JP3527749B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬理学的有効成分として
アリルアミン化合物を含む局所処方に関するものであ
る。
アリルアミン化合物を含む局所処方に関するものであ
る。
【０００２】
【発明の構成】本発明は有効成分として式Ｉ
【化２】
の化合物の遊離塩基形または酸付加塩形を、ポリ酢酸ビ
ニル、第４級アンモニウム基をもつアクリル−およびメ
タクリル酸アルキルエステル共重合体またはメチルビニ
ルエーテル−マレイン酸モノアルキルエステル共重合体
のような重合フィルム形成材と、適当な場合別の賦形剤
と共に含むマニキュア液のような局所製剤に関するもの
である。式Ｉの化合物は遊離塩基形または酸付加塩形も
可能である。酸付加塩形は遊離塩基形から通常の方法で
合成され、逆もまた可能である。適当な酸付加塩形の例
は塩酸塩、乳酸塩およびアスコルビン酸塩である。
ニル、第４級アンモニウム基をもつアクリル−およびメ
タクリル酸アルキルエステル共重合体またはメチルビニ
ルエーテル−マレイン酸モノアルキルエステル共重合体
のような重合フィルム形成材と、適当な場合別の賦形剤
と共に含むマニキュア液のような局所製剤に関するもの
である。式Ｉの化合物は遊離塩基形または酸付加塩形も
可能である。酸付加塩形は遊離塩基形から通常の方法で
合成され、逆もまた可能である。適当な酸付加塩形の例
は塩酸塩、乳酸塩およびアスコルビン酸塩である。
【０００３】
【従来の技術】式Ｉの化合物は例えばＥＰ−Ａ−２４５
８７で知られている。これはアリルアミン系抗真菌剤に
属する。これはテルビナフィンという一般名で当業界に
知られており、ラミシル（ＬＡＭＩＳＩＬ）という商標
で商品として存在する。経口と局所投与での皮膚糸状菌
に対する効果の他に、我々はケラチンが多く存在する爪
のケラチンへの高い親和性と強い殺菌性により爪真菌症
の治療のための経口投与で、高い効果を示すことを発見
した。従って、例えばグリセオフルビンの経口処置のよ
うな古くからの治療法より著しく高い治療率を達成する
ことが可能である。
８７で知られている。これはアリルアミン系抗真菌剤に
属する。これはテルビナフィンという一般名で当業界に
知られており、ラミシル（ＬＡＭＩＳＩＬ）という商標
で商品として存在する。経口と局所投与での皮膚糸状菌
に対する効果の他に、我々はケラチンが多く存在する爪
のケラチンへの高い親和性と強い殺菌性により爪真菌症
の治療のための経口投与で、高い効果を示すことを発見
した。従って、例えばグリセオフルビンの経口処置のよ
うな古くからの治療法より著しく高い治療率を達成する
ことが可能である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】式Ｉの化合物は安全な
医薬ではあるが、爪真菌症の全身的処置は、例えば、全
ての臓器がこの薬物にさらされることにより、より多く
の量が必要となるような不利益を引き起こす。それ故、
局部的、すなわち局所処置の可能性は、非常に望まし
く、多くの患者から好まれるであろう。一方で、グリセ
オフルビンのような様々な医薬で爪真菌症の処置の局所
製剤を作るために多くの試みがなされていたが、得られ
た結果は納得のいかないものであった。これは医薬が爪
の深層へ十分しみこまないことに関係しているかもしれ
ない。
医薬ではあるが、爪真菌症の全身的処置は、例えば、全
ての臓器がこの薬物にさらされることにより、より多く
の量が必要となるような不利益を引き起こす。それ故、
局部的、すなわち局所処置の可能性は、非常に望まし
く、多くの患者から好まれるであろう。一方で、グリセ
オフルビンのような様々な医薬で爪真菌症の処置の局所
製剤を作るために多くの試みがなされていたが、得られ
た結果は納得のいかないものであった。これは医薬が爪
の深層へ十分しみこまないことに関係しているかもしれ
ない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】式Ｉの化合物は、適当な
