[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ143898A3 - Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití - Google Patents

Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ143898A3
CZ143898A3 CZ981438A CZ143898A CZ143898A3 CZ 143898 A3 CZ143898 A3 CZ 143898A3 CZ 981438 A CZ981438 A CZ 981438A CZ 143898 A CZ143898 A CZ 143898A CZ 143898 A3 CZ143898 A3 CZ 143898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
general formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ981438A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295527B6 (cs
Inventor
Werner Dr. Thorwart
Wilfried Dr. Schwab
Manfred Dr. Schudok
Burkhard Dr. Haase
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ143898A3 publication Critical patent/CZ143898A3/cs
Publication of CZ295527B6 publication Critical patent/CZ295527B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/24—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových sulfonylaminokarboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
V přihláškách EP 0 606 046, WO 95/35276 a WO 96/27583 ’ jsou popsány arylsulfonaminohydroxamové kyseliny a jejich působení jako inhibitorů matricové metaloproteinasy. Zvláštní arylsulfonaminokarboxylové kyseliny slouží jako meziprodukty k přípravě inhibitorů thrombinu (EP 0 468 231) a inhibitorů aldosa-reduktasy (EP 0 305 947). V přihlášce EP 0 757 037 je popsáno rovněž působení derivátů sulfonylaminokarboxylových kyselin jako inhibitorů metaloproteinasy.
Dále se jako účinná chránící skupina aminové funkce α-aminokarboxylových kyselin osvědčila arylsulfonylová skupina (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367 - 2371).
Při výzkumu prováděném s cílem k léčení onemocnění vazivové tkáně jsou sulPřitom je (matricové (MMP-8), nalézt účinné sloučeniny bylo nyní zjištěno, že silnými inhibitory matricových metaloproteinas fonylaminokarboxylové kyseliny podle vynálezu, zvláštní význam přičítán metaloproteinasy 3) a jelikož oba tyto enzymy odbourávání proteoglykanu, tkáně (A. J. Fosang a kol., až 2299).
inhibici stromelysinu neutrofilové kolagenasy se v rozhodující míře podílí na jako důležité složky chrupavčité
J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292 • · • ·
Vynález se tudíž týká sloučenin obecného vzorce I
Podstata vynálezu ve kterém
R1 představuj e
1.
(I) skupinu, skupinu, fenylovou fenylovou substituována přímou, cyklickou nebo rozvětvenou vou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je jednou nebo
2.1.
dvakrát alkylo-
2.2. hydroxyskupinou,
2.3. skupinou alkyl-C(0)-0- s 1 až 6 uhlíku v alkylové části, atomy
2.4. skupinou alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.5. skupinou alkyl-O-alkyl-O- s 1 až 6 atomy
uhlíku v první alkylové části a 1 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, až 4
2.6. halogenem,
2.7. trifluormethylovou skupinou,
2.8. kyanoskupinou,
2.9. nitroskupinou,
2.10. karboxylovou skupinou,
2.11. skupinou alkyl-0-C(0)- s 1 až 6 uhlíku v alkylové části, atomy
2.12. methylendioxoskupinou,
2.13. skupinou R3 4-(R5) N-C (0) - , či
2.14. skupinou R4-(R5)N-, nebo
3. heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího následující skupiny 3.1. až 3.15.
3.1. pyrrolovou skupinu,
3.2. pyrazolovou skupinu, • ·
3.3. imidazolovou skupinu,
3.4. triazolovou skupinu,
3.5. thiofenovou skupinu,
3.6. thiazolovou skupinu,
3.7. oxazolovou skupinu,
3.8. isoxazolovou skupinu,
3.9. pyridinovou skupinu,
3.10. pyrimidinovou skupinu,
3.11. indolovou skupinu,
3.12. benzothiofenovou skupinu,
3.13. benzimidazolovou skupinu,
3.14. benzoxazolovou skupinu, a
3.15. benzothiazolovou skupinu, přičemž tato heteroaromatická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenaj í vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. skupinu HO-C(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
4. skupinu f enyl-(CH2) n-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14. nebo skupinou -NH-C(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
5. pikolylovou skupinu, nebo
6. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto čtyř- až sedmičlenného kruhu součástí benzenového zbytku,
R3 představuje
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná, nebo ve které je atom vodíku nahrazen hydroxyskupinou,
3. přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
4. skupinu R2-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
5. skupinu R2-S (O) „-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má n výše definovaný význam,
6. skupinu R2-S(O)(=NH)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
7. skupinu (CH2)ny-S— alkyl—
W s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, a
W znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry,
8. skupinu fenyl-(CHJm-, kde m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a atom vodíku řetězce -(CH2)m- je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, a fenylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
8.1. jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
8.2. skupinou -O-(CH2) m-fenyl, kde je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo/a
8.3. skupinou -C (O) - (CH2) m-fenyl, ve které je fenylová část popřípadě substituována jak je definováno v bodu 8.2., • ·
9. skupinu heteroaryl-(CH2) m- , ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15., m má výše definovaný význam, atom vodíku řetězce -(CH2)m- je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, a heteroarylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
9.1. jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
9.2. skupinou -CH(O),
9.3. skupinou -S02-fenyl, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo substituovaná jak je definováno v bodech 8.2. nebo 8.3., nebo/a
9.4. skupinou -0-(CH2) m-fenyl,
10. skupinu - (CH2) m-P (0) (OH)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m má výše definovaný význam, nebo
11. skupinu Rs-C(O)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde
R5 představuje
1. atom vodíku,
2. přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
2.1. až 2.14.,
4. heteroarylovou skupinu, která má význam definovaný v bodech 3.1. až 3.15. a popřípadě je substituovaná jak je popsáno v
bodech 2.1. až 2 . 14. nebo skupinou
5. -alkyl-COOH s alkylové části, hydroxyskupinu, 1 až 4 atomy uhlíku v
6 . skupinu R20-, význam, kde R2 má výše definovaný
7 . skupinu R4-(R5)N ~ / kde maj í symboly R4 a Rs
• · • · · · .
výše definované významy, skupinu heteroaryl - (CH2) m-NH-, ve které heteroarylová část význam definovaný bodech 3.1. až 3.15., a popřípadě substituována jak je popsáno v bodech až 2.14., a m má' výše definovaný význam, ve které má definovaný v popřípadě je v bodech 2.1.
je
9. skupinu R4-(R5) N-NH-, kde mají symboly R4 a R5 výše definované významy, nebo
10. skupinu HO-C (O)-CH (R3)-NH-, kde má R3 výše definovaný význam, nebo ,y R2 a R3 tvoří společně s přítomnou karboxylovou skupinou kruh obecného vzorce II
OH ve kterém představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, a popřípadě je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou -(R7)N-, kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
2.1. až 2.14., benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
5. skupinu R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše definovaný význam, nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s • · • ·
- 7 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2) m- nebo hydroxyskupinou,
A znamená
a) kovalentní vazbu,
b) atom kyslíku,
c) skupinu -CH=CH-, nebo
d) skupinu -C=C-,
B představuje
a) skupinu -(CH2)m-, kde m má výše definovaný význam,
b) skupinu -O-(CH2)P, kde p představuje celé číslo 1 až 5, nebo
c) skupinu -CH=CH-, a
X představuje skupinu -CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry, nebo/a stereoisomerních forem sloučenin obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje
1. fenylovou skupinu, nebo
2. fenylovou skupinu, která je jednou substituována
2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.2. hydroxyskupinou,
2.3. skupinou alkyl-C(0)-0- s 1 až 6 atomy
uhlíku v alkylové části,
2.4. skupinou alkyl-0- s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.5. skupinou alkyl-0-alkyl-0- s 1 až 6 atomy
\ uhlíku v první alkylové části a 1 až 4
atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
2.6. halogenem,
2.7. trifluormethylovou skupinou, nebo
2.8. skupinou R4-(RS)N-, symboly R2, R4 a R5, které jsou znamenaj í vždy
1. atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až
R3 představuj e
1.
