 Γ -N /¾^ 105 439,1 (M-1)
^AJ>
OH Π
A a 1 u
o o X f οΛο
Y o chirální
-23CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př« vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
44 O 0 0 \V/ : frs'Tr Γιι chirální 383.1
45 % ηοΑ,ο °* 169-171
46 r* ___ t n ιΓί^ '/ ''A 1 O 0 Γ chirální CT~CH 165,0 (amorfní) 407,2 (M-1)
47 OH ϊ N. [1 J ο^γ J 0 o 0Λν—θ Racemát 227-230 439,2
48 --------------------- cr; „.—CH.; CH °^nAD> Racemát 212-214
49 J ° ° chirální OA, 213-215 406,2
-24CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
50 CH N ® j Ο^'Ο chirální 266,0 483,2
51 0 o < W/ ' CZ. C. zS, .W (QT Jr _X„ j! chirální CT 395,1 (M-1)
52 q P trans-diastereonerní pár 428,1 (M-1)
53 0. o O V-OH (2S.3R)Izomer 442,2 (M-1)
54 «V0 'řzQ rXJ D,L-threodiastereomerní pár 472,1 (M-1)
55 0 V— OH o-z o O Racemát 174,5-175,5 346,1
-25 CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn t.t. (UC) MS (M+ H)
56 /CH> H.C—< 0 0 \ Ř -0 OH X L j chirální γΊ) vždy S-izomer 93-95 477,2
57 0 o MjH *»£e Ί chirální S-lzomer 183,4 363,2
58 ů chirální Ýnir 1 ° 1 éH‘ rii r!l S-lzomer 159-161 495,2
59 chirální S-lzomer 205-207 378,2
-26CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
60 chirální w ó I 0 'n ύΗτ S-lzomer 145-146 362,1 (M-H)
61 0 Ί chirální R-Izomer 155-158 362,1 (M-H)
62 9 chirální T HjC-'' >CH3 vždy S-izonier 121 538,2
63 O --OH O-KH: Racemát 195-196 337,2
-27CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
64 chirální ol X U 1 ks/ k^/ S-lzomer 138-139 304,1
65 1 /γΝχ CH Z\/\z °^y\ JU /V li Γ ° —o Racemát >230 (rozklad) 485.3
66 4 ° JL chirální ks/ /N\ R-lzomer 258-260 464,2
67 0 /x/V^OH % ŇH Λ kx/ chirální <> CJJ R-lzomer 155,5-156,5 357,1
-28CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
68 chirální o R-lzomer 131-134 412,1
z^**OH
z ·
Cc K> ' ^8=50 v
o
w
\ z v
69 o Racemát 238-239 473,1/475,1
x. A Ax X ^X N H
% XNH
°jL
^>x
Cl
70 0 0 HO OH S-lzomer > 108 (rozklad) 407,2
%<χΝΗ |=O
chiráLní
' χΖ
-29CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př - vzorec pozn. t.t. { C) MS (M+ H)
71 0 HN. N*° °4 N f H, Cl- R-lzomer >145 (rozklad) 490,3
ΓΊ cr
(5 chirální
72 0 o H2N OH R-lzomer 179,180,5 363,1
0^>H γο
chirální
73 l 1 chirální S-lzomer 181,5-182,5 516,3
[i 1 O o 0
-30CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. <°C) MS (M+ H)
74 yn Αχ HN Π ο^ι II íl ° |l J chirální S-lzomer 187,5-188,5 473,2
75 0 o X. NH Ó ολο Q S-ízomer 232-233 484,2
76 o o H L z 0 = 3 = 0 O Racemát 234-236 (rozklad) 508,2
77 0 0 HO NH / o=s=o ó , . I chiralni O S-lzomer >220 (rozklad) 433,3
-31 CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
78 F HN. H \ /° o Racemát >230 (rozklad) 508,2
79 J—uo 5 H <4 *S^x, _^r chirální S-lzomer 234,5-235,5 439,2
80 O 0 xí> Η0Αχ^λνΛ^ Ξ H 0 NH % Z ;s °\JL p || chirální k^J ů S-lzomer >228 (rozklad) 508,3
-32CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
oř. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
81 0 o HO s H Q NH °^s/ o*l ΊΓ chirální /N*\ S-lzomer 240,5-241,5 (rozklad) 482,3
82 o Μ/γχ^γ= % S/NH 0 °i 11 H Racemát 171,5-172 378,2
83 JXAO-V | H O NH %Z z>? o 1L i π iii chirální S-lzomer 250-250,5 496,2
-33 CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
I př. vzorec pozn. t.t. (^C) MS (M+ H)
84 0 0 š H oťl γΊ T. o \ S-lzomer 245-245,5 497,2
chirální
85 o o ΗθΑΑ-Ν ž H 0 NH %/ 0^1 ri F Ar S-lzomer 265 507,3
zzS chirální
86 JA θ'- S-lzomer 220 464,0
% ^NH ❖ i o 1
fíí:i chirální
87 AJ JO S-lzomer >245 (rozklad) 491,0
ín o !