媒質と処方されたとき、爪真菌症の処置において、感染
した爪への局所投与で驚くほど高い効果のあることが、
本発明により発見された。このような処方は以下の特性
をもっているのが理想である。 −感染した爪への浸透はかなりゆっくりした過程である
ため、投与された後貯蔵場所を形成しそこから医薬が爪
の組織へ自由に拡散できるべきである； −医薬を容易に放出する能力を持つべきである； −例えば投与が容易、投与回数が少ない、容易に除去で
きるそして良い耐用性がある等、患者にとって快適でな
ければならない； 本発明により、式Ｉの化合物の遊離塩基形または付加塩
基形を１種以上の適当なフィルム形成材と、適当ならば
賦形剤と共に含むマニキュア液として処方することによ
り上記の高い利益と高い効果が得られることが発見され
た。
媒質と処方されたとき、爪真菌症の処置において、感染
した爪への局所投与で驚くほど高い効果のあることが、
本発明により発見された。このような処方は以下の特性
をもっているのが理想である。 −感染した爪への浸透はかなりゆっくりした過程である
ため、投与された後貯蔵場所を形成しそこから医薬が爪
の組織へ自由に拡散できるべきである； −医薬を容易に放出する能力を持つべきである； −例えば投与が容易、投与回数が少ない、容易に除去で
きるそして良い耐用性がある等、患者にとって快適でな
ければならない； 本発明により、式Ｉの化合物の遊離塩基形または付加塩
基形を１種以上の適当なフィルム形成材と、適当ならば
賦形剤と共に含むマニキュア液として処方することによ
り上記の高い利益と高い効果が得られることが発見され
た。
【０００６】本発明のマニキュア液の成分は
１．式Ｉの化合物の遊離塩基形または酸付加塩形。
２．重合フィルム形成材。これは水溶性または非水溶性
どちらも可能である。非水溶性フィルム形成材として適
当な重合体は、例えばポリ酢酸ビニル、第４級アンモニ
ウム基をもつアクリル−およびメタクリル酸アルキルエ
ステル共重合体、およびメチルビニルエーテルマレイン
酸モノアルキルエステル共重合体である。もっとも多く
マニキュア液に用いられる重合体は、ニトロセルロース
であるが、この重合体は医薬物質との化学的不適合によ
り使用できない。水溶性フィルム形成材として適当なも
のは、特に水と有機溶媒に溶けるものである。このよう
な重合体は、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
とビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体である。この
ような共重合体の平均分子量は約６０，０００±１５，
０００が好ましい。例えば商品名ＫＯＬＬＩＤＯＮ Ｖ
Ａ ６４で知られているものが、後者の中で商品として
存在するものである。ポリ酢酸ビニルまたは例えば商品
名ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬとＥＵＤＲＡＧＩＲ ＲＳ樹
脂で商品が存在する第４級アンモニウム基をもつアクリ
ル−およびメタクリル酸共重合体、または商品名ＧＡＮ
ＴＲＥＳ ＥＳで商品が存在するメチルビニルエーテル
−マレイン酸モノアルキルエステル共重合体のような非
水溶性フィルム形成材が好ましい。
どちらも可能である。非水溶性フィルム形成材として適
当な重合体は、例えばポリ酢酸ビニル、第４級アンモニ
ウム基をもつアクリル−およびメタクリル酸アルキルエ
ステル共重合体、およびメチルビニルエーテルマレイン
酸モノアルキルエステル共重合体である。もっとも多く
マニキュア液に用いられる重合体は、ニトロセルロース
であるが、この重合体は医薬物質との化学的不適合によ
り使用できない。水溶性フィルム形成材として適当なも
のは、特に水と有機溶媒に溶けるものである。このよう
な重合体は、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
とビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体である。この