R6 ·· • · ·· , · ···· • · · ♦ · ·· • · · *·· ·· stejné nebo nebo rozdílné, atomy uhlíku, cyklickou uhlíku, ve alkylovou které je atomy nahrazen hydroxyskupinou, až 6 atomy uhlíku v znamená alkylovou skupinu .
přímou, rozvětvenou skupinu s 1 až 10 popřípadě atom vodíku skupinu R2 - S (O) „-alkyl- s alkylové části, kde R2 s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu fenyl-(CH2) n-, a n je celé číslo 0 nebo skupinu fenyl-(CH2) m-, nesubstituovaná nebo substituovaná jak je fenylová část nebo dvakrát bodech 2.1. až
1, kde j e j ednou popsáno v
2.14., atom vodíku řetězce - (CH2) nahrazen hydroxyskupinou, a číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5, skupinu heteroaryl- (CH2) m- , ve lová část význam definovaný
3.11., popřípadě je substituovaná v bodech 2.1. až 2.14., atom je popřípadě nahrazen celé číslo 1, 2, 3 nebo m- je popřípadě m představuje celé které má heteroaryv bodu 3.3., 3.5.,
3.6., 3.9. nebo jak je popsáno vodíku řetězce hydroxyskupinou, a m je
4, nebo skupinu Rs-C (O)-alkyl- s alkylové části, kde až 6 atomy uhlíku v představuj e
1.
hydroxyskupinu, skupinu R2O-, kde význam, skupinu R4-(R5)N-, kde výše definované významy, nebo
R2 má maj í výše definovaný symboly R4 a R5 i
• ·
4. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto pěti- až šestičlenného kruhu součástí benzenového zbytku, nebo
6. symboly R2 a R3 tvoří společně s přítomnou karboxylovou skupinou kruh obecného vzorce II, ve kterém r představuje celé číslo 1 nebo 2, a popřípadě je jeden z atomů uhlíku v kruhu· nahrazen atomem kyslíku nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
2.1. až 2.14.,
4. benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
5. skupinu R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše definovaný význam, nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou substituovány fenylovou skupinou nebo hydroxyskupinou,
A znamená
a) kovalentní vazbu, nebo
b) atom kyslíku,
B představuje
a) skupinu -(CH2)m-, kde m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
b) ·· ·** ·**· · · ··: ·: .í í .. · . ......
skupinu -O-(CH2)p, kde p představuje celé číslo 1 nebo 2, a představuje skupinu -CH=CH-.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuj e
1.
fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, 2.1.
2.2.
která je jednou substituována halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo skupinou R4-(R5)N-, kde symboly R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
2.2.1. alkylovou skupinu s uhlíku, nebo
2.2.2. symboly R4 aminoskupinou, kruhu, tvoří kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem nebo dusíkem, a R5, která pěti- až
R2 představuj e
R3 až 3 atomy společně s je součástí šestičlenný atom vodíku, představuj e skupinu heteroaryl-(CH2) m-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodu 3.5., 3.11.
nesubstituovaná nebo jednou je popsáno v bodech 2.1. až číslo 1 nebo nebo 3.13. a je substituovaná jak 2.14., a m j e celé skupinu Rs-C (O)-alkyl- se 2 až alkylové části, kde
2, nebo atomy uhlíku v
R6 představuj e
1. hydroxyskupinu, skupinu R2O-, kde R2 má výše definovaný .
- 11 význam, nebo
3. skupinu R4-(R5)N-, kde symboly R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy
3.1. atom vodíku,
3.2. alkylovou 'skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
3.3. skupinu f enyl-(CH2) n-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, · nebo
3.4. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem nebo skupinou -NH-, nebo tvoří indolinový zbytek, nebo
3.5. skupinu HO-C (O)-CH (R3)-NH-, kde má R3 výše definovaný význam,
A znamená kovalentní vazbu,
B představuje skupinu -(CH2)0-, kde o má hodnotu 0, a
X představuje skupinu -CH=CH-.
Výraz symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH- zahrnuje například zbytky odvozené od azetidinu, pyrrolu, pyrrolidinu, pyridinu, azepinu, piperidinu, oxazolu, isoxazolu, imidazolu, indolinu, pyrazolu, thiazolu, isothiazolu, diazepinu, thiomorfolinu, pyrimidinu nebo pyrazinu. Termínem halogen se míní fluor, chlor, brom ·
♦ · • ·· ·
nebo jod. Termínem alkyl nebo alkenyl se rozumí uhlovodíkové zbytky, jejichž uhlíkové řetězce jsou přímé nebo rozvětvené. Cyklickými alkylovými zbytky jsou například tříaž šestičlenné monocykly, jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. Alkenylové zbytky mohou dále obsahovat rovněž více dvojných vazeb.
Výchozí látky pro níže uvedené chemické reakce jsou známé, nebo je lze snadno připravit na základě způsobů známých z literatury.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny.
obecného vzorce I nebo/a stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se
a) aminokarboxylová kyselina obecného vzorce III
HN—CH-COOH ve kterém mají symboly R2 a R3 významy definované u obecného vzorce I, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV ve kterém mají symboly R1, A a B významy definované u obecného vzorce I, a Y představuje atom halogenu, imidazolylovou skupinu nebo skupinu -0R3, kde Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou, za přítomnosti báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo že se
b)
ester aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce V (V) ve kterém mají symboly R2, podrobí reakci s derivátem IV za výše definovaných obecného vzorce VI a sloučenina obecného sloučeniny vzniku
R3 a R8 výše definované významy, sulfonové kyseliny obecného vzorce podmínek
vzorce odštěpením kyseliny, zbytku Ra, převede na výhodně za přítomnosti báze nebo sloučeninu obecného vzorce I, nebo že se sloučenina obecného vzorce VII
ve kterém n představuje číslo 0, 1 nebo 2, zavedením chránící skupiny E převede na sloučeninu obecného vzorce VIII
která se podrobí obecného vzorce IV sloučeniny obecného reakci s derivátem sulfonové kyseliny za výše uvedených podmínek, za vzniku vzorce IX
E
I .N (CH2)n^ ^N^^COOR8
I o=s=o
A a poté se sloučenina obecného vzorce IX převede odštěpením, chránící skupiny E a zbytku R8 pomocí vhodného reakčního činidla na sloučeninu obecného vzorce I, nebo že se
d) sloučenina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a) , b) nebo c) způsobu, která se v důsledku své chemické struktury vyskytuje v enantiomerních formách, pomocí vytvoření soli s enantiomerně čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografie na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enantiomerně čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerú a odštěpením chirálních pomocných skupin, rozdělí na čisté enantiomery, nebo že se
e) sloučenina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a) , b) , c) nebo d) způsobu, buď izoluje ve volné formě nebo se v případě přítomnosti kyselých nebo bázických skupin přemění na fyziologicky přijatelnou sůl.
Jako vhodné chránící skupiny E se přitom používají zejména chránící skupiny pro dusík obvyklé v chemii peptidů, například chránící skupiny urethanového typu, benzyloxykarbonylová skupina (Z), terč.butyloxykarbonylová skupina (Boc), 9-fluorenyloxykarbonylová skupina (Fmoc) a allyloxykarbonylová skupina (Aloe), nebo skupiny typu skupin vytvářejících amidy kyselin, zejména formylová, acetylová • · • · nebo trifluoracetylová skupina, jakož i skupiny alkylového typu, například benzylová skupina.
Jako sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R2 představuje atom vodíku a R3 znamená charakteristický zbytek přirozené α-aminokyseliny, se výhodně používají glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová a kyselina asparagová. V případě přirozených, ale rovněž nepřirozených α-aminokyselin, které v postranním řetězci R3 obsahují funkční skupinu, jako je aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, merkaptoskupina, guanidylová skupina, imidazolylová skupina nebo indolylová skupina, může být tato skupina rovněž chráněna.