chirální
/A\
N/
Cl
-34CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec 1 pozn. 1 t.t. (uc) MS (M+ H)
88 o o Γ V 1 ΓΗ α 0 Racemát 417,1
89 .Λ-ΛΧΓ χ H % 4 o 1 Γ^ι chirální S-lzomer 219-221 469,2
90 0 a f<V'F H0Ax^AnX^ = H % > > 0 I Γ'*!*] chirální 0 S-Uomer >245 (rozklad) 526,3
-35CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
v pr. vzorec pozn. t.t. c o MS (M+ H)
91 0 o % Z'') .XT í S-lzomer > 258 (rozklad) 457,0
chirální
92 „Á HOyJ< \ o * i ilHN chirální A0H V° °Y kxz vždy S-izomer 123,5-124,5 511,2
93 YY chirální S-lzomer > 250,0 (rozklad) 436,3
Y^> YY CsU χ S<S HN O '/λ O N H •A fy)
-36CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (UC) I MS (M+H)
94 chirální S-lzomer 111-112 545,2
HOS ^Sís. HN O H >/ SS h 1
O o
95 vždy S-izomer > 110 (rozklad) 492,2
HO 0:==5 ΗΝΖ % O H š Λ^Νγ'-χΑ-^ΟΗ
HjN- 0 chirální
96 chirální S-lzomer >245 (rozklad) 491,0
0=1 xa<· HN O
HO^ J< ---- X/ '^rX li
O 0 I < X\ ^X
-37CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
97 chirální Γί o=ss. HN''' S-lzomer >290 (rozklad) 440,1
93 chirální o^l HN O j--- «γΧ'Υ'ΥΧ 0 ° S4zomer > 155 (rozklad) 465,0 (M-1)
99 chirální Γ^Ί Lj^J 0^1 /s% HN HO-. Á. ,N. o o XX^a, H S-lzomer >230 (rozklaď) 496,2
100 í[ | chirální Xjx °*s HN ^0 j--\ Χϊύ S-lzomer 182,5-183,5 462,9 (M-1)
-38CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (°c) MS (M+ H)
101 r~y chirální S-lzomer > 130 (rozklad) 532,2 (M-1)
T
Γί
° —S. HNZ °
o T O
102 | NH S-lzomer 456,1
O fírp Η^ϊΓ -OA> 0
103 V N“CH 3 Racemát 469,1
o P ť I l| Η Π |T
104 O -LJ HO^U/CH, I S-lzomer 432,1
°**° 1 OH
i^V “'y TJ H S
Cl > chirální
-39CZ 295527 B6
Tabulka 1 (pokračování)
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
105 H Cb Racemát 469,2
0,0 [
iT χχ AAAa
Cl Αχ II
106 O ( Q o γη o A R-lzomer 513,2
| X'5* 's ·Χγ°Η H O
cú I xA chirální
107 R-lzomer 583,2
I
Ay | A^ v ? J 5
Cl í XX chirální
108 Cl I A NH O O f J H O Racemát 489,1
Farmakologické příklady
Příprava a stanovení enzymatické aktivity katalytické domény lidského stromelysinu aneutrofílové kolagenasy
Oba enzymy (stromelysin (MMP-3) a neutrofilová kolagenasa (MMP-8)) se připraví jak popsali 10 Ye a kol. (Biochemistry; 31 (1992), strany 11231 - 11235). Pro měření aktivity enzymu nebo působení inhibitoru enzymu se 70 μΐ pufračního roztoku a 10 μΐ roztoku enzymu inkubuje s 10 μΐ 10% (objem/objem) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který případně obsahuje inhibitor enzymu, po dobu 15 minut. Po přidání 10 μΐ 10% (objem/objem) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který obsahuje 1 mmol/1 substrátu, se enzymová reakce sleduje pomocí fluorescenční spektro15 metrie (vlnová délka excitačního záření je 328 nm, vlnová délka emitovaného záření 393 nm).