ような共重合体の平均分子量は約６０，０００±１５，
０００が好ましい。例えば商品名ＫＯＬＬＩＤＯＮ Ｖ
Ａ ６４で知られているものが、後者の中で商品として
存在するものである。ポリ酢酸ビニルまたは例えば商品
名ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬとＥＵＤＲＡＧＩＲ ＲＳ樹
脂で商品が存在する第４級アンモニウム基をもつアクリ
ル−およびメタクリル酸共重合体、または商品名ＧＡＮ
ＴＲＥＳ ＥＳで商品が存在するメチルビニルエーテル
−マレイン酸モノアルキルエステル共重合体のような非
水溶性フィルム形成材が好ましい。
【０００７】組成物中の式Ｉの化合物と重合フィルム形
成材の好ましい割合はｗ／ｗで約１：０．５から約１．
２５であり、約１：１から約１：２０がさらに好まし
く、約１：１から約１：１０が最も好ましい。全組成物
は重量を基にして、例えば約０．５％から約３０％が式
Ｉの化合物で作られており、好ましいのは約１％から約
２０％である。
成材の好ましい割合はｗ／ｗで約１：０．５から約１．
２５であり、約１：１から約１：２０がさらに好まし
く、約１：１から約１：１０が最も好ましい。全組成物
は重量を基にして、例えば約０．５％から約３０％が式
Ｉの化合物で作られており、好ましいのは約１％から約
２０％である。
【０００８】医薬物質と重合フィルム形成材に加えて、
この組成物には通常さらに例えば溶媒が賦形剤として含
まれている。これは、水性または有機溶媒または有機溶
媒と水との間の混合物も可能である。有機溶媒は生理学
的に許容可能なもので医薬と適合するもの、および組成
物の別の成分となるようなものである。典型的な溶媒は
エタノール、イソプロパノール、酢酸そして酢酸エチル
である。好ましい溶媒は一定の水を加えたエタノールで
ある。水の量は多くの場合溶媒の量より少ない。典型的
な水／溶媒比は例えば１：３未満である。しかし、水の
量が溶媒の量を越える場合がある。例えば２．５：１以
下も可能である。
この組成物には通常さらに例えば溶媒が賦形剤として含
まれている。これは、水性または有機溶媒または有機溶
媒と水との間の混合物も可能である。有機溶媒は生理学
的に許容可能なもので医薬と適合するもの、および組成
物の別の成分となるようなものである。典型的な溶媒は
エタノール、イソプロパノール、酢酸そして酢酸エチル
である。好ましい溶媒は一定の水を加えたエタノールで
ある。水の量は多くの場合溶媒の量より少ない。典型的
な水／溶媒比は例えば１：３未満である。しかし、水の
量が溶媒の量を越える場合がある。例えば２．５：１以
下も可能である。
【０００９】本発明の組成物は通常製剤を安定させ、特
性を改良する付加成分を含む。加える賦形剤の詳細は、 −例えばフタル酸ジブチルのようなフタル酸ジアルキル
類のような軟化剤、例えばヒマシ油のような水酸化脂肪
油、トリグリセリドとシリコン油； −主要フィルム形成材の特性を変化させるフィルム改質
剤、特に例えば溶媒蒸発後の硬さまたは爪の柔軟性のよ
うな投与特性を好転させるもの。このような改質剤は例
えばアクリルエステル樹脂、アリールスルホンアミド・
ホルムアルデヒド樹脂、セルロース誘導体またはポリア
ミド樹脂であり得る； −界面活性剤、特に水を含む溶媒に医薬が溶けるのを補
助するもので、例えばポリエチレングリコール−アルキ
ルエーテル類（例えば商品名ＢＲＩＪで入手できるも
の）； −浸透改善剤、例えばアゾール、ジメチルスルホキシ
ド、不飽和脂肪アルコール類、界面活性剤およびプロピ
レングリコール； −着色剤； −抗酸化剤、例えばトコフェロール； −錯化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸塩（Ｋｏｍｐ
ｌｅｘｏｎ ＩＩＩ）；そして −ＵＶ−吸収剤。
性を改良する付加成分を含む。加える賦形剤の詳細は、 −例えばフタル酸ジブチルのようなフタル酸ジアルキル
類のような軟化剤、例えばヒマシ油のような水酸化脂肪