V případě přítomnosti imidazolového zbytku v R3 působí jako chránící skupina imidazolového dusíku například derivát sulfonové kyseliny obecného vzorce IV, použitý pro vytvoření sulfonamidu, který lze znovu odštěpit zejména v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R2 a R3 společně tvoří kruh obecného vzorce II, se jako výchozí látky obecného vzorce III používají například prolin, 3- nebo 4-hydroxyprolin, piperidin-2-karboxylová kyselina, piperazin-2-karboxylová kyselina a hexahydropyridazin-3-karboxylová kyselina, přičemž zejména atom dusíku v poloze 4 piperazin-2-karboxylové kyseliny může být substituován chránící skupinou Z, napříkad benzyloxykarbonylovou nebo terč.butyloxykarbonylovou skupinou, jak je popsáno ve variantě c) způsobu, nebo zbytkem R7.
Jako výchozí produkty pro přípravu derivátů sulfonových kyselin obecného vzorce IV se výhodně použijí sulfonové kyseliny nebo jejich soli obecných vzorců Xa - Xg • · • ·
ÍXaJ
O 0-(CH2)p-SOH (Xe)
(xr) (xg) kde R9 představuje zbytek definovaný v bodech 2.1. až 2.14.
K přípravě arylsulfonových kyselin obecných vzorců Xa a Xb se používá zejména sulfonační postup, který je popsán v práci Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, svazek 9, str. 450 - 545, za použití koncentrované kyseliny sírové
popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, oxidu sírového a jeho * adičních sloučenin nebo halogensulfonových kyselin, jako je kyselina chlorsulfonová. Zejména v případě difenyletheru ' obecného vzorce Xb se osvědčilo použití koncentrované kyseliny sírové a anhydridu kyseliny octové jako rozpouštědla (srov. C. M. Suter, J. Am. Chem. .Soc. 53 (1931) 1114), nebo reakce s nadbytkem kyseliny chlorsulfonové (J. P. Bassin, R. Cremlyn a F. Swinbourne; Phosphorus, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157) . Sulfonové kyseliny obecných vzorců Xc, Xd nebo
Xe lze připravit o sobě známým způsobem, kdy se odpovídající arylalkylhalogenid podrobí reakci se siřičitany, jako je siřičitan sodný nebo siřičitan amonný, ve vodném nebo. vodně-alkoholickém roztoku, přičemž reakci lze urychlit přítomností tetraorganoamoniových solí, jako je tetrabutylamoniumchlorid.
Jako deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce IV lze použít zejména chloridy sulfonových kyselin. K jejich přípravě se odpovídající sulfonové kyseliny, rovněž ve formě jejich solí, jako jsou sodné, amoniové nebo pyridiniové soli, podrobí známým způsobem reakci s chloridem fosforečným nebo thionylchloridem za přítomnosti nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, jako je oxychlorid fosforečný, nebo inertního rozpouštědla, jako je methylenchlorid, cyklohexan nebo chloroform, obecně při reakčních teplotách od 20° C do teploty varu použitého reakčního prostředí.
Reakce derivátů sulfonových kyselin obecného vzorce IV s aminokyselinami obecných vzorců III, V nebo VII podle variant a), b) nebo c) způsobu se výhodně provádí jako Schotten-Baumannova reakce. Jako báze jsou přitom vhodné obzvláště hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný, rovněž však acetáty, hydrogenuhličitany a uhličitany alkalických kovů a aminy. Reakce se provádí ve vodě nebo v rozpouštědle mísitelném či nemísitelném s vodou, jako je tetrahydrofuran, aceton, dioxan nebo acetonitril, přičemž • ·
reakční teplota se obecně udržuje mezi -10° C a 50° C. V případě, že se reakce provádí v bezvodém prostředí, používá se především tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, acetonitril nebo dioxan za přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin nebo N-ethyl- nebo diisopropylethylamin, popřípadě za přítomnosti N,N-dimethylaminopyridinu jako katalyzátoru.
Podle jiné varianty lze aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce III, IV nebo VII nejprve převést pomocí silylačního činidla, jako je bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA), na jejich silylovanou formu, a tu poté podrobit reakci s deriváty sulfonových kyselin, za vzniku sloučenin ’ obecného vzorce I.
Příprava fyziologicky přijatelných solí ze sloučenin obecného vzorce I schopných vytvářet soli, včetně jejich stereoisomerních forem, se provádí o sobě známým způsobem. Karboxylové kyseliny tvoří stabilní soli s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin nebo popřípadě substituované amoniové soli, a to s bázickými reakčními činidly, jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoxidy, jakož i amoniak nebo organické báze, například trimethyl- nebo triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo rovněž bázické aminokyseliny, například lysin, ornithin nebo arginin. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují bázické skupiny, lze se silnými kyselinami připravit rovněž stabilní adiční soli s kyselinami. Zde přicházejí v úvahu jak anorganické tak rovněž organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina štzavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Vynález se týká rovněž léčiv, která se vyznačují tím, že obsahují účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a popřípadě stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou, látkou, přídadou nebo/a jinými účinnými a pomocnými látkami.
Na základě svých farmakologických vlastností jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k profylaxi a terapii takových onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zesílená aktivita metaloproteinas odbourávajících matrix. Patří sem degenerativní onemocnění kloubů, jako jsou osteoarthrosy, spondylosy, úbytek chrupavky po zraněních kloubů nebo delším znehybnění kloubů po zraněních menisku nebo pately nebo přetržení vazů. Dále sem patří rovněž onemocnění vazivové tkáně, jako jsou kolagenosy, onemocnění periodontu, poruchy hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické arthritidy, arthropatie, myalgie a poruchy kostního metabolismu. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k léčení ulcerace, atherosklerosy a stenos. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné rovněž k léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
Léčiva podle vynálezu se obecně podávají orálně nebo parenterálně. Možná je rovněž rektální nebo transdermální aplikace.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy léčiva, který se vyznačuje tím, že se nejméně jedna sloučenina obecného vzorce I upraví s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami nebo pomocnými látkami, do vhodné aplikační formy.
♦ ···
Vhodnými pevnými nebo galenickými formami přípravků jsou například granuláty, prášek, dražé, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šúávy, suspenze, emulze, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i preparáty s protrahovaným uvolňováním účinné látky, při jejichž přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, činidla vytvářející povlaky, nadouvadla, maziva nebo lubrikační činidla, chufové přísady, sladidla nebo solubilizační přísady. Jako často používané pomocné látky je třeba uvést uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannitol a jiné cukry, mastek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škrob, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, . jako je rybí tuk, slunečnicový, podzemnicový nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako například sterilní vodu a jedno- nebo vícemocné alkoholy, jako je glycerol.
Farmaceutické preparáty se připravují a podávají výhodně ve formě dávkovačích jednotek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určenou dávku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. V případě pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až zhruba 1000 mg, výhodně však zejména 50 až 300 mg, a v případě injekčních roztoků ve formě ampulí až zhruba 300 mg, zejména však zhruba 10 až 100 mg.
Při léčení dospělého pacienta o hmotnosti zhruba 70 kg jsou, vždy podle účinnosti konrétní sloučeniny obecného vzorce I, indikovány denní dávky zhruba 20 mg až 1000 mg účinné látky, zejména zhruba 100 mg až 500 mg účinné látky. Podle okolností lze však použít rovněž vyšší nebo nižší denní dávky. Denní dávku lze podat jak najednou ve formě jediné dávkovači jednotky, nebo rovněž více menších dávkovačích jednotek, tak rovněž podáním více rozdělených dávek v určitých intervalech.