-40CZ 295527 B6
Aktivita enzymu se projevuje jako přírůstek extinkce za minutu. Hodnoty IC50 uvedené v tabulce 2 představují takové koncentrace inhibitoru, které vedou vždy k 50% inhibici enzymu.
Pufrační roztok obsahuje 0,05 % přípravku Brij (Sigma, Deisenhofen, SRN), jakož i 0,1 mol/1 5 Tris-HCl, 0,1 mol/1 chloridu sodného, 0,01 mol/1 chloridu vápenatého a 0,1 mol/1 piperazinN,N'-bis-[2-ethansulfonové kyseliny] (pH = 6,5).
Roztok enzymu obsahuje 5 pg/ml enzymových domén připravených jak popsali Ye a kol. Roztok substrátu obsahuje 1 mmol/1 fluorogenního substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu10 Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2, od firmy Bachem, Heidelberg, SRN).
-41 CZ 295527 B6
Tabulka 2
příklad Č. ICqn stromelysin (M) IC^q neutr, kolagenasa (M)
1 4*10-7 1*10-8
2 1*10-7 9*10-8
3 2*10-5 2*10-7
6 2*10-7 2*10-8
7 2*10-7 4*10-8
8 3*10-7 1*i0-8
9 3*10-7 2*10-8
10 9*10-8 1*10-8
11 9*10-8 3*10-9
15 1*10-7 1*10-8
16 7’10-8 7*10-9
17 1*10-7 2*10-8
19 5*10-7 5'10-8
20 4*10-7 2*10-8
23 1*10-6 6*10-7
25 2*10-7 4*10-8
26 4*10-7 4*10-8
27 2*10-7 1*10-8
28 3*10-7 6*10-8
29 8*10-8 9'10-9
31 1*10-6 5*10-8
32 2*10-7 4*10-8
34 2*10-7 2*10-8
35 1*10-7 1*10-8
36 2*10-7 1’10-8
40 7*10-8 2’10-9
41 2*10-7 3*10-8
42 4*10-7 3*10-8
44 9*10-8 1*10-8
51 5*10-8 5*10-9
55 8*10-7 4*10-8
56 3*10-8 5*10-9
58 4*10-8 6’10-9
60 6*10-7 2*10-8
61 4*10-7 2*10-8
62 7*10-9 2*10-9
63 3*10-6 6*10-7
65 1*10-7 3*10-9
66 2*10-8 2*10-9
67 1*10-6 2*10-7
68 4*10-7 1*10-7
69 1*10-8 4*10-9
70 1*10-7 3*10-9
-42CZ 295527 B6
Tabulka 2 (pokračování)
71 1*10-8 2*10-9
72 6*10-7 2*10-8
73 3*10-7 2*10-8
74 1*10-7 1*10-8
75 3*10-7 2*10-8
76 5*10-9 3*10-9
77 4*10-9 4*10-9
78 2*10-8 2*10-9
79 2*10-8 4*10-9
80 7’10-9 2*10-9
81 1*10-8 2*10-9
82 1*10-7 1*10-8
83 1*10-6 2*10-8
84 5*10-6 2*10-9
85 3*10-6 3*10-8
86 3*10-7 1*10-8
87 3*10-8 5*10-9
88 1*10-7 7*10-9
89 3*10-7 2*10-8
90 1*10-8 2*10-9
91 3*10-7 1*10-8
92 3*10-8 4*10-9
93 2*10-7 2*10-8
94 2*10-7 3*10-8
95 3*10-7 2*10-8
96 6*10-7 2*10-8
97 1*10-6 3'10-8
98 4*10-7 3*10-8
99 7’10-7 5’10-8
100 5*10-7 2*10-8
101 4*10-8 4*10-9
104 4*10-8 5*10-9
105 3*10-8 1*10-8
107 4*10-8 1*10-8
-43 CZ 295527 B6

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I
    R1—A (I), ve kterém
    R1 představuje
    1.
    fenylovou skupinu,
  2. 2.
    fenylovou skupinu, která je jednou nebo dvakrát substituována
    2.1.
    přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    2.2.
    hydroxyskupinou,
    2.3.
    skupinou alkyl-C(O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    2.4.
    skupinou alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku,
    2.5.
    skupinou alkyl-O-alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
    2.6.
    halogenem,
    2.7.
    trifluormethylovou skupinou,
    2.8.
    kyanoskupinou,
    2.9.
    nitroskupinou,
    2.10. karboxylovou skupinou,
    2.11. skupinou alkyl-O-C(O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    2.12. methylendioxoskupinou,
    2.13. skupinou R4-(R5)N-C(O)~, či
    2.14. skupinou R4-(R5)N-, nebo heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího následující skupiny 3.1. až3.15.:
  3. 3.1. pyrrolovou skupinu,
    3.