油、トリグリセリドとシリコン油； −主要フィルム形成材の特性を変化させるフィルム改質
剤、特に例えば溶媒蒸発後の硬さまたは爪の柔軟性のよ
うな投与特性を好転させるもの。このような改質剤は例
えばアクリルエステル樹脂、アリールスルホンアミド・
ホルムアルデヒド樹脂、セルロース誘導体またはポリア
ミド樹脂であり得る； −界面活性剤、特に水を含む溶媒に医薬が溶けるのを補
助するもので、例えばポリエチレングリコール−アルキ
ルエーテル類（例えば商品名ＢＲＩＪで入手できるも
の）； −浸透改善剤、例えばアゾール、ジメチルスルホキシ
ド、不飽和脂肪アルコール類、界面活性剤およびプロピ
レングリコール； −着色剤； −抗酸化剤、例えばトコフェロール； −錯化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸塩（Ｋｏｍｐ
ｌｅｘｏｎ ＩＩＩ）；そして −ＵＶ−吸収剤。
【００１０】本発明のマニキュア液のような局所製剤
は、式Ｉの化合物の遊離塩基形または酸付加塩形とポリ
酢酸ビニルまたは第４級アンモニウム基をもつアクリル
−およびメタクリル酸アルキルエステル共重合体または
メチルビニルエーテル−マレイン酸モノアルキルエステ
ル共重合体とさらに適当な場合例えば溶媒のような賦形
剤とを混合することにより得られる。本発明の方法は既
知の方法で行うことができる。
は、式Ｉの化合物の遊離塩基形または酸付加塩形とポリ
酢酸ビニルまたは第４級アンモニウム基をもつアクリル
−およびメタクリル酸アルキルエステル共重合体または
メチルビニルエーテル−マレイン酸モノアルキルエステ
ル共重合体とさらに適当な場合例えば溶媒のような賦形
剤とを混合することにより得られる。本発明の方法は既
知の方法で行うことができる。
【００１１】本発明による組成物は特に爪真菌症の処置
に有用である。一日の典型的な投与量は処置される爪の
平方センチメートルあたり式Ｉの化合物が約０．０５か
ら約５．０ｍｇである。平方センチメートルあたり約
０．１から約３．０ｍｇが好ましい投与率である。式Ｉ
の化合物の濃度は作用部位の組織中で例えば０．００１
と１．０ｍｇ／ｇの間が好ましく、爪に感染している菌
の種類と治療される爪の種類によって異なる。投与は重
症例で１日１回、または１週間に１回のみの投与でさえ
可能である。好ましくは処置を２日か３日毎に反復す
る。指と足の両方の爪が例えば糸状菌、酵母菌またはカ
ビ等の爪真菌症の原因となる菌に感染したときの処置が
可能である。下記の実施例は本発明を説明している（式
Ｉの化合物はここでは化合物１と省略している）：
に有用である。一日の典型的な投与量は処置される爪の
平方センチメートルあたり式Ｉの化合物が約０．０５か
ら約５．０ｍｇである。平方センチメートルあたり約
０．１から約３．０ｍｇが好ましい投与率である。式Ｉ
の化合物の濃度は作用部位の組織中で例えば０．００１
と１．０ｍｇ／ｇの間が好ましく、爪に感染している菌
の種類と治療される爪の種類によって異なる。投与は重
症例で１日１回、または１週間に１回のみの投与でさえ
可能である。好ましくは処置を２日か３日毎に反復す
る。指と足の両方の爪が例えば糸状菌、酵母菌またはカ
ビ等の爪真菌症の原因となる菌に感染したときの処置が
可能である。下記の実施例は本発明を説明している（式
Ｉの化合物はここでは化合物１と省略している）：
【００１２】
実施例１： ２０％マニキュア液
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
遊離塩基形の化合物１ ２０．００
フタル酸ジブチル ０．７０
アクリル樹脂、強い耐久性 ２．５０
（例えばＰＡＲＡＬＯＩＤ Ａ−２１）
ポリ酢酸ビニル １３．５０
酢酸エチル ６３．３０
──────────────────────────────────
【００１３】
実施例２： ５％マニキュア液
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
遊離塩基形の化合物１ ５．０
フタル酸ジブチル ０．６
メチルビニルエーテルとマレイン酸 ３０．０