- 21 • ·
• ·
Vynález ilustrují následující příklady. Hodnoty 1H-NMR-spekter byly získány na přístroji firmy Varian (200 MHz), zpravidla za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu a při teplotě místnosti. Použitá rozpouštědla jsou uvedena u každého konkrétního případu. Konečné produkty byly zpravidla testovány metodami hmotové spektrometrie (FAB (fast atom bombardment = ionizace rychlými neutrálními částicemi), ESI (elektrosprayová ionizace)). Teplota místnosti označuje teplotu 22 - 26° C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(fenoxybenzensulfonyl)homoserin (příprava podle varianty a) způsobu)
K 10 g (54,9 mmol) D,L-homoserin-laktonu se za chlazení ledem piřdá 50 ml IN hydroxidu sodného a 50 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 5° C se za míchání přikape 16,0 g (59,5 mmol) chloridu fenyloxybenzensulfonové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu, přičemž po polovině přikapávání se k reakční směsi přidá 7,1 g (54,9 mmol) diisopropylethylaminu. Směs se míchá přes noc, poté se pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové upraví pH na hodnotu 5,5 a směs se vícekrát extrahuje ledovou kyselinou octovou. Smíchané organické fáze se po vysušení nad síranem sodným zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Překrystalováním ze směsi ledové kyseliny octové a petroletheru se získá výše uvedená sloučenina. Výtěžek činí 18,3 g (73 % teorie). Teplota tání produktu je 134° C.
^H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,6 - 1,85 (m, 2H) ,
3,2 - 3,45 (m, 3H), 3,75 - 3,95 (m, IH), 7,0 - 8,1 (m,
9H)
Příklad 2 (2R)-1-(4-chlorbifenylsulfonyl)-4-cis-hydroxyprolin (příprava podle varianty a) způsobu) g (15,2 mmol) D-cis-hydroxyprolinu se rozpustí v suchém acetonitrilu a spolu s 12,1 ml (46,7 mmol, 3,1 ekvivalentu) BSTFA (bistrimethylsilyltrifluoracetamidu) se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Poté se přidá 4,4 g (15,2 mmol) chloridu 4-chlorbifenylsulfonové kyseliny v 15 ml acetonitrilu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 4 hodin. Vytvoří se hustá, bílá sraženina sloučeniny silylované na kyslíku a sulfonované na dusíku. Po ochlazení suspenze a dokončení srážení se sraženina oddělí a dobře se vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek reakce je kvantitativní.
K provedení desilylace se 100 mg O-silylované sloučeniny vyjme 10 ml methanolu a míchá se s 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové s přídavkem 100 mg fluorovodíku po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Odsátím sraženiny a jejím vysušením za sníženého tlaku se získá výše uvedený produkt. Výtěžek činí 61 mg (84 % teorie).
‘'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 1,8 - 2,2 (m, 2H) , 3,15 (m, IH) , 3,3 (dd, 2H) , 4,0 (m, IH) , 4,3 (dd, IH) , 7,6,
7,8 (2d, 4H), 7,9 (s, 4H)
Příklad 29 (R)-N-(4-chlorbifenylsulfonyl)tryptofan (příprava podle varianty b) způsobu)
29a) Methylester (R)-N-(4-chlorbifenylsulfonyl)tryptofanu
5,1 (20 mmol) hydrochloridu methylesteru D-tryptofanu se suspenduje v 50 ml suchého acetonitrilu, přidá se 2,0 g • · · · ·
- 23 (20 mmol) triethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po přidání 6,2 ml (24 mmol) BSTFA (bistrimethylsilyltrifluoracetamidu) se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 80° C, poté se přikape 5,75 g (20 mmol) chloridu 4-chlorbifenylsulfonové kyseliny v 50 ml acetonitrilu a dalších 2,0 g triethylaminu a teplota směsi se udržuje po dobu 2 hodin na teplotě 80° C. Po ochlazení na teplotu místnosti se za míchání k reakční směsi přidá 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží krystalická sraženina. Překrystalováním ze směsi methanolu a vody se získá výše uvedený methylester.
Výtěžek činí 6,8 g (92 % teorie). Teplota tání produktu je 189° C.
29b) (R)-N-(4-chlorbifenylsulfonyl)tryptofan
2,34 g (5 mmol) výše uvedeného methylesteru se rozpustí ve 30 ml methanolu a po přidání 10 ml IN hydroxidu sodného se směs míchá po dobu 6 hodin při teplotě 40° C. Upravením pH roztoku pomocí IN kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6 se získá výše uvedená karboxylová kyselina v krystalické formě.
Výtěžek činí 1,8 g (81 % teorie). Teplota tání produktu je 138° C až 140° C.
1H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 2,8 - 2,92 (m, IH) ,
3,0 - 3,12 (m, IH), 3,83 - 3,97 (m, IH), 6,85 - 7,8 (m,
13H), 8,3 (d, IH), 10,75 (s, IH), 12,4 (s, IH)
Sloučeniny z příkladů uvedených v následující tabulce 1 se připraví analogicky k výše popsaným příkladům 1, 2 a 29. V této tabulce MS znamená hmotová spektrometrie a t.t.
znamená teplota tání.
··
Tabulka 1
př. vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
1 0 > Y0 Racemát 134
2 o o O —OH Λ// f nty L. IJ OH 382,1 (M-1)
3 o Λ cv^i fy ° 162-164 •
4 0 Λ jQf° 128-130
5 <0 Racemát 396,1
6 v Γ rrsV ť/l cX^5^ Racemát 352,1 (M-1)
7 on A,° = /tyty™ yp/ ° L lj chirální 356,1
př. vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
8 0 A chirální 202-203
HO' γ\Η
I _ N ,0
v. ° ΎΊ Π
AA
0
9 OH 0 96-98
áA chirální
H.C' 'Y^CH
N ,0
0 ΥΊ Π
ΑΛ AA
0
10 400,1(M-1)
o o > •
\\// :
a/V 0
cr chirální
11 --γΌΗ, 180-186 409,2
(amorfní)
ch fi vT
ox T A' —
I o o chirální
HA s
12 Λ c I chirální 115-125 (amorfní) 373,1
=/ s^V'
A /*
Λ-s
o
13 70-76 363.0 f
Y chirální (amorfní)
H,c x
s ,N 0^1
>S, //V Y —
o [I_______I] li ! N---0
• ·
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
14 rys- VH CT^ Racemát 442,1
15 °w? cr5^^ chirální 416,1 (M-1)
16 o 00 > rf^T chirální 432,0 (M-1)
17 o^\>h3 O O f V Áx. Ji chirální cr 432,0 (M-1)
18 v Γ rrsV Racemát 473,1
19 /“Ί sx^N 0 0 < X/0H j Racemát 457,0
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
20 cAr chirální 159-162 449,1
21 A 0 O i ~ s A .CH _ΧΓ'νΎ AJ chirální 482,0 (M-1)
22 0 0? ΛΑ ·. Ja ,ch f¥N A O z x p V chirální 520,1 (M-1)
23 0 O O /-X .°4 CIA7 chirální 520,1
24 OH jf 7 o'S''0 HP f Y so-^\A Hp0 Racemát 230,0 (amorfní) 485,3
25 9 O 0 Ξ f^XX>y0H cr^7 chirální 430,1
Př- vzorec pozn. t.t. (UC) MS (M+ H)
26 o o o Y \\// Racemát 408,0
o
27 íA >200
P-s (rozklad)
\V/ ; fV^Y PyP °
chirální
28 O 472,1
|s O 0 •^// : xrsbr
C|AJ chirální
29 O 455,1 (M-1)
1 N
o o ť
YY- YYYY xAP °
eAJ chirální