    -44CZ 295527 B6
    3.2. pyrazolovou skupinu,
    3.3. imidazolovou skupinu,
    3.4. triazolovou skupinu,
    3.5. thiofenovou skupinu,
    3.6. thiazolovou skupinu,
    3.7. oxazolovou skupinu,
    3.8. isoxazolovou skupinu,
    3.9. pyridinovou skupinu,
    3.10. pyrimidinovou skupinu,
    3.11. indolovou skupinu,
    3.12. benzothiofenovou skupinu,
    3.13. benzimidazolovou skupinu,
    3.14. benzoxazolovou skupinu, a
    3.15. benzothiazolovou skupinu, přičemž tato heteroaromatická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. skupinu HO-C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
  4. 4. skupinu fenyl-(CH2)n-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14. nebo skupinou -NHC(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
  5. 5. pikolylovou skupinu, nebo
  6. 6. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto čtyř- až sedmičlenného kruhu součástí benzenového zbytku,
    R3 představuje
    1. přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
    -45 CZ 295527 B6
    2. skupinu R2-S(O)n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má n výše definovaný význam a R2 má významy uvedené výše pod body 2. až 5.,
    3. skupinu R2-S(O)(=NH)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má R2 významy uvedené výše pod body 2. až 5.,
    4. skupinu alkyl----s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, a
    W znamená atom vodíku, kyslíku nebo síry,
    5. skupinu -(CH2)m-P(O)(OH)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje celé číslo 0,1,2, 3,4, 5 nebo 6, nebo
    6. skupinu R6-C(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde
    R6 představuje
    1. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    2. skupinou HO-C(O)-CH(R3)-NH-, kde
    R3 představuje
    2.1. atom vodíku,
    2.2. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo/a je atom vodíku alkylové skupiny nahrazen hydroxyskupinou,
    2.3. přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
    2.4. skupinu R2-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má R2 významy uvedené výše pod body 1. až 5.,
    2.5. skupinu R2-S(O)n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2 a R2 má významy uvedené výše pod body 1. až 5.,
    2.6. skupinu R2-S(O)(=NH)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má R2 významy uvedené výše pod body 1. až 5.,
    2.7. skupinu alkyl
    -46CZ 295527 B6 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, a
    W znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry,
    2.8. skupinu fenyl-(CH2)m-, kde m představuje celé číslo 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo/a je atom vodíku řetězce -(CH2)m- nahrazen hydroxyskupinou a fenylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
    2.8.1 jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
    2.8.2 skupinou -O-(CH2)m-fenyl, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., am představuje celé číslo 0,1,2, 3,4, 5 nebo 6, nebo
    2.8.3 skupinou -C(O)-(CH2)m-fenyl, kde jsou fenylová skupina a m definovány, jak je uvedeno v bodě 2.8.2,
    2.9. skupinu heteroaryl-(CH2)m- kde má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15., m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, jak je definováno výše, nebo/a je atom vodíku řetězce -(CH2)m- nahrazen hydroxyskupinou a heteroarylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
    2.9.1 jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
    2.9.2 skupinou -CH(O),
    2.9.3 skupinou -SO2-fenyl, kde je fenylová část nesubstituovaná nebo má význam definovaný v bodech 2.8.2 či 2.8.3, nebo
    2.9.4 skupinou -O-(CH2)m-fenyl, ve které m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo
    2.10. skupinu -(CH2)m-P(O)(OH)-alkyl- s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
    4. heteroarylovou skupinu, která má význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15. nebo/a je substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
    5. skupinu R4-(R5)N-NH, kde mají symboly R4 a R5 výše definované významy,
    6. skupinu R2O-, kde má symbol R2 význam definovaný výše pod body 2. až 5.,
  7. 7. skupinu R4-(R5)N~, kde mají symboly R4 a R5 významy definované výše pod body
    1. až 5., avšak neznamenají současně atomy vodíku, nebo
  8. 8. skupinu heteroaryl-(CH2)m-NH-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15., nebo/a je substituována, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, neboje substituována skupinou -alkyl-COOH s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
    -47CZ 295527 B6 (II), symboly R2 a R3 tvoří společně kruh, obsahující karboxylovou skupinu, obecného vzorce II ve kterém r představuje celé číslo 0,1,2 nebo 3, nebo/a je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou -(R7)N-, kde
    R7 znamená
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
    4. benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