モノブチルエステル共重合体の５０％
エタノール溶液（例えばＧＡＮＴＲＥＺ ＥＳ ４２５）
エタノール ３０．０
酢酸エチル ３４．４
──────────────────────────────────
【００１４】
実施例３： ５％マニキュア液
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
遊離塩基形の化合物１ ５．０
グリセリン三酢酸 ２．０
オレイルアルコール ２．０
メチルビニルエーテルとマレイン酸 ４０．０
モノエチルエステル共重合体の５０％
エタノール溶液（例えばＧＡＮＴＲＥＺ ＥＳ ２２５）
水 １０．０
エタノール（９４％ ｗ／ｗ） ４０．９８
ブチルヒドロキシトルエン ０．０２
──────────────────────────────────
【００１５】
実施例４： ５％マニキュア液
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
塩酸塩形の化合物１ ５．０
グリセリン三酢酸 ２．０
ミリスチン酸イソプロピル ２．０
ＧＡＮＴＲＥＺ ＥＳ ２２５ ４０．０
水 １０．０
エタノール（９４％ ｗ／ｗ） ４０．９８
ブチルヒドロキシトルエン ０．０２
──────────────────────────────────
【００１６】
実施例５： ５％マニキュア液
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
塩酸塩形の化合物１ ５．０
グリセリン三酢酸 ２．０
ミリスチン酸イソプロピル ２．０
低分子量の第４級アンモニウム基をもつ
アクリル−およびメタクリル酸共重合体 ２０．０
（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ １００）
アクリル樹脂、強い耐久性 ２．５
（例えばＰＡＲＡＬＯＩＤ Ｂー８２）
水 ５．０
エタノール（９４％ ｗ／ｗ） ６３．４８
ブチルヒドロキシトルエン ０．０２
──────────────────────────────────
【００１７】
実施例６： ２％マニキュア液
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
塩酸塩形の化合物１ ２．０
ヒマシ油 ３．０
メチルビニルエーテルとマレイン酸 ４０．０
モノブチルエステル共重合体の５０％
エタノール溶液（例えばＧＡＮＴＲＥＺ ＥＳ ４２５）
エタノール（９４％ ｗ／ｗ） ５５．０
──────────────────────────────────
【００１８】
実施例７： １０％マニキュア液−水で除ける
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
塩酸塩形の化合物１ １０．０
ミリスチン酸イソプロピル ６．０
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体 １２．０
水 ５．０
イソプロパノール ６７．０
──────────────────────────────────
【００１９】
実施例８： ５％マニキュア液−水で除ける
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
塩酸塩形の化合物１ ５．０
ミリスチン酸イソプロピル ６．０
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体 １０．０
イソプロパノール ７９．０
──────────────────────────────────
【００２０】
実施例９： １％マニキュア液−水性−水で除ける
──────────────────────────────────
成分 量（ｇ／１００ｇ）
──────────────────────────────────
塩酸塩形の化合物１ １．０
ポリオキシエチレン−４−ラウリン酸アルコール ２．０
（例えばＢＲＩＪ ３０）
ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体 １２．０
１，２−プロピレングリコール ５．０
エタノール（９４％ ｗ／ｗ） ２５．０
ピロ硫酸ナトリウム ０．１
ＥＤＴＡ−Ｎａ塩 ０．１
蒸留水 ５４．８
──────────────────────────────────
【００２１】本発明の処方の効果は生体内、試験管内い
ずれでも見ることができる。試験管内での適当な実験方
法として、殺菌効果のある濃度の試薬が爪組織の深層に
まで達していることを見ることができる切除した爪の浸
透の測定がある。他の試験管内での方法は、乾燥したマ
ニキュア層から殺菌的に効果のある量の試薬が十分遊離
しているのを見ることができる乾燥したマニキュア層か
らの試薬の溶解速度の測定がある。生体内での最も便利
な試験法は爪真菌症への２重盲検法である。
ずれでも見ることができる。試験管内での適当な実験方
法として、殺菌効果のある濃度の試薬が爪組織の深層に
まで達していることを見ることができる切除した爪の浸
透の測定がある。他の試験管内での方法は、乾燥したマ
ニキュア層から殺菌的に効果のある量の試薬が十分遊離
しているのを見ることができる乾燥したマニキュア層か
らの試薬の溶解速度の測定がある。生体内での最も便利
な試験法は爪真菌症への２重盲検法である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 マリアンネ・ローザー
スイス、ツェーハー−3007ベルン、モン
ビヨウシュトラーセ123番
(56)参考文献 特開 昭56−32440（ＪＰ，Ａ)
特開 昭64−16720（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/135
A61K 47/32
Claims (10)
- 【請求項１】 有効成分として、式Ｉ 【化１】 で示される化合物の遊離塩基形または酸付加塩形を、ポ
リ酢酸ビニル、第４級アンモニウム基をもつアクリル−
およびメタクリル酸アルキルエステル共重合体及びメチ
ルビニルエーテル−マレイン酸モノアルキルエステル共
重合体からなる群から選択される重合フィルム形成材
と、適当ならば他の賦形剤と共に含む、爪真菌症の処置
に用いられる爪マニキュア液。 - 【請求項２】 重合フィルム形成材がポリ酢酸ビニルで
ある、請求項１記載の爪マニキュア液。 - 【請求項３】 重合フィルム形成材が第４級アンモニウ
ム基をもつアクリル−およびメタクリル酸共重合体であ
る、請求項２記載の爪マニキュア液。 - 【請求項４】 重合フィルム形成材がメチルビニルエー
テル−マレイン酸モノアルキルエステル共重合体であ
る、請求項２記載の爪マニキュア液。 - 【請求項５】 式Ｉの化合物と重合フィルム形成材の重
量比が約１：０．５から約１：２５である、請求項１−
４のいずれか１項記載の爪マニキュア液。 - 【請求項６】 式Ｉの化合物と重合フィルム形成材の重
量比が約１：１から約１：２０である、請求項５記載の
爪マニキュア液。 - 【請求項７】 式Ｉの化合物と重合フィルム形成材の重
量比が約１：１から約１：１０である、請求項６記載の
爪マニキュア液。 - 【請求項８】 式Ｉの化合物が全組成物の約０．５重量
％から約３０重量％の量で存在する、請求項１−４のい
ずれか１項記載の爪マニキュア液。 - 【請求項９】 式Ｉの化合物が全組成物の約１重量％か
ら約２０重量％の量で存在する、請求項８記載の爪マニ
キュア液。 - 【請求項１０】 請求項１に定義された式Ｉの化合物の
遊離塩基形または酸付加塩と、ポリ酢酸ビニル、第４級
アンモニウム基をもつアクリル−およびメタクリル酸ア
ルキルエステル共重合体及びメチルビニルエーテルマレ
イン酸モノアルキルエステル共重合体からなる群から選
択されるフィルム形成材と、適当ならば他の賦形剤を混
合することを特徴とする、請求項１記載の爪マニキュア
液。
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