30 O II chirální 183-185
// Ύ' OH
\ J Νχ ,0
31 0 120-122
N 0 Χ~Ύ'λόη chirální
n. ,°
A4 ‘CW
p
b
• ·
\
-a
př. vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
32 o o rs vf* v JL JI chirální CK 462,1 (M-1)
33 O O [ rrs-V Racemát 476,1
34 snes DL-threodiastereomerů 454,1 (M-1)
35 CH O Racemát 176
36 V 1 / >w o' \__ v_# o směs diasterectnerů 436,0 (M-1)
37 OH ί/Ζ^Ί~'''/ un J o'o Chirální Y 0 S-lsomer 186,7 348,1 (M-1)
• · • ·
- 30 <*
př. vzorec pozn. t.t. (υΟ MS (M+ H)
38 OH I Ύ 0 0 R-lsomer >55 (amorfní) 350,1
O o X r O A chirální
39 0 384,0 (M-1)
O O Τ' OH
νΎ
0
Άχ ji chirální
40 OH A JAz &h 121-127 (amorfní) 393,2
HO, i oA, chirální
41 0 H 472,1
0 o ČO
Ar II 0
cr V chirální
42 v Ϋ0 474,1
y. A> 0
cr chirální
43 A 'N /===^ 105 439,1 (M-1)
A A
OH
Λ /A A
HO Y 0 \ o o chirální
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
44 o O O chirální 383.1
45 .A 169-171
46 r* OH oXasá7 I o' 'o J chirální qíÍ^OH 165,0 (amorfní) 407,2 (M-1)
47 ' Y ? o o Racemát 227-230 439,2
48 OH 1 N h J I 0' Ό Racemát 212-214
49 í”3 ^^zN'-CH3 J chirální 213-215 406,2
př. vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
50 CH I 0* XO chirální 266,0 483,2
51 °Y^ o O -\\// : rrs'^Y chirální 395,1 (M-1)
52 °V o^k_ \~y o trans-diasterecinerní pár 428,1 (M-1)
53 O. O q —OH ,ΙΓόΌ aJU (2S.3R)- Isomer 442,2 (M-1)
54 Y^yAtZ^c-t-o Γ J Π£ D,L-threodiastereomemí pár 472,1 (M-1)
55 v? °ZA <3 Racemát 174,5-175,5 346,1
• · • · · ·
př. vzorec pozn. t.t. ( c) MS (M+ H)
56 CH. 0 o \ <SO° o*l γΛι L l| chirální vždy S-isomer 93-95 477,2
57 0 o H 0 H °r° i^íl chirální S-lsomer 183,4 363,2
58 π chirální < ° s> °'Í ' ú S-lsomer 159-161 495,2
59 chirální Í^Y- S-lsomer 205-207 378,2
• · • ·
př . vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
60 Π chirální S-lsomer 145-146 362,1 (M-H)
X
j^O
Λ Ύ
61 0 II 0 jj R-lsomer 155-158 362,1 (M-H)
I^O
ů chirální
o
62 o A chirální Ů vždy S-isomer 121 538,2
”n
0 s> <bj .o <1 o
T
HjC^' ^CHj
63 0 y—OH Racemát 195-196 337,2
O-i-CH:
př- vzorec pozn. t.t. (υΟ MS (M+ H)
64 chirální °*1 OH r 1 Γ^ι S-lsomer 138-139 304,1
65 1 ch /\/x^ AaaJ ^.O Racemát >230 (rozklad) 485,3
66 ΗΟ·'χ^χιχχ' N^° 4>| ° JL chirální /N\ R-lsomer 258-260 464,2
67 0 /S^^yA0H % >H Λ chirální o R-lsomer 155,5-156,5 357,1
• · • »
př? vzorec pozn. t.t. (UC) MS (M+ H)
68 chiralni \\ [ ll llo /I 0 ✓ N vK R-lsomer 131-134 412,1
69 ° ° Lil O. χΝΗ ° JL Cl Racemát 238-239 473,1/475,1
70 0 0 H 0 0 H 0 Ňn 1^0 |j chirální z-N\ S-lsomer > 108 (rozklad) 407,2
·
9
př - vzorec pozn. t.t. (O MS (M+ H)
71 o X \__7 N + h2 Cl - R-lsomer > 145 {rozklad) 490,3
1 Cl-
1
6 chirální *
72 O 0 OH R-lsomer 179,180,5 363,1
0 ŇH r^o
XX^s
xx^
^>X chirální
73 i 1 χ. chirální S-lsomer 181,5-182,5 516,3
ι 1 %T HN Xo °--N O O o
• ·
př. vzorec pozn. t.t. (°c) MS (M+ H)
74 S-lsomer 187,5-188,5 473,2
HN Π 0^1 II
fl
II
1 chirální
75 0 0 II II S-lsomer 232-233 484,2
HN OH
Φ NH 0^ / 1^°
>NO 0 0
76 a sa^Aoh NH / O = S — O Racemát 234-236 (rozklad) 508,2
N O
77 0 0 S-lsomer >220 (rozklad) 433,3
HO
NH / o=s=o
O chirální
N O
··· ·
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
78 0 F \__/ N Racemát > 230 (rozklad) 508,2
HN. v°
O
79 S-lsomer 234,5-235,5 439,2
XJ %s> ❖ | ° 1 NX^ H
chirální
80 0 0 hoA^A .X* H S-lsomer >228 (rozklad) 508,3
0 NH %/ o/ chirální
rů
0
• ·
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
81 0 -W H S-lsomer 240,5-241,5 (rozklad) 482,3
o nh %/ O^I
chirální
/N\
82 0 II Racemát 171,5-172 378,2
HO'χΖ^Χγχ/'Χν^ V •
NH <Ί 0 Á 0
83 o S-lsomer 250-250,5 496,2
o o Ξ H x^r
O NH A
chirální
• ·
př. vzorec pozn. t. t. (°c) MS (M+ H)
84 o o HOA^-AA £ H \ o S-lsomer 245-245,5 497,2
chirální
85 o o = H % /NH Α'Α k^^A F Ar S-lsomer 265 507,3
^Í^A chirální
86 AA xr S-lsomer 220 464,0
0 NH o 1
AA
1^*1 chirální
87 0 c .XT H S-lsomer >245 (rozklad) 491,0
% ΝΠ ° A r^A
AA chirální
AA
Cl
př-. vzorec pozn. t.t. (uc) MS (M+ H)
88 X) 0 0 1 ArW α 0 Racemát 417,1
89 Jy/Xj'' Ξ H ΝΠ o 1 chirální S-lsomer 219-221 469,2
90 0 O r<^V-F Ξ H °^. /NH 0¾ kxJ í^i j chiralni 0 S-lsomer >245 (rozklad) 526,3
• · • ·
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
91 ..VAXT' Ž H % NH o I Υ'η chirální S-lsomer >258 (rozklad) 457,0
92 O II chirální ΗΝ^Ά 0 0 0 “v s 0 vždy S-isomer 123,5-124,5 511,2
93 chirální Υ'Α °4 z% HN O ťYQň S-lsomer > 250,0 (rozklad) 436,3
př. vzorec pozn. t.t. (°C) MS (M+ H)
94 chirální S-lsomer 111-112 545,2
i^xis
HOX °λ HN T H JL A- /X. Sr x^ xr^ x x>) 1 1
II n > o o AL H2řr x^
95 vždy S-isomer > 110 (rozklad) 492,2
\<x
HO O^z: c HN7 % Ů H ? ^NY^V0H Jo 0
h2n- chirální
96 chirální S-lsomer >245 (rozklad) 491,0
Αχχ
HO^ HN^S% T H Λ .a x/ >X X>< Π i
II li 1 o ok z-\ x^ f
I • ·
Ρ?· vzorec pozn. t.t. (Mc) MS (M+ H)
97 chirální S-lsomer >290 (rozklad) 440,1
Γ^Ί
HO> °λ HN H A Y ''Y 1
O o 1 *
98 kz/ chirální S-lsomer > 155 (rozklad) 465,0 (M-1)
Z^s
HOS °λ HN O r~ N /s. V <>, 1
O 0 1
99 chirální S-lsomer >230 (rozklad) 496,2
HOs °=L HNZ % 1¼ 0 o .1 W. H
100 chirální S-lsomer 182,5-183,5 462,9 (M-1)
°λ HN ^0 « /—\
HOS r -vs
0 II 0 u
I • · · · · • · ·
př. vzorec pozn. t.t. (°c) MS (M+ H)
101 / \ chirální N ZxS Γ^Ί HN/S^° Λύ’Ό S-lsomer > 130 (rozklad) 532,2 (M-1)
102 F | NH °\ ,o | N<p \\C η |T ° S-lsomer 456,1
103 n-ch3 O O [ H ° Racemát 469,1
104 HO^n^CH3 o O f \\ // I ^Vs'nXY°h h s clA/ chirální S-lsomer 432,1
·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · ·· ··
- 48 ·· ·· ·· • ·· • ··· · •· ··· ·· ···· • ·· • ···· • · ·· • · ·· ···· * Farmakologické příklady
Příprava a stanovení enzymatické aktivity katalytické domény lidského stromelysinu a neutrofilové kolagenasy
Oba enzymy (stromelysin (MMP-3) a neutrofilová kolagenasa (MMP-8)) se připraví jak popsali Ye a kol. (Biochemistry; 31 (1992), strany 11231 - 11235). Pro měření aktivity enzymu nebo působení inhibitoru enzymu se 70 μΐ pufračního roztoku a 10 μΐ roztoku enzymu inkubuje s 10 μΐ 10% (objem/objem) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který popřípadě obsahuje inhibitor enzymu, po dobu 15 minut. Po' přidání 10 μΐ 10% (objem/objem) vodného roztoku dimethylsulfoxidu, který obsahuje 1 mmol/l substrátu, se enzymová reakce sleduje pomocí fluorescenční spektrometrie (vlnová délka excitačního záření je 328 nm, vlnová délka emitovaného záření 393 nm).