    5. skupinu R2N-C(=NH)-, kde R2 má významy definované výše pod body 1. až 5., nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2)mnebo hydroxyskupinou, kde m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    A znamená
    a) kovalentní vazbu,
    b) atom kyslíku,
    c) skupinu -CH=CH- nebo
    d) skupinu -C=C-
    B představuje
    a) skupinu -(CH2)m-, kde m přestavuje celé číslo 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6,
    b) skupinu -O-(CH2)p, kde p představuje celé číslo od 1 do 5, nebo
    c) skupinu -CH=CH~, a
    X představuje skupinu -CH=CH- atom kyslíku nebo atom síry,
    -48CZ 295527 B6 nebo/a stereoizomerní forma sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelných solí sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
    2. Sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které
    R1 představuje
    1. fenylovou skupinu, nebo
    2. fenylovou skupinu, která je jednou substituována
    2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    2.2. hydroxyskupinou,
    2.3. skupinou alkyl-C(O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    2.4. skupinou alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku,
    2.5. skupinou alky 1-O-alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
    2.6. halogenem,
    2.7. trifluormethylovou skupinou, nebo
    2.8. skupinou R4-(R5)N-, symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy
    1. atom vodíku, nebo
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 představuje
    1. skupinu R2-S(O)n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu fenyl-(CH2)n-, a n je celé číslo 0 nebo 1, nebo
    2. skupinu R6-C(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde
    R6 představuje
    1. skupinu R2O-, kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    2. skupinu R4-(R5)N-, kde mají symboly R4 a R5 významy definované výše pod body
    1. a 2., avšak neznamenají současně atomy vodíku, nebo symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto pěti- až šestičlenného kruhu součástí benzenového zbytku, nebo
    -49CZ 295527 B6 symboly R2 a R3 společně tvoří kruh, obsahující karboxylovou skupinu, obecného vzorce II, ve kterém r představuje celé číslo 1 nebo 2, nebo/a je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku nebo skupinou -(R7)N-, a
    R7 znamená
    1. atom vodíku,
    2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno výše v bodech 2.1. až 2.14.,
    4. benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je popsáno výše v bodech 2.1. až 2.14., nebo
    5. skupinu R2N-C(=NH)~, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou substituovány fenylovou skupinou nebo hydroxyskupinou,
    A znamená
    a) kovalentní vazbu, nebo
    b) atom kyslíku,
    B představuje
    a) skupinu -(CH2)m- kde m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
    b) skupinu -O-(CH2)P, kde p představuje celé číslo 1 nebo 2, a
    X představuje skupinu -CH=CH-
    3. Sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které
    R1 představuje
    1. fenylovou skupinu, nebo
    2. fenylovou skupinu, která je jednou substituována
    2.1. halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo
    2.2. skupinou R4-(R5)N-, kde symboly R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
    2.2.1 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
    2.2.2 symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, přičemž jeden z atomů uhlíku je popřípadě nahrazen kyslíkem nebo dusíkem,
    -50CZ 295527 B6
    R2 představuje atom vodíku,
    R3 představuje
    5 1. skupinu R6-C(O)-alkyl- se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde
    R6 představuje
    1. skupinu R4-(R5)N-, kde symboly R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, avšak io neznamenají současně atomy vodíku, představují vždy
    1.1. atom vodíku,
    1.2. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    1.3. skupinu fenyl-(CH2)n- ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná, jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a n představuje celé číslo 0,1 nebo 2, nebo
    20 1.4. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, nebo skupinou -NH-, nebo tvoří indolinový zbytek, nebo
    1.5. skupinu HO-C(O)-CH(R3)-NH-, kde R3 znamená skupinu heteroaryl25 (CH2)m-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.5.,
    3.11. nebo 3.13., a ve které je heteroarylová část nesubstituována nebo jednou substituována, jak je popsáno v bodech 2.1., až 2.14., a m představuje celé číslo 1 nebo 2,
    30 A znamená kovalentní vazbu,
    B představuje skupinu -(CH2)0-, kde o má hodnotu 0, a
    X představuje skupinu -CH=CH35
    4. Sloučenina obecného vzorce VI
    R1 (VI) f ve kterém mají symboly R1, A, X, B, R2 a R3 významy definované u obecného vzorce I v nároku
    1 a R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo 40 benzylovou skupinu, nebo/a stereoizomerní forma sloučeniny obecného vzorce VI nebo/a fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce VI.