Aktivita enzymu se projevuje jako přírůstek extinkce za minutu. Hodnoty IC50 uvedené v tabulce 2 představují takové koncentrace inhibitoru, které vedou vždy k 50% inhibici enzymu.
Pufrační roztok obsahuje 0,05 % přípravku Brij (Sigma, Deisenhofen, SRN), jakož i 0,1 mol/1 Tris-HCl, 0,1 mol/1 chloridu sodného, 0,01 mol/1 chloridu vápenatého a 0,1 mol/1 piperazin-N,N-bis-[2-ethansulfonové kyseliny] (pH = 6,5).
Roztok enzymu obsahuje 5 ^g/ml enzymových domén připravených jak popsali Ye a kol.. Roztok substrátu obsahuje 1 mmol/l fluorogenního substrátu (7-methoxykumarin-4-yl)ace\ tyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3 -(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2, od firmy Bachem, Heidelberg, SRN) .
- 49 • Φ f · 444 4 4 44 ·· φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
44Φ 44 Φ Φ Φ Φ ··· ΦΦ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ
ΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ Φ ··· Φ
Tabulka 2
příklad č. ICqn stromelysin (M) ICc^q neutr, kolagenasa (M)
1 4*10-7 1*10-8
2 1*10-7 9*10-8
3 2*10-5 2*10-7
6 2*10-7 2*10-8
7 2*10-7 4*10-8
8 3*10-7 1*i0-8
9 3*10-7 2*10-8
10 9*10-8 1*10-8
11 9*10-8 3*10-9
15 1*10-7 1*10-8
16 7*10-8 7*10-9
17 1*10-7 2*10-8
19 5*10-7 5*10-8
20 4*10-7 2*10-8
23 1*10-6 6*10-7
25 2*10-7 4*10-8
26 4*10-7 4*10-8
27 2*10-7 1*10-8
28 3*10-7 6*10-8
29 8*10-8 9*10-9
31 1*10-6 5*10-8
32 2*10-7 4*10-8
34 2*10-7 2*10-8
35 1*10-7 1*10-8
36 2*10-7 1*10-8
40 7*10-8 2*10-9
41 2*10-7 3*10-8
42 4*10-7 3*10-8
44 9*10-8 1*10-8
51 5*10-8 5*10-9
55 8*10-7 4*10-8
56 3*10-8 5*10-9
58 4*10-8 6*10-9
60 6*10-7 2*10-8
61 4*10-7 2*10-8
62 7*10-9 2*10-9
63 3*10-6 6*10-7
65 1*10-7 3*10-9
66 2*10-8 2*10-9
67 1*10-6 2*10-7
68 4*10-7 1*10-7
69 1*10-8 4*10-9
70 1*10-7 3*10-9
• · ·
···· ··· ···· ·· · · · · · · · ··· • ··· · · · · · · ··♦ « · • · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ··
71 1*10-8 2*10-9
72 6*10-7 2*10-8
73 3*10-7 2*10-8
74 1*10-7 1*10-8
75 3*10-7 2*10-8
76 5*10-9 3*10-9
77 4*10-9 4*10-9
78 2*10-8 2*10-9
79 2*10-8 4*10-9
80 7*10-9 2*10-9
81 1*10-8 2*10-9
82 1*10-7 1*10-8
83 1*10-6 2*10-8
84 5*10-6 2*10-9
85 3*10-6 3*10-8
86 3*10-7 1*10-8
87 3*10-8 5*10-9
88 1*10-7 7*10-9
89 3*10-7 2’10-8
90 1*10-8 2*10-9
91 3*10-7 1*10-8
92 3*10-8 4*10-9
93 2*10-7 2*10-8
94 2*10-7 3*10-8
95 3*10-7 2*10-8
96 6*10-7 2*10-8
97 1*10-6 3*10-8
98 4*10-7 3*10-8
99 7*10-7 5*10-8
100 5*10-7 2*10-8
101 4*10-8 4*10-9
104 4*10-8 5*10-9
105 3*10-8 1*10-8
107 4*10-8 1*10-8
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 nebo 2, zavedením obecného vzorce VIII která se podrobí obecného vzorce IV reakci s derivátem za výše uvedených sulfonové kyseliny podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX i „ w
A
- 63 a poté se sloučenina obecného vzorce IX převede odštěpením chránící skupiny E a zbytku R8 pomocí vhodného reakčního činidla na sulfonylaminokarboxylovou kyselinu obecného vzorce I, nebo že se
d) sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a), b) nebo c) způsobu, která se v důsledku své chemické struktury vyskytuje v enantiomerních formách, pomocí vytvoření soli s enantiomerně čistými kyselinami nebo bázemi, chromatografie na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enantiomerně čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, rozdělením takto získaných diastereomerů a odštěpením chirálních pomocných skupin, rozdělí na čisté enantiomery, nebo že se
e) sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I připravená pomocí varianty a), b), c) nebo d) způsobu, buď izoluje ve volné formě nebo se v případě přítomnosti kyselých nebo bázických skupin přemění na fyziologicky přijatelnou sůl.
1 . hydroxyskupinu, 2 . skupinu R2O-, kde R2 má výše definovaný význam, nebo 3 . skupinu R4-(R5)N-, kde symboly R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy 3.1. atom vodíku, 3.2. alkylovou skupinu s 1 až ; 3 atomy uhlíku, 3.3. skupinu fenyl- (CH2) n- . ve které je
fenylová část nesubstituovaná nebo’ jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
1. skupinu heteroaryl-(CH2) m-, ve které má heteroary- lová část význam definovaný v bodu 3.5., 3.11.
nebo 3.13. a je nesubstituovaná nebo jednou substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až
1. atom vodíku,
1. hydroxyskupinu,
1 až 6 atomy
1. přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které je* popřípadě atom vodíku nahrazen hydroxyskupinou,
1. atom vodíku, nebo
1. fenylovou skupinu, nebo
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. atom vodíku,
1. fenylovou skupinu,
1. Sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I
R1
B-S-N-CH — C-OH
II
O II
O II (I) ve kterém
R1 představuje
2. skupinu Rs-C(O)-alkyl- se 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde • · • · · ·
Rs představuje
2.14., a m je celé číslo 1 nebo 2, nebo
2.2.2. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem nebo dusíkem,
R2
R3 představuje atom vodíku, představuje
2.2.1. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
2.2. skupinou R4-(R°)N-, kde symboly R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
2.1. halogenem, zejména chlorem nebo fluorem, nebo
2.1. až 2.14.,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2. skupinu R20-, kde R2 má výše definovaný • · • 9 význam,
2, 3 nebo uhlíku v
R6 představuje
2.14., atom vodíku řetězce -(CH2)m- je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, a m představuje celé číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5,
2. skupinu R2-S (0) n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu fenyl-(CH2) n-, a n je celé číslo 0 nebo 1,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 představuje
2.6. halogenem, 2.7. trifluormethylovou skupinou, nebo 2.8. skupinou R4-(R5)N-, symboly R2, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné,
znamenají vždy
2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, 2.2. hydroxyskupinou, 2.3. skupinou alkyl-C(0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 2.4. skupinou alkyl-0- s 1 až 6 atomy uhlíku, 2.5. skupinou alkyl-O-alkyl-O- s 1 až 6 atomy
uhlíku v první alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
2. fenylovou skupinu, která je jednou substituována
2. Sulfonylaminokarboxylové kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které
R1 představuje
2.1. až 2.14.,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.1. až 2.14.,
2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná, nebo ve které je atom vodíku nahrazen hydroxyskupinou,
2.14. nebo skupinou -NH-C(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
2 . alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.14. skupinou R4-(R5)N-, nebo
2.13. skupinou R4-(R5) N-C (0) - , či
2.12. methylendioxoskupinou,
2.11. skupinou alkyl-0-C(0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
2.10. karboxylovou skupinou,
2.9. nitroskupinou,
2.8. kyanoskupinou,
2.7. trifluormethylovou skupinou,
2.6. halogenem,
2.5. skupinou alkyl-O-alkyl-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku ve druhé alkylové části,
2.4. skupinou alkyl-0- s 1 až 6 atomy uhlíku,
2.3. skupinou alkyl-C(0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
2.2. hydroxyskupinou,
2.1. přímou, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
2. fenylovou skupinu, která je jednou nebo dvakrát substituována
3.5. skupinu HO-C (O)-CH (R3)-NH-, kde má R3 výše definovaný význam,
A znamená kovalentní vazbu,
B představuje skupinu -(CH2)O-, kde o má hodnotu 0, a
X představuje skupinu -CH=CH-.
3.4. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem nebo skupinou -NH-, nebo tvoří indolinový zbytek, nebo
3. Sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které představuj e fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je jednou substituována
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
3. skupinu R4-(R5)N-, kde mají symboly R4 a R5 výše definované významy, nebo
3.11., popřípadě je substituovaná v bodech 2.1. až 2.14., atom nahrazen hydroxyskupinou,
3.6., 3.9. nebo jak je popsáno vodíku řetězce
3. skupinu fenyl-(CH2) m-, kde je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
3. fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech
3.15., m má výše definovaný význam, atom vodíku řetězce -(CH2)m- je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, a heteroarylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
9.1. jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
9.2. skupinou -CH(O),
9.3. skupinou -SO2-fenyl, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo substituovaná jak je definováno v bodech 8.2. nebo 8.3., nebo/a
9.4. skupinou -0-(CH2) m-f enyl,
10. skupinu -(CH2)m-P(O) (OH)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, kde m má výše definovaný význam, nebo
11. skupinu Rs-C(0)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde
Rs představuje
3 . přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku,
3. skupinu HO-C(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
3.15. benzothiazolovou skupinu, přičemž tato heteroaromatická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., symboly Rz, R4 a R5, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy
3.14. benzoxazolovou skupinu, a
3.13. benzimidazolovou skupinu,
3.12. benzothiofenovou skupinu,
3.11. indolovou skupinu,
3.10. pyrimidinovou skupinu,
3.9. pyridinovou skupinu,
3.8. isoxazolovou skupinu,
3.7. oxazolovou skupinu,
3.6. thiazolovou skupinu,
3.5. thiofenovou skupinu,
3.4. triazolovou skupinu,
3.3. imidazolovou skupinu, • ·
3.2. pyrazolovou skupinu,
3.1. pyrrolovou skupinu,
3. heteroaromatickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího následující skupiny 3.1. až 3.15.
4. Sloučenina obecného vzorce VI
O (VI) ve kterém mají symboly R1, A, X, B, R2, R3 a Ra významy definované u obecného vzorce I v nároku 1, nebo/a stereoisomerní forma sloučeniny obecného vzorce VI nebo/a fyziologicky přijatelná súl sloučeniny obecného vzorce VI .
4. benzylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
4. symboly R4 a Rs, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří pěti- až šestičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto pěti- až šestičlenného kruhu součástí benzenového zbytku, nebo
4, nebo skupinu Rs-C (0)-alkyl- s alkylové části, kde je popřípadě celé číslo 1,
4. skupinu heteroaryl-(CH2) m-, ve které má heteroary- lová část význam definovaný v bodu 3.3., 3.5.,
4. benzylovou skupinu, která je nesubsti- í tuovaná nebo substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., nebo
4. heteroarylovou skupinu, která má význam
definovaný v bodech 3.1. až 3.15. a popřípadě je substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2 . 14 . nebo skupinou -alkyl-COOH s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 5 . hydroxyskupinu, 6 . skupinu R20-, kde R2 má výše definovaný
význam,
4. skupinu R2-O-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
4. skupinu fenyl-(CH2) n-, ve které je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až
5. Způsob přípravy sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se
a) aminokarboxylová kyselina obecného vzorce III
R2 R3
I I
HN-CH-COOH (III) ve kterém mají symboly R2 a R3 významy definované u obecného vzorce I, podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV (IV) ve kterém mají symboly R1, A a B významy definované u obecného vzorce I, a Y představuje atom halogenu, imidazolylovou skupinu nebo skupinu -0R8, kde R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy ulíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou, za přítomnosti báze nebo popřípadě prostředku odnímajícího vodu, za vzniku sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce
I, nebo že se
b) ester aminokarboxylové kyseliny obecného vzorce V
HN-CH-C-0—R (V) ve kterém mají symboly R2, R3 a R8 výše definované významy,
podrobí reakci s derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV za výše definovaných podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI Ri_A^y X r2 r3 0 i Γ ii I I B-S-N-CH- II O II —c—o —R8 (VI)
o a sloučenina obecného vzorce VI se odštěpením zbytku R8, výhodně za přítomnosti báze nebo kyseliny, převede na sulfonylaminokarboxylovou kyselinu obecného vzorce I, nebo že se sloučenina obecného vzorce VII (VII) ve kterém n představuje chránící skupiny E převede na sloučeninu číslo 0,
5. skupinu R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše definovaný význam, nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou substituovány fenylovou skupinou nebo hydroxyskupinou,
A znamená
a) kovalentní vazbu, nebo
b) atom kyslíku, • · • ·
- 59 představuj e
a) skupinu -(CH2)m-, kde m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo
b) skupinu -O-(CH2)P, kde p představuje celé číslo 1 nebo 2, a
X představuje skupinu -CH=CH-.
5. skupinu R2N-C(=NH)-, kde R2 má výše definovaný význam, nebo/a jsou atomy uhlíku v kruhu obecného vzorce II jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, skupinou fenyl-(CH2) m- nebo hydroxyskupinou,
A znamená
a) kovalentní vazbu,
b) atom kyslíku,
c) skupinu -CH=CH-, nebo
d) skupinu -Cs=c-,
B představuje
a) skupinu -(CH2)m-, kde m má výše definovaný význam, ’
b) skupinu -O-(CH2)P, kde p představuje celé číslo 1 až 5, nebo
c) skupinu -CH=CH-Z a
X představuje skupinu -CH=CH-, atom kyslíku nebo atom síry, nebo/a stereoisomerní forma sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky přijatelná sůl sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I.
5. skupinu R2-S (O) n-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde má n výše definovaný význam,
5. pikolylovou skupinu, nebo
6. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje účinné množství nejméně jedné sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4, spolu s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přídadou nebo/a jinými účinnými a pomocnými látkami.
6. symboly R2 a R3 tvoří společně s přítomnou karboxylovou skupinou kruh obecného vzorce II, ve kterém r představuje celé číslo 1 nebo 2, a popřípadě je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 znamená
6. skupinu R2-S(O)(=NH)-alkyl- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
6. symboly R4 a R5, společně s aminoskupinou, která je součástí kruhu, tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, ve kterém je popřípadě jeden z atomů uhlíku nahrazen kyslíkem, sírou, nebo skupinou -NH-, nebo ve kterém jsou popřípadě dva sousedící atomy uhlíku tohoto čtyř- až sedmičlenného kruhu součástí benzenového zbytku, představuj e
7. Použití nejméně jedné sulfonylaminokarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 k přípravě léčiva k profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběhu se podílí zesílená aktivita metaloproteinas odbourávajících matrix.