    -51 CZ 295527 B6
    5. Způsob přípravy sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se
    a) aminokarboxylová kyselina obecného vzorce III
    R2 R3
    HN-CH-COOH (III).
    ve kterém mají symboly R2 a R3 významy definované u obecného vzorce I, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV (IV) z ve kterém mají symboly R1, A a B významy definované u obecného vzorce I, a Y představuje atom halogenu, imidazolylovou skupinu nebo skupinu -OR8, kde R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou za přítomnosti báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo že se
    b) ester aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce V (V) /
    ve kterém mají symboly R2, R3 a R8 výše definované významy, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV za výše definovaných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
    r2 r3 r-—i Ol? 0 A— II 1 1 11 Ά “B-S-N-CH—C-O—R8 II 0
    (VI)
    I a sloučenina obecného vzorce VI se odštěpením zbytku R8, výhodně za přítomnosti báze nebo kyseliny, převede na sloučeninu obecného vzorce I, nebo že se
    c) sloučenina obecného vzorce VII (VII) ve kterém n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, zavedením chránící skupiny E převede na sloučeninu obecného vzorce VIII
    -52CZ 295527 B6 (VIII) /
    která se podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV za výše uvedených podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX
    E
    I (WrC ^n^^-coor3
    I o^s=o a poté se sloučenina obecného vzorce IX převede odštěpením chránící skupiny E a zbytku R8 pomocí vhodného reakčního činidla na sloučeninu obecného vzorce I, nebo že se
    d) sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a), b) nebo c) způsobu, která se v důsledku své chemické struktury vyskytuje v enantiomemích formách, pomocí vytvoření soli s enantiomemě čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografíe na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enantiomemě čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerů a odštěpením chirálních pomocných skupin, rozdělí se čisté enantiomery, nebo že se
    e) sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a), b), c) nebo d) způsobu, buď izoluje ve volné formě nebo se, v případě přítomnosti kyselých nebo bazických skupin přemění na fyziologicky přijatelnou sůl.
    6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství nejméně jedné sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přísadou nebo/a jinými účinnými a pomocnými látkami.
    7. Použití nejméně jedné sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 k přípravě léčiva k profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zesílená aktivita metaloproteinasy odbourávajících matrix.
    8. Použití podle nároku 7 k přípravě léčiva k léčení degenerativních onemocnění kloubů, jako jsou osteoarthrosy, spondylosy, úbytek chrupavky po zraněních kloubů nebo delších znehybnění kloubů po zraněních menisku nebo pately nebo přetržení vazů, onemocnění pojivové tkáně, jako jsou kolagenosy, onemocnění periondontu, poruchy hojení ran, a chronických onemocnění
    -53 CZ 295527 B6 pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické arthritidy, arthropatie, myalgie, a poruch kostního metabolismu, ulcerace, atherosklerosy a stenos, ale rovněž k léčení zánětů, rakovinných onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku,
  9. 9. Způsob přípravy léčiva, vyznačující se tím, že se nejméně jedna sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 upraví s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami nebo pomocnými látkami, do vhodné aplikační formy.