7. skupinu R4-(RS)N-, kde mají symboly R4 a R5 výše definované významy, • ·
- 55 skupinu heteroaryl-(CH2) m-NHheteroarylová bodech 3.1.
··· · · · · · · ··· ·♦ • · · · · · ·· • · » · 9· · ··· část v az ve které má substituována j ak je význam
15. , a popsáno definovaný popřípadě v bodech 2.1.
je
9 .
10 .
až 2.14., nebo substituována skupinou -alkyl-COOH s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a m má výše definovaný význam, skupinu R4- (R5) N-NH-, kde mají symboly R4 a R5 výše definované významy, nebo skupinu HO-C (0)-CH (R3)-NH-, kde má R3 výše definovaný význam, nebo symboly R2 a R3 tvoří společně s přítomnou karboxylovou skupinou kruh obecného vzorce II (II) ve kterém r představuje celé číslo 0, 1, 2 nebo 3, a popřípadě je jeden z atomů uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou -(R7)N-, kde
R7 znamená
7. skupinu N (CXn —S —alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2, a
W znamená atom dusíku, kyslíku nebo síry,
8. Použití podle nároku 7 k přípravě léčiva k léčení degenerativních onemocnění kloubů, jako jsou osteoarthrosy, spondylosy, úbytek chrupavky po zraněních kloubů nebo delším znehybnění kloubů po zraněních menisku nebo pately nebo r přetržení vazů, onemocnění vazivové tkáně, jako jsou kolagenosy, onemocnění periodontu, poruchy hojení ran, a chronická onemocnění pohybového aparátu, jako jsou zánětlivé, imunologicky nebo metabolicky podmíněné akutní a chronické arthritidy, arthropatie, myalgie a poruchy kostního metabolismu, ulcerace, atherosklerosy a stenos, ale rovněž k léčení zánětů, rakovinových onemocnění, tvorby nádorových metastáz, kachexie, anorexie a septického šoku.
8.3. skupinou -C (O) - (CH2) m-f enyl, ve které je fenylová část popřípadě substituována jak je definováno v bodu 8.2.,
9. skupinu heteroaryl-(CH2) ra-, ve které má heteroarylová část význam definovaný v bodech 3.1. až
8.2. skupinou -O- (CH2) m-fenyl, kde je fenylová část nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14., a m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo/a
8.1. jak je popsáno v bodech 2.1. až 2.14.,
8. skupinu fenyl-(CH2) m-, kde m představuje celé číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a atom vodíku řetězce -(CH2)m- je popřípadě nahrazen hydroxyskupinou, a fenylová část je nesubstituovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná
9. Způsob přípravy léčiva, vyznačující se* tím, že se nejméně jedna sulfonylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 upraví s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě dalšími vhodnými účinnými látkami, přísadami nebo pomocnými látkami, do vhodné aplikační formy.
CZ19981438A 1997-05-09 1998-05-07 Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje CZ295527B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19719621A DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1997-05-09 Sulfonylaminocarbonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ143898A3 true CZ143898A3 (cs) 1998-11-11
CZ295527B6 CZ295527B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=7829102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981438A CZ295527B6 (cs) 1997-05-09 1998-05-07 Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6451824B1 (cs)
EP (1) EP0877018B1 (cs)
JP (1) JP4177483B2 (cs)
KR (1) KR100572494B1 (cs)
CN (1) CN1280267C (cs)
AR (1) AR012674A1 (cs)
AT (1) ATE238984T1 (cs)
AU (1) AU732723B2 (cs)
BR (1) BR9801606B1 (cs)
CA (1) CA2237099C (cs)
CZ (1) CZ295527B6 (cs)
DE (2) DE19719621A1 (cs)
DK (1) DK0877018T3 (cs)
ES (1) ES2195220T3 (cs)
HU (1) HU224959B1 (cs)
ID (1) ID20807A (cs)
PL (1) PL191876B1 (cs)
PT (1) PT877018E (cs)
RU (1) RU2193027C2 (cs)
TR (1) TR199800815A2 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300780B6 (cs) * 1998-07-16 2009-08-12 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505968A (en) 1998-02-04 2003-03-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix- degrading metallproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6492394B1 (en) * 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
WO2000051993A2 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058278A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. β-AMINO ACID DERIVATIVES
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
CZ20023145A3 (cs) 2000-03-21 2003-01-15 The Procter And Gamble Company Heterocyklický postranní řetězec obsahující N-substituované inhibitory metaloproteas a farmaceutický přípravek s jejich obsahem
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
CA2404076A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
CN1366524A (zh) * 2000-04-07 2002-08-28 三星电子株式会社 磺胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂
GB0103303D0 (en) * 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
BRPI0410349A (pt) * 2003-05-12 2006-05-30 Pfizer Prod Inc inibidores de benzamida do receptor p2x7
EP1493740A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
BRPI0512781A (pt) * 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
CA2572119A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
KR101682427B1 (ko) * 2008-12-23 2016-12-05 아쿠일루스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 통증 및 기타 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
WO2016097001A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2764262B2 (ja) * 1987-08-28 1998-06-11 持田製薬株式会社 ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物
TW201303B (cs) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
DK0766664T3 (da) * 1994-06-22 2000-07-31 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) * 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
KR980009238A (ko) * 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
CZ291659B6 (cs) * 1995-11-17 2003-04-16 Warner-Lambert Company Sulfonamidové inhibitory matricových metaloproteináz
CZ298814B6 (cs) * 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
NZ332711A (en) * 1996-05-17 2000-06-23 Warner Lambert Co Biphenylsulfonylamino carboxylic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300780B6 (cs) * 1998-07-16 2009-08-12 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Deriváty fosfinové a fosfonové kyseliny, zpusob jejich prípravy a lécivo, které je obsahuje

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800815A3 (tr) 1998-11-23
RU2193027C2 (ru) 2002-11-20
HU9801044D0 (en) 1998-07-28
KR100572494B1 (ko) 2007-04-25
JP4177483B2 (ja) 2008-11-05
CN1280267C (zh) 2006-10-18
CA2237099A1 (en) 1998-11-09
US7160903B2 (en) 2007-01-09
DE59808121D1 (de) 2003-06-05
US6451824B1 (en) 2002-09-17
EP0877018B1 (de) 2003-05-02
PL191876B1 (pl) 2006-07-31
TR199800815A2 (en) 1998-11-23
CZ295527B6 (cs) 2005-08-17
HU224959B1 (en) 2006-04-28
AU6482398A (en) 1998-11-12
BR9801606B1 (pt) 2010-07-27
HUP9801044A3 (en) 2000-09-28
BR9801606A (pt) 1999-05-18
DE19719621A1 (de) 1998-11-12
JPH1160551A (ja) 1999-03-02
AR012674A1 (es) 2000-11-08
PL326216A1 (en) 1998-11-23
AU732723B2 (en) 2001-04-26
PT877018E (pt) 2003-09-30
KR19980086847A (ko) 1998-12-05
ES2195220T3 (es) 2003-12-01
ATE238984T1 (de) 2003-05-15
CA2237099C (en) 2010-08-10
HUP9801044A2 (hu) 1999-06-28
DK0877018T3 (da) 2003-08-25
CN1205328A (zh) 1999-01-20
US20030087945A1 (en) 2003-05-08
ID20807A (id) 1999-03-11
EP0877018A1 (de) 1998-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ143898A3 (cs) Sulfonylaminokarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
JP4177484B2 (ja) 置換されたジアミノカルボン酸
CZ300131B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
JP4384277B2 (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
US6201130B1 (en) N-arylsulfonylamino acid omega-amides
RU2224762C2 (ru) Производные фосфиновых и фосфоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2196768C2 (ru) Замещенные диаминокарбоновые кислоты
DK168377B1 (da) N-(1H-indol-4-yl)-benzamidderivater og deres salte, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende dem
MXPA98003661A (en) Acids sulfonilaminocarboxili
MXPA01004394A (en) N-arylsulfonyl amino acid omega amides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120507