CZ19981438A 1997-05-09 1998-05-07 Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje CZ295527B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19719621A DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1997-05-09 Sulfonylaminocarbonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ143898A3 CZ143898A3 (cs) 1998-11-11
CZ295527B6 true CZ295527B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=7829102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981438A CZ295527B6 (cs) 1997-05-09 1998-05-07 Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6451824B1 (cs)
EP (1) EP0877018B1 (cs)
JP (1) JP4177483B2 (cs)
KR (1) KR100572494B1 (cs)
CN (1) CN1280267C (cs)
AR (1) AR012674A1 (cs)
AT (1) ATE238984T1 (cs)
AU (1) AU732723B2 (cs)
BR (1) BR9801606B1 (cs)
CA (1) CA2237099C (cs)
CZ (1) CZ295527B6 (cs)
DE (2) DE19719621A1 (cs)
DK (1) DK0877018T3 (cs)
ES (1) ES2195220T3 (cs)
HU (1) HU224959B1 (cs)
ID (1) ID20807A (cs)
PL (1) PL191876B1 (cs)
PT (1) PT877018E (cs)
RU (1) RU2193027C2 (cs)
TR (1) TR199800815A2 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505968A (en) 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
DE59903329D1 (en) 1998-07-16 2002-12-12 Aventis Pharma Gmbh Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6492394B1 (en) * 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
WO2000051993A2 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058278A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. β-AMINO ACID DERIVATIVES
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
CZ20023145A3 (cs) 2000-03-21 2003-01-15 The Procter And Gamble Company Heterocyklický postranní řetězec obsahující N-substituované inhibitory metaloproteas a farmaceutický přípravek s jejich obsahem
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
CA2404076A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
CN1366524A (zh) * 2000-04-07 2002-08-28 三星电子株式会社 磺胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂
GB0103303D0 (en) * 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
BRPI0410349A (pt) * 2003-05-12 2006-05-30 Pfizer Prod Inc inibidores de benzamida do receptor p2x7
EP1493740A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
BRPI0512781A (pt) * 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
CA2572119A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
KR101682427B1 (ko) * 2008-12-23 2016-12-05 아쿠일루스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 통증 및 기타 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
WO2016097001A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (cs) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
DK0766664T3 (da) * 1994-06-22 2000-07-31 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) * 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
CZ291659B6 (cs) * 1995-11-17 2003-04-16 Warner-Lambert Company Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz
CZ298814B6 (cs) * 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
NZ332711A (en) * 1996-05-17 2000-06-23 Warner Lambert Co Biphenylsulfonylamino carboxylic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800815A3 (tr) 1998-11-23
RU2193027C2 (ru) 2002-11-20
HU9801044D0 (en) 1998-07-28
KR100572494B1 (ko) 2007-04-25
JP4177483B2 (ja) 2008-11-05
CN1280267C (zh) 2006-10-18
CA2237099A1 (en) 1998-11-09
US7160903B2 (en) 2007-01-09
DE59808121D1 (de) 2003-06-05
US6451824B1 (en) 2002-09-17
EP0877018B1 (de) 2003-05-02
PL191876B1 (pl) 2006-07-31
TR199800815A2 (en) 1998-11-23
HU224959B1 (en) 2006-04-28
AU6482398A (en) 1998-11-12
BR9801606B1 (pt) 2010-07-27
HUP9801044A3 (en) 2000-09-28
BR9801606A (pt) 1999-05-18
DE19719621A1 (de) 1998-11-12
JPH1160551A (ja) 1999-03-02
AR012674A1 (es) 2000-11-08
PL326216A1 (en) 1998-11-23
AU732723B2 (en) 2001-04-26
PT877018E (pt) 2003-09-30
KR19980086847A (ko) 1998-12-05
ES2195220T3 (es) 2003-12-01
ATE238984T1 (de) 2003-05-15
CA2237099C (en) 2010-08-10
HUP9801044A2 (hu) 1999-06-28
DK0877018T3 (da) 2003-08-25
CN1205328A (zh) 1999-01-20
CZ143898A3 (cs) 1998-11-11
US20030087945A1 (en) 2003-05-08
ID20807A (id) 1999-03-11
EP0877018A1 (de) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295527B6 (cs) Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
JP4177484B2 (ja) 置換されたジアミノカルボン酸
CZ300131B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
HU223086B1 (hu) Metalloproteináz-inhibitor hatású ciklusos és heterociklusos N-szubsztituált-alfa-imino-hidroxámsavak és karbonsavak, előállításuk és alkalmazásuk
CN105669520B (zh) 含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
EP0977730A1 (fr) Derives d&#39;amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
US6335333B1 (en) N-arylsulfonylamino acid omega-amides
EP1420028A2 (fr) Procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
RU2224762C2 (ru) Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
DK168377B1 (da) N-(1H-indol-4-yl)-benzamidderivater og deres salte, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende dem
WO2003099812A1 (fr) Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament
EP2614050B1 (en) 1,5-diaryl-2-alkylpyrrole-3-substituted nitro esters, selective cox-2 inhibitors and nitric oxide donors
MXPA98003661A (en) Acids sulfonilaminocarboxili
MXPA01000400A (en) Phosphinous and phosphonic acid derivatives used as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